粉防己碱药理研究进展

时间
2004-05-14

粉防己碱,又名汉防己甲素(Tetrandrine,简称Tet)是从中草药粉防己(Stephaniatetrandran)的根块中提取的双苄基异喹啉类生物碱,是粉防己的主要有效成分。早期的药理研究表明:Tet具有消炎、镇痛、降压、抗硅肺等作用。临床用于治疗高血压、硅肺等疾病,已取得了较好疗效。近年来的研究证明,Tet是天然的非选择性的钙通道阻滞剂,又是钙调蛋白的拮抗剂,有着广泛的药理作用和应用前景。

1钙拮抗作用

King等用心肌质膜囊泡和膜片钳技术发现:6μM的Tet即可阻断50%以上的跨膜钙离子内流,去除含Tet的介质后,钙离子内流可恢复正常;另外,Tet可完全阻断钙通直阻滞剂地尔硫章(diltiazem)、部分阻断D-600与钙通道阻滞剂受体复合物的结合。认为Tet是一种天然的可逆性慢钙通道(L型)阻滞剂,作用位点是钙通道阻滞剂受体复合物。Liu等报道Tet对心肌细胞L型钙通道确有明显的阻滞作用;另外,先用硝苯地平(nifedipine)封闭L型钙通道后,Tet仍可阻断40%的经T型钙通道的跨膜钙内流;用膜片钳电压控制技术亦证实Tet对T型和L型钙通道均有阻滞作用,且有浓度依赖性和可逆性特点。Rossier等发现Tet可阻断肾小球旁细胞T型钙通道、干扰钙离子信号传递而抑制醛固酮的产主,从而起到扩张血管作用,另有研究发现:Tet是一种天然的非选择性钙通道阻滞剂,即不但阻断电压操纵型钙通道(Voltage-operated caicium channels),还能阻断受体操纵型钙通道(Receptor-operated calcium channeis)。Tet还是钙调蛋白的抑制剂。

2抗炎作用和免疫抑制作用

Tet是一种广谱抗炎药物,对全身各部位的各类急慢性炎症均能有效抑制。其抗炎机制复杂,几乎包括了炎症反应的各个环节。The报道Tet可明显抑制单核细胞和中性粒细胞产生白三烯、前列腺素E2等炎症介质,其抑制机制不是通过抑制环氧化酶活性,而是通过其钙拮抗作用,干扰跨膜信号传递而抑制5-脂氧化酶活性。肿瘤坏死因子(TNF)在许多炎症反应中起着重要作用,Tet在0.1~0.5μg/ml浓度时即可有效抑制人单核细胞、淋巴细胞产生TNF-α。Seow报道Tet对单核细胞。巨噬细胞产主白细胞介素-1(IL-1)、TNF-α及淋巴细胞产生TNF-β有强的抑制作用,其作用强干小檗碱6~18倍。Tet亦可抑制中性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞趋化粘附及吞噬活性。急性过敏性大脑炎主要是T-细胞介导的髓鞘损伤,复发性过敏性大脑炎则有抗体及巨噬细胞参与,Tet可抑制多种炎症介质的产生,使实验性复发性大脑炎复发率下降79%。Whitehoase等报道在大鼠佐剂性关节炎实验中,Tet可以非常有效地抑制关节炎的发展,作用强于阿斯匹林,所用剂量为80mg•kg-1•d-1。总之,Tet抗炎机制主要通过抑制炎症反应时组胺、血小板活化因子、IL-1、PG、TNF及白三烯等炎症介质的产生;抑制中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞定向、趋化及吞噬活性;与其降低中性粒细胞、淋巴细胞等炎性细胞胞浆内钙离子浓度有关。

Seow等报道:Tet可抑制分裂原刺激的淋巴细胞增殖,抑制B细胞合成抗体及NK细胞介导的细胞毒性作用,而且Tet的免疫抑制作用并非其本身具有细胞毒性,而是通过干扰细胞跨膜信号传递,认为Tet是一种天然的免疫抑制剂。Li等在小鼠心脏移植实验中证实Tet具有免疫抑制作用,能显著抑制延迟型过敏反应和心脏移植排斥反应。关于Tet免疫抑制机理的进一步研究表明:Tet可持续抑制刀豆蛋白-A刺激的人淋巴细胞磷酸肌醇转化,钙离子跨膜内流及蛋白激酶-C活性,干扰跨膜信号传递,从而发挥对细胞免疫和体液免疫的抑制作用。

3抗自由基损伤作用

Castranova等报道Tet不但可抑制巨噬细胞吞噬活性,而且能抑制由酵母多糖诱导的巨噬细胞氧耗和氧自由基的产生,具有抗自由基损伤作用。Bach等亦发现Tet可抑制嗜酸性粒细胞产生超氧阴离子。Seow等报道:加入次黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶后,Tet仍能明显抑制中性粒细胞产生氧自由基,但是该酶系的终产物尿酸并未减少,这说明Tet本身具有清除自由基作用。在脑缺血实验中,Tet可明显增加脑组织中的SOD含量,减少MDA含量,对脑组织有明显的保护作用。

4其它

有学者用凝胶电泳和电镜发现Tet可导致恶性淋巴瘤BM-13674细胞、白血病CEM-C7及HL-60细胞凋亡。在Tet作用下,BM-13674细胞生存率仅为22.6±2.1%,而对照组原淋巴细胞生存率为60.3±2.2%,Tet导致肿瘤细胞凋亡的机制尚未确定,目前认为可能与其钙拮抗作用及干扰跨膜信号传递有关。认为Tet可能是一种有价值的新型抗肿瘤药物。Lieberman等用BB大鼠(Ⅰ型糖尿病标准动物模型)研究Tet对糖尿病的治疗作用,发现对照组大鼠一般在出生后80~90天开始发病,总发病率为60%~80%;Tet(20mg•kg-1•d-1)治疗组大鼠出生35天开始灌胃给药,并持续120天,糖尿病发生率仅为10.9%。另外,Tet治疗组胰腺炎发生率明显低于对照组,认为Tet防治糖尿病的机制与其抗炎及免疫抑制作用有关。有学者报道:在大鼠矽肺实验中,Tet可抑制胶原合成及矽结节的产主。Reist等报道:Tet能直接抑制肺纤维母细胞的活性,抑制其增生、转化及胶原合成,无明显毒副作用,是治疗矽肺的理想药物。另有文献报道Tet抗肺纤维机制与其抑制肺泡巨噬细胞,释放氧自由基和IL-1有关。Tet还可通过抑制胞内游离钙离子浓度升高和磷脂酰肌醇转化,干扰跨膜信号传递而抑制磷脂酶A2活性,从而抑制血小板聚集及血小板活化因子的释放,对血栓性疾病和哮喘等过敏性疾病有一定应用前景。

5药代动力学及安全性

Tet进入大鼠及人体后,大部分以原形存在,少部分进行代谢转化,已鉴别出的产物有汉甲素-N-2-氧化物异构体和N-2-去甲基汉防己甲素。体内半衰期90分钟,清除率为38.6L•kg-1•h-1。在常用量时Tet无毒性作用,偶可引起色素沉着性药疹。Tet最小致死量:蟾蜍前淋巴囊注射时为1000~1200mg/kg;小鼠腹腔注射时为700~800mg/kg;家兔静注时为40~42mg/kg。Tet的药理作用广泛,无明显毒副作用,应用前景广泛。