衰老神经内分泌免疫网络的中医药研究进展

1977年，Base dovsky提出神经内分泌免疫(NFI)网络学说，认为神经内分泌系统与免疫系统之间存在完整的功能性调节环路。研究表明，神经内分泌系统与免疫系统可以共用细胞因子、肽类激素和神经递质并产生广泛而密切的网络联系；在这个网络中，神经内分泌激素可影响免疫功能，而免疫反应也可导致神经内分泌的改变。神经内分泌免疫调节网络的失衡可加速衰老的进程。近年来，中医药在此方面作了大量研究，兹综述如下。1复方研究 中药复方是经长期临床实践总结而成，其构成的合理性、科学性、实用性也被其疗效所证实。衰老时NEI网络的变化非常复杂，其确切机理尚未研究清楚。面对复杂的变化，用单一因素干预进行研究以期了解其机理是很困难的。而中药复方以其多组份、多途径、多环节、多靶向的特点在复杂调控机制的研究中倍受青睐。1．1中药复方对衰老免疫的影响 衰老是机体免疫功能下降，各种细胞因子亦呈衰老性变化。陈氏等研究表明，老年大鼠T细胞过度凋亡，且促凋亡的Fas、FasL、TNFRl基因mRNA表达上调，抗凋亡的TNFR2、bcl-2基因mRNA表达下调，Caspase8、Caspase3活性显著增高，提示促凋亡基因表达上调、抗凋亡基因表达下调是老年大鼠T细胞凋亡特有的基因表达模式；并发现[2]皮质酮鼠和老年大鼠一样，T淋巴细胞亦存在过度凋亡的情况。两个补肾复方都可以显著下调皮质酮鼠T淋巴细胞的过度凋亡，对照的健脾组则不能。阐明了补肾药物改善皮质酮鼠T淋巴细胞功能的作用机制，亦说明老年大鼠模型与皮质酮鼠模型在T细胞凋亡方面具有一定的共性。沈氏等亦证实了老年鼠和老年人存在T细胞过度凋亡，同时伴有Fas、Fasl基因高表达，与老年T细胞过度凋亡的研究结论相一致。实验采用两个补肾复方组与老年对照组相比，T细胞凋亡率都明显降低，相应见到FasL基因mRNA水平均低于老年对照组；并对老年人T淋巴细胞凋亡及相关基因群的mRNA表达及补。肾方的干预作用进行了研究。观察到补肾益寿组既可使促凋亡基因FasL、TNFRl的mRNA表达明显下调，亦可使抗凋亡基因bcl-2的mRNA表达明显上调，提示补肾方可能通过协调相关促凋亡与抗凋亡基因表达的调控模式，重塑基因平衡，对老年人过度的T细胞凋亡进行干预，从而改善免疫衰老。严氏等以补气扶正、培元固本、滋阴养血的复方参七汤进行抗衰老的研究。结果表明，复方参七汤能明显减缓免疫器官胸腺和脾脏的萎缩，提高血清IL-2水平。1．2中药复方对衰老神经内分泌的影响 衰老时神经内分泌呈衰老性变化，如激素及神经递质的合成与释放能力下降，受体数量、密度及亲和力改变，受体反应性下降以及末梢的生化改变等。张氏等发现，在垂体水平，补肾老龄大鼠单位视野中ACTH分泌细胞数量明显上升，在肾上腺皮质水平，虽然补肾后老年人唾液皮质醇浓度及老年鼠肾上腺皮质细胞体外分泌皮质酮的能力无明显变化，但老年人对促肾上腺皮质激素制剂Cortrosyn的反应性有所提高，在刺激后60、120min其唾液皮质醇浓度较基值浓度的增长倍数显著上升，与成年人已无明显差异；老龄补肾鼠皮质细胞培养液中加入Cortrosyn后，其皮质酮的增长幅度也明显高于老龄对照组。张氏等用补益中药对老龄大鼠进行了长达6个月的治疗，发现服寿而康的老龄大鼠，其下丘脑NE、DA、5-HT和5-HIAA含量均明显高于老龄对照组大鼠，又以NE含量升高更为显著，5-HT／NE比值明显下降。同时，腺垂体增重减缓，腺垂体LH的单位含量和血LH含量均明显高于老龄对照组。老龄健脾组大鼠其下丘脑NE、5-HIAA和血LH含量均高于老龄对照组，5-HT／NE比值下降。赵氏等发现，固真方有延缓老年大鼠下丘脑-垂体-性腺-胸腺(HPGT)轴、下丘脑=垂体=肾上腺=胸腺(HPAT)轴功能退化的作用；能显著降低胸腺细胞糖皮质激素受体核转位率，从而减弱糖皮质激素对胸腺的抑制作用，提高老年大鼠血清胸腺因子功能，认为这可能是补肾益精方药提高老年机体胸腺依赖性免疫功能的重要原因。