中药复方配伍规律研究的思考

中药复方既包括千百年来临床证实疗效确切的古方（经典方），也包括目前临床常用的新复方（经验方）。伴随着中医学的肇始、成长和发展，中药复方也经历了漫长的发展过程，成为当今中医临床治疗的主要手段。一个好的中药复方，绝不是简单的药物堆砌，它不仅包含着中医学独特的医理和思辨，其药物的选择还蕴涵着一定的配伍规律。在科技飞速发展、学科交叉日益突出、信息渗透力度不断加大的今天，中药复方研究向其他许多应用学科的研究一样，需要继承传统，挖掘内涵，融会新知识，求得更好的发展。本文拟就中药复方研究中的一些问题，谈谈自己的学习体会和粗浅认识。1关于复方与中医理论及人文科学研究 西方17世纪以前的传统科学，是以结构论为基础、以公理论为特征的，不同于重分析和实证的西方现代科学体系的架构。中国的传统科学则以生成论为基础，以模型论为特征。受中国文化传统思维模式的影响，中医学以“气”为核心概念，概括和描述人体的生命活动规律，以阴阳五行作为建构人体生理、病理、诊断和治疗体系的基本模型。虽然在生物分析方面中医学没有达到现代医学的量化水平，但它从社会、文化、生理、心理等方面多角度描述生命规律、在对这些方面的整体认识和动态把握上是胜过现代医学的。药与医是密不可分的，有什么样的医就有什么样的药。中药是在中医理论指导下防治疾病的药物，复方是按中医理论和组方规则制成的方剂，与在西医防治疾病理论指导下形成的西药和西药复方处方有着不同的药学和治疗学原理。中药复方的“方理”，是阐释方剂的关键，它体现了中医学的整体观念和辨证论治思想，而对药物的合理选择和取舍，体现了性味归经、君臣佐使等配伍原则。无论对经典复方还是现代经验复方的研究，或对老中医临床经验的继承性研究，都应着力在与基本理论的结合上寻找突破点，这应是复方基础与临床研究的科学意义和优势所在。同时，中医学充满了丰富的辩证法思想，强调脏腑、气血、阴阳在生理和病理上的动态变化。中药复方在配伍上的灵活变化会引起药物成分的变化，从而影响临床疗效，这也说明复方研究不能脱离中医学基本理论的指导。从相对简单的单味中药到由二味药组成的最简单的复方，不仅是药物的叠加，而且出现了药物之间的相互影响。由多味中药组成的较大的中药复方，构成了一个充满了相互联系和相互作用的系统。复方之“复”，既说明药味数量增多，也表明药物间的配伍关系更为复杂。人体本身也存在着一个由诸生理、病理因子构成的复杂的对外开放的系统。从系统科学的观点来看，如果说自然界乃至宇宙是一个巨系统，那么由植、动物药为主组成的复方，与人体有机体之间，不可能真正割裂开来，这也使中药复方对阴阳失调的有机体进行调整成为可能。近年来，采用药理实验和化学分析方法研究中药复方已取得许多成果，但大多是用现代医学的一些指标（分子、细胞、组织、器官和整体等各层次）来解释复方的疗效或机制。虽重视了探讨已知的一些疾病病理生理改变和药物防治机制，却忽视了探索疾病未知的病理生理和防治机制。在这个意义上讲，使证候-理法-复方-疗效四者有机结合，更好升华和发展中医理论，是时代赋予中医界乃至中国科技界的神圣使命。2关于中药复方的化学成分研究 现代化学药物的问世大多走过了从分析到合成的路子，在这一过程中重视对药物化学成分和单体结构的研究。复方实质上是一种特殊的化学药物整体，中药化学成分，多糖、多肽、蛋白质等大分子物质及其与小分子物质的相互作用是复方发挥治疗作用的物质基础。多年实践表明，对中药及复方的研究也注意寻找其有效成分，这种研究无疑丰富了中药药理学内容，提高了中医药的整体研究水平，对提高临床疗效也起着积极的推动作用。中药复方的整体功效并不等于分内各药及每药内各成分的功效或其相加之和。同样，复方的化学成分也不是单味药化学成分的简单相加。复方研究的落脚点是追求其优良的整体功效，但并不忽视或反对研究其化学成分和有效部位。这里，有两个重要问题需要引起注意。首先，如何确定药物的有效成分？可把复方作为一个整体，将其分离为性质相近的化合物群（如皂甙类、黄酮类，生物碱类或更小的类），即复方所有药物含某类化合物的总和，这些化合物群就是有效部分。