在新一代乳腺癌化疗药物中,应用最广的是紫杉类药物,如紫杉醇(Paclitaxel,泰素,P)和多西他赛(Docetaxel,T),它们都是通过与微管蛋白结合来干扰有丝分裂,进而抑制肿瘤增殖的。这两种药物自从上世纪90年代被批准用于治疗转移性乳腺癌以来,凭借多项临床试验对疗效和可耐受性的验证,已被广泛应用于早期乳腺癌的辅助化疗。笔者此番前往瑞士St Gallen参加于2007年3月14日-17日召开的第10届St Gallen乳腺癌会议后,对紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的地位和作用有了更全面的新认识。
紫杉类药物辅助治疗乳腺癌临床研究进展
1.紫杉类药物辅助治疗乳腺癌是否有效?
将紫杉类药物用于乳腺癌辅助化疗的第一代随机临床试验比较了含紫杉类+蒽环类方案与常规蒽环类方案的疗效和安全性。自20世纪90年代以来,多项随机临床试验均显示,将紫杉类药物加入蒽环类方案后(联合化疗或序贯给药)能使乳腺癌患者获得比接受常规蒽环类方案更长的无病生存期(DFS)和(或)总生存期(OS)。
2006年第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上报告的MA.21研究显示出CEF[环磷酰胺、表柔比星(表阿霉素)、5-氟尿嘧啶(5-FU)]方案辅助治疗淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌的疗效优于表阿霉素+环磷酰胺序贯泰素(AC→P)方案,这似乎对于北美(特别是美国)常规应用的标准辅助化疗方案(AC→P)提出了挑战,但目前许多国外学者均对此项研究结果的解释提出了异议。
此MA.21试验中所用的对照方案——CEF方案仅为加拿大常用蒽环类方案,在美国和亚洲,此4周方案并不被常规应用,因为:①环磷酰胺较少被用于口服;②表阿霉素和5-FU 第1天和第8天应用的方案不便于执行;③表阿霉素剂量强度过高(120mg/m2),常规应用很少能达到。
在MA.21试验中CEF方案的3年无复发生存率(RFS)要显著优于较早进行的MA.5试验CEF方案的结果(90.1%对75%),这提示MA.21试验中CEF方案似乎产生了过佳的生存结果。
此试验随访时间尚短,仅为阶段性分析结果,还未能得出最终结论。
Bria等在2006年Cancer上发表的紫杉类药物辅助治疗早期乳腺癌荟萃分析结果显示,与常规蒽环类方案相比,含紫杉类方案可使患者肿瘤复发和死亡危险分别下降14%和13%,DFS和OS绝对获益为3.3%和2%,差异均具显著统计学意义。
鉴于紫杉类药物辅助治疗乳腺癌多项阳性随机临床试验及最新荟萃分析结果可知,含紫杉类药物特定方案(含泰素方案:AP→CMF、FEC→P,含多西他赛方案:TAC、FEC→T)辅助治疗早期乳腺癌可显著降低疾病复发和(或)死亡危险。
2.我们该如何调整紫杉类药物的剂量和方案?
紫杉类药物每周治疗方案
GEICAM9906研究中位随访46个月的结果显示,FEC序贯泰素周疗方案较单纯FEC方案明显改善了DFS,使疾病复发危险下降17%(P=0.0008)
ECOG1199是第1项直接比较含泰素和多西他赛序贯3周或每周方案辅助治疗乳腺癌的Ⅲ期随机临床试验,中位随访46.5月的结果显示:①AC→P方案与AC→T方案的DFS相当(P=0.83);②AC序贯紫杉类药物3周方案与AC序贯紫杉类药物每周方案的DFS相当(P=0.54);③与AC→P3周方案相比,AC→P每周方案显示出改善DFS的趋势(风险比为1.2,P=0.06):④AC→P每周或3周方案引发的3/4级不良反应的发生率显著低于AC→T每周或3周方案,具有更好疗效—毒性比。
紫杉类剂量密集方案
目前剂量密集化疗已成为乳腺癌化疗的新选择,INT9741试验中位随访6.5年的结果已证实,与常规3周方案相比,含泰素的剂量密集方案可明显改善患者的DFS和OS。在2006年圣安东尼奥乳腺癌会议上报告的AGO试验是在腋淋巴结阳性的高危乳腺癌患者中比较传统化疗方案和密集化疗方案所进行的第2项多中心Ⅲ期随机临床试验(见表)。该试验将有≥4个阳性腋淋巴结(N+)的1284例早期乳腺癌患者随机分组。在剂量密集(dose dense,dd)方案组,患者序贯接受每2周一次的单药化疗表阿霉素(150mg/m2)、泰素(225mg/m2)和环磷酰胺(2500mg/m2)各3个疗程,同时给予重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持治疗[(5μg/(kg·d),d3-10)]。传统化疗组则接受标准EC方案(E:90mg/m2+C:600mg/m2,每3周1次,共4个疗程)序贯泰素(175mg/m2,共4个疗程)治疗。中位随访62个月的结果显示,剂量密集方案组5年RFS和OS均明显优于常规3周方案治疗组,使得疾病复发和死亡风险分别下降了28%和24%,且差异有统计学意义。
我们该如何预测紫杉类药物辅助治疗乳腺癌的疗效?
