近年来，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。在糖尿病患者中90%以上为2型糖尿病，其特征为胰岛素分泌不足或不敏感引起高血糖症。一直以来，用于治疗2型糖尿病的药物存在局限性，包括胰岛素类、磺酰脲类、列酮类及双胍类等药物的单一或联合使用，都不能很理想地控制血糖水平。随着研究的不断深入，葡萄糖激酶(GK)成为治疗2型糖尿病研究的又一个重要靶标。
GK主要存在于肝脏、胰岛β细胞、一些神经元、肠内分泌细胞以及脑垂体中。它是糖代谢的限速酶，在ATP的存在下，催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖，是糖代谢过程的关键因素。研究表明，GK是通过增加胰岛素释放和促进肝脏葡萄糖利用的双重作用机制来降低血糖的，在维持血糖稳态过程中发挥重要作用。血糖平衡与GK的活性密切相关，提高GK的活性、恢复其功能可治疗由于GK活性低下引起的糖尿病。由此出现了一系列关于GK活性调节机制的研究，其中以直接作用于GK变构位点的小分子活化剂研究较为活跃。
2001年，罗氏公司筛选出一个化合物，经过结构优化得到第一个GK小分子活化剂RO-28-0450，为消旋化合物。实验结果表明，只有其右旋光活体3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基丙酰胺（RO-28-1675）有活性。当浓度为3微摩尔/升时，GK催化磷酸化反应的最大反应速度（Vmax）增大1.5倍，最大半数活性浓度（S0.5）由原来的8.6毫摩尔/升降低至2.0毫摩尔/升，目前该化合物处于临床前研究阶段。
近年来不断有新的活化剂合成出来。例如，阿斯利康公司的Brocklehurst博士等合成了两个活化剂：5-[3-异丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺]-[1,3,4]噻重氮-2-羧酸(GKA1)和6-(3-异丁氧基-5-异丙氧基-苯甲酰胺)-烟酸（GKA2）。这两个活化剂不影响Vmax，但能够使GK对葡萄糖的亲和力增大4~10倍。GKA1的半数有效浓度（EC50）值为1微摩尔/升，GKA2的为2~3微摩尔/升。它们可在肝细胞中刺激葡萄糖磷酸化、糖酵解以及肝糖合成，还可以促使GK从细胞核转移到细胞质。其中，GKA1与GK的结合位点是催化位点和变构位点之外的一个全新位点。
礼来公司的Efanov博士等合成了2-环己基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-环丙甲酸噻唑-2-基-酰胺（LY2121260），该化合物增加了GK对葡萄糖的亲和力和酶催化反应的最大反应速度。体外实验结果表明，当浓度为10微摩尔/升时，Vmax增大40%，S0.5由6.8±0.5毫摩尔/升降低到0.4±0.1毫摩尔/升。该化合物还增强了离体胰岛细胞和INS-1E细胞的胰岛素分泌，增加了鼠肝细胞对葡萄糖的利用。
阿斯利康公司的McKerrecher博士等合成了系列活化剂GKAs。体外活性测试表明，6-[3-异丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺]-烟酸（Thiophene22）的EC50值达到0.09微摩尔/升，雌性Han-Wistar大鼠体内实验半衰期为0.9小时，生物利用度为100%。雌性Zucker大鼠口服葡萄糖耐受性实验证实，其能够有效降低血浆中的葡萄糖水平。该化合物已进入临床前研究阶段，进一步的研究仍在进行之中。
美国的Castelhano博士等合成了脲类活化剂UREAs，其中，1-环戊甲基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-3-噻唑-2-基脲在C57BL/6J小鼠体内实验中，禁食过夜后口服给药100毫克/千克时，未降低其血糖水平，说明该化合物可能不存在引发低血糖的问题。
迄今报道的GK小分子活化剂有8种结构类型200余个活性化合物，其中5个处于临床前研究阶段（RO-28-1675、RO-27-4375、Thiophene22、PSN-105和PSN-010）。研究较多的主要有三（环）取代酰胺类化合物、（E）-2，3-二取代-N-芳杂丙烯酰胺类化合物、四唑基苯乙酰胺类化合物、芳基环烷基丙酰胺类化合物、α-酰基和α-杂原子取代苯乙酰胺类化合物、含乙内酰脲结构化合物等。此外，对位氨基取代的苯胺类化合物、N-芳杂苯乙酰胺类化合物等作为GK活化剂也有报道，但关于构效关系分析的文献报道较少。
GK小分子活化剂调节机制的探讨、GK与葡萄糖和小分子活化剂复合物晶体构的解析以及构效关系的研究，为今后GK小分子活化剂的设计合成奠定了良好的基础。当然，基于该靶点的小分子活化剂用于糖尿病的治疗也存在一些问题。例如，有研究者指出，该类化合物有可能引起低血糖和肝脂肪蓄积问题，而且可能对严重的2型糖尿病患者无效。但是随着研究深入，人们对GK的理解必将更加透彻，从而能够逐步解决存在的一些问题，进而发现更加安全有效的药物，为糖尿病的治疗拓展新的途径。
