2006年3月,上海罗氏制药有限公司邀请全国部分肝病学和感染病学临床专家在杭州召开专家研讨会,并邀请骆抗先教授和徐道振教授担任大会主席。会议就慢性乙肝治疗过程中,尤其是聚乙二醇化干扰素α-2a(派罗欣)治疗过程中的一些问题展开了广泛而深入的探讨,各位专家畅所欲言。现将各位专家主要意见归纳总结,与广大医师共享。
一、抗病毒药物的选择
2005年12月颁布的《中国乙肝防治指南》(以下简称指南)中对完全应答(complete response,CR)的明确定义为:HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常,HBV DNA 检测不到(PCR法)和HBeAg血清学转换;HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常,HBV DNA检测不到(PCR法)。
目前干扰素类和核苷(酸)类似物是治疗慢性乙型肝炎的两大类抗病毒药物,两类药物各有优缺点。感染乙型肝炎病毒后,病毒所导致的肝脏局部炎症反应是调动机体免疫并进一步实现病毒清除的必要条件之一。
核苷(酸)类似物直接抑制病毒复制,在肝硬化失代偿的患者中也能应用;但是核苷(酸)类似物治疗的同时降低了肝脏局部炎症反应,很难通过细胞免疫机制实现病毒清除,因此核苷(酸)类似物往往需要长期治疗。
干扰素类药物除了直接的抗病毒作用以外,更重要的是具有免疫调节作用。可以调动机体细胞免疫实现病毒清除。因此干扰素类药物治疗后HBeAg血清转换率较高,疗程相对较短,停药后疗效相对更稳固,并且可能出现HBsAg血清转换。即使干扰素治疗无效的情况下,通过提高机体免疫功能也能为以后的治疗提供帮助。
总之,干扰素类和核苷(酸)类似物这两大类药物各有各的优势,临床上应该根据病人的特点进行选择。
二、如何选择适合干扰素类药物治疗的病人
炎症反应活跃、肝脏功能储备较好、无干扰素禁忌证的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,抗病毒治疗可以首先选用干扰素类药物。
由于干扰素具有免疫调节作用,相对核苷(酸)类似物,是实现慢性乙型肝炎抗病毒治疗持续缓解更好的药物,HBeAg血清转换是干扰素类药物最重要的疗效考核指标。以往的临床研究显示,干扰素类药物尤其是派罗欣疗程相对较短,复发率低,不诱导病毒变异,尤其对于年轻及慢性乙型肝炎携带者初次发病时以及某些希望较短疗程治疗的患者(如学生、生育期妇女),更应视其为干扰素类药物治疗的强指征。
年轻患者,机体免疫力强,肝功能储备好,病毒感染时间相对较短,通过治疗获得的HBeAg血清转换率高,实现持续缓解的可能性大。慢性乙型肝炎携带者初次发病(如通过母婴传播感染HBV、长期处于病毒携带状态),患者往往处于免疫上升期,干扰素类药物治疗效果更好。
由携带者初发的慢性乙肝年轻病人,尚处于不完全的免疫耐受状态,病毒复制水平较高,干扰素有免疫激发作用,治疗效果较好。
HBeAg阴性乙肝患者由于病毒发生变异,与HBeAg阳性慢性乙型肝炎相比,其临床表现较隐蔽,发展更快,常反复病情活动,罕能自发缓解,预后更差,当前大多数肝硬化和肝癌病例呈HBeAg阴性。
由于经干扰素类药物治疗获得的持续缓解率高,远期效应确实,因此只要ALT>2×ULN并且没有干扰素类药物禁忌证,抗病毒治疗以选用干扰素类药物较好,并且无病毒变异。
三、派罗欣较普通干扰素的优势是什么
派罗欣通过结合聚乙二醇分子,实现了药代动力学的改变,每周1次注射维持体内稳定的血药高浓度,在肝内代谢,能持久抑制病毒,提高药物的抗病毒效能。
由于药代动力学的显著改善,派罗欣同时提高了乙肝的总体疗效和患者顺应性。
