在冠心病(CAD)患者中,进行性动脉堵塞常导致侧支血管的形成,以供应缺血区血液。然而,这一天然代偿性过程并不足以改善组织的缺血状况,以致患者仍需手术或介入治疗来再造血管。部分代偿性血管生成不足的原因可能是天然的生血管因子产量太少。治疗性血管生成则是指通过外源性干预来促进血管形成,以改善缺血组织的血液供应。目前治疗性血管新生已进入临床前和临床试验阶段。
促进血管新生的治疗方法
蛋白治疗
蛋白治疗是将生长因子直接引入人体以促进缺血部位的血管新生。目前研究发现的血管生长因子包括血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板源生长因子(PDGF)、PR39多肽等十余种,其中以VEGF和FGF最重要。蛋白治疗的优势为药代动力学过程明确、给药剂量可控以及不用病毒等免疫原性物质。但蛋白因子半衰期短,需反复给药。参与血管新生的蛋白因子并非一种,不同时期可能需要不同的生长因子来发挥作用。直接使用生长因子还有不少其他问题,如VEGF和FGF对心肌无固有的特异性,全身使用可导致不利的血管生成,如视网膜新生血管生成,或可促进潜在肿瘤生长的新生血管生成等。研究已发现FGF全身治疗存在肾及血液系统毒性;VEGF可使血管通透性增加而引起肢体水肿。此外,生产、纯化这些因子费时且花费较多。
基因治疗
基因治疗是将编码生长因子的基因片断导入心肌,使生长因子表达在心肌部位。该疗法的优势为治疗基因可持续表达、在局部起作用和具有细胞特异性;不足之处为基因表达效率低、机体对外来物质(如病毒等)的免疫灭活、诱发炎症反应、基因可能导入其他类型细胞及表达缺乏调控等。非病毒载体避开了病毒载体所带来的毒副作用,但质粒DNA和脂质体复合物跟腺病毒一样,也能引起炎症。尽管非病毒载体易于制备,并能形成生产规模,但基因转移和表达效率低仍是困扰其发展的主要障碍。
细胞治疗
干细胞是一种能自我复制并具有多向分化潜能的原始细胞。目前的研究表明,干细胞能分化为包括心肌、血管在内的各种组织细胞。基于内皮前体细胞(EPC)移植的治疗性血管新生,干细胞治疗已成为血管内皮功能紊乱和缺血性疾病的新治疗措施。源于骨髓/外周血/脐带血的EPC移植可能成为缺血性疾病的治疗手段。另一种办法是以自体细胞为载体,在体外将治疗基因导入细胞,再植入体内,是基因治疗和细胞治疗的结合。由于使用的是自体细胞,因此避免了免疫排斥反应和炎症。因为转基因操作是在体外进行的,所以可采用各种技术来获得稳定表达生血管基因的细胞株,这也大大延长了表达时间。
以上治疗方法的临床试验结果已有较多报告。疗效评估方法包括症状、心电图、运动耐受试验、心肌灌注量测定(SPECT、MRI法)、数字减影血管成像(DSA)等。这些试验包括无对照、公开标记,主要考查安全性及可行性的Ⅰ期临床试验和考查疗效的Ⅱ期临床试验。试验结果证实基因治疗是安全的,可被患者耐受。但Ⅱ期临床早期试验结果表明,这些疗法对冠心病的疗效有限,尚需大样本、随机、安慰剂对照的Ⅱ、Ⅲ期临床试验证实。
尚待考虑或解决的问题:
寻找可调节多个血管生成基因表达的转录因子进行基因治疗;
提高基因载体的转染率,同时降低由于炎症和免疫反应而带来的毒副作用,或采用更安全有效的基因药物递送法;
如何调节治疗时间,控制不同生长因子的释放;
血管内皮机能障碍是导致某些患者治疗失败的原因之一;
治疗后的新生血管是否会消退;
更经济方便的疗法。
麝香保心丸可促进血管新生
传统中医药治疗冠心病心肌缺血经验丰富,现代研究手段的发展逐步揭示出其中的治疗机制。麝香保心丸的促进血管新生作用从部分角度解释了其治疗冠心病的药理效应。
体外及动物模型研究