具体说来，运用现代分离方法提取有效部分，通过指纹图谱定性、指标成分定量等方法，可使含有几百种化合物的中药复方分成十多类，每类含可定量的几十种化合物。其次，如何将有效成分研究与阐明复方的配伍相结合？可将单味药中一种或几种有效成分作为定性定量指标，对复方中药采取提取分离分析技术，与选定的有效成分指标进行比较，从而说明复方的配伍。在复方药理研究及分析复方中各药味已知化学成分药理作用的基础上，进行药效和作用机理研究，这些研究可在整体海体、细胞、分子生物学等水平上进行，从而确定君臣佐使药的有效部位、有效成分，阐明复方药物配伍规律。这样，不仅可以确定各有效部分的药效作用，而且可发现有无更有效的新的化学物质出现。上述推断是否正确，可通过药效学试验进行反复检验与修正。中药复方在煎煮制备过程中，由于药物产地、煎煮条件及药物之间的相互作用等因素的影响，会产生许多物理、化学变化。诸如pH值的变化可引起化学成分的含量发生变化，化学成分的组成也可不同，这样或多或少会影响到药物的疗效。而且单味药化学成分和复方化学成分与药效的相关性大小如何界定，各化学成分之间是怎样产生相互作用的，不同的相互作用是增效还是减效，是增毒还是减毒，是否会产生新的化合物，这些都涉及到对药物配伍的深入研究。如通过化学测定六味地黄汤的成分发现，复方中的化学成分不等于单味药化学成分之和，且薄层扫描中发现全方通过配伍有新峰出现，提示配伍后可能出现了新的化合物。这一方面的研究尽管已有进展，显然仍有许多谜团没有揭开。研究中要避免机械地分析有无新成分产生而不顾新成分是否为有效成分的盲目性。对有些药物有效成分和无效成分的划分，以及二者之间的相互作用的结局，不宜尽早作出明确结论，因为医学科学发展在某一阶段会有一定的局限性。对中药复方化学成分的研究过程应遵循有关中药药性及配伍理论，但一种或几种有效成分的理化属性或药理作用，很难与中药传统的四性五味、归经、升降浮沉等理论完全吻合。不可否认，关于中药及复方化学成分的研究也可诞生新的药物，有助于实现剂型改革，或在理论上提出许多新见解，但值得注意的是，应防止出现纯粹化学研究的倾向。除传统的中药复方研究方法之外，以已知有效的或认为有效的某些单味中药的有效部位提取物或有效化学成分，组成新的中药复方，并开发成新的中成药产品，这是多种中药材的有效部位或有效化学成分组成的新复方，显然与传统中药复方和单味药的部位提取物新药或中药单体化合物新药不同。这一方面虽然被视作传统中药方剂学发展和学科发展的新的增长点，但如何与中医基础理论和组方理论衔接并进一步发展之，仍有许多工作要做。3关于中药复方配伍规律的药理学研究 总结中药复方的配伍规律，是中药复方药理学研究的重点。它可以揭示中药复方作用的物质基础，进而分析其作用机理，也使临床合理用药更具方向性。从单味药的血清药理学到复方、药对、拆方药理学以及单体的研究，从整体、器官水平到血清药理、细胞、分子水平，中药药理学近年来已有了较大的发展。当前中药复方配伍的药理学研究主要涉及以下几个方面；①研究药物君臣伍使的差异性，说明药物之间相须、相使、相乘、相恶等或协同、或制约、或拮抗的关系的客观存在，以及不同药味在复方中地位的主次不等。如对四逆汤配伍规律研究发现，附子虽有一定的强心作用，但并不强，配以强心作用并不强的干姜后，能明显增强心肌收缩力，扩张冠脉，这与“相须”之论是一致的。而且，二药配伍后附子的毒性大大降低。说明附子为方中主药，它和干姜配伍即有君臣关系，干姜在方中能助附子增效，又有佐制作用，包括辅佐及制约附子之毒性。②研究不同的药味剂量对药效的影响，说明即使选方正确，配伍合理，而药量不当也难以奏效的原理，对特定的药效也可寻求最佳的配伍比例。如对芍药甘草汤缓急止痛作用的研究发现，芍药与甘草的最佳比例为2：1。③研究中药药性理论对配伍的指导，主要包括性味归经、升降浮沉等。如研究发现华佗再造丸中的冰片能促进川芎嗪等成分通过血脑屏障，使脑内该成分的含量增加，这似应看作是对中药归经理论的诠释。也应注意到，这样的研究方法和结论能否重复？