第二节 常用的抗肿瘤药物(当前章节内容组合)

一、影响核酸生物合成的药物

又称抗代谢药,是模拟正常代谢物质,如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物,与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用,从而干扰核酸,尤其是DNA的生物合成,阻止瘤细胞的分裂繁殖。它们是细胞周期特异性药物,主要作用于S期。

5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil,5-FU),是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物,是抗嘧啶药。

5-氟尿嘧啶

【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)而抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸(dTMP),从而影响DNA的合成。另外,5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷(5-FUR)后,也能掺入RNa 中干扰蛋白质合成,故对其他各期细胞也有作用。

【体内过程】口服吸收不规则。常静脉给药。分布于全身体液,肿瘤组织中的浓度较高,易进入脑脊液内。由肝代谢灭活,变为CO2和尿素分别由肺和尿排出。

【不良反应】主要为胃肠道反应,重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。

【临床应用】对多种肿瘤有效,特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好;对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。

几种药物阻断DNA合成的作用环节

图49-4 几种药物阻断DNA合成的作用环节

MTX=甲氨蝶呤;6-MP=6-颈嘌呤;5-FU=5-氟尿嘧啶;

HU=羟基脲;6-TG=6-硫鸟嘌呤;Ara-C=阿糖胞苷

6-颈基嘌呤

6-颈嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物,为抗嘌呤药。

6-颈嘌呤

【药理作用】在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸,它阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成,对S期细胞及他期细胞有效。肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性,因耐药性细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。

【体内过程】口服吸收良好。分布到各组织,部分在肝内经黄嘌呤氧化酶催化为无效的硫尿酸(6-thiouricacid)与原形物一起由尿排泄。静脉注射的t1/2约为90分钟。抗痛风药别嘌醇可干扰6-MP变为硫尿酸,故能增强6-MP的抗肿瘤作用及毒性,合用时应注意减量。

【不良反应】多见胃肠道反应和骨髓抑制;少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。

【临床应用】对儿童急性淋巴性白血病疗效好,因起效慢,多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌有一定疗效。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)又名氨甲蝶呤,(amethopterin),化学结构与叶酸相似,是抗叶酸药。

甲氨蝶呤

【药理作用】甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用,使5,10-甲撑四氢叶酸不足,脱氧胸苷酸(dTMP)合成受阻,影响DNA合成(图49-4);MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成,因为嘌呤环上的第2和第8碳原子是由FH4携带的一碳基团(如-CHO-,=C-)所供给,故能干扰RNA和蛋白质的合成。

【体内过程】口服吸收良好。1小时内血中浓度达峰值,3~7小时后已不能测到。与血浆蛋白质结合率为50%;t1/2约2小时。由尿中排出的原形约50%;少量通过胆道从粪排出。MTX不易透过血脑屏障。

【不良反应】较多。可致口腔及胃肠道粘膜损害,如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象下降。也有脱发、皮炎等。孕妇可致畸胎、死胎。大剂量长期用药可致肝、肾损害。

【临床应用】用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。甲酰四氢叶酸能拮抗MTx 治疗中的毒性反应,现主张先用很大剂量MTX(3~5~25g/m2),以后再用甲酰四氢叶酸作为救援剂,以保护骨髓正常细胞,对成骨肉瘤等有良效。

近年发现癌细胞可对MTX产生耐药性,主要是基因扩增产生更多二氢叶酸还原酶所致,也与MTX进入细胞减少等有关。

阿糖胞苷

阿糖胞苷

【药理作用】阿糖胞苷(cytarabine,AraC)在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷,进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成;也可掺入DNA中干扰其复制,使细胞死亡。S期细胞对之最敏感,属周期特异性药物。

【体内过程】因不稳定,口服易破坏。静脉注射(5~10mg/kg)20分钟后多数患者血中已测不到。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷,迅速由尿排出。

【不良反应】对骨髓的抑制可引起白细胞及血小板减少。久用后胃肠道反应明显。对肝功能有一定影响,出现转氨酶升高。

【临床应用】治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。

羟基脲

H2N-CO-NHOH

【药理作用】羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)能抑制核苷酸还原酶,阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。口服吸收很快,1小时血药浓度达峰值,6小时消失。能透过红细胞膜和血脑屏障。主要由肾排泄。

【不良反应】主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可致畸胎,孕妇忌用,肾功能不良者慎用。

【临床应用】对慢性粒细胞白血病有确效,也可用于急性变者。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G1期,故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。

