一、HLA与疾病相关性

不同个体对疾病易感性的差异在很大程度上是由遗传因素所决定。在群体调查中比较患者与正常人某些特定等位基因及其产物的频率,这是研究遗传决定的对疾病易感性的主要方法。

HLA是目前已知的具有最复杂多态性的人类基因系统,且Ir基因正位于HLA复合体内,因此考虑到HLA与某些免疫性疾病可能存在相关性。60年代末通过对患者与正常人HLA抗原频率的群体调查,发现了某些疾病与特定的HLA型分别呈非随机分布。最典型的例子是91%以上的北美白人强直性脊柱炎患者带有HLA-B27抗原。这种现象,即二个遗传学性状在群体中同时出现呈非随机分布,称为关联(association)。HLA是第一个被发现与疾病有明确联系的遗传系统。迄今已发现60余种疾病与HLA有关联,这些多属于病因或发病机制未知、与免疫异常有关,或有家族倾向及环境诱发因素的疾病。特定疾病与某种HLA型别的相关性可通过相对危险性(relative risk,RR)来评估,其计算公式为:

RR=P+×C―/P―×C+

式中P+为具有某种抗原的病人数;C―为不带此抗原的对照组人数;P―为不带此抗原的病人数;C+为具有此抗原的对照组人数。RR表示带某种HLA抗原的人与无此种抗原的人在患某种疾病的危险性上的比值。RR=1时,两者无关联;若RR>4,则认为此病与某种HLA抗原肯定有关联;RR值越大,表示带此抗原的人患某病的危险性越大。反之,若RR<1,表示带此抗原者某病有抵抗性。

在评估HLA与疾病的相关性时须注意下面几点:①发现HLA与某种疾病有关联,并不意味着携带某抗原就一定会患某病,HLA本身并不是病因而仅仅是一种遗传标志;②HLA抗原在群体中的分布与民族、人种、地理环境等有关,在研究与疾病的关联时应综合分析才有参考价值;③研究对象须是随机选择,无亲缘关系的:对照组与疾病相关性可能有助于某些疾病的辅助诊断,疾病的预测、分类以及预后的判断。表5-3列出某些疾病与HLA的相关性。

表5-3 HLA 和疾病的相关性

疾病 HLA抗原 相对危险性RR
强直性脊柱炎 Ⅰ类型 B27 >100
青少年类风湿性关节炎 B27 24
Reiter病 B27 30~50
牛皮癣性关节炎 B17 6
Bechat综合征 Cw6 9
发作性睡眠 B51 10~15
寻常天疱疮 Ⅱ类 DR2 20
I型糖尿病 DR4 24
多发性硬化症 DR3/DR4 20
全身性红斑狼疮 DR2 4
全身性硬化症 Ⅲ类 C4AQO
C4BQO
C4AQO
6
11
9

迄今已检出了众多的HLA基因多态性标志。因此,有可能在DNA水平上探讨HLA与疾病的相关性,甚至发现一些与经典HLA抗原未表现出关联,但与HLA基因型别关联的疾病。可以预期,随着DNA水平的研究不断深入,最终有可能在HLA复合体中发现某些疾病的易感基因,甚至测出这些基因的核苷酸序列。这将有助于阐明某些疾病的发病机制,并在此基础上制订全新的防治措施。

HLA与疾病关联的机制尚未完全清楚,已提出的一些学说包括:①分子模拟学说:该学说认为,由于HLA抗原本身与某种病原物质相似,机体或者不能对该病原物质产生有效的免疫应答,或者在对病原物的应答中发生交叉反应反而损害了自身组织;②受体学说:HLA抗原可能作为外来病原物质的受体,两者结合导致组织损伤;③免疫应答基因学说:人的HLA基因就是Ir基因,特定的Ⅱ类基因型可能导致特定的异常免疫应答,从而表现为易感某种疾病;④连锁不平衡学说:特定的HLA基因可能与某病的易感基因连锁,HLA型别仅是一种检出的遗传标志。一般认为,与HLA有关联的不同病种可能有不同的机制。