虽然紫杉类药物对乳腺癌患者疗效显著,但仅少数患者(4%~7%)能最终从该类药物治疗中获益,故探讨紫杉类辅助治疗乳腺癌的疗效预测指标就显得尤为重要。
1.激素受体状态
CALGB9344、GEICAM9906和CALGB9741研究发现,泰素序贯方案和泰素剂量密集方案辅助化疗无论在雌激素受体(ER)-或是ER+患者中均可使疾病复发和死亡危险降低,但在ER-患者中的效益更明显。尽管BCIRG001研究显示出TAC方案辅助化疗的无病生存效益不依赖于激素受体状态,但ECOG2197研究证实,与AC方案相比,AT方案并不能使ER+/PR+患者的疾病复发和死亡危险降低,该辅助化疗方案仅在PR-患者中显示出潜在效益。由此认为,两个紫杉类药物方案辅助治疗乳腺癌的疗效均在一定程度上受到激素受体状态的影响,即在ER-/PR-患者中产生了更佳的效益。
2.淋巴结状态
ECTO和GEICAM9906研究发现,泰素联合或序贯方案辅助化疗使患者获得的生存效益(DFS)不受淋巴结状态的影响。且AGO研究进一步证实,在≥4N+患者中,含泰素的剂量密集方案辅助化疗方案的疗效明显优于常规3周方案。而BCIRG001和PACS01研究显示,在1~3N+的早期乳腺癌患者中,多西他赛联合或序贯方案辅助化疗较蒽环类方案使患者获得了更多生存效益,但不会给≥4N+患者带来生存效益。
3.Tau蛋白
泰素能与微管结合并形成一种稳定结构,这种结构最终将导致细胞死亡。2004年圣安东尼奥乳腺癌会议上有学者报告,Tau蛋白能促进微管的装配,如果Tau蛋白缺乏,泰素便更易与微管结合,从而提高疗效。因此,若对Tau表达水平进行评估,就有可能筛选出一组对泰素治疗更为敏感的患者,但此结论尚需大规模的随机临床试验证实。
紫杉类药物辅助治疗乳腺癌的未来发展方向——联合靶向治疗药物
2005年ASCO会议上Romond报道的NSABP B-31和NCCTG N9831临床研究结果表明,对于HER-2过度表达的乳腺癌患者,术后在AC→P方案基础上加用曲妥珠单抗1年,可明显延长患者DFS(85%对66%,P<0.001)和OS(86%对68%,P<0.001)。HERA及BCIRG006研究结果均进一步证实了曲妥珠单抗的疗效。
拉帕替尼(Lapatinib)是一种酪氨酸激酶可逆性抑制剂,能有效抑制表皮生长因子受体(EGFR)和HER-2酪氨酸激酶活性。今年的St Gallen会议发布了ALTTO Ⅲ期随机临床试验的研究流程,后者包括两个设计方案。方案一为患者在完成含蒽环类方案的(新)辅助化疗后开始接受靶向治疗。入组患者将被随机分为4组:第1组,曲妥珠单抗单药3周方案治疗52周;第2组,口服拉帕替尼1500mg/d,维持52周;第3组,曲妥珠单抗每周方案治疗12周后,经过6周洗脱期,序贯拉帕替尼1500mg/d,维持34周;第4组,拉帕替尼(1000mg/d)联合曲妥珠单抗3周方案,维持52周。方案二即在方案一的基础上,给患者于治疗最初12周联合使用泰素[80mg/(m2·w)],另外,当曲妥珠单抗与泰素联用时,均采用每周方案,12周以后再改用3周方案。在不久的将来,该试验结果将会回答全新靶向治疗药物联合泰素是否将进一步提高疗效的问题。
表 AGO研究结果表明,含紫杉类药物剂量密集化疗方案对乳腺癌患者疗效优于常规方案
5年RFS HR95%CI P值
ddE→C→T70%0.720.59~0.870.0016
EC→T62%
5年OS HR95%CI P值
ddE→C→T82%0.760.59~0.970.0285
EC→T77%
注:中位随访62个月
