在中国的文化传统中,中医药在冠心病治疗中发挥了不可替代的作用,并且积累了宝贵的经验。现代医学的发展,为传统中药合理应用与现代治疗提供了充分的理论与实践平台。传统化、现代化、规范化是中药现代化的发展方向。中药现代化应当源自传统中医理论精髓、使用现代化的研究手段与方法证实其临床疗效肯定、药物成分作用明确,并且应当有创新意识和持续发展空间。麝香保心丸(HMP)建立在中医药“芳香温通”治疗理论上,主要作用在“脉”,即现代医学研究证实的血管活性作用,从冠心病的基本病理方面进行治疗,根据目前已有的临床研究记录资料的总结,对冠心病的治疗有较明显疗效。麝香保心丸在临床使用中,最初被用于短期改善心肌缺血症状,而目前越来越多地被应用在冠心病二级预防,力求通过控制各种危险因素,达到阻遏动脉粥样硬化进展并改善心肌血供的目的,从而稳定疾病进展、减少心血管事件的发生。同一药物是否既能短期快速起效,又有针对慢性疾病的长期临床效益?现根据近年研究文献讨论如下:
快速缓解心肌缺血症状
早期对于麝香保心丸的临床应用,主要集中在快速缓解心肌缺血症状,即对冠心病引起的胸闷、心绞痛以及急性心肌梗死的急救。
首先麝香保心丸具有明确的冠状动脉扩张作用:在低浓度时可直接舒张血管,高浓度时可产生内皮依赖性舒张血管作用,而以后者作用更强。临床研究发现,在心绞痛发作时,麝香保心丸能有效缓解临床症状和心电图症状,减少硝酸甘油日消耗量。王受益等在210例冠心病心绞痛患者中比较了麝香保心丸与消心痛的疗效和安全性。结果显示,两药均可显著降低心绞痛发作频率和硝酸甘油日耗量,并显著改善心电图ST压低总和改变。但总症状疗效(90.0%对76.0%,P<0.05)、心电图疗效(58.6%对40.8%,P<0.05)和不良反应(0.9%对17.0%,P<0.01)则以麝香保心丸显著优于消心痛。李树岗等在临床应用中观察到,麝香保心丸与消心痛对照治疗冠心病心绞痛时,在起效时间、症状有效率和心电图有效率方面无明显差异。金椿等在麝香保心丸的运动平板试验评价中发现,使用麝香保心丸后,运动至ST段压低时间、运动至心绞痛发作时间、总运动时间明显延长,而运动终点至ST段回复时间缩短,说明麝香保心丸能快速改善心肌缺血,增加冠心病人的运动耐量。通过各种缺血心肌显像技术也发现,麝香保心丸能快速减少心肌缺血面积、增强心肌代谢活力。
随着各种硝酸酯类药物的出现,作为一种抢救、缓解症状的药物,麝香保心丸仍然存在临床使用价值。首先,疗效不亚于硝酸酯类药物;其次,不良反应和禁忌证较少见,避免了硝酸酯类的头痛反应,在一些硝酸酯类禁忌的情况如低血压、梗阻型心肌病、心瓣膜疾病时,也可安全使用。有报道部分亚洲人由于基因突变引起硝酸甘油耐药,这种病人也可尝试使用麝香保心丸。
长期应用延缓冠心病进展的多种作用
随着对冠心病发病机理研究的深入,认为内皮损伤和脂质在血管内膜的浸润是造成动脉粥样硬化的启动环节,由此引发的血管壁炎症也始终贯穿在动脉粥样硬化的整个发展过程,同时缺血心肌的血管新生作为代偿和修复机制,也对冠心病的发生发展起到重要的影响作用。综述近年的药理研究发现,麝香保心丸在以下几个方面对缓解冠心病的疾病进展发挥了作用:
一、内皮保护作用
对血管内皮超微结构观察、血管壁一氧化氮代谢系统保护、血管内超声显像、高脂模型动物血管壁保护等研究显示:麝香保心丸通过维护血管内皮细胞结构完整性、提高一氧化氮合酶(eNOS)基因的表达和增强血管NOS活力,从而保护血管内皮细胞的结构和功能。李祖纯等报道:将67例变异性心绞痛患者分为麝香保心丸组和单硝酸异山梨酯组,疗程4周,结果显示,麝香保心丸改善临床症状的总有效率为87.5%,单硝酸异山梨酯组为87.1%,两组间无差异,而麝香保心丸组较单硝酸异山梨酯组的NO含量明显升高和内皮素显著降低(均P<0.05)。罗心平等通过对高脂模型动物的研究显示:麝香保心丸用药后增加血浆SOD水平、保护内皮细胞和基底膜完整、抑制胶原纤维和内膜的增生,并对血管舒张功能有保护作用(图1)。
二、辅助调脂作用
关于麝香保心丸对血脂调节的研究不多,可能是早期过多地关注于对缓解心绞痛症状的疗效,在动物实验和临床病人观察中可以看到有血脂调节作用,特别是降低总胆固醇和低密度脂蛋白。
罗心平等研究发现:高脂模型家兔同时服用麝香保心丸8周后,总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)水平明显低于未加服麝香保心丸的高脂模型兔。甘莉等在89例高血压合并LDL升高的患者中,在改善生活方式和常规降压降脂治疗的基础上加用麝香保心丸治疗,8周后发现,LDL和血压水平显著降低。贾连旺等在颈动脉粥样硬化患者中,以阿司匹林作对照,观察了麝香保心丸治疗1年的效果,结果发现麝香保心丸组的血清TC、甘油三酯和LDL显著下降(P<0.01),颈动脉IMT也显著变薄。
