奥曲肽治疗糖尿病视网膜病变

时间
2004-09-20

糖尿病视网膜病变(DR)属糖尿病微血管病变,其致病因素有多种。其中,多种多肽生长因子如胰岛素生长因子-1(IGF-1)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-β(TGF-β)等均参与血管形成。研究肯定了DR与生长因子介导的增生性损害有关,用生长抑素类似物治疗有一定疗效。

奥曲肽(octreotide,SMS201-995,简称SMS)是近年人工合成的八肽生长抑素类似物,对人体多种内分泌激素分泌的抑制强度是人类天然生长抑素(SS14)的1.3~4.5倍,其抑制效力及特异性明显提高,作用时间显著延长(SS14半衰期为2~3分钟,SMS则为113分钟),因此被广泛用于肢端肥大症及胃肠神经内分泌瘤的治疗。对于生长激素(GH)/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)轴改变的DR治疗,也有良好效果。

治疗机制

奥曲肽治疗DR的机制可能是通过减少GH、IGF-1等激素的分泌而抑制新生血管的形成和内皮细胞的增殖,促使视网膜出血消退,并改善有视网膜病变和黄斑水肿的糖尿病患者的视力。主要为:激活生长抑素受体刺激酪氨酸磷酸化,并改变信号逆转酪氨酸激酶致癌基因的表达,还可激活酪氨酸磷酸化,阻遏生长因子受体的自身磷酸化;直接作用于成纤维细胞等靶细胞,预防新生血管的形成;可能直接通过受体后抑制,阻滞IGF-1的活性,从而抑制成纤维细胞合成糖胺聚糖(GAG);抑制T淋巴细胞,从而抑制细胞因子的释放,减少细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和GAG的合成,减轻免疫和炎症反应,使DR得到缓解;部分患者眼部活性淋巴细胞膜上存在生长抑素受体,奥曲肽通过受体途径发挥作用。

治疗方法

国外研究人员用持续皮下输注奥曲肽治疗DR至少1年以上,发现可减少GH分泌,且明显降低IGF-1水平,对于DR有明确的临床疗效。治疗方式一般采用间歇皮下注射,开始剂量为50微克,每12小时1次;而后增至100微克,每日2~3次。其优点是简便,患者易于接受。但血清GH波动明显,在下次给药前GH有上升趋势,且存在GH下降缓慢、所用药量大的缺点。采用持续皮下输注可减少GH水平的波动,在疗效相似的前提下比间歇皮下注射方式给药量减少,不良反应也少。但患者活动受限。

奥曲肽治疗DR的剂量依据个人耐受程度而异。可调整至最大耐受剂量,一般在200微克/天~1500微克/天,使血清IGF-1浓度降至75微克/升;或调整至未出现副作用的最大耐受剂量。

不良反应

奥曲肽的局部不良反应包括注射部位疼痛红肿、针刺或灼烧感。长期应用的不良反应主要是引起胆结石,另有部分患者发生胆汁淤积。其他不良反应主要是胃肠道症状,如厌食、恶心、呕吐、痉挛性腹痛、腹胀、稀便、腹泻及脂肪泻。多为一过性,个别出现糖耐量减低。罕见的副作用有低血糖、低血钙、胰腺炎、胃炎、肝炎以及血小板减少等,少数长期给药者可引起持续性低血糖。

奥曲肽用于治疗DR只是处于初步阶段,有待临床进一步研究。奥曲肽微囊缓释剂也开始应用于临床,作为缓慢释放的药物,每月或两周注射1次,临床应用前景看好。