三、肝昏迷的生化机制

肝昏迷又称肝性脑病,是由严重的肝病所致的中枢神经系统功能紊乱,出现一系列精神症状直至进入昏迷。肝昏迷是肝功能不全的重危合并症。引起肝昏迷的代谢因素极为复杂。表10-16列举肝昏迷时血液成分的变化,可以看出肝昏迷时的代谢异常是多方面的。

目前认为氨基酸的代谢障碍可能是肝昏迷发生的生物化学基础。下面从氨中毒、假神经递质及氨基酸不平衡三方面来叙述肝昏迷的生物化学机制。

表10-16 肝昏迷时血液成分变化所反映的代谢异常

代谢指标 变化
⒈ 含氮代谢物
⑴血氨 增高
⑵血液酚,吲哚 增高
⑶血浆氨基酸
芳香氨基酸 增加
支链氨基酸 减少
⑷血清胺类 增加
⑸核苷类 减少
⑹未结合胆红素 增加
⑺粪卟啉 增加
⒉糖代谢
⑴血糖 减少
⑵丙酮酸,乳酸 增加
⑶α-酮戊二酸 增加
⒊脂代谢
⑴血清游离脂肪酸 增加
⑵血清短链脂肪酸 增加
⒋电解质及酸碱平衡
⑴血清Na+ 减低
⑵血清K+ 减低
⑶血清pH 升高或减低

㈠氨中毒与肝昏迷

40多年前即发现肝昏迷与氨代谢有密切关系,其依据是:①多数肝昏迷病人血氨增高,病情好转时血氨降低;②慢性肝病病人摄入高蛋白膳食或含铵药物,常诱发肝昏迷;③肝昏迷病人脑电图变化与血氨平行;④对门腔静脉吻合犬给以高蛋白可引起血氨升高及昏迷症状;⑤给猴注射醋酸铵,其血氨达200-400μg/dl时,显示与人的肝昏迷相似的症状;⑥上述病人及实验动物经过降血氨疗法病情常可好转。上述事实都表明氨中毒与肝昏迷有着密切关系。

关于氨中毒的机制,据认为是由于肝功能不全情况下,血氨的来源增多或去路减少,引起血氨升高,脑组织对氨毒性极为敏感,因而出现脑功能障碍而导致昏迷。正常血氨来自肠菌产氨(每日约4g)、肾泌氨、肌肉组织产氨等,而解除氨毒性的机制主要靠肝内的尿素合成。由于肝严重病变导致肝功能不全,清除氨的能力大为降低,加之门腔静脉短路,使由肠管回血液的氨不经肝解毒而直接进入体循环,造成高氨血症与肝昏迷。饮食蛋白过多、消化道出血、摄入铵盐、放腹水以及应用利尿剂等均可引起血氨的升高或氨毒性增加,从而能诱发肝昏迷。

氨对脑组织的毒性作用在于氨主要是干扰了脑的能量代谢,使高能磷酸化合物(ATP等)浓度降低。氨对脑细胞代谢的干扰有下述几方面:①氨能抑制丙酮酸脱氢酶的活性,影响乙酰辅酶A的生成,既干扰了三羧酸循环的起始步骤,又影响了神经递质乙酰胆碱的生成;②氨中毒时,脑内以形成谷氨酰胺的方式解毒,从而消耗了较多的NADH(α-酮戊二酸经还原性氨基化而生成谷氨酸),影响线粒体氧化磷酸化的正常进行,妨碍ATP生成;③大量氨与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸,可使三羧酸循环中的α-酮戊二酸耗竭,妨碍了供能物质在脑细胞中能量的释放与转换。由于α-酮戊二酸及草酰乙酸难于通过血脑屏障,脑内转氨酶活性低,难于使α-酮戊二酸等得到补充,因此氨中毒使脑细胞三羧酸循环发生障碍,ATP的生成减少;④氨和谷氨酸合成谷氨酰胺时增加ATP消耗;⑤氨能激活神经细胞膜上的Na+、K+-ATP酶,并和K+有竞争作用,影响离子分布和神经传导的正常进行。

应当指出,氨中毒现象并不能解释所有肝昏迷的发生,有些病例血氨并不高,降血氨疗法亦不一定有效,尚须探讨其他机制。

㈡假神经递质学说

在肠管内,一部分氨基酸经肠菌的氨基酸脱羧酶作用而形成胺类,如苯丙氨酸及酪氨酸脱羧形成苯乙胺及酪胺,正常情况下可被肝内单胺氧化酶分解而清除。肝功能不全时,由于肝内单胺氧化酶活性降低或门体侧支循环的形成,于是芳香胺类直接经体循环入脑,经脑内非特异羟化酶作用,于是苯乙胺羟化而生成苯乙醇胺,酪胺经羟化而生成鱆胺(β-羟酪胺)由于苯乙醇胺及鱆胺与儿茶酚胺递质(多巴胺、去甲肾上腺素)结构相似,又不能正常地传递冲动,故称假神经递质。

假神经递质被释放后引起神经系统某些部位(如脑干网状结构上行激动系统)功能发生障碍,使大脑发生深度抑制而昏迷。黑质、纹状体通路中的多巴胺被假递质取代后,使乙酰胆碱的作用占优势,因而出现扑翼样振颤,当然,假递质学说也不能解释全部肝昏迷的发生机制(图10-3)。

㈢氨基酸不平衡与肝昏迷

近20年来关于肝昏迷时氨基酸代谢异常的资料表明:在严重肝功能损伤和有门腔静脉短路的条件下,由于种种原因引起体内氨基酸代谢异常。最突出的表现是血中支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)浓度明显降低,芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)明显增高,从而引起脑功能障碍。

由于芳香族氨基酸主要在肝内分解,当肝功能不全时,芳香族氨基酸在肝内代谢发生障碍,因而在血中的浓度增高;支链氨基酸主要在肌肉组织中代谢,由于肝功能不全时胰岛素的灭活发生障碍,在高水平的胰岛素的作用下,支链氨基酸大量进入肌肉组织被分解,因此血浆中的支链氨基酸的浓度降低。

芳香族氨基酸进入脑组织,可引起假神经递质的产生增多,色氨酸可使5-羟色胺的生成增

假递质学说

图10-3 假递质学说

多,后者为抑制性神经递质,使中枢进入抑制状态。而支链氨基酸的降低使得血脑屏障上芳香族氨基酸占了优势,缺少了竞争载体的对象,于是大量进入脑内,上述氨基酸代谢的不平衡引起严重的后果。上述三种学说可能解释不同情况下肝昏迷发病机制的主要方面。

肝昏迷(肝功能不全)的检验所见可有:①血清胆红素可呈显著的高值(能达40mg/dl),说明有胆汁排泄障碍;②血清白蛋白减低,表明其蛋白合成能力低;③低胆固醇血症,亦是合成能力降低所致;④AST及ALP由高值转为低值,见于大量肝细胞坏死的情况;⑤BUN呈低值,表示肝合成尿素功能低下;⑥血糖降低,由于肝糖原储备减少;⑦凝血酶原时间延长是由于肝中凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子的合成减低;⑧血浆纤维蛋白原呈低值,在肝内合成减低;⑨血氨增高是尿素合成降低所致;⑩血液pH增高,PCO2降低(呼吸性碱中毒)是因脑水肿引起的换气过度所致。