第一节 肿瘤发生中的遗传因素(当前章节内容组合)

一、肿瘤的家族聚集现象

1.癌家族癌家族(cancerfamily)是指一个家系中恶性肿瘤的发病率高(约20%),发病年龄较早,通常按常染色体显性方式遗传,以及某些肿瘤(如腺癌)发病率很高等。Lynch将上述特点归纳为“癌家族综合征”。曾经报告过一个癌家族(G家族,图9-1),经地70多年(1895年开始)间的五次调查,有些支系已传至第七代,在842名后裔中共发现95名癌患者,其中患结肠腺癌(48人)和子宫内膜腺癌(18人)者占多数。这95人中有13人肿瘤为多发性,19人癌发生于40岁之前;95名患者中72人有双亲之一患癌,男性与女性各47和48人,接近1:1,符合常染色体显性遗传。

癌家族G部分系谱图

图9-1 癌家族G部分系谱图

2.家族性癌家族性癌(familialcarcinoma)是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤,例如,12%-25%的结肠癌患者有肠癌家族史。许多常见肿瘤(如乳腺癌、肠癌、胃癌等)通常是散发的,但一部分患者有明显的家族史。此外,患者的一级亲属中发病率通常高于一般人群3-4倍。这类癌的遗传方式虽然还不很清楚,但表明一些肿瘤家族聚集现象,或家族成员对这些肿瘤的易感性增高。

再者,在对77对患白血病的双生子调查中发现,同卵双生者发病一致率非常高;在另一调查中,20对同卵双生子均患同一部位的同样肿瘤。这些都说明遗传因素在肿瘤发病中的作用。

二、肿瘤发病率的种族差异

某些肿瘤的发病率在不同种族中有显着差异。如在新加破的中国人、马来人和印度人鼻咽癌发病率的比例为13.3:3:0.4.移居到美国的华人鼻咽癌的发病率也比美国白人高34倍。其它一些肿瘤类似情况。如黑人很少患Ewing骨瘤、睾丸癌、皮肤癌;日本妇女患乳腺癌比白人少,但松果体瘤却比其它民族多10余倍。种族差异主要是遗传差异,这也证明肿瘤发病中遗传因素起着重要作用。

三、遗传性肿瘤

一些肿瘤是按孟德尔方式遗传的,亦即由单个基因的异常决定的。它们通常以常染色体显性方式遗传,并有不同程度的恶变倾向,故也称为遗传性癌前改变。现举例如下。

1.家族性结肠息肉家族性结肠息肉(familialpolyposis coli,FPC)又称为家族性腺瘤样息肉症,在人群中的发病率为1:100000。表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉,其中一些早晚将恶变。90%未经治疗的患者将死于结肠癌。FPC的基因现定位于5q21.

2.Ⅰ型神经纤维瘤Ⅰ型神经纤维瘤(neurofibromatosis,NF1)患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤,皮肤上则可见多个浅棕色的“牛奶咖啡斑”,腋窝有广泛的雀斑,在少数患者肿瘤还有恶变倾向。现知与NF1发生密切有关的是一个肿瘤抑制基因,称为NF1基因,它定位于17q11.2,并已分离克隆。

此外,基底细胞痣综合征(basalcell nevus syndrome)、恶性黑素瘤(malignant melanoma)等属于遗传性肿瘤。

还有一些肿瘤既有遗传的,也有散发的。前者临床上按常染色体显性方式遗传,属遗传型,常为双侧性或多发性,发病早于散发型病例。这些肿瘤大多来源于神经或胚胎组织,虽然比较罕见,但在肿瘤病因研究中具有重要意义,故择要介绍如下。

1.视网膜母细胞瘤 视网膜母细胞瘤(retinoblastoma),为眼球视网膜的恶性肿瘤,多见于幼儿,大部分患者(70%)2岁前就诊,发病率为1:15000-28000。肿瘤的恶性程度很高,可随血循环转移,也能直接侵入颅内(图9-2)。

视网膜母细胞瘤可分为遗传型和散发型。大约40%的病例属遗传型,即由于父母患病或携带有突变基因,或父母的生殖细胞发生突变,在患儿出生时全身细胞已有一次视网膜母细胞瘤基因(Rb1)的突变。另约60%则是患者本人Rb1基因两次体细胞突变的结果,属非遗传型。遗传型患者常为双侧或多发肿瘤,平均发病年龄也较散发型者为早(15个月:30个月)。双侧性患者中还有少数患者可见一条13号染色体异常,主要是其长臂1区4带的缺失。13号长臂的这一区带正是视网膜母细胞瘤基因所在之处。

双侧视网膜母细胞瘤右眼已萎缩

图9-2 双侧视网膜母细胞瘤右眼已萎缩

2.神经母细胞瘤 神经母细胞瘤(neuroblastoma)也是一种常见于儿童的恶性胚胎瘤,起源于神经嵴,活婴中的发病率为1:10000。神经母细胞瘤为常染色体显性遗传性肿瘤。有的神经母细胞瘤还合并有来源于神经嵴的其他肿瘤,如多发性神经纤维瘤、节神经瘤、嗜铬细胞瘤等。

3.Wilms瘤 Wilms瘤即肾母细胞瘤(nephr oblastoma),是一种婴幼儿肾的恶性胚胎性肿瘤,约占全部肾肿瘤6%,活婴中的发病率约为1:10000,3/4的肿瘤均在4岁以前发病。也可分为遗传型(38%)和非遗传型(62%),前者双侧性肿瘤较多,发病年龄较早,呈常染色体显性遗传,有明显的家族聚集现象。患者可伴有无虹膜症、半侧肥大、假两性畸形以及智力低下等。