表49-1 其他常用抗代谢药

药名 作用特点 不良反应
替加氟(tegafur;呋喃氟尿嘧啶,ftorafur,FT-207) 为5-FU的衍生物,在肝内活化为氟尿嘧啶而起作用。主要用于胃、直肠、结肠、肝、乳癌等 与5-FU相似,较轻
安西他滨(ancitabin;环胞苷,cyclocytidine,cyclo-C) 为Ara-C脱水衍生物,在体内逐渐水解放出Ara-C而显效。抗瘤谱广。t1/2较长。用于急性白血病、恶性淋巴瘤等。 骨髓抑制,较轻;可有体位性低血压,腮腺痛及流涎
6-硫鸟嘌呤(tioguanine,6-thioguanine,6-TG) 与6-MP相似。主要用于急性白血病。与Ara-C联合应用对缓解急性粒细胞或单核白血病疗效较好。 骨髓抑制和胃肠道反应,较6-MP轻。
溶癌呤(tisupurine,AT-1438) 为6-MP的磺酸钠盐,易溶于水,在体内分解为6-MP而显效。作用快,不易通过血脑屏障。用于急性白血病、绒癌和恶性葡萄胎较好 骨髓抑制,胃肠道反应。

二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物

(一)烷化剂

烷化剂(alkylatingagents)又称烃化剂,是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团,能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用,常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用,使DNA链断裂,在下一次复制时,又可使核碱酸对错码,造成DNA结构和功能的损害,重者可致细胞死亡(图49-5)。

氮芥为例的烷化作用和DNA交叉联结示意图

图49-5 氮芥为例的烷化作用和DNA交叉联结示意图

氮芥为一双(氯乙)胺化合物(R=CH3

(1)经释放Cl、分子间环化,形成不隐定的乙撑亚胺离子(叔胺)

(2)后,即刻打开环链而形成具有活性的碳鎓(caubonium)离子

(3)随即与DNA-鸟嘌呤(4)的N-7反应生成7-烷鸟嘌泠(5)N-7则可再转

变为季胺N。具有双功能基团的烷化剂尚可进行第二个环化(6)再产生一个碳鎓离子

(7)与另一条互补DNA链上的鸟嘌呤形成链间交叉联结(8)

氮芥

氮芥(chlorethamine,nitrogenmustard,mechlorethamine,HN2)是最早应用的烷化剂,选择性低,局部刺激性强,必须静脉注射。作用迅速而短暂(数分钟),但对骨髓等抑制的后果却较久。目前主要利用其速效的特点,作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗,以及区域动脉内给药或半身化疗(压迫主动脉阻断下身循环),治疗头颈部等肿瘤,以提高肿瘤局部的药物浓度和减少毒性反应。可有恶心、呕吐、昡晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。

氮芥

环磷酰胺

环磷酰胺(cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX)为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物(见图49-6)。

环磷酰胺

图49-6 环磷酰胺的体内代谢

【药理作用】环磷酰胺在体外无活性,在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺(aldophosphamide),它在肿瘤细胞内,分解出有强效的磷酰胺氮芥(phosphamide mustard),才与DNA发生烷化,形成交叉联结,抑制肿瘤细胞的生长繁殖。环磷酰胺抗瘤谱较广,对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效。

【体内过程】口服吸收良好,1小时后血中药物达峰浓度,17%~31%的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出,对肾和膀胱有刺激性。静脉注射6~8mg/kg后,血浆t1/2约为6.5小时。在肝及肝癌组织中分布较多。

【不良反应】环磷酰胺可口服或注射;呕吐、恶心反应较轻,静脉注射大剂量时仍多见;脱发发生率较其他烷化剂为高约30%~60%,多发生于服药3~4周后;抑制骨髓,对粒细胞的影响更明显;对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿;偶可影响肝功能,导致黄疸;还致凝血酶原减少;久用可致闭经或精子减少。

噻替派

噻替派

噻替派(thio-tepa,triethylenethiophosphoramide,TSPA)结构中含三个乙撑亚胺基,能形成有活性的碳三离子与细胞内DNA的碱基结合,影响瘤细胞的分裂。其选择性较高,抗瘤谱较广,主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等,对骨髓有抑制作用,引起白细胞和血小板减少,但较氮芥轻。胃肠道反应少见,局部刺激小,可作静脉注射、肌内注射及动脉内给药与胸(腹)腔内给药。

