老年黄斑变性（AMD）大多发生于45岁以上，其患病率随年龄的增长而增高，是当前中老年人致盲的重要疾病。该病根据临床表现的不同分为萎缩型（又称干性或非渗出性）和渗出型（又称湿性或盘状黄斑变性）两种。现代医学仍未找到一种能阻止本病病程进展的确切有效的疗法，在临床上一般采用辅助疗法，如抗氧化剂治疗、激光治疗、光动力疗法（PDT）治疗等等。
近年来，抗血管内皮生长因子（抗VEGF）制剂的开发改变了AMD治疗的方法，使AMD的治疗出现曙光。目前，大多数研究的焦点是最近被批准的抗VEGF制剂兰尼单抗（Ranibizumab）及其相关的化合物贝伐单抗（Bevacizumab）。它们的临床效果如果，孰优孰劣，与传统方法相比有哪些优势？在不久前国际上举行的几场高规格会议上，学者们围绕这些话题进行了讨论和交流。
疗效和安全性均获肯定
在一年多以前，2005年美国眼科学会（AAO）年会上，有学者讨论了玻璃体内注射抗VEGF药物贝伐单抗治疗视网膜病变的临床价值。由于采用这种方法治疗具有一定的疗效，在等待美国FDA批准相关的玻璃体注射化合物兰尼单抗时，许多视网膜专家开始应用贝伐单抗治疗AMD以及其他血管生长异常疾病或眼渗出性病变，包括糖尿病性视网膜病变和血管闭塞。在那次年会6个月之后，甚至在2006年6月FDA批准了兰尼单抗之后，贝伐单抗的应用仍在继续。
在AAO2006年的年会上，与会学者继续讨论了AMD的药物治疗研究进展。2006年10月5日出版的《新英格兰医学杂志》上有两篇论文描述了应用兰尼单抗治疗湿性AMD的两年结果。这些论文数据明确显示，兰尼单抗的疗效要比采用传统方法，如采用维替泊芬（Verteporfin）为光敏剂的光动力治疗（PDT）、PDT加玻璃体内注射去炎松的效果要大得多。
在不久前南非开普敦举行的国际眼底病专家学会和视网膜学会联合会议上，很多研究人员应用玻璃体注射贝伐单抗治疗新生血管AMD，他们报告了贝伐单抗的安全性与疗效。根据荧光素血管造影和光学相干层析技术（OCT）的证据，指导患者每4～6周进行重复治疗。结果每项研究都证明，1个月时，患者的中央视网膜厚度得到改善，在3项研究中平均降低107.6微米；每项研究都达到平均视力改善；贝伐单抗的眼睛并发症很少，只有1例患者出现暂时性眼色素膜炎，1例与注射有关的视网膜分离。潜在的系统影响监测发现两例患者心肌受到影响，两例患者在注射后数月发生卒中，接受研究的358例患者中有两人死亡。研究人员说，这些系统性影响并不直接与药物有关。
在另一个国际性会议——美国眼科学会和亚太眼科学会2006联合会议的视网膜专题日中，有研究人员综述了关于兰尼单抗的一项名为MARI鄄NA的研究结果，这是上述《新英格兰医学杂志》发表的两篇论文之一。MARINA的研究结果是使2006年FDA得以批准兰尼单抗上市的试验之一。这项为期两年的随机双盲对照研究，纳入了716例非典型或近典型脉络膜新生血管症状（CNV）患者。这些患者随机接受每月一次注射0.3毫克的兰尼单抗，0.5毫克的兰尼单抗或安慰剂注射。在12个月和24个月再次检查。研究发现兰尼单抗组近95%的患者视力稳定。此外，大约30%～40%的患者显示视力改善（增加15个字符）。安全性评价显示患者对兰尼单抗耐受性良好。
另一位研究人员综述了一项名为ANCHOR试验的结果，这也是兰尼单抗获得批准的试验之一。在此项随机对照Ⅲ期试验中，兰尼单抗和PDT进行比较。共有423例以典型CNV为主的患者接受研究。结果在12个月时，接受兰尼单抗的患者结果与MARINA试验相似：近95%接受兰尼单抗治疗的患者视力丧失少于15个字符，36%～40%的患者视力改善（增加15个字符）。与此相比，接受PDT的患者只有64%视力丧失少于15个字符，视力改善的只有6%。
在这次会议上，有一位研究人员描述了他采用玻璃体内注射贝伐单抗的经验以及对美国视网膜专科医生学会（ASRS）227位医生的调查结果。贝伐单抗是美国FDA批准用于治疗结肠直肠治疗癌的一种药物，其全身应用可产生高血压和出血并发症等副作用，所以很受关注。在一项主要是采用玻璃体内注射给药的回顾性研究中，研究人员认为患者眼睛耐受性良好，很少有全身影响。他提出，在应用后不久，患者视力得到改善，新生血管病灶的生长和渗漏停止。
