本病常被误诊为生殖器疱疹，生殖器疱疹在疱疹阶段出现多发性，成群生性水疱，检菌阴性，其次与硬下疳作鉴别时，需注意梅毒的硬下疳较硬，脓性分泌物少，无痛。以及除外其他急性外阴性溃疡等。
软下疳与硬下疳鉴别表
| 软下疳 | 硬下疳 | |
| 潜伏期 | 2-3天 | 21天 |
| 数目 | 常多发 | >5%单发 |
| 溃疡 | 基底软，表面污秽，分泌物多，脓性。 | 基底硬，表面尚清洁，分泌物少，浆液性。 |
| 疼痛 | 显著 | 无 |
| 局部淋巴结 | 肿大、软、痛、化脓、易破溃 | 肿大、硬、不痛、不化脓 |
| 病原体 | 杜克雷嗜血杆菌 | 梅毒螺旋体 |
| 梅毒血清学试验 | 阴性 | 阳性（感染6周后） |
第十节 治疗
软下疳不经治疗的自然病程可持续数月，小的病损可在2-4周内愈合。由于出现了对磺胺和四环素，氯霉毒等耐药菌株，使软下疳的治疗有些困难。
一、目前，治疗软下疳选用下列药物进行全身治疗。
（1）红霉素，利君沙，罗红霉素，阿齐霉素；
（2）头孢曲松钠，治菌必妥，乐施福定，特灭菌；
二、局部治疗：未破溃的丘疹或结节，外用鱼石脂，红霉素软膏。
（1） 溃疡，用1/5000高锰酸钾或双氧水冲洗，然后，外用红霉素软膏，因软下疳
易于自身接种，应做好局部清洁消毒。
（2）淋巴脓肿；穿刺应在远处正常皮肤刺入脓腔，抽吸脓液。
三、合并HIV感染的处理
这类患者有溃疡愈合更慢，疗程要更长，短程治疗往往失败，应用两种以上抗生素联合用药。有条件时应从病灶中分离杜克雷嗜血杆菌作抗生素敏感试验。
治疗3-7天后，应对患者进行再次检查，若治疗有效，3日内溃疡症状即有改善，7日内溃疡即可见明显愈合。否则，应考虑：诊断是否正确，是否同时合并另一种STDs病原体感染；是否同时有HIV感染；或杜克雷嗜血杆菌是否对抗生素耐药。通常，溃疡愈合的时间和溃疡大小有关，较大的溃疡可能需要两周才能愈合。
