拉米夫定治疗慢性乙肝研究

时间
2003-12-16

据估计,全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多达3.6亿,我国占1.2亿。慢性感染者中50%~75%有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变,部分可进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌。

抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗方法,其基本治疗目标是清除HBV或永久抑制HBV的复制,降低HBV的致病性和传染性,消除或减轻肝脏的炎症和坏死。目前,公认有效的抗病毒的治疗药物主要是干扰素和拉米夫定等。拉米夫定是第一个获得FDA批准的口服抗病毒药物,它的问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程。现就拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的研究情况简述如下。

拉米夫定(Lamivudine)的成分是硫代脱氧胞嘧啶,为一种核苷类似药。拉米夫定对HBV的抑制作用首先由Benhamou等在1996年治疗伴HBV感染的HIV感染时发现,经过临床试验后引起关注。拉米夫定作用于逆转录酶和HBVDNA聚合酶,干扰HBVDNA的逆转录过程,阻断HBV复制。拉米夫定在肝细胞内磷酸化后,形成拉米夫定三磷酸盐,与三磷酸脱氧胞嘧啶核苷竞争性结合DNA聚合酶,中止DNA链延长,抑制DNA复制。但是,拉米夫定三磷酸盐对宿主细胞的DNA聚合酶没有或很少有抑制作用,并且不使宿主细胞DNA链延长中止。

拉米夫定使DNA合成减少,但它并未阻断3.5kb的mRNA经翻译合成HBeAg的作用。因此,HBVDNA虽很快减少,并早期发生阴转,但HBeAg仍呈阳性。只有在3.5kb的mRNA也明显减少之后,HBeAg才会减少。另外,共价闭合环状DNA(cccDNA)在肝细胞内的储存导致HBV持续感染。拉米夫定可以阻止新生的cccDNA的生成,但对已储存在肝细胞内的cccDNA无作用,储存的cccDNA的清除只能靠自身的耗竭。这些特点决定拉米夫定的疗程要较长。

1997年Nevens报道,将51例慢性乙型肝炎患者随机分为3组,分别接受每日25毫克、100毫克、300毫克拉米夫定共24周的治疗,结果全部病例均有HBVDNA水平下降,HBVDNA阴转率依次为58%、93%、88%。试验中还发现每日100毫克为最佳剂量。姚克弼等采用多中心、随机双盲、安慰剂对照治疗,口服拉米夫定100毫克,每日1次,治疗12周后再开放性治疗40周。结果表明,治疗2~4周时,HBVDNA水平明显下降,12周时治疗组HBVDNA累计阴转率达90%以上。范桂玲等报道,用拉米夫定每日150毫克口服,连续1年,治疗128例慢性乙型肝炎。治疗两个月,外周血HBVDNA有53.3%阴转,4个月阴转率达82%,而12个月时高达96.1%。