但也有学者提醒应该对此药的安全性加以重视。在国际眼底病专家学会和视网膜学会联合会议上，一位研究人员观察了对动物模型采用1.25毫克贝伐单抗玻璃体内注射的药物动力学。研究的目的是评价这种药物玻璃体给药所产生的系统暴露。在玻璃体内注射之后的1、3、8、15和29天，分析动物血液标本的贝伐单抗浓度。结果发现，该药在玻璃体液中的半衰期为4.32天，房水中的半衰期为4.88天，血清中为6.86天；达到最大浓度时间在玻璃液中为1天，在房水中为3天，在血清中为8天（2.2毫克/毫升）。研究人员说，虽然发现贝伐单抗的系统性暴露只有玻璃体暴露的1.7%，但是这样少量的暴露也可能引起临床相关的对侧眼受影响。
两种药物如何选择
这两种抗VEGF药物在临床上都显示出良好的效果，目前在临床上面临的主要问题是：在面对AMD患者时，是应用兰尼单抗还是贝伐单抗？
尽管兰尼单抗获得FDA批准，而贝伐单抗没有获得此方面批准，但是贝伐单抗仍在美国和世界其他地方广泛应用于治疗新生血管性AMD和其他的视网膜病变。这在很大程度上是因为其较低的价格。虽然贝伐单抗未经FDA批准用于AMD的治疗，但美国50个州有48个批准可由医疗保险制度支付相关治疗费用。此外，因为眼内注射的剂量要比全身剂量小得多，每剂贝伐单抗的费用仅为25～75美元，而兰尼单抗每剂的费用大约为2000美元。ASRS测验的结果透露，如果患者享受政府医疗保险而没有第二种保险的话，76%的视网膜专家会应用贝伐单抗或贝伐单抗加PDT，而21%的专家会应用兰尼单抗或兰尼单抗加PDT。在享受政府医疗保险加第二种保险的患者中，55%的医生会应用贝伐单抗或贝伐单抗加PDT，而40%的医生会应用兰尼单抗或兰尼单抗加PDT。
专家指出，采用兰尼单抗或贝伐单抗的抗VEGF治疗效果显然优于其他的治疗。以维替泊芬为光敏剂的PDT加玻璃体内注射去炎松的应用确实提高了PDT的疗效，但会导致类固醇引起的青光眼和继发性白内障。目前，药物价格的不一致使得医生转向贝伐单抗。目前需要一项大型的随机化前瞻性试验，以确定贝伐单抗的安全性与疗效。由美国国家眼科研究所资助的一项比较玻璃体内注射贝伐单抗与玻璃体内注射兰尼单抗治疗湿型AMD的随机试验，也即将开始。
两药应用所面临的现实问题
这两种抗VEGF药物在临床治疗时，还面临着一些现实问题，如给药次数究竟应该是多少，患者必须要注射多长时间等，学者们对此也进行了探讨。
据了解，在递交给FDA批准的研究中，兰尼单抗是每月给药一次，共两年。在美国眼科学会和亚太眼科学会2006联合会议上，有一位研究人员详细介绍了该药注射的间隔时间和持续疗程。在她完成的这项名为PIER的试验中，试图减少给药次数，在头3个月，每月给予兰尼单抗一次，随后为每个季度给予一次，最后发现其效果不如每月给药。
这位研究人员强调，为了顺利地将兰尼单抗治疗引入临床，就需要减少治疗频率。减少治疗频率有希望的策略之一是采用诊断影像工具来确定患者的病变。在她的研究中，大多数视网膜专家给予每月3～4次贝伐单抗或兰尼单抗注射为患者进行治疗，然后采用OCT来随访患者，如果早期发现复发，则进行再治疗。
采用联合方法治疗时，两次注射之间的最佳时间是多少引起大家的争论。在国际眼底病专家学会和视网膜学会联合会议上，一项研究发现，同一天治疗是安全的。一位研究人员讨论了一项Ⅱ期研究为期4个月的结果，评价PDT和兰尼单抗联合治疗湿性AMD的疗效与安全性。研究纳入32例以眼底中心近区为主经典或只有隐匿性损害的患者。患者在基线和1、2与3个月时接受兰尼单抗注射，如果研究调查人员认为有必要，则患者在基线和3、6和9个月时接受以维替泊芬为光敏剂的PDT治疗。此项研究的主要终点是确定患者严重视力丧失（在联合治疗14天内视力丧失≥30个字符并持续≥14天）的发病率。
结果发现，在治疗期间没有患者发生严重的视力丧失，只有1例患者发生中度的视力下降（>15个字符）；在研究期间发生的眼睛和非眼睛副作用的数量可以忽略不计；可见患者视力从基线平均改善6.9个字符。研究作者得出结论，以维替泊芬为光敏剂的PDT可以在同一天安全地与玻璃体内注射兰尼单抗联合治疗；同一天联合治疗可使患者中央视网膜厚度和渗出明显减少，这种方法可以提高疗效（即视力改善率，减少重新治疗的需要）。研究人员称，临床试验将进行9个月。
