中国科学院上海药物研究所科学家在与老年痴呆形成相关的淀粉样多肽（β-amyloidpeptide,Aβ）构象变化机理研究方面取得重要进展，首次在原子水平捕捉到Aβ在水溶液中从琢-螺旋到β-折叠的构象转变，并发现其原因是疏水C端四个甘氨酸的有序排列，提出了该变化具有序列依赖性的观点。4月12日，该研究结果发表在国际权威期刊《美国科学院院刊（PNAS）》上。
Aβ是老年痴呆病理特征中淀粉斑的主要成分，由β-分泌酶和酌-分解淀粉样前体蛋白得到，一般包含39~43个氨基酸。在正常生理条件下，人体内存在纳摩尔级浓度的Aβ，但是在一些特定的条件下，由于淀粉样前体蛋白和早老素基因等发生错义突变，导致Aβ大量产生并聚集，继而引发老年痴呆的一系列病变反应。实验研究表明，Aβ在聚集状态下以β-折叠为主，而非聚集时则根据不同的环境采用不同的构象，如在生物膜和有机溶剂中以琢-螺旋为主，在水溶液中则以卷曲为主。但是由于Aβ非常容易聚集和构象转变所需时间非常短，因此，Aβ从琢-螺旋到β-折叠或者从卷曲到β-折叠的构象转变过程到目前为止仍然无法用实验方法测定，而理论计算模拟可以弥补实验研究的不足。
中国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心蒋华良和沈建华Aβ进行了大规模的分子动力学模拟研究，对Aβ的构象变化与其聚集机理进行深入系统的阐述。通过对Aβ在水溶液和磷脂双层中的多次长时间分子动力学模拟（模拟时间接近1微秒），第一次在原子水平上捕捉到Aβ在水溶液中从琢-螺旋到β-折叠的构象转变；通过残基突变找到导致这种构象转变的原因是疏水C端四个甘氨酸的有序排列，从而提出了Aβ的构象变化具有序列依赖性的观点。他们还模拟了Aβ在磷脂层中的构象变化分子动力学行为，发现Aβ从其前体蛋白水解后趋向生物膜表面运动，而且与水溶液中的构象变化不同，在磷脂双层中Aβ没有形成β-折叠结构，并对Aβ在不同环境中的不同构象变化以及导致其向β-折叠结构转变的关键因素进行分析。这些研究为阐述Aβ在老年痴呆致病过程中的作用机理及设计阻止Aβ聚集的药物奠定了基础。
目前，上海药物研究所科研人员正根据Aβ新药的设计。
