顺铂代谢对近端小管细胞的肾毒性

时间
2008-12-09

顺铂是一种常用的化疗药物,具有肾毒性。但是到目前为止,顺铂选择性杀伤肾近端小管细胞的机制尚不明确。最近,小鼠和大鼠的研究表明顺铂的肾毒性可被阿西维辛或(aminooxy)乙酸阻断,这些酶抑制剂与阻断许多肾毒性卤化烯烃代谢活性的抑制剂相似。

美国维吉尼亚大学健康科学中心细胞生物学部的Townsend DM及其同事假设:顺铂在肾脏内被激活,通过活化卤化烯烃相同的途径代谢为毒性代谢产物。随着谷胱甘肽共轭物的形成,顺铂被激活。谷胱甘肽共轭物被代谢为半胱氨酰-甘氨酸共轭物、半胱氨酸共轭物,最后形成一反应性硫醇。

在这项研究中,科研人员将融合的单层LLC-PK(1)细胞与临床浓度相当的顺铂或顺铂共轭物接触3小时。在72小时测定细胞的存活性。他们观察了γ-谷氨酰转肽酶(GGT)和半胱氨酸-S共轭物β-裂解酶在顺铂共轭物代谢中的作用。

他们预先将顺铂与谷胱甘肽、半胱氨酰-甘氨酸或N-乙酰-半胱氨酸培养,促使顺铂裂解酶的自发形成,从而增加顺铂对LLC-PK(1)细胞的毒性。

对GGT活性的抑制研究表明,GGT是顺铂-谷胱甘肽共轭物毒性所必需的。抑制半胱氨酸-S共轭物β-裂解酶的活性可减少各种顺铂共轭物的毒性。

Townsend等总结认为,这些资料表明顺铂在肾近端小管细胞的代谢是其肾毒性的基础。这一通路的阐明将为抑制顺铂肾毒性提供新的靶点。