白消安

白消安(busulfan)又名马利兰(myleran),属磺酸酯类,在体内解离后起烷化作用。小剂量即可明显抑制粒细胞生成,对慢性粒细胞白血病疗效显着(缓解率80%~90%)。剂量提高可抑制全血象。对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效。对其他肿瘤疗效不明显。口服吸收良好。静脉注射后2~3分钟内90%药物自血中消失。绝大部分代谢成甲烷磺酸由尿排出。本药的胃肠道反应少,对骨髓有抑制作用。久用可致闭经或睾丸萎缩,偶见出血、再生障碍性贫血及肺纤维化等严重反应。

白消安

表49-2 其他常用烷化剂

药 名 作用特点 不良反应
氮甲(N-formylsarcolysin,N-F) 对精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效较明显。对恶性淋巴瘤亦有效 骨髓抑制及胃肠道反应
消卡芥(消瘤芥nitrocophac,AT-1258 对肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、喉癌等均有效 同上
卡莫司汀(卡氮芥,carmustine,BCNU) 脂溶性大,能透过血脑屏障进入脑组织,用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病等 同上
罗莫司汀(环己亚硝脲,lumustine,CCNU)及司莫司汀(甲环亚硝脲,semustine,meCCNU) 均较BCNU为优,对静止细胞的杀灭作用较强,能延长S期。多用于肺癌、肠癌,对脑瘤和肺癌脑转移、骨转移亦有效 同上,肝功不良者慎用
丙卡巴肼(甲基芐肼,procarbazine,PCZ) 对何杰金病,淋巴瘤有效 同上,肾萎缩,骨髓抑制,胃肠道反应
达卡巴嗪(甲氮咪唑胺,dacarbazine,DTIC) 对黑色素瘤,脑瘤,淋巴瘤类有效 胃肠道反应
六甲密胺(altretamine,hexamethylmelamine,HMM) 抑制核酸合成,对小细胞肺癌、卵巢癌乳癌有效 胃肠道反应
美法仑(melphalen) 对乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤有效 胃肠道反应,骨髓抑制

(二)抗生素类

丝裂霉素C

【药理作用】丝裂霉素C(mitomycin C,MMC)化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团,具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制,也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。注射后迅速由血浆消失,经肾排泄。

【不良反应】骨髓抑制以白细胞和血小板下降最明显,也常有恶心、呕吐、腹泻等症状。注射局部刺激性较大。偶见心脏毒性。

【临床应用】抗瘤谱广,可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。

博来霉素

博来霉素(平阳霉素,bleomycin,BLM)为多种糖肽抗生素的混合物。

【药理作用】能与铜或铁离子络合,使氧分子转成氧自由基,从而使DNA单链断裂,阻止DNA复制,干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物,作用于G2及M期,并延缓S/G2边界期及G2期时间。

【体内过程】给药后广泛分布到各组织,以肺及鳞癌较多,在该处不易被灭活,而其他组织的水解酶能使之迅速灭活。肉瘤使其灭活较癌瘤者快。主要由肾排泄。

【不良反应】对骨髓和免疫的抑制及胃肠道反应均不严重;约有1/3患者用药后可有发热、脱发等。少数患者可有皮肤色素沉着。最严重是肺纤维化,与剂量有关。

【临床应用】主要用于鳞状上皮癌(头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等)。与DDP及VLB合用治疗睾丸癌,可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。

(三)顺铂及卡铂

顺铂

顺铂(顺氯氨铂,cisplatin,DDP)先将所含之氯解离,然后与DNA上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结,也可能形成双链间的交叉联结,从而破坏DNA的结构和功能。对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱。属周期非特异性药物。

它在体内主要聚积于肝、肾及膀胱。在血浆中与蛋白的结合率约90%,1小时后残留在血浆的铂不足10%,主要以原形经肾排泄,排泄较慢。

主要不良反应有肾毒性,呕吐、恶心的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。

顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与BLM及VLB联合化疗,可以根治;对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。

卡铂(carboplatin)的抗癌作用与顺铂相似,但其不良反应不同,主要是骨髓抑制。

新的铂类抗肿瘤药草酸铂(oxaliplatin)具有高效和低毒的特点,目前正在进行临床试用中。

三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物

放线菌素D

放线菌素D(dactinomycin,DACT)是多肽抗生素,国产品称更生霉素。

【药理作用】放线菌素D能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基对之间,与DNA结合成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能,阻止RNA特别是mRNA的合成,从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长。属周期非特异性药物,但对G1期作用较强,且可阻止G1向S期的转变。

