新型非甾体抗炎药研究进展

时间
2003-12-31

非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是一类具有抗炎与镇痛作用的药物,是全世界范围内使用最广泛的一类处方药。该类药物的使用起源于古希腊及古罗马人用柳树皮治疗炎症、疼痛及发热,后证明其中起作用的成分为水杨酸。自德国化学合成阿司匹林(乙酰水杨酸)并正式用于临床以来,保泰松、消炎痛、丙酸类药物以及息康类药物等NSAIDs相继问世,这些药物在解除疼痛与抗炎方面并不优于阿司匹林,但安全性较后者为高。

所有的NSAIDs具有共同的作用机理:通过抑制环氧合酶(cyclooxygenase,COX)的活性进而阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A2(TXA2)的过程。前列腺素可使血管通透性增加,是介导一切炎症的必要因子,并与疼痛产生有关,因此抑制COX可产生抗炎止痛作用。然而NSAIDs不能消除炎症产生的基本原因,同时由于前列腺素具有抑制胃酸分泌、保护胃黏膜、调节肾血流、增加肾小球滤过率、抑制血小板聚集及促进钠排泄、降低血压等作用,因此使用NSAIDs会产生胃肠道副反应(胃肠黏膜糜烂、溃疡、出血、穿孔或胃肠道梗阻),会引起肾脏损害(急性肾功能不全、间质性肾炎及肾坏死等),还可引起血液系统、中枢神经系统、皮肤和肝脏等处的副作用,其中以胃肠道副反应最常见。

降低NSAIDs的副作用有多种措施,如减少NSAIDs的剂量、NSAIDs选择采取个体化、与抗溃疡药合用等,但它们均非理想的措施。寻找安全而且有效的NSAIDs多年来一直为科研人员所广泛关注。

十余年来的研究表明,白介素-1(IL-1)能诱导细胞合成COX蛋白,而糖皮质激素能抑制IL-1诱导的COX活性增加,却不能抑制基础COX的活性。人们继续研究发现机体内COX有两种同工酶:COX-1和COX-2。COX-1是在正常生理条件下持续存在的酶,其催化产生的前列腺素对胃黏膜、内皮、血小板和肾脏起保护作用,COX-1受到抑制将引起我们常见的NSAIDs的副作用,故而将COX-1称为基础性酶;COX-2在正常未被刺激的细胞中并不存在,它在白细胞、血管平滑肌细胞、人类风湿性滑膜细胞、神经元等细胞中受到有丝分裂原和细胞因子、内毒素等的作用诱导产生,所以COX-2被称为诱导性酶。由COX-2催化合成的前列腺素与炎症、疼痛和发热有关。如果仅仅COX-2受到抑制,则不会引起常见的NSAIDs的副作用。传统的NSAIDs对COX-1及COX-2均有抑制作用,它们无法避免由于抑制COX-1所带来的众多副作用,因而开发特异性COX-2抑制剂就成为当前研究热点之一。

Picot等与Kurumbail等通过X线衍射技术确定了COX-1与COX-2的结构及二者的构效关系。Kurumbail认为COX-1与COX-2均通过相同的C端催化结构域来发挥作用,不同之处为靠近C端的第523位氨基酸在COX-2为较小的缬氨酸,从而在第523位缬氨酸与第120位精氨酸之间可形成一亲水侧袋,而COX-1的第523位氨基酸为结构较大的异亮氨酸,不能形成亲水侧袋。Kurumbail还证实传统的NSAIDs末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的第120位精氨酸结合,进而阻断了C端催化结构域对花生四烯酸的催化作用。在此基础上,Pennin等设计了一种特异的COX-2抑制剂塞来昔布(celecoxib),该药没有与COX-1的第120位精氨酸结合的部位,而是通过磺氨侧链与COX-2的亲水侧袋结合发挥特异性抑制COX-2的作用。

那么,COX-2特异性抑制剂真的如理论估计的一样安全有效吗?针对这一问题,1996年以来科研人员进行了大量研究。有多项随机、双盲、活性药物对照的多中心临床药理试验证实,该类药物对关节炎患者的抗炎止痛效果可靠,而与传统NSAIDs相比胃肠道不良反应的发生率显著降低。但亦有报道认为COX-2特异性抑制剂与传统NSAIDs对肾脏损害的发生率一致。

迄今为止我们对COX-2特异性抑制剂的认识还不充分,在COX-1与COX-2的关系上还有争议。有研究表明COX-1也参与炎症反应,而COX-2并非均为诱导产生,且COX-2对维持肾脏功能有重要意义。目前我们针对COX-2特异性抑制剂进行的均是短期临床试验,尚无充分证据证明COX-2特异性抑制剂的安全性,NSAIDs的安全性问题仍然需要我们认真对待。