一些易患Wilms瘤的无虹膜症患者有11号染色体短臂1区(11p13)缺失,而在Wilms瘤细胞中也曾发现11p13的缺失。现在认为11p13和11p15上有2个与肿瘤有关的基因,它们的异常都可能与Wilms瘤的发生有关。

四、染色体不稳定综合征

有一些隐性遗传病患者除易患肿瘤外,同时还有全身染色体容易断裂或对紫外线特别敏感的特点,这表明肿瘤与染色体不稳定之间有某种联系,这一类疾病称为染色体不稳定综合征,现择要介绍几种。

1.Fanconi贫血Fanconi贫血(Fanconi’sanemia)是一种儿童期的骨髓疾病,表现为全血细胞减少,故又称为先天性血细胞减少症(congentialpancytopenia)。患者有贫血、易疲乏、易出血和感染等症状,并常伴有先天畸形,尤其是大拇指或桡骨发育不良(或缺如),以及皮肤色素沉着等。患者的染色体自发断裂率明显增高,单体断裂、裂隙等染色单体畸变很多,双着丝粒体、断片、核内复制也很常见(图9-3)。约10%患者转变为白血病(主要是粒单型),且死于白血病者比正常人群高约20倍。

2.Bloom综合征Bloom综合征(Bloom’s syndrome)多见于东欧犹太人的后裔。患者身材矮小,对日光敏感,故面部常有微血管扩张性红斑。患者外周血培养细胞有各种类型的染色体畸变和单体畸变,包括许多对称的四射体,姐妹染色单体交换率也比正常人高10倍。本病患者易患肿瘤或白血病。

Fanconi贫血的异常染色体

图9-3 Fanconi贫血的异常染色体

a示单位断裂;b示非同源染色体断裂后交换

3.毛细血管扩张性共济失调毛细血管扩张性共济失调(ataxiatelangiectasia,AT)为一种多见于儿童期的染色体隐性遗传病。1岁左右即可发病,表现为小脑性共济失调;6岁后眼和面、颈部出现瘤样小血管扩张。由于常有免疫缺陷,患者常死于感染性疾病。AT患者也有较多的染色体断裂。染色体畸变是非随机的,但常见有14/14易位或其它涉及14号染色体的改变。此外,B、D及G组的染色体重排也比较常见。患者的细胞对X线也特别敏感,其DNA修复能力明显下降。AT患者易患各种肿瘤,在45岁之前其患肿瘤的人数比正常人群增加3倍,主要是淋巴细胞白血病、淋巴瘤、网织细胞肉瘤等。人群中大约有1%AT的杂合子,他们占45岁以前死于肿瘤患者的5%。

4.着色性干皮病着色性干皮病(xerodermapigmentosum)患者皮肤对紫外线特别敏感,易出现多个的皮疹和色素沉着(图9-4)。患者染色体自发断裂率虽然没有增高。但在紫外线照射后明显上升,细胞也很容易死亡,存活下来的细胞由于DNA修复酶的缺陷而不能正常修复,常导致血管瘤、基底细胞癌等肿瘤发生。

着色性干皮病患者

图9-4 着色性干皮病患者

五、肿瘤的遗传易感性

以上列举的许多事实都说明肿瘤发病中遗传因素的存在,因此肿瘤可以认为是基因染色体异常引起的疾病,其中一些遗传性肿瘤按照经典的孟德尔方式传递,但在更多情况下遗传的只是肿瘤的易感性,即易感基因,在个体易感染状态下如再发生体细胞突变,突变细胞就容易转化为肿瘤细胞。

个体的肿瘤遗传易感性是由特定的基因-染色体组合决定的。虽然对这些“易感基因(predisposing genes)”及其如何发挥作用了解得还不很清楚,但有一些事例表明它们可能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿瘤发生。

1.酶活性异常酶活性的改变可以影响致癌化合物在体内的代谢和灭活,例如芳烃羟化酶(arylhydrocarbon hydroxylase,AHH)它能在体内活化许多致癌的多环芳烃,包括从吸烟获得的各种芳烃,从而促进癌的发生。这种酶的可诱导性在人群中呈多态性,并按常染色体显性遗传(参阅第八章);另一方面酶的缺乏也可以导致对肿瘤的易感状态,例如着色性干皮病患者易患皮肤癌,这是由于DNA修复酶的缺陷导致细胞恶性变。

2.遗传性免疫缺陷机休正常的免疫监视(immuunesurveillance)系统不仅能抵御外来抗原的侵入,同时也能识别成为“异已”的突变细胞并加以排斥,免疫缺陷能使突变细胞得以逃脱这种监视而发展成为肿瘤。许多免疫缺陷患者都有易患肿瘤的倾向,例如无丙球蛋白血症(Bruton型)患者易患白血病和淋巴系统肿瘤等。

3.染色体病先天愚型患者急性白血病的发病率比正常人群高15-18倍。这两种疾病可能有共同的发病机制,即细胞分裂机制的紊乱。此外,Klinefelter综合征患者易患男性乳腺癌;一些两性畸形患者中(主要是表型女性而有XY核型者),由发育不全的性腺(睾丸的残留组织)也易发生精原细胞瘤和性母细胞瘤。

现今已知至少有200余种单基因决定的性状或疾病具有不同程度的易患肿瘤的倾向,这类疾病可称为遗传性癌前疾病。