在中药复方中是否具有普遍性？中药的升降浮沉和归经，实际上涉及到药物对机体自主调理机制的调节作用，究竟是药物的分布现象还是药物的效应现象？是药达病所还是效现病所？④从单味药到中药复方的中药血清药理学研究，已进行了有益的探索。采集服用复方后不同时间的含药血清进行体外实验，比较符合体内环境中产生药理效应的真实过程。而给药次数、给药天数、采血时间，是血清药理学中含药血清制备技术规范化研究的关键和基础。中药复方的君臣佐使改变和剂量加减，将会严重影响其药动学参数的变化。中药复方多经口给药，药物经过消化道，在消化液、消化酶和肠道菌群的作用下，会发生相应的成分变化，改变了原有的作用，或增加新的作用。复方在体外的单味药或拆方等研究固然重要，但在体内的成分变化、成分谱以及药物改变配伍后在体内引起成分谱变化，应该是其发挥治疗作用的物质基础，因而更为重要。由于中药及复方所含化学成分的多样性和不稳定性，进入人体后其吸收、代谢过程具有一定的复杂性，有人对用现代科技手段解决中药及复方的药动学问题存有疑虑，甚至表示反对。科学的发展，从无到有，从知之甚少到知之较多，是随实践而不断完善的过程，而且中医学几千年的发展史就是一个吸收多学科（如哲学、儒学、天文学等）知识，经过扬弃而不断丰富和发展的过程。笔者认为，在这一研究过程中，可借鉴现代医学的药动学研究经验，应有较好的预见性，在科研设计具有较强的操作性的基础上，进行尝试是必要的。可喜的是，运用药理效应法、药物累积法、药物浓度测定法等，中药复方动力学研究出现了“复方效应成分药物动力学”新假说、“血清药理学”方法等，促进了中药复方药物动力学研究的开展。4关于多学科参与的问题 现代科技的发展，一个重要特点就是多学科交叉和渗透，甚至产生新的学科。在中药复方配伍规律研究中，采用动物模型观察有关指标，是常用的方法，因而中药复方研究离不开现代实验动物科学的参与，这也是中医药现代化和国际化的需要。由于中药复方研究中存在大量的模糊性概念、理论和经验，如探讨性味归经、君臣佐使、组方加减等，都需要采用恰当面准确的数学方法来处理，以突破传统定性研究方法的局限性，所以采用模糊数学和计算机技术进行量化研究，是非常重要的。在方剂疗效的物质基础的研究中，药物化学、分析化学、现代制剂学、分子光谱学、质谱学、色谱学、X-射线衍射、软电离质谱技术等，都是不可缺少的。讨论基因组学研究成果与中医相关病证的关系，采用中药复方对其进行调整，其机制目前还是知之甚少的领域，值得予以关注。采用原位、微区、瞬时、单细胞及活体的在线监测、时间分辨、分子分辨等时空实时监测技术及其微透析、超微电极、分子雷达等最新技术，在细胞和分子水平上建立中药药效活性成分筛选的新方法与新技术，可提高中药活性物质筛选率。在中药复方和制剂的工程研究方面，应尽快采用高效提取、分离、制备的新方法、新技术、新工艺，如制备色谱、膜分离、固相萃取、二氧化碳超临界萃取等，同时利用现代化学工程原理和技术，解决分离、浓缩、成型等过程中关键理论和技术问题。中药复方研究，还应与“证”实质的研究相结合。甚至哲学和人文科学，都不能与中药复方研究割裂开来。没有多学科的共同参与和对多环节的重视，中药复方研究要取得真正意义上的突破是很困难的。5展望 中药复方配伍规律的研究，是一个复杂的系统工程。临床疗效是中药复方研究的依据，复方的主要功效和配伍理论是中药复方研究的前提。对上万首中药复方进行甄别、优化和精心筛选，选用恰当的药理模型和严谨、缜密的科研设计，多学科、多方位协作攻关，是探求中药复方配伍规律和方剂疗效物质基础，以及建立中药复方化学和药理学共同技术基础的主要途径。筛选、分离、提取复方主要药效的化学成分或成分群，以及阐明成分群的结构组成、成分配比与药理活性的关系，从而建立细胞分子药理学和中药药动学研究的新方法。尊重前人但不厚古薄今，随着研究成果不断问世已经反复验证，对前人的理论进行补充、修正和发展，这不仅符合科学发展的一般规律，而且有利于提升现代中药产业上程技术水平，对实现中医药现代化也有极大的促进作用。