通过牛肾上腺微血管内皮细胞培养、大鼠心肌梗死动物模型、鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)等研究表明1,2,麝香保心丸可促进血管生长因子VEGF、FGF、第Ⅲ因子在培养细胞及缺血心肌部位的明显表达,并且可促进培养的血管内皮细胞逐渐形成管腔结构1,2。在CAM模型中显示,一级和二级血管计数增加,说明麝香保心丸可在体内体外促进血管新生。早期的研究也发现,麝香保心丸可保护高脂血症家兔血管内皮、抑制动脉壁炎症、调节血脂3,这些作用对维护一个优化的血管新生环境是必要的。
临床有效性评估
麝香保心丸的疗效评价涉及了临床症状、心电图、运动试验、心肌影像学、远期心血管事件等。由于冠心病心绞痛的临床症状和心电图观察简单易行,关于这方面的研究和报告数量最多。25篇文献共对2577例患者进行了荟萃分析,结果显示麝香保心丸与其他药物相比,治疗冠心病心绞痛有效4。运动耐量试验显示,经过麝香保心丸治疗的患者,运动至ST段压低1mm的时间、运动至心绞痛的发作时间以及总运动时间均延长;而从运动终点到ST段回复的时间缩短,说明麝香保心丸可增加患者的运动耐量5(图1)。
倪唤春等用正电子发射体层扫描(PET)对10例稳定性冠心病患者进行了心肌血流检测和多巴酚丁胺负荷试验。结果显示,在相同的多巴酚丁胺负荷及心肌需氧情况下,基线值无显著差异,但经麝香保心丸治疗6个月后,其相对冠状动脉血流储备(CFR)分数升高,特别是在血流密度低的节段,提示心肌血流灌注得到改善(图2)。齐华阁和罗海明分别对66例住院劳累型心绞痛患者和17例冠心病患者进行麝香保心丸治疗后,99m锝心肌单光子发射计算机断层灌注显像显示,患者的缺血心肌面积减小6。这些结果间接提示,麝香保心丸可能增加了缺血区的血管新生6,7。
对153例急性冠脉综合征(ACS)患者分组进行常规治疗和加用麝香保心丸治疗后发现,早期应用麝香保心丸可有效减少心血管事件。治疗组随访1年中复发性心绞痛、非致死性心肌梗死(MI)、心力衰竭(HF),需做经皮腔内冠脉成形术/冠脉搭桥术(PTCA/CABG)以及需再住院治疗的病例均较对照组明显减少(P<0.05)8。一项回顾性研究显示,从630例患者中选择56例心肌梗死后因经济或心理原因不愿或拒绝接受冠脉介入治疗或冠脉搭桥术的患者,其中长期服用麝香保心丸组为28例,对他们平均随访6.69年,结果显示其生存率为96%,明显高于接受常规治疗的对照组9。
安全性考虑
在促进血管新生治疗中,VEGF和FGE促进肿瘤组织及斑块内血管新生的作用引起人们的普遍关注。中成药促进的治疗性血管新生毕竟不同于使用生长因子的直接促进,而更多的是通过对生长因子和血管新生环境的调节来发挥作用,这与肿瘤组织的调节失控有着本质的不同。丁汀等研究发现,麝香保心丸不影响多发性骨髓瘤的病理性血管新生10。斑块内血管新生与斑块周围的脂质浸润、炎症和缺氧关系密切。麝香保心丸是否能通过抑制这些因素而起到抑制斑块内血管新生的作用?根据麝香保心丸的大量临床治疗经验和不良反应报告,尚未发现有不利于患者的作用。
参考文献
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10.丁汀,金国美,闫春兰,等.麝香保心丸对多发性骨髓瘤血小板生成素及其受体水平的影响.中成药,2004,26∶70-72.
吕宝经 现任新华医院心内科主任、上海第二医科大学心肌疾病研究室副主任,兼任中国中西医结合学会心血管疾病专业委员会委员、上海生物医学工程学会心脏起搏器与心电生理专业委员会委员、上海中西医结合学会心血管病专业委员会委员、国家自然科学基金会同行评议专家。