联合传统方法治疗效果不一
上述报告显示了兰尼单抗联合PDT治疗的良好效果，这种效果在这两次国际性会议的其他研究中却没有得到证实。
在国际眼底病专家学会和视网膜学会联合会议上，有研究人员报告了他们应用联合方法治疗AMD引起的CNV的结果。研究纳入具有全部视力损害类型的患者，接受PDT与1小时后注射1.5毫克贝伐单抗。共有55例患者接受联合治疗，172例对照组患者接受单一治疗，即每月玻璃体内注射一次贝伐单抗。研究结果表明，在为期12周的研究结束时，联合治疗组与单一治疗组的平均视觉灵敏度之间没有统计学意义的差异。同样，进一步分析表明，发生视觉丧失少于15个字符的患者与视觉增加大于15个字符的患者之间没有明显的差异。但是，视网膜厚度测定显示联合治疗优于单一治疗（在12周时，联合治疗减少220微米，单一治疗组减少183微米）。两组之间贝伐单抗维持治疗所需要的平均注射次数没有统计学差异。但是，研究人员认为，当考虑到损害类型时，联合治疗与单一相比时，典型损害显示需要的注射次数明显减少。在整个研究期间未发现不良事件。不过，这项短期研究的疗效评价未能显示联合疗法优于单一治疗的明显的视觉效益。
在这次会议上，另有一位研究人员介绍了为期两年的RhuFabV2结合应用治疗评价安全性（FOCUS）研究的结果。这项研究比较了每月一次玻璃体注射兰尼单抗结合以维替泊芬为光敏剂的PDT，与PDT单一治疗的效果。此项1/2研究涉及105例兰尼单抗和PDT治疗患者与56例安慰剂和PDT治疗患者。在注射0.5毫克兰尼单抗或安慰剂之前7天给予PDT治疗。研究的主要结果评价是患者24个月时从基线最佳矫正视力丧失少于15个字符的比例。
由于在注射兰尼单抗之后发生暂时性眼色素层炎的患者数量较高，故在研究期间对方案进行了重要修改。在方案修改之前，PDT与兰尼单抗与后来（2.9%）相比有较高的眼内炎症率（13.3%）。这被认为是由于研究中应用了冻干制剂，并且可能是由于PDT和兰尼单抗注射之间的时间间隔不当所致。于是研究人员将PDT和兰尼单抗注射之间的时间间隔延长到28天。
在FOCUS研究的两年时，研究人员发现兰尼单抗与PDT的联合应用是安全有效的。治疗患者推测的眼内炎发生率为5.7%，包括调查人员报告的眼内炎（3人）和眼色素层炎（3人）病例。未发生关键动脉血栓事件。在1年时观察的PDT与兰尼单抗的治疗作用维持到24个月，88%的患者视力丧失少于15个字符，25%患者视力恢复大于15个字符。这代表平均视觉灵敏度从基线改变有累积12.4个字符的效果。同时，PDT和兰尼单抗联合组患者接受另外的PDT治疗患者较少。
其他治疗途径效果尚不明确
抗VEGF制剂的成功引起大家关注许多潜在的新治疗策略。其他类型的抗血管生成药物，以不同的途径抑制VEGF，正在开发之中。
一位博士介绍的数据显示，抗VEGF制剂哌加他尼钠（Pegaptanib）和PDT的联合并不优于哌加他尼钠单独应用。因为哌加他尼钠单用明显不如其他可供应用的抗VEGF制剂，因此这些结果并不能改变目前的治疗方式。
其他的联合治疗，例如以维替泊芬为光敏剂的PDT和玻璃体内注射去炎松，试验的结果并不一致。虽然去炎松能提高PDT的疗效，但却会导致类固醇引起的青光眼和白内障增多。一位研究人员设计了一项研究检验三联疗法的应用：PDT、贝伐单抗和类固醇地塞米松。在为期28周的研究中，所有患者（59例患者的59眼）均接受了三联治疗，结果大多数患者的视力得到改善。只需要一个治疗周期，偶尔经玻璃体内注射贝伐单抗补充。这样的途径需要更广泛的研究，但是它提出了较低治疗费用和较少治疗次数的可能性。
RNA干扰是CNV一项新的治疗途径。研究人员介绍了一项贝伐单抗小干扰（si）RNA治疗110例中心凹下型CNV（主要为经典或少数经典病灶，继发于渗出型AMD）患者的II期研究结果。此项研究的临床效果并不明显，但是安全，研究人员预期还要进行III期临床试验。其他相关的siRNA药物也处于初步研究中。
