机遇凸显 我们如何把握
——张礼和院士谈新药研发趋势及我们的任务
2003年11月17日
人类基因组计划的初步完成是生命科学一个具有里程碑意义的大事，对药物研究必将产生深远的影响，这些影响主要表现在哪些方面？对以后的新药研究会产生什么变化？我国的新药研究存在什么问题？如何克服这些问题？中国科学院院士、北京大学药学院张礼和教授不久前在解放军总医院举办的“科学与中国”院士专家论坛上，就上述问题做了深入剖析。
困境——推出新药越来越难
据了解，国际上在新药（这里指化学结构完全是新的药物）推出数量方面，每年是递减的。如上个世纪九十年代初，每年大约有44个新药推出，到了1998年，减到27个，到2001年，只有25个。由此可以看出，新药研制的难度越来越大，为什么呢？张礼和院士认为其原因有两点。
首先，目前已知的化学药物作用于人体的靶点只有483个，这些靶点及其机理都已基本研究清楚，并已经有了一些药物。而对于一些药物作用靶点并不清楚的疾病，就要做大量的基础研究去了解其发生发展的过程，了解哪些重要的因子在里面起作用，这样才可能推出新药，故其难度很大。
另外，人们对自身健康、对病人的保护意识在不断加强，对药物安全性的要求越来越严格。比如前些年由英国葛兰素威康药厂推出的、治疗过敏性肠道综合征的新药lotronex（罗肠欣），上市仅仅几个月，就被撤了下来，其原因就是发现它具有一些严重的副作用，包括危及生命的缺血性大肠炎及严重的便秘。另一种由荷兰Organon公司推出的肌肉松弛剂Rapacuronium Bromide(雷库溴铵)也是如此。该药上市一年多后，因为发现它有致命的严重支气管痉挛副作用而被撤出市场。现在一种新药的推出，并不是通过了临床研究，通过了审批获准上市了，任务就完成了，很多的研究项目是在上市以后进行的，很多药物的毒副作用就是在上市以后的跟踪研究中被发现的。随着人们对毒副作用的认识越来越深，对新药的要求也越来越高，新药推出的难度就越来越大。
机遇——新的靶点不断涌现
张礼和院士认为，人类基因组计划的完成对新药研究将产生革命性的影响，为药物研究提供了一个非常好的机遇。人类基因组计划将人类大约35000条基因序列测出来还仅仅是第一步，今后更重要的工作是要知道各种基因的功能。对药物研究来说，了解这些基因可以找到一些药物治疗靶点的生物靶分子。
人类基因组计划的一个很重要的方面是要了解蛋白质组的功能，也就是对蛋白质功能进行研究。因为基因只是遗传信息，它的功能绝大部分表示在它所表达的蛋白质上面（虽然核酸有部分功能，但大多数还是体现在蛋白质上面）。所以，研究蛋白质组成了一个重要的研究方向，通过对蛋白质组进行研究，可以为药物研究提供很多有功能的蛋白质。前面提到，在人体中已知的化学药物作用靶点有483个，蛋白质组学计划完成后，靶点将远远不止这个数目。假设我们人类有35000个基因，一个基因表达10个蛋白质的话，就有350000个蛋白质，假设这些蛋白质中1%是有活性的、可以作为靶分子的蛋白质的话，那么这个数目也达3500个，远远高于现在的483个。所以，蛋白质组学为新药研究提供了广阔的领域。世界各国十分重视蛋白质组学的研究，日本每年约投入一亿美元研究蛋白质组学，美国成立了九个中心，每个中心大约每年投入五千万美元进行蛋白质组学的研究。我国也有很多科学家投入到这方面的研究当中。
变化——新药研究的新模式
新药的研究大致有两种模式，一种是针对疾病作用机理和疾病发生发展过程进行了解，从中找到疾病发生发展过程的某个环节，用来作为药物治疗的靶点，寻找临床上有效的药物；另一种是依赖计算机辅助进行药物设计，利用分子生物学、结构生物学的成果，了解药物作用靶分子的三维结构，用计算机辅助设计药物。这两种方法是相辅相成的，我们既要了解到疾病的发生过程，又要知道这些靶分子的三维空间结构。
通过蛋白质组学的研究，找到有功能的蛋白质，把这样一些功能蛋白质或晶体蛋白质做成各种数据库，比如三维结构数据库、功能数据库，采用分子生物学等方法对其进行分析，我们就可以得到很多有用的信息。这些信息为药物研究提供了新的模式，即：用计算机模拟的方法进行大量的药物筛选。在我们过去的模式中，一般是采用动物或者细胞做成模型，进行药物筛选，这样做的效率非常低。如果利用计算机辅助，采用化学模拟的方法，将几十万个，甚至几百万个化学小分子设计成和生物大分子相互作用的模型，了解它们相互作用的各种参数，采用打分的方式对其进行评价，就可进行初步的药物筛选。比较而言，以前的方法是一个化合物一个化合物地筛选，现在是采用高通量的筛选方法。这种方法效率是非常高的，一天可以筛选几十万个化合物。这样一种新的模式在药物的合成方面改变了许多传统的方法。过去我们是将化合物一个个地合成，现在采用组合化学的方法，利用一些仪器，一次可以合成几百个到几千个化合物。