金氏等发现固真方有延缓老年大鼠下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴功能退化的作用。实验结果表明，老年大鼠血清T3、T4含量明显下降，而rT3含量则显著增加，血清TRH和TSH呈代偿性增高。老年大鼠血清T3含量之所以下降，推测可能与T4转化为rT3，以及甲状腺对于TSH的反应性降低有关；而固真方能明显提高老年大鼠血清T3、T4含量，降低血清TRH、TSH和rT3含量；显著增加老年大鼠下丘脑T3R结合量、TRH和垂体TSH含量，增加大脑皮层NE含量以及降低下丘脑L-EK含量，延缓老年机体下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的退化作用。金氏等通过对海马及HPA轴作用的研究表明，固真方能显著降低老年大鼠增高的血浆皮质酮含量，提高海马胞浆皮质酮受体数，能纠正老年大鼠海马和HPA轴的功能紊乱。推测其原因之一可能是通过提高海马皮质酮受体数，增强对老年大鼠下丘脑的抑制性调控作用，使下丘脑多种ACTH促分泌下降，从而减少垂体ACTH的释放，继而使肾上腺皮质合成和分泌糖皮质激素下降，以恢复血浆皮质酮正常水平，纠正老年大鼠HPA轴的过度活性，延缓机体衰老。陈氏等观察到，六味地黄汤对垂体有增重作用，并使垂体的LH细胞数量增加，具有促使该细胞代谢增生的作用，同时促进LH的分泌，使其血清浓度增高。且能使睾丸曲细精管上皮细胞增生，使T浓度升高。说明六味地黄汤有可能影响下丘脑-垂体-性腺轴系统，对该系统各层次器官形态结构的老化也有良好的改善和调整作用。王氏等发现24月龄大鼠下丘脑氨基酸含量水平较3月龄鼠无明显改变；GABA受体与3H-GABA的特异性结合量明显下降，RT-PCR检测GABAB受体Ia、Ib亚单位的mRNA表达明显下调；NMDA受体1A、2A亚单位的mRNA表达均有下调趋势。经验方使自然衰老大鼠下丘脑抑制性氨基酸Tau、GABA含量明显上升，GABA受体的特异性结合量明显上调，对以GABAB受体Ia、Ib亚单位的mRNA表达有上调趋势，而NMDA受体2A的mRNA表达则明显下调。左归丸、右归丸使老年大鼠下丘脑兴奋性与抑制性神经递质(As p、Tau、GABA)含量均有明显上升，使其达到新的平衡状态。姜氏等证明补。肾填精、活血化瘀、化痰开窍、宁心安神的菖龙丹可提高脑组织NE、5-HT的含量。潘氏等在对虚损病人的临床研究中发现，龟鹿二仙胶囊能显著提高性激素FSH的含量。袁氏等认为益母延寿方可能是通过降低脑内5-HT含量而恢复老龄雌性小鼠的5～HT／DA平衡，从而影响下丘脑一垂体一胜腺的变化。1．3中药复方对衰老海马的影响 突触小泡蛋白是一种特异性的位于轴突终末突触前囊膜上的糖蛋白。突触小泡蛋白含量随年龄的增加而下降。突触小泡蛋白含量的降低反映了突触数量的减少和突触小泡蛋白合成能力的减弱。其根源是由于神经元的衰老所致。任氏等发现，以补阳为主的复方龟龄集可增高衰老大鼠海马神经细胞突触小泡蛋白的含量。黄氏等发现，养寿丹能增加大鼠脑内额叶、海马等重要脑区的NE、DA、5-HT的含量，增加肾上腺重量和皮质酮含量。赵氏等观察左归丸对老龄大鼠海马GR位点及其基因表达的影响，结果显示左归丸可从基因和蛋白水平上明显上调老龄大鼠海马GR，提示左归丸可能通过上调老龄海马GR以抑制HPA轴亢进，从而延缓脑老化。1．4中药复方对神经内分泌免疫的影响 张氏等发现，补肾的右归饮能使已升高了的ACTH、CORT进一步升高；健脾的四君子汤在这一反应状态中也能使ACTH、CORT进一步升高，但CORT的升高没有明显差异；而活血的桃红四物汤在这一反应状态中没有显示出明显的变化。提示补肾中药能提高机体内肾上腺皮质机能对IL-1的反应性或反应能力，而健脾中药和活血化瘀类中药似乎没有这一作用。赵氏等研究表明，与青年鼠比较，老年鼠海马NF、5-HT和下丘脑NE、DA、5-HT含量显著下降，海马糖皮质激素受体(GCR)数明显降低，下丘脑GCR数有下降趋势，血浆皮质酮含量则显著升高。