重视辅助检查加强产前诊断——北大一院熊晖博士谈肾上腺脑白质营养不良

时间
2003-09-24

重视辅助检查 加强产前诊断

——北大一院熊晖博士谈肾上腺脑白质营养不良

2003年09月18日

日前,北京大学第一医院儿科熊晖博士在第9届国际暨第7届亚洲及大洋洲小儿神经联合大会上,就该科1997年与美国KennedyKrieger研究所合作诊断、随访的29例ALD(肾上腺脑白质营养不良)病例,进行了学术交流,认为由于迄今对ALD尚无有效的治疗方法,故应加强产前诊断(注:有关此次大会的详细报道,请阅本报今日8版)。

ALD临床表现多种多样

ALD为X连锁隐性神经遗传病,其患病率为1/50000,典型者临床表现为进行性精神运动障碍,视力和/或听力下降,肾上腺皮质功能低下。该病影响小儿智力正常发育。ALD临床分为七个类型:儿童脑型;青春型脑型;成人脑型;肾上腺脊髓神经病型;Addison病型;症状前型;无症状型。其中以儿童脑型表现最为严重,患者10岁前起病,3-4岁以后出现注意力不集中,记忆力、学习成绩下降,行为异常,视力和/或听力下降,走路不稳,写字困难,逐步进展可出现构音障碍,吞咽困难,强哭强笑,肌张力增高,最终完全瘫痪,失明或耳聋,可有惊厥,甚至出现惊厥持续状态,有的可维持植物人状态数年,有的出现呼吸节律改变、脑疝、感染等而死亡。

熊晖博士介绍了他们在对29例ALD病例进行综合分析后得出的结果,认为ALD临床表现多种多样,同一家系中可有不同临床表现,成人又可表现出多种多样的变异型,年龄越大,越偏离典型的临床表现,有的患者因此被误诊为精神病、癫痫等。他们对ALD研究后发现有三点与国外报道不一致:1.在ALD病例中,儿童/青春期脑型所占的比例为80%,与国外统计的53%相差较大,这可能与前来就诊的绝大多数患者是儿童有关。2.患者家系中未发现杂合子女性出现症状,而国外曾有发现,这还有待进一步积累随访资料。3.患者中很少见到有癫痫发作,与国外报道癫痫为ALD患儿常见的首发症状之一相左,这是否是因为中国ALD患者基因型、表型与国外不一致,还有待进一步探讨。

辅助检查很重要

熊晖博士重点介绍了辅助检查在诊断ALD的重要性。他提到了极长链脂肪酸(VL-CFA)与基因型、表型的关系时说,异常增多的VLCFA可以沉积在中枢神经系统的白质、周围神经、肾上腺、血浆、红细胞、白细胞以及羊水细胞和绒毛膜细胞中,因此可行产前诊断。VLCFA检测可以准确发现和诊断ALD患者(包括无症状者),使遗传咨询得以及时进行,而且进一步可鉴定致病基因携带者,对产前诊断及治疗效果的评价也有重要意义。他们对3位ALD患者的再次怀孕的母亲进行产前VL-CFA测定,证实为正常后生出2例女孩,1例男孩,现均正常。

在影像学检查方面,熊晖博士认为,ALD的CT表现为有增强效应的低密度灶,可有钙化点。MRI异常较CT出现早,表现为大脑白质、胼胝体、皮质脊髓束、视束等部位两侧对称的长T1长T2信号,无占位效应。静脉增强造影检查病变边缘强化,反映病灶属活动期,局部有炎症和血脑屏障破坏,晚期病灶呈长T1长T2信号而不强化,也可见脊髓萎缩或脑干和小脑受损。MRS(氢质子磁共振光谱分析)显示在疾病早期脑白质内NAA(N-乙酰天门冬氨酸)和磷酸肌酐含量降低,胆碱和乳酸升高;晚期则所有的代谢产物均降低,以上变化可先于MRI的异常,但无特异性,可作为参考。

治疗效果尚不满意

在提到该病的治疗时,熊晖博士指出,激素替代治疗对ALD患者肾上腺皮质功能不全有效,但不能改善患者神经系统症状。服用Lorenzo油(为三油酸甘油酯和三芥酸甘油酯的4?1混合物。此药在我国未有销售)结合饮食限制,临床效果也不理想。骨髓移植可以重建酶活性,改善临床症状,心理测试结果表明它能持久提高患者认知功能。它主要适用于早期脑型患儿,并需要HLA相容性的供体。由于骨髓移植本身有一定的病死率,且价格昂贵,在我国尚未开展。随着骨髓移植技术的提高和无症状ALD的早期检出,骨髓移植可望有很大的治疗前途。为确保骨髓移植的时机,对患者每6~12个月应定期进行神经精神方面检查并复查MRI。目前国外正在开展造血干细胞移植,移植细胞来源于骨髓或脐血,其效果尚有待验证。基因治疗也正在研究之中。另外对症治疗也很重要,如功能锻炼、调节肌张力和支持延髓功能,鼻饲喂养加强营养,止惊等。

应加强遗传咨询和产前诊断

熊晖博士特别提到应加强遗传咨询和产前诊断的重要性。他通过病例随访中发现,去医院就诊诊断的病例少于通过家系调查所得的病例数,因此应重视病例及家系的临床、影像学及生化检查的随访工作。ALD患者的母亲若再次妊娠,应该在孕4-5月时进行产前诊断(检测性别及羊水细胞的VLCFA)。对疑似本病的患儿,除详细询问家族史,检查24小时尿17-羟17-酮以外,应及时转诊至有条件的医院,进行脑MRI检查和VLCFA检测。如遇肾上腺皮质功能减退的男性患者,应想到本病。对小于10岁的无症状型患者还需随访。在目前没有有效治疗的情况下,遗传咨询更为重要。他认为如能在产前即得出诊断,那么就可及时终止妊娠,减少家庭和社会的负担。(刊发日期2002.10.19)