在明清两朝的医学发展中，虽然研究张仲景开创的伤寒与杂病学术特色的医学家很多，但是经过宋、金、元时期伤寒学家的研究与补充，中医对于外感热病的诊治方法已经有了很多进步，尤其对于辛温发汗解表局限性的认识，已经非常深刻。一个肯定辛凉解表，不断丰富外感病治疗方法的学术流派已经孕育成熟，提出新的学术见解、创立新的学术流派已是迫在眉睫。
吴有性，字又可，大约生活于十六世纪八十年代至十七世纪六十年代，江苏吴县人，明末清初著名医学家，为温病学派重要代表人物之一。吴又可所处的时代，兵事频繁，瘟疫大流行。明末公元1641年，正当吴又可四十九岁的时候，瘟疫遍及山东、浙江、河南、河北等地。
瘟疫相当于现代医学所讲的传染病，它对人类的危害很大，在一定的外界环境条件下它可以在人群中传播，造成流行。瘟疫流行时，发病迅速，症状剧烈，波及人数多，影响范围大，严重危害百姓的健康。
我国古代曾发生过多次大的传染病流行，特别是明清两代，传染病的发生更是频繁，死者不计其数。据统计，明代二百七十六年间发生传染病大流行六十四次，清代二百六十六年间发生传染病七十四次。我国历代医家对传染病的防治十分重视。《黄帝内经》、《伤寒论》、《诸病源候论》、《千金方》、《外台秘要》等著名医著中都有防治传染病经验的记载，但这些记载都不系统，没有形成专门阐述传染性疾病特色的医学著作，只是把传染病附载于外感的伤寒热病之中，对于其传染性、流行性研究得不够深入，没有形成特色。
到了吴又可所处的时代，虽然瘟疫大流行，但许多医生因找不到好的治疗办法而墨守伤寒法治疗瘟疫，以至效果很差。吴又可亲眼目睹了当时一些传染病流行地区“一巷百余家，无一家仅免；一门数十口，无一口仅存者”的惨景，于是他刻苦钻研，不顾自身安危，深入到传染病流行区进行医疗实践。他深感自古医道详伤寒而略瘟疫，而对当时流行的疾病以瘟疫进行施治而大获良效。通过反复研究，细心穷理，并结合自己丰富的治疗经验进行分析总结和整理发挥，终于在崇祯15年(公元1642年)写成了我国医学发展史上的第一部瘟疫学专著——《温疫论》。
吴又可将前人的“五疫”学说加以改造，认为疫气不限于五种，而是每一种热病都由不同的疫气所引发。他关于不同疾病由不同病原“杂气”所引发的论述，最接近微生物致病学说。从这个意义上讲，吴又可的“疫气说”是当时世界上最先进的病原学说。
吴又可指出，“戾气”的传染途径是通过空气与接触，由口鼻进入人体而致病的。《温疫论》还十分重视机体抵抗力的重要性。该书认为，“本气充满，邪不可入”。机体抵抗力强，即使有接触传染的可能，也不容易发病。如果“本气适逢亏欠，呼吸之间，外邪因而乘之”，机体抵抗力降低，同时又受到传染，则易于发病。
《温疫论》还提出了传染病的传染途径是“有天受，有传染”。“天受”就是空气传染，“传染”就是接触传染。所以书中注明“凡人口鼻通乎天气”，“呼吸之间，外邪因而乘之”。《温疫论》认为，传染病流行形式可以是大流行，也可以是散发。
吴又可认为，传染病瘟疫的病原“气之不一”，只要有一种病原就会“专发为某病”。而且瘟疫不仅仅局限于人类，“至于无形之气，偏中于动物者，如牛瘟、羊瘟、鸡瘟、鸭瘟，岂但人疫而已哉！然牛病而羊不病，鸡病而鸭不病，人病而禽兽不病，究其所伤不同，因其气各异也。知其气各异，故谓之杂气。”也就是说，瘟疫的致病物质虽然很细微，肉眼看不见，但它们是确实存在的。
引起瘟疫的“杂气”或者“疫气”，并不是不可捉摸的东西，而是实实在在的物质，可以用药物制服邪气，达到治疗疾病的目的。
吴又可的《温疫论》，在温热病的病因证治方面对于后世医家产生了深远的影响。清初喻嘉言对瘟疫的论述，就继承了他的学术观点。成书于公元1679年的周扬俊的《温热暑疫全书》则继承了喻嘉言的瘟疫学说。
