二、异烟肼慢灭活

异烟肼(isoniazid)是常用的抗结核药。在体内主要通过N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase,简称乙酰化酶)。将异烟肼转变为乙酰化异烟肼而灭活(图8-1)。按对异烟肼灭活的快慢,人群中可分出两类:一类称为快灭活者(rapid inactivator),血中异烟肼半减期为45-110分钟;另一类称为慢灭活者(slow inactivator),半减期2-4.5小时。而慢灭活者是由于乙酰化酶的遗传缺乏故灭活较慢。此酶系由常染色体一对等位基因控制。快灭活者(RR)与慢灭活者(rr)均为纯合子,杂合子(Rr)则具有中等乙酰化速度,不同种族慢灭活者发生率不同:埃及人高达83%,白种人50%左右,黄种人10%-30%,爱斯基摩人仅为5%。由于异烟肼乙酰化+速度的个体差异对结核病疗效有一定影响。如每周服药1-2次则快灭活者疗效较差。但从毒性作用看,慢灭活者有80%发生多发性神经炎(polyneuritis),而快灭活者仅20%有此副作用。这是由于异烟肼在体内可与维生素B6反应,使后者失活,从而导致B6缺乏性神经损害,故一般服异烟肼需同时服用B6可消除此种副作用。此外,服用异烟肼后有个别人可发生肝炎,甚至肝坏死。发生肝损害者中86%是快灭活者,其原因是,乙酰化异烟肼在肝中可水解为异烟酸和乙酰肼,后者对肝有毒性作用。

异烟肼的灭活过程

图8-1 异烟肼的灭活过程

通过N-乙酰基转移酶进行乙酰化灭活的药物尚有磺胺二甲嘧啶、苯乙肼、普鲁卡因酰胺、甲基硫氧嘧啶、肼苯达嗪、氨苯砜等。对这些药物快慢灭活的临床意义仅有一些零星材料,尚需进一步探讨。