与普通干扰素相比,采用派罗欣治疗,HBeAg血清转换率和HBV DNA转阴率更高,并且产生干扰素抗体罕见。在派罗欣治疗中国乙肝患者中,少数病人出现HBsAg转换,而在以前报道中,采用干扰素较少出现HBsAg血清转换。
派罗欣每周1次注射更加方便,安全性更好,病人耐受性明显提高。
四、如何看待派罗欣治疗过程中HBV DNA变化
慢性乙型肝炎治疗的预测因素比较少,且预测价值较低,因此不能单纯因为派罗欣治疗早期HBV DNA没有下降或是下降后反而升高就停止治疗。
派罗欣除了直接抗病毒作用外,还有更重要的免疫调节作用。部分患者HBV DNA不下降或下降后反而升高,可能是由于机体免疫尚未被充分激发,可以适当延长疗程,继续治疗4~6个月观察结果。
派罗欣治疗慢性乙肝的Ⅲ期临床研究已经证实,出现HBeAg血清转换的患者中,仅约1/3在治疗的前6个月出现HBeAg血清转换,大部分是在6个月以后、甚至治疗1年停药后再出现HBeAg血清转换。
因此合适的疗程需要根据病人的具体情况进行综合评定。
五、如何根据治疗中的不同情况制定派罗欣治疗方案
派罗欣是实现持久缓解疗效更好的药物,HBeAg血清转换是其治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效考核最重要的指标。HBeAg半定量检测指标对HBeAg阳性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的指导作用更强。对疗效的考核应该在停药6个月以后进行,而治疗6个月中的指标波动不应单独作为停药指标。
治疗中HBeAg半定量与HBV DNA同时下降,提示抗病毒治疗正逐渐取得效果,可继续按照既定疗程治疗。如果治疗后HBV DNA下降,HBeAg半定量指标没有同时下降,提示可能有免疫耐受,需要适当延长疗程。如果HBeAg(半)定量下降而HBV DNA 水平未下降,可考虑联合核苷(酸)类似物治疗。如果治疗半年后HBV DNA和HBeAg半定量仍无明显下降,可考虑改用其他抗病毒药物治疗。
六、派罗欣治疗的合适疗程
派罗欣治疗慢性乙型肝炎建议疗程在1年以上,直至达到联合应答(HBeAg血清转换,HBV DNA转阴和ALT正常)。
临床上有些患者在派罗欣治疗1年半~2年时出现HBeAg血清转换,甚至有些患者还出现HBsAg血清转换,因此应该根据患者病情及临床特点确定派罗欣治疗的合适疗程。
有专家认为,即使派罗欣治疗早期就出现HBeAg血清转换的患者,也应尽量治疗1年,以期实现更稳定的疗效,甚至HBsAg血清转换。
七、治疗中常见不良事件的处理原则
人体内本身有干扰素,派罗欣治疗只是补充外源性干扰素。一般不良反应(如发热、脱发等)是个体差异反应,并且大部分是可逆的。派罗欣是新一代长效干扰素,比普通干扰素改进的是,体内药物浓度高而且稳定,这是疗效较普通干扰素显著提高的原理。
派罗欣引起的不良反应与普通干扰素无本质性差异,只是个体间存在差异。治疗前要充分考虑患者的体质、年龄以及机体的反应性。治疗中密切监测,并进一步评估,根据患者的反应、疗效以及不良反应调整治疗方案。
派罗欣治疗过程中可能引起一些自身免疫反应,如出现抗核抗体(较多是疾病所致),只需复查观察。干扰素已经上市20年,总体是安全的,通过及时发现和及时处理,这些不良反应大多可以恢复。
八、派罗欣治疗后的随访
慢性乙型肝炎患者治疗后应该进行随访,以了解治疗是否取得持久疗效。由于派罗欣具有后续效应,更应进行随访以了解治疗的最终结果。随访期至少1年,早期每2个月1次,逐渐延长。随访指标以血清学、病毒学和生化学指标为主。随访期间如果出现指标的变化,要分析原因。出现ALT>2倍正常上限和HBV DNA>105拷贝/ml的患者需要再次接受治疗,干扰素仍能取得有效应答。
