1．酶活性降低的原因基因突变引起酶活性降低的可能原因包括：①结构基因突变；其结果致使酶动力学特性改变（表现为酶与底物亲和力降低，与抑制物的亲和力增高）和酶的稳定性降低（表现为酶降解速率加快）；②调节基因突变：酶合成速率减慢；③影响翻译后修饰和加工。
图表-21 典型代谢途径示意图
S1：底物；S2、S3：中间产物； P：终产物；E1-2、E2-3：不同代谢环节的酶；
E3-P：形成终产物的酶；E6-7：旁路代谢的酶；S6、S7：
旁路代谢产物；---旁路代谢途径；---反馈抑制
2，酶活性降低的发病机理人类体内一般代射过程如图4-21所示：代谢底物（S1）进入细胞后，底物（S1）在一系列酶（E+1-2。E2-3，E3-P）催化下经过一系列中间产物（S2、S3），最后形成代谢终产物（P），同时代谢产物（P）可对一定的酶（如E1-2酶）起反馈抑制作用。另外，在正常代谢过程中还可能存在代谢旁路（S2→S6→S7……）。当控制酶蛋白合成的基因发生突变时，正常代谢受阻，可能通过不同发病环节引起不良后果。
（1）酶缺乏致代谢中间产物堆积和排出引起的疾病：当E2-3缺乏时，中间产物S2不能转变为S3，它在血和尿中的浓度增加，如果中间产物是无毒的，可由肾排出或通过其它方式降解，则不会严重危害人体。如尿黑酸尿平患者，因酪氨酸代谢中间产物（尿黑酸）堆积，可大量由尿排出，对人体无影响。但如果中间产物具有毒性，则将会引起症状。
半乳糖血症可作为实例，半乳糖血症（galactosemia）表现为婴儿哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不能耐受，继而出现肝硬化、白内障、智力发育不全等症状。乳类含有乳糖，它经消化道乳糖酶分解产生葡萄糖及半乳糖，半乳糖通过一系列酶促反应产生葡萄糖而被组织利用（图4-22）。
图4-22 半乳糖代谢途径（虚线表示年长以后才发展起来的代偿途径）
①半乳糖激酶；②半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶；③半乳糖尿苷-2-磷酸-4-异构酶；④磷酸葡萄糖变位酶；⑤-磷酸尿苷半乳糖（或葡萄糖）焦磷酸化酶；⑥醛糖还原酶
典型的半乳糖血症患者由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（galactose-1-phosphate uridy1 transferase,简称转移酶）缺乏（图4-22②），致使半乳糖-1-磷酸（Gal-1-P）及半乳糖积聚在血中，部分随尿排出。Gal-1-P在肝的积聚可引起肝功能损害，甚至肝硬化；在脑的积聚引起智力障碍；血中半乳糖升高可使葡萄糖释出减少，出现低血糖症。半乳糖在醛糖还原酶作用下产生半乳糖，能改变晶状的渗透压，使水分进入，影响晶状体代谢而致白内障。
患者都是隐性纯合子（gg），杂合子表型正常，转移酶活性约为50%，活性低于10%可出现典型症状。
另一类半乳糖血症为半乳糖激酶（galactokinase）缺乏所引起，症状较轻，主要表现为青年型白内障，血中半乳糖增高，但无肝及脑损害。
转移酶基因（GALL）定位于9p13，半乳糖激酶基因（GALK）定位于17q21-q22。两病均为常染色体隐性遗传。
（2）酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病：当一系列生化反应可逆时，一处的阻断常导致代谢底物（S1）贮积。贮积的物质如果溶解度高，则在血和尿中浓度增高；若溶解度低时，则在组织中贮积引起疾病。