麝香保心丸的辅助调脂作用,是否能使降脂治疗病人在合用麝香保心丸时减少降脂药物的用量,由此减少相关的不良反应,或者配合健康的生活方式改变,使部分轻度高脂血症患者的血脂恢复正常,这些尚待进一步的研究证实。
三、抑制血管炎症的作用
近年对动脉壁炎症的研究显示,炎症反应贯穿了整个动脉粥样硬化的过程,多种炎性因子参与其中,并且影响斑块的稳定性,动脉壁炎症反应的程度和病人预后直接相关。
吴剑芸等对112例急性冠脉综合征病人使用麝香保心丸治疗30天后,检测炎症反应的重要指标发现:炎症介质C-反应蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体(D-dimer)较对照组明显下降,同时心绞痛症状和缺血性心电图表现得到明显改善。说明麝香保心丸能有效抑制动脉壁炎症反应,阻遏动脉粥样硬化进展。冯培芳等通过对40例不稳定性心绞痛患者自身交叉对照研究显示,联合使用麝香保心丸和常规治疗,病人基质金属蛋白酶(MMPs)明显低于常规治疗对照组,在培养的巨噬细胞中也发现,麝香保心丸能有效地抑制这种炎症介质的分泌和表达(图2)。
还有研究证实了麝香保心丸抑制动脉内膜增生、防止动脉球囊损伤后的血管胶原增生的作用。
四、治疗性血管新生作用
血管新生是一种机体对缺氧缺血损伤的代偿机制以及修复方式。治疗性血管新生通过某些干预,促进缺血心肌生长新的有供血能力的小血管,建立起有效的侧支循环,达到恢复缺血心肌血供、改善患者症状和预后的目的,有着乐观的临床前景。通过对麝香保心丸的体外及动物模型研究、临床有效性评估、心血管事件研究、安全性评估等研究发现,麝香保心丸能够促进治疗性血管新生。
基础研究发现,麝香保心丸能促进大鼠心室梗死区域血管生长因子表达和血管新生、促进体外微血管内皮细胞形成管腔结构、促进鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型上的新生血管生长。而临床评估主要涉及到临床症状、静息心电图、心电图运动试验、心肌影像学、以及远期临床心血管事件等。由于冠心病心绞痛的临床症状和心电图观察简单易行,这方面的研究和报道数量最多。对25篇文献中共2577例长期应用麝香保心丸患者进行了荟萃分析,结果显示,麝香保心丸与其他药物相比,治疗冠心病心绞痛有效。倪唤春等用正电子发射体层扫描(PET)对10例稳定性冠心病患者进行了心肌血流检测和多巴酚丁胺负荷试验,结果显示,在相同的多巴酚丁胺负荷及心肌需氧程度下,基线值无显著差异,但经麝香保心丸治疗6个月后,其相对冠状动脉血流储备(CFR)分数提高,特别是在血流密度低的节段,这提示心肌血流灌注得到改善。齐华阁和罗海明分别对66例住院的劳累型心绞痛患者和17例冠心病患者进行麝香保心丸治疗后,采用99m Tc心肌单光子发射计算机断层灌注显像显示,患者的缺血心肌面积减少。这些结果间接提示,麝香保心丸可能增加了缺血区的血管新生。
与冠心病治疗指南中的西药合理配合
根据冠心病治疗指南,二级预防性治疗包括ABCDE治疗方法,即A:阿司匹林和ACEI,B:β受体阻滞剂,C:他汀类药物与戒烟,D:饮食与控制血糖,E:健康教育与锻炼。多种药物的综合作用可以有效干预冠心病的进展。根据麝香保心丸目前明确的药理作用,能与目前指南中的西药合理互补,尤其是与阿司匹林协同使用,在抗血小板聚集的基础上,起到血管保护、促进血管新生的作用。特别是在长期应用上,对于慢性冠心病病人或者不发作的冠心病静息期病人,麝香保心丸可作为冠心病治疗的基础药物,起到保护血管、缓解疾病进展的作用,并且不妨碍冠心病的其他药物,不存在耐药性问题。对于血管,尤其是冠状动脉,麝香保心丸对结构和功能均有保护作用,在急性症状发作时,其扩张动脉、改善心肌缺血的效果更明显。
综合上述研究结果和临床应用经验,临时使用麝香保心丸快速缓解心绞痛症状和长期使用延缓疾病进展非但不矛盾,反而可以互相促进,快慢结合,针对冠心病的病理发展各个环节发挥作用,同时,可以配合病人已经使用的西药,改善病人长期预后,减少远期危险事件的发生。
高海青,山东大学齐鲁医院副院长、教授、主任医师、博士生导师,山东医学会老年医学专业委员会主任委员、山东省药学会临床药理专业委员会副主任、山东省新药审评委员。从事心血管内科及老年病的临床、教学和科研工作30余年,先后承担和参与了国家自然科学基金、山东省科委近10项计划课题,在国内外专业期刊发表论文40余篇,多项成果获省科委、卫生厅科技进步奖。
