揭秘膀胱肿瘤“免疫黑洞”——第三军医大学大坪医院研究出抑制膀胱肿瘤复发新方法

时间
2007-09-19

据中国医药报重庆讯 日前,第三军医大学大坪医院泌尿外科主任靳风烁等研究人员,通过大量的临床研究与实践,发现了膀胱肿瘤易于复发的主要原因——膀胱肿瘤分泌的免疫抑制物质抑制了机体抗肿瘤免疫功能的激活,从而导致膀胱局部免疫功能低下。据此,日前他们研究出了能够提高机体免疫功能、降低膀胱肿瘤复发的新方法。

膀胱肿瘤是泌尿外科最常见的肿瘤,其复发率极高。据国外文献报道,单纯以手术切除肿瘤,其复发率高达60%~92%,且随着每次复发,肿瘤的恶性程度也不断升高,最终发生肿瘤转移。在以往的研究中科研人员发现,在膀胱肿瘤局部,机体抗肿瘤能力大大下降,患者肿瘤局部的淋巴细胞不能像正常人淋巴细胞一样被活化,因此不能有效地监视肿瘤,导致肿瘤复发。但是,对于膀胱肿瘤局部为什么会发生淋巴细胞不能被活化的问题,人们尚不得而知。因此,科学家提出了膀胱肿瘤复发的“免疫黑洞”理论。如何预防膀胱肿瘤复发,已成为世界性的难题。

靳风烁等人在膀胱肿瘤复发机制的研究中,通过比较研究发现,膀胱肿瘤细胞可通过异常表达Fas基因配体(Fasl)、分泌白细胞介素-10(IL-10)对T淋巴细胞的功能产生抑制,二者协同可使淋巴细胞的增值率下降30%左右,凋亡率升高40%左右。此外,膀胱肿瘤组织中浸润的树突状细胞(DC)的共刺激分子CD80、CD86的表达下调,使得DC不能有效地把膀胱肿瘤细胞的抗原递呈给淋巴细胞。因此,淋巴细胞不能被激活而失去对肿瘤细胞的监视作用。借此,膀胱肿瘤细胞得以逃避机体的免疫监控而导致肿瘤复发。

通过以上研究,靳风烁等人认为,要提高机体免疫能力,就必须设法激活患者的抗肿瘤免疫功能。为此,他们采用小剂量IL加上卡介苗(BCG)膀胱灌注的方法预防膀胱肿瘤复发。在临床及实验室研究中他们发现,小剂量IL-2加BCG膀胱灌注不仅使患者的免疫功能增强,而且其肿瘤复发率也明显下降;和国内外公认效果最好的BCG膀胱灌注相比,小剂量IL-2加BCG膀胱灌注后肿瘤的一年复发率下降了13.4%,2~4年复发率下降了19.9%,患者的临床费用也大大降低。

为进一步提高治疗效果,并最大限度地降低患者在应用BCG灌注中可能发生的尿频、尿急、尿痛及全身结核等不良反应,研究人员进一步选择BCG有效成分,并将其与IL-2构成一种全新的融合蛋白。体外试验显示,这种新的蛋白具有极强的抗肿瘤作用,可导致肿瘤细胞坏死和凋亡。他们用荷瘤鼠进行抗肿瘤实验发现,该蛋白可明显抑制肿瘤生长:接种膀胱肿瘤细胞14天后,对照组小鼠均长出2~4厘米大小的肿瘤,而治疗组小鼠的成瘤率仅为17%,肿瘤体积为0.4~0.8厘米,明显小于对照组肿瘤。经进一步观察他们发现,对照组小鼠生存时间平均为28.5天,而治疗组小鼠生存时间为45.6天,明显延长了荷瘤小鼠的生存期。