而固真方能明显延续上述老化现象。研究还表明老年大鼠胸腺GCR核转位率显著增高；胸腺胞浆蛋白，核RNA和DNA含量、胸腺重／体重比值均明显低于青年鼠，血清胸腺因子功能、LTT、IL-2和NK细胞活性明显下降，LAK细胞活性亦有下降趋势。而固真方能显著改善上述免疫功能。刘氏等12朝发现经益气活血方治疗后，老年鼠血浆皮质酮、血清T和E，均明显升高，血清IL-2及TNF的含量和脾淋巴细胞转化功能、脾IL-2诱生活性、NK细胞活性亦明显提高。2单昧药研究 沈氏等在老年鼠模型和地塞米松造成NEI抑制模型中发现，淫羊藿能显著提高皮质酮对Cortrosyn的反应值。另一项实验采用模拟“肾阳虚”的皮质酮模型大鼠，以淫羊藿及其提取物总黄酮(EF)和多糖(EPs)，分别观察其对神经内分泌和免疫系统有何不同作用。结果表明，模型组的HPA轴和细胞免疫功能同时受到明显抑制。淫羊藿水煎剂对HPA轴和细胞免疫均有明显改善，EF对HPA轴有明显改善，对细胞免疫亦有一定的改善作用；而EPS仅对细胞免疫有改善作用。张氏等观察淫羊藿对抑制模型大鼠神经内分泌免疫功能的影响。结果表明，淫羊藿能改善外源性皮质酮对HPAT轴形态与功能的抑制。与模型组比较，下丘脑室旁核和正中隆起的CRF神经元及神经纤维明显增多，肾上腺皮质束状带增宽，结构完整；胸腺皮质萎缩减轻，胸腺细胞数量增多。血浆ACTH、CORT含量明显上升，淋巴细胞增殖反应、NKCC活性及IFN-诱生能力显著提高，提示淫羊藿对实验性HPAT轴抑制大鼠有显著的改善作用。朱氏等以丹参注射液干预衰老的大鼠模型，观察丹参对衰老大鼠神经细胞凋亡的作用。结果表明，丹参干预后，衰老鼠bcl-2表达上调，而bax的表达量明显下降。鹿茸可促进睾酮分泌；喂饲全价鹿茸精能使未成年雄性小鼠睾酮含量增加。鹿茸精注射液能促进去势大鼠的前列腺、精囊和包皮腺的生长。蛇床子醇提取物能延长小鼠动情期，缩短动情间期，并使去势小鼠动情，卵巢及子宫重量增加，有类似雌性激素的作用。用前列腺、提肛肌、精囊增重法证明，蛇床子有雄性激素样作用。蛤蚧具有雌性激素样作用。蛤蚧醇提取物可延长正常小鼠的动情期，使去卵巢小鼠动情，并使正常小鼠子宫及卵巢重量增加，可促进幼年雌鼠性成熟。蛤蚧醇提物水溶部分表现出雄性激素样作用，能使小鼠前列腺、精囊、睾丸增重；淫羊藿促进性功能是由于精液分泌亢进，精囊充满后刺激感觉神经，间接兴奋性欲而引起。线纹海马的乙醇提取物可延长正常雌鼠的动情期，并使子宫及卵巢重量增加。海马提取液表现出雄性激素样作用，其效力较蛇床子、淫羊藿弱，但比蛤蚧强。女贞子、人参、白术、菟丝子、海狗肾、三七、黄芪、肉苁蓉、党参、仙茅等都有这方面的作用。3中药对更年期综合征NEI网络的影响 张氏等根据肾主生殖理论，以中医经验方对去卵巢大鼠进行研究，发现中药复方能显著增强去势动物内分泌、免疫功能，认为中药复方可整体调节患者内分泌、免疫功能，可能通过多种途径改善更年期妇女临床症状。更年期综合征患者的失眠、潮热汗出和心悸等临床症状主要为植物神经功能紊乱所致，延妇春通过减少血中DA的含量从而减少NE、E的合成，使交感神经兴奋性降低；同时，由于它还可使体内T3、T4含量减少，使因T3、T4增多所致的心悸、多汗和失眠等症状减轻。4展望 利用中医药对衰老时NEI网络紊乱的机理进行研究具有一定优势，我国学者在此方面的研究已取得可喜的成绩。如认为。肾虚衰老肾虚证是具有物质基础的，在这个过程中，下丘脑发挥关键作用。这对临床极具指导意义，同时我们也应看到，中医药研究还存在其本身带来的困难，如证的客观化问题。另外，在中医药研究越来越微观化的同时，我们要时刻牢记中医的特点—整体观。这种特点体现在中医药的各个环节，我们不可寄希望中药象单体成分一样有精确的靶位，从而陷入研究的死胡同，而应充分利用现代科技手段如原位杂交、免疫组化、基因芯片等，在更宽范围内进行研究，以探求中医药多组织多指标的调控作用。摘自：《中医药信息杂志》文/姚建平，指导：金国琴