第二节 肿瘤的染色体异常

很久以前已注意到,几乎所有肿瘤细胞都有染色体异常,且被认为是癌细胞的特征。自1960年在慢性粒细胞白血病(CML)患者发现了Ph染色体后,对肿瘤染色体异常的研究已发展为遗传学的一个分支,即肿瘤细胞遗传学。它的任务是阐明染色体畸变与肿瘤之间的关系,同时把获得的知识用于临床,如通过染色体检查来协助肿瘤的诊断、鉴别、预后和指导治疗。

一个肿瘤的瘤细胞染色体常有许多共同的异常,这可以用它们都来源于一个共同的突变细胞,即肿瘤发生单克隆学说来解释。但是癌细胞群体又受内外环境的影响而处于不变异之中,因此这些细胞的核型常常不完全相同,而且在同一肿瘤的发展过程中,核型也可以不演变。一些染色体畸变致死性的,而另一些畸变却能使细胞获得生长优势,因之肿瘤细胞群体经常处于选择和演变之中。肿瘤细胞群通过淘汰和生长优势,逐渐形成占主导地位的细胞群体,即干系(stem line)。干系的染色体数称为众数(modal number)。干系以外有时还有非主导细胞系,称为旁系(side line)。然而由于条件改变,旁系可以发展为干系。有的肿瘤没有明显的干系,有的则可以有两个或两个以上的干系。

1.肿瘤的染色体数目异常正常人体细胞为二倍体细胞,肿瘤细胞多数为非整倍体。非整倍体有两种情况:①染色体虽然不是46但在46上下,比46多的称超二倍体(hyperdiploid),比46少的称亚二倍体(hypodiploid)。瘤细胞染色体的增多或减少并不是随机的。例如许多肿瘤比较常见到的是8、9、12和21号染色体的增多或7、22、Y染色体的减少。②染色体数成倍地增加(3倍、4倍)称为高异倍性,但通常不是完整的倍数,故称为高异倍性(hyperaneuploid)(图9-5)。许多实体肿瘤染色体数或者在二倍体数上下,或在3-4倍数之间,而癌性胸腹水的染色体数变化更大。

肿瘤染色体异常的另一个特点是,即使在一个肿瘤中,各瘤细胞的染色体也不完全相同,甚至差别较大,但大多数肿瘤都可以见到1、2个干系,干系细胞的百分比并不固定。

一个癌细胞的染色体共104条,包括许多异常的染色体

图9-5 一个癌细胞的染色体共104条,包括许多异常的染色体

2.肿瘤的染色体结构异常在56种人数肿瘤中发现3152种染色体结构异常,包括易位、缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体等。结构异常的染色体又称为标记染色体(marker chromosome)。标记染色体分为2种:一种是非特异性的,它只见于少数肿瘤细胞,对整个肿瘤来说不具有代表性;另一种是特异性的,它经常出现在某一类肿瘤,对该肿瘤具有代表性。特异标记染色体的存在支持肿瘤起源于一个突变细胞的设想,现将最重要的特异标记染色体介绍如下:

(1)Ph染色体(费城1号染色体):Nowell及Hungerford于1960年发现慢性粒细胞性白血病(CML)血中有一个小于G组的染色体,由于首先在美国费城(Philadelphia)发现,故命名为Ph染色体。最初认为是22号染色体的长臂缺失所致,后经显带证明是9号和22号染色体长臂易位的结果。易位使9号染色体长臂(9q34)上的原癌基因abl和22号染色体(22q11)上的bcr(break point cluster region)基因重新组合成融合基因。后者具有增高了的酪氨酸激酶活性,这是慢性粒细胞性白血病的发病原因。Ph的重要临床意义在于:大约95%的慢性粒细胞性白血病病例都是Ph阳性,因此它可以作为诊断的依据,也可以用以区别临床上相似,但Ph为阴性的其它血液病(如骨髓纤维化等)。有时Ph先于临床症状出现,故又可用于早期诊断。此外,已知Ph阴性的慢性粒细胞性白血病患者对治疗反应差,预后不佳。

(2)14q+染色体:在90%的Burkitt淋巴瘤(非洲儿童恶性淋巴瘤)病例中可以见到一个长臂增长的14号染色体(14q+)。这是一条8号染色体长臂末端的一段(8q24)易位到了14号长臂末端(14q32),形成了8q-和14q+两个异常染色体(图9-7)。

Ph染色体示 9;22易位(9q34;22q11);→fi 22q-;▲示9+(晏炬提供)

图9-6 Ph染色体示 9;22易位(9q34;22q11);→fi 22q-;▲示9+(晏炬提供)

Burkitt淋巴瘤的14g+染色体8q24;14q32易位

图9-7 Burkitt淋巴瘤的14g+染色体8q24;14q32易位

除了上述两个高度特异性标记染色体外,其它尚有:脑膜瘤时的22号染色体长臂缺失(22q-)或整个22丢失(-22);少数视网膜母细胞瘤患者的13号染色体长臂缺失(13q-等(表9-1)。另有一些标记染色体和染色体结构异常不是某一肿瘤所特有,例如巨大亚中着丝粒染色体、巨大近端着丝粒染色体、双微体、染色体粉碎等。

表9-1一些肿瘤常见的染色体异常

病名 染色体异常
慢性粒细胞白血病
Burkitt