【体内过程】口服疗效差。静脉注射后2分钟内迅速分布到组织内。肝、肾中药物浓度较高。24小时内,有10%~20%由尿中排出,50%~90%由胆汁排泄。

【不良反应】恶心、呕吐、口腔炎常见。骨髓抑制先呈血小板减少,后即出现全血细胞减少。有局部刺激作用,可致疼痛和脉管炎。还致脱发、皮炎、畸胎等。

【临床应用】抗瘤谱较窄。对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等的疗效较好。

阿霉素

阿霉素(doxorubicin,adriamycin,ADM)能嵌入DNA碱基对之间,阻止转录过程,抑制RNA合成,也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。

不良反应有骨髓抑制及口腔炎,尤应注意其心脏毒性,早期可出现各种心律失常,积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。

临床抗瘤谱广,疗效高,可用于多种联合化疗。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。

表49-3 其他抑制转录过程的抗生素

药 名 作用特点 不良反应
柔红霉素(daunorubicin,DNR) 能嵌入DNA碱基对中,破坏DNA的模板功能,阻止转录过程而抑制DNA及RNA的合成。主要用于急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病 骨髓抑制和心脏毒性较大
普卡霉素(plicamycin;光辉霉素,mithramycin) 可与DNA以非共价键结合,阻碍RNA合成,干扰转录过程。还能阻断甲状旁腺激素对骨钙的代谢作用,主要用于睾丸胚胎瘤,也用于纠正乳癌等所致血钙过高 恶心、呕吐、腹泻、皮肤色素沉着、血小板减少。对肝、肾也有一定损害。

四、影响蛋白质合成的药物

长春碱类

主要有长春碱(vinblastin,VLB)及长春新碱(vincristin,VCR),它们为夹竹桃科长春花(Vinca rosea L.)植物所含的生物碱。

【药理作用】可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用,VLB较VCR强,但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合,使其变性,从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的药。

【不良反应】VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显,主要引起神经症状,表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。

【临床应用】VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好,起效较快,常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效,并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。

鬼臼毒素类

鬼臼毒素(podophyllotoxin)是植物西藏鬼臼(Podophyllus emodii Wall)的有效成分,经改造半合成又得依托泊甙(鬼臼乙叉甙,足草乙甙,etoposid,vepesid,VP16)。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP16则不同,它能干扰DNA拓朴异构酶,阻止DNA复制。

VP16单用虽也有效,但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤,有良好效果。也用于作淋巴瘤类的二结治疗。同类药鬼臼噻吩甙(VM26)治脑瘤有效。

不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。

三尖杉酯碱

三尖杉酯碱(harringtonine)从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段,并使核蛋白体分解,释出新生肽链,但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。

它对急性粒细胞白血病疗效较好,对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应有白细胞减少及胃肠道反应,也有心率加快、心肌缺血等。

L-门冬酰胺酶

L-门冬酰胺是重要氨基酸,某些肿瘤细胞不能自行合成,需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应,生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺,受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病,缓解率约60%,但不持久。常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可有血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应,应作皮试。

五、激素类

人们早已注意到乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤及睾丸肿瘤等均与相应的激素失调有关,因此应用某些激素或其拮抗药,改变失调状态,可以抑制这些肿瘤生长,且无骨髓抑制等不良反应。但激素作用广泛,使用不当,也有害。

肾上腺皮质激素

能抑制淋巴组织,使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好,效快但短暂,且易产生耐药性。对慢性淋巴细胞白血病除减低淋巴细胞数目外,还可缓解伴发的自身免疫性贫血。对其他癌无效,且可能因抑制免疫功能而助长癌瘤扩展。仅在癌瘤引起发热不退、毒血症状明显时可少量短期应用以改善症状(应合用抗癌药及抗菌药)。常用的有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等。

雌激素

用于前列腺瘤治疗,因可抑制下丘脑及垂体,减低促间质细胞激素的分泌,从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮;减少肾上腺皮质分泌雄激素;还用于绝经7年以上的乳癌而有内脏或软组织转移者。

雄激素

对晚期乳癌,尤其是骨转移者效佳;可抑制促卵泡激素的分泌,在肿瘤细胞对抗乳腺促进激素(或催乳素)的促进作用,不利于乳癌生长。

他莫西芬

他莫西芬(tamoxifen)为抗雌激素药,它可在靶组织上拮抗雌激素的作用.已证实,某些乳癌细胞的生长有赖于雌激素,且在乳癌组织上已检出雌激素受体,故可用于治疗晚期乳癌。与雄激素的疗效同,但无后者的男性化副作用。

氨鲁米特

氨鲁米特(氨基导眠能,aminoglutethimide)为催眠药格鲁米特(导眠能)的衍生物,具有抑制肾上腺皮质激素合成及阻止雄激素转变为雌激素的作用。可用于绝经后晚期乳腺癌。