糖原贮积症（glycogenstorage liseaee,GSD）是一组由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病，至少有12种类型。糖原贮积症主要累及肝或肌肉，但有的也可伴有心、肾和神经系统的损害。不同类型之间其严重性和预后都不全相同。例如，von Girke病（Ⅰ型）症状非常严重，而Hers病（Ⅵ型）较轻。此类疾病发病机理可用von Gierke病为例说明。本病是由于肝内葡萄糖6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase,G6Pase）缺乏引起。肝糖原在一系列酶的作用下生成葡萄糖，这个反应的各个步骤都是可逆的，其主要步骤如下：
患者由于G6Pase缺乏，所以G6P不能转变为葡萄糖供组织利用，通过可逆反应而合成过多的肝糖原，引起患儿肝肿大。当不进食时极易发生低血糖。由于动用脂肪可以出现酮血症。G6P通过无氧酵解，生成大量乳酸，导致酸中毒。所以患者的肝大伴低血糖，发育不良，消瘦，身体矮小，常有出血倾向。肝活检见糖原含量增加。
本病呈染色体隐性遗传。患者G6P酶完全缺乏，多数患者父母表型正常，但G6P酶活性为中间值。同胞中可出现患者。
（3）酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病：这是一类由E2-3酶缺乏，致所有产物(包括终产物P)缺乏引起的疾病.白化病就是实例.白化病(albinism)分全身型及局部型.全身型常见,患者皮肤呈白色,毛发银白或淡黄色,虹膜及瞳孔呈淡红色,视网膜无色素,羞明,眼球震颤等,本病发病率约1/10000-1/20000,呈常染色体隐性遗传.
正常人黑色素由黑素细胞合成,这些细胞中有特殊的细胞器-黑素小体(melanosome),其中有含铜的酚氧化酶,即酪氨酸酶(tyrosinase),它可将酪氨酸转变成黑色素(图4-23).白化病人有黑素细胞,但酪氨酸酶缺乏,使黑色素不能形成,病人因缺黑色素而白化.白化病存在遗传异质性.已知白化病至少有7种不同类型.酪氨酸酶基因(TYR)定位于11q14-q22.
属于此类的例子尚有遗传性甲状腺肿,它是由于偶联酶、脱碘酶或碘过氧化酶缺乏导致甲状腺素生成减少引起的,患者身材矮小,智力低下,面貌丑陋.
(4)酶缺乏致旁路产物增多引起的疾病:当酶的缺乏导致主要代谢途径受阻断时,过量的前体物S2通过另一旁路代谢引起某些副产物的堆积.如果增多的旁路产物是无毒的,则可排出体外不致危害人体,但如果旁路产物或其分解产物有毒,则可危害机体引起疾病.
图4－23 苯现氨酸代谢及有关的遗传性酶病的发病机理
苯酮尿症（phenylketouria,PKU）可作为实例。本病以智能发育不全为主要特征，呈常染色体隐性遗传，群体发病率约1／16000，由苯丙氨酸羟化酶（phenylalaninehydroxylase,PAH）遗传性缺乏引起。现已知苯丙氨酸羟化酶基因定位于12q24.1,此基因全长约90kb，含13个外显子，在中国人中已发现10余种点突变，这是造成酶活性缺乏的原因。
典型PKU患儿出生时，外貌正常，约至3－4个月时，渐出现智能发育不全，患儿步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，易激动，甚至惊厥，90％以上患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人呈蓝色）。此外，患儿尿和汗有一种特殊的腐臭。
正常人苯丙氨酸在体内主要通过PAH的作用转变成为酪氨酸，继而生成黑色素（图4－23）。PAH主要存在于肝中，它的作用需要辅因子四氢生物蝶啶（BH4），如果PAH缺乏（活性＜1／10）可阻断苯丙氨酸转化为酪氨酸，即产生典型的苯酮尿症。酶活性部分缺乏，可导致轻度高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia）。
典型PKU患者，由于肝内PAH几乎完全缺如，致血清苯丙氨酸增高（正常人1－3mg%,患者可达50-100mg%）。过多的苯丙氨酸通过转氨酶作用生成苯丙酮酸，再经氧化．脱羧产生苯乳酸．苯乙酸等异常产物，由尿和汗液排出，致患儿的尿和汗呈特殊的腐臭。可能由于旁路产物抑制了脑组织内L－谷氨酸羧酶，使谷氨酸脱羧基生成γ－氨基丁酸减少，而后者对脑细胞的发育及功能起重要作用。也有人认为苯现氨酸和旁路产物可影响5－羟色胺的生成，而影响脑功能。由于正常产物酪氨酸是黑色素前体，所以酪酸不足加之旁路产物可以抑制酷氨酸酶，使患者皮肤毛发及眼血管膜色素减少，因而色泽都较浅。
（5）酶缺乏致反馈抑制减弱引起的疾病：有些代谢过程中，某些代谢产物对整个反应过程具有反馈调节作用。因此，某种酶的遗传性缺陷，使该代谢产物减少，致反馈调节功能失调。自毁容貌综合征可作为实例。处毁容貌综合征亦称Lesch-Nyhan综合征（Lesch-Nyhan syndrome,LNS）,是由于遗传性次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransferase,HGPRT）缺乏所引起。本病的特征是智力发育不全、舞蹈样动作和强迫性自残行为，并伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石和痛风。患者可活至20余岁，多死于感染和肾功能衰竭。
LNS呈X连锁隐性遗传，患者均为男性（半合子）。现知HGPRT定位于Xp26-q27.2，其发病率约为1／380000。
正常时，HGPRT的功能是将次黄嘌呤转变为次黄苷酸（（（即IMP，肌苷酸），将鸟嘌呤转为鸟苷酸（GMP），鸟苷酸及腺苷酸可以反馈抑制磷酸核糖焦磷酸（PRRR）合成1－氨基－5－磷酸核糖，从而控制IMP的自发合成速度（图4－24）。这一过程，HGPRT的催化起到反馈抑制作用。当HGPRT缺乏时，这一反馈抑制作用减弱或消失，IMP和GMP生成量大为减少，嘌呤合成速度就大大增快，致使患者体液内的尿酸浓度增高，出现高尿酸血症和尿酸尿。经典型患者无HGPRT活性。酶仅部分缺乏时，患者往往出现痛风而无LNS症状。
图4－24 HGPRT缺乏导致Lesch-Nyhan综合征
5－PR－1－amine:-1氨基－5－磷酸核糖；PRPP－Sym：磷酸核糖焦磷酸全盛酶；虚线：反馈抑制
（6）维生素依赖性遗传病：这是由于基因突变改变了某种酶蛋白，使之与辅酶的相互作用受到损害引起该酶活性降低。这类辅酶多数为维生素，故称为维生素反应性遗传病（vitam-in-responsive hereditary disorders）。例如，在体内，吡多醇－5－磷酸（PLP）是维生素B6的活性形式，它是多种酶蛋白的一种辅酶，因此，某些酶蛋白基因的突变能引起多种遗传性代谢病（图4－25）。例如谷氨酸脱羧酶基因的突变致使酶蛋白和PLP的相互作用受损，将导致γ－氨基丁酸缺乏和痉挛。胱硫醚合成酶基因突变使酶蛋白与PLP的结合部位发生改变而导致胱硫醚尿症。胱硫醚合成酶的缺乏可导致同型胱氨酸尿症。
图4－25 吡多醇－5－磷酸（PLP）作为多种酶的辅酶形式示意图
（7）多种酶缺陷引起的疾病：有些遗传性代谢缺陷，在某一患者不只一种酶缺陷。例如先天性蔗糖不耐受症（congenital sucrose intolerance），患者其异麦芽糖酶和蔗糖酶都缺乏，而枫糖尿症（maple syrup urine disease）病人体内则同时缺乏缬氨酸脱羧酶．亮氨酸脱羧酥酶和异亮氨酸脱羧酶。这种现象可作如下解释：①有缺陷的几种酶均有一条共用的多肽链，当编码这条多肽链的结构基因发生突变时，就会使凡含有这条共同多肽链的各种酶蛋白结构改变而失活；②由于一个酶，致使由这种催化生成的代谢物缺乏，因此由它诱导的各种酶也相应缺乏；③由于一个调控基因发生突变，关闭了邻近几个结构基因，使这些结构基因控制的酶不能产生。
