演绎“神话”的青蒿

时间
2008-12-09

2006年11月4日,“中非合作论坛·北京峰会”在北京人民大会堂隆重开幕。中国国家主席胡锦涛在致辞中,提出了促进中非在大范围、更广领域、更高层次上合作的8方面的政策措施,其中包括“为非洲援助30所医院,并提供3亿元人民币无偿援款帮助非洲防治疟疾,用于提供青蒿素药品及设立30个抗疟中心”……植物药——青蒿素,出现在世界级的论坛上,实属罕见。

独特的芳香

对于生长在河岸砂地、分布遍及神州的青蒿,人们并不陌生,臭蒿、苦蒿,香蒿、香青蒿、黄花蒿,都是不同地区的人们给它起的名字。青蒿,一年生草本植物,株高1.5米左右,茎杆直立,叶子上面生长有一层细白的绒毛。自然状态下,簇生于田间地头,青蒿生命力旺盛,繁殖力强,不仅自身能抵御各种病虫侵袭,而且能适应各种恶劣气候,甚至在许多人迹罕至的地方,蒿草萋萋,岁岁枯荣岁岁生。

清明时节,生机勃勃的青蒿跃出地面,疯狂生长。到了夏天,不经意间,绿色的蒿丛如细浪一样托起一朵朵黄色小花。青蒿有一股从黄绿色枝叶中透出来的特有香气,是民间用来防虫驱蚊的常用物。每年春天一过,农民就开始束些蒿绳,对付那些可恶的饕蚊。蒿烟袅袅地带着芳香,带着农家和谐袒露的夜话走进梦乡。

青蒿入药,始见于马王堆三号汉墓(公元前168年)出土的帛书《五十二病方》,其中有“煮青蒿”疗病的记载。《神农本草经》将其列为下品,谓其“主疥瘙痂痒,恶疮,杀蚤,留热在骨节间,明目”。公元281-340年间,东晋葛洪在《肘后备急方》记录了用青蒿治疗疟疾的方法:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尺服之。”其后,宋《圣济总录》、元《丹溪心法》、明《普济方》,清《温病条辨》等医籍,都提到用青蒿单味或复方治疗疟疾。明代李时珍在《本草纲目》中,用青蒿治“疟疾寒热”。

青蒿素是青蒿的精华,亦是当今世界上治疗疟疾的特效药之一。原产于我国的青蒿,现已在世界范围内广泛种植,但青蒿素的含量随产地不同而差异极大。有人对我国野生青蒿中青蒿素含量的进行了测定:广西阳朔山区1.03%,四川酉阳0.87%,湖北宜昌0.3025%,重庆0.4575%,山东0.055%,内蒙包头0.14%,北京0.1148%,其中,川、桂地区出产的青蒿青蒿素含量较高,有些地区超过1%。调查显示,青蒿素的含量与地理分布关系不大,但与其生长环境密切相关。生长于山石上的青蒿类型青蒿素含量高,而生长于平地、土坡、路边的青蒿素含量较低。种植实践还表明,开花期(8月中旬至9月中旬)青蒿素含量最高,此后青蒿素含量迅速降低。

普通野草从民间走进古籍,又从古籍走向世界,皆因其独特的芳香——为全球疟疾带来了健康的福音。

战争的“宠儿”

人们可能不知道,青蒿素的再发现,竟然起源战争!

20世纪60年代初,美国在东南亚发动侵越战争。随着战争的深入,热带丛林里肆虐的恶性疟疾严重影响了部队的战斗力。据美国后来透露的统计数据表明,疟疾造成的非战斗减员人数超出战斗减员人数的4~5倍。越南方面更是如此,并且数患者使用氯喹等传统抗疟药物治疗无效,又无法获得被西方国家全面封锁的药物,一场抗疟“战役”由此拉开了序幕。

1964年初,越南领导人胡志明在求助苏联无果的情况下,紧急求助中国政府,并派越南总理范文同秘密访华。毛泽东亲自接见范文同并作出承诺。1967年5月23日,在北京饭店,周恩来总理主持召开了第一次全国抗疟药协作会议,决定由国家卫生部、化工部、总后勤部、科委、国防科工委组成全国抗疟研究领导小组,以国家军事医学科学院为主,联合国内7个省的几十个科研单位开展新型抗疟药物的探索与研究,时称“523项目”。作为国家高度机密,其受重视程度堪与当时的“两弹一星”计划媲美,在“文革”一片混乱中,个跨区域、跨部门的协作研究因此得以避免较大的干扰,悄然进行着。

从中草药中寻找抗疟新药是整个研究工作的主流。可是,工作组通过对数千种中草药的初步筛选,却没有任何重要发现。在研究工作陷入困境的时候,1969年2月,当时的卫生部中医研究院研究员屠呦呦临危受命,她坚信:“中医药学是一个伟大的宝库,有许多值得我们努力探索的精华。”现为中医研究院青蒿与青蒿素研究中心主任、博士生导师的屠呦呦,在2003年举行的第二次世界知识产权组织创造力与发明国际论坛上,回顾了青蒿素的具体研制过程:“我们系统收集历代医籍、本草,从中整理归纳出200多方药。历经380多次鼠疟筛选,1971年10月终于在经历大量失败后取得中药青蒿抗疟筛选的成功。1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体,命名为青蒿素,对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到l00%。1973年经临床研究取得与实验室一致的结果,抗疟新药青蒿素由此诞生。”

疟疾“克星”

青蒿素作为我国首创的新型抗疟药,具有高效、速效、低毒等特点。法国国家科研中心阿内?罗内尔等人通过实验发现,当一只老鼠感染疟疾时,青蒿素及其衍生物很容易与血红素产生烷化反应,组成“血红素-青蒿素合成物”。疟原虫一般都将它的“家”安置在富含血红素的红细胞中,而“血红素-青蒿素合成物”正好可以消灭红细胞中的这些寄生虫,使其“家毁虫亡”。