戴天章，字麟郊，号北山，上元（今江苏江宁）人，清代名医。他对吴又可的《温疫论》十分推崇。他在1722年撰成的《广瘟疫论》，从气、色、舌、神、脉几方面，论述了瘟疫与伤寒的不同。此后《广瘟疫论》多次被人翻刻。
吴又可大胆创新的精神鼓舞了后来的医家，清朝中叶之后，逐渐形成了温病四大家。
叶桂（1667~1746年），字天士，号香岩，江苏吴县人。叶天士世医出身，三十岁时就闻名于大江南北。他长于治疗温热病，首倡卫气营血辨证，代表著作为《温热论》。这部书相传是叶天士游洞庭山时，由随行于舟中的门人顾景文记录而成。
所谓“卫气营血辨证”就是把外感热病分为卫、气、营、血四个阶段，把全部的证候都纳入进去，然后根据证候进行治疗。它是不同于张仲景伤寒六经辨证的另外一套辨证论治体系。其优点是对六经辨证进行了简化，突出了辛凉解表、凉血清营和养阴护津的治疗法则。不足的地方是对于泻下法治疗神志不清不够重视，而且没有很好地吸收张仲景的急救回阳措施。
薛雪（1681~1770年），字生白，号一瓢，江苏苏州人。因母多病而潜心医学。他博览群书，精于医术，比叶天士小十余岁，而与叶天士齐名，也是著名的温病学家。叶、薛二人常常互相抨击，叶天士将自己的书屋命名为“踏雪斋”，薛生白就将自己的居室起名为“扫叶山庄”。
薛氏长于辨治湿热病，但他与华佗一样不屑以医名世（见袁枚《与薛寿鱼书》），故少著书。一般认为，《湿热条辨》一书为薛氏之作，也有医家（如王孟英）认为尚难确定。该书对湿热之辨证论治有进一步发挥，丰富并充实了温热学的内容。此书专论湿热病证，共三十五条，每条均有薛氏自注。这种“自为经传”的写作法被吴鞠通《温病条辨》所继承。
吴瑭（1758~1836年），字鞠通，江苏淮阴人，是温病学派主要代表人物之一。其受吴又可，特别是叶天士著述的影响和启发，重视温病证治，因而对之研究深入，学习前人的长处，结合自身实践经验和体会，于1798年撰成《温病条辨》一书。
吴瑭提出了温热病三焦辨证的理论，认为外感热病从上焦肺开始发病，逐渐传变到中焦脾胃，最后影响到下焦肝肾，耗伤阴液。他突出阐述了清热养阴等治疗方法，并拟订了许多治疗温病的方剂，其多有较高的治疗效果，为后世医家所喜用。其书以三焦为纲、以各种温病证候为目，逐条加以论述，自为经传，颇切实用，使温病学说更趋于系统和完整，对温病学的发展有很大贡献。
王士雄（1808~1866年），字孟英，浙江钱塘人，曾迁居杭州、上海，对温病的证治和理论有独到见解，为我国近代较有影响的温病学家之一，对霍乱的辨证论治积累了丰富经验，著有《温热经纬》、《霍乱论》等。
《温热经纬》五卷，撰于1852年。卷一、卷二摘录了《内经》、《伤寒杂病论》中有关温热病的论述，并引述前人的注文以阐明一些温热病病因、证候及治法；卷三、卷四辑录了叶桂、陈平伯、薛雪、余师愚等研究温热病、湿热病和疫病的心得，将温热病的病证按叶桂的方法分为卫、气、营、血四个阶段进行归类，用以具体说明热性病的发展规律；末卷为温热病方论，共选113方。总之，全书“以轩岐仲景之文为经，叶薛诸家之辨为纬”，故名《温热经纬》。其书参考各家有关著述，并有较多的个人见解，是一部较有影响的温热病专著。
此外，杨栗山著的《伤寒瘟疫条辨》（六卷）成书于公元1784年。其中以升降散为代表治疗温病的方剂对后世影响很大。
1785年刘奎著的《松峰说疫》，广集前人治疗瘟疫的方药，以及刮痧治法，倡导八法统治瘟疫，自成一家。
1794年余师愚著成《疫疹一得》，其因善用石膏，并创制了“清瘟败毒饮”而称誉杏林。（摘自中国中医药出版社曹东义主编《中医知识普及读本》）