过去一个博士生一个月最多只能合成四个化合物，这个效率相对而言还是非常高的。即使如此，在美国，一个月因此要花费大约3万美元，平均一个化合物花费7500美元。而现在采用组合化学的方法，一个人一个月大约可以合成三千多个化合物，平均一个化合物仅花费12美元。因此，模式的转变使得药物研制的效率大大提高，效率的提高给药物的研发注入了新的活力。虽然前面提到，现在每年新药推出数量在减少（这也和疾病不断发展、耐药性不断产生等有关），但是近几年还是出现了一些非常好的药物。从抗艾滋病药物的发展与艾滋病死亡率之间的关系可以看出，1996年（因为1995年以前没有有效的抗艾滋病药物，1996年上市了第一个逆转录酶抑制剂）病人的死亡率降低了25%，药物在其中起了很大的作用；到了1997年，除逆转录酶抑制剂外，又出现了HIV蛋白水解抑制剂，以及何大一的鸡尾酒疗法，使艾滋病的死亡率又下降了42%。产生这些作用的关键是对逆转录酶抑制剂的筛选，只有搞清楚了HIV蛋白水解抑制剂晶体空间结构，才能推出新的药物。到了1998年，HIV的死亡率又有所回升，说明病毒的耐药性已出现，因此科学家正在大力研制第三代HIV病毒抑制剂。
张礼和院士认为，新的药物研究模式改变了过去盲目的、命中率非常低的药物研究方法，使我们能更有目的地去寻找新的药物。
重点——利用SNPs研究成果
药物发展很重要的一个问题是如何进行个体化治疗。在新药的研究过程中，现在已逐渐将单核苷酸多态性（SNPs）的研究放在一个非常重要的地位。SNPs为我们临床药学研究提供了很多的信息，让药学更加紧密的适合医学和生物学的发展。
很多药物在临床试验中经历过失败，近几年新药上市越来越少，很重要的一个原因是临床评价越来越严格。在这些失败的药物中，30%是因为有效性问题；39%是因为药物代谢的问题；10%是因为副作用的问题；11%是因为毒性的问题。从这些数字可以看出，90%的药物是因为有效性、药物代谢、毒性、副作用等方面的问题不能通过临床试验，而这些问题都与SNPs有关。我们知道在不同的种族、不同的人群之间，存在个别基因碱基不同，表现为SNPs，由于SNPs的出现，有些酶的活性就会不同。假如我们对这些不能搞清楚的话，有些药在有些人中就是低效甚至是无效的。
现在发现很多药物的毒副反应，在临床前小样本研究时没有被发现，但大样本研究时却可能会出现。几乎九成被淘汰的药物与不同个体中的吸收、分布、代谢、排泄有关。所以研究新药的时候，除了研究它的有效性、一般安全性以外，还要研究它在个体的吸收、分布、代谢、排泄。张礼和院士认为，在开发新药时，如能把这些因素考虑进去，药物在临床的淘汰率就会大大降低，通过率可提高三倍左右。
对策——调整队伍迎头赶上
在后基因组时代，药物研制队伍要进行很大的改变。过去药物研究就是化学家加药物学家，但是我们从目前的发展趋势可以看到，这样一种专业结构、知识结构不能满足现在药物研究的需要。很多新的仪器、新的技术的不断出现，比如基因芯片，可以做到在一个芯片上分析24万个碱基，在一个芯片上就可以完成一个实验室的工作；再比如利用蛋白质芯片，可以同时将5800个蛋白放在芯片上，以了解药物和这些蛋白的相互作用。这样一些新的技术要求吸收其他方面的专家加入到药物研究的队伍中来。目前我国在新药研究方面还没有形成一个多学科、协作研究的队伍，基本上还是单个学科孤军奋战。我们有很多优秀的分子生物学 家、药理学家，我们有很多优秀的化学家。我们需要把这些力量很好的整合起来。
我们的专业体系和教育体系仍然没有适应后基因组时代对药物研究的需要。我们在药物化学、计算机化学、化学基因组学、基因组学、生物信息学、分子信息学等多方面和国外相比还有差距。我们的药学除了应该和生物医学结合起来以外，还应该跟材料科学、化学、计算机科学结合起来。特别是材料科学，国内大学教育对此不是十分重视，但是，材料科学在药物制剂研究中具有重要的地位。张礼和院士认为，我国的新药研究和国外相比还有很大的差距，我们真正独立自主开发的一类新药，只有“青蒿素”一种药物。其他还有一些药物，虽然我们做了很多工作，但由于我们没有重视知识产权保护，不善于将很多学科结合起来研究，使得我们丧失了很多的机会。像青蒿素这样的药物，我们开始也没能申请专利，后来巴西等国家去申请专利，才引起我们的重视。我们不仅仅在新药研制方面落后于国外，在药物制剂方面也落后。国外一个原料药一般可以做十个制剂，而我们一个原料药大概也就是三到五个制剂。而且目前很多制剂，如靶向制剂、控制制剂，其主料还得依赖进口。虽然有的材料我们能研制出来，但要使之成为工业化的药用材料，还有很多的工作要做。
张礼和院士最后指出，当前发现了那么多的生物靶分子，我们应该整合我们国内的力量和有利条件，开发出我们自己的新药。比如中药的很多成分仍属未知，我们完全可以把它作为新药研发的起点。