在深入研究青蒿素的化学结构和抗疟作用关系基础上,研究人员进一步研制成功了蒿甲醚。利用蒿甲醚制成的针剂,不仅用于一般治疗,而且适用于急救。蒿甲醚像一支治疗疟疾的生力军,以所向披靡的神威,给疟原虫以致命的打击。1978~1980年,用蒿甲醚在海南、广西等地进行了1088例疟疾病人的试验,疗效100%。之后,蒿甲醚先后在柬埔寨、泰国等国临床应用,都取得了非常满意的效果。

为了早日把蒿甲醚推向世界,我国有关部门和专家学者在全球范围内寻找合作伙伴。1991年4月,我国与瑞士汽巴-嘉基有限公司开始合作,项目的共同目标是让中国的抗疟新药获得专利,进入国际市场。经过5000多名患者的国际临床试验,1998年10月,蒿甲醚首次在非洲加蓬通过注册,1999年1月在瑞士上市。2004年,复方蒿甲醚已获得中国、美国等49个国家和地区的发明专利,并在全球79个国家和地区成功注册。

科学是永无止境的。由于青蒿素的半衰期短,病人服药第二天后症状即可消失,因此不少病人不能坚持7天的疗程,造成病情复发。我国热带医学研究所在青蒿素类药基础上,研制出了服药2天和1天为一个疗程,就可使病人痊愈的双氢青蒿素哌喹片和复方萘酚喹片。这两种药与青蒿素相比,不仅保留了高效、速效、不易产生耐药性等特点,而且价格更加低廉,最重要的是,它还能够抑杀疟原虫的配子体,从而阻断疟疾传播,迈出了服药即可预防疟疾的关键一步。

一石二鸟

无意插柳柳成萌,在利用青蒿素攻克疟疾的过程中,人们发现,青蒿素对癌细胞也具有较强的杀伤力。这一发现赋予了青蒿素更加神奇的色彩。

1995年,美国华盛顿大学的研究人员首次发现青蒿素对乳腺癌、胰腺癌和白血病细胞具有很强的杀伤作用,而对正常组织细胞无毒性作用。由此,世界上掀起了研究青蒿素治疗肿瘤的热潮。随后,国内外的研究人员相继发现,青蒿素及其衍生物对黑色素瘤细胞、肾癌细胞、中枢神经系统肿瘤细胞、肺癌细胞也具有杀伤作用,其中,还包括许多耐药肿瘤细胞。实验表明,青蒿素类化合物能有效抑制小鼠和大鼠异种移植瘤的生长。

青蒿素如何杀死肿瘤细胞呢?研究发现,肿瘤细胞膜是青蒿素攻击的主要靶点。青蒿素既可以通过诱导肿瘤细胞发生“凋亡”,也可以使细胞“胀亡”。肿瘤细胞膜遭到破坏后,其通透性就随之发生改变,一方面细胞外大量的钙离子会进入细胞内,诱导细胞程序化死亡,即“凋亡”。另一方面细胞膜通透性的增加导致细胞内的渗透压发生变化,细胞吸收大量水分发生膨胀直至死亡,即“胀亡”。研究表明,青蒿素能促进Bcl-2(一种抑制凋亡的基因)表达下调和Bax(一种促进凋亡的基因)表达上调,从而诱导细胞凋亡。

研究还证实,青蒿素的抗肿瘤作用可能与细胞内的铁有关,这一机制与青蒿素的抗疟作用机制极其相似。铁是与细胞增殖相关的重要金属离子之一,在疟原虫、肿瘤细胞中的含量比正常细胞高,并且肿瘤细胞对铁离子的吸收与肿瘤细胞的增殖呈正相关。青蒿素可与铁反应产生大量的自由基,而自由基破坏肿瘤细胞膜导致细胞内物质外漏,从而杀死肿瘤细胞。

利用青蒿素治疗癌症的独特优势在于,青蒿素能与其他药物协同治疗肿瘤。由于常规化疗药物对正常细胞也具有毒性,病人常常耐受差。化疗失败是导致肿瘤转移和复发的重要因素。青蒿素联合其他化疗药物治疗肿瘤可以达到更佳效果。研究人员已经发现青蒿素与5-氟尿嘧啶、表柔比星、阿霉素等常用化疗药物具有协同抗肿瘤作用。青蒿素在杀死肿瘤细胞同时,还可以抑制血管生成因子的表达,抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管状形成并诱导血管内皮细胞凋亡。通过抑制肿瘤内血管生成,从而控制肿瘤的复发和转移。

青蒿素衍生物联合放射治疗对肿瘤细胞具有更大的杀伤力。最近,韩国的研究人员将神经胶质瘤细胞用双氢青蒿素预处理后,再给予放疗,发现这种抗疟药可增加放射敏感性,肿瘤细胞数减少了80%,但对乳腺癌细胞、宫颈癌细胞和肝癌细胞的作用较弱。青蒿素对放疗的增敏作用可减少放疗剂量和放疗副反应。

青蒿素是我国科学家从青蒿中获得的划时代发现和自主创新成果,其全新的结构和独特的抗疟活性,改写了只有生物碱成分抗疟的历史。中国人依靠自己的智慧和丰富的青蒿资源,为根治疟疾开辟了新的道路,在药学史上创造了又一个奇迹。正如香港科技大学化学研究员理查德?海恩斯教授所说:“中国的青蒿素研究者们应该因此被授予诺贝尔奖,这项研究是整个20世纪后半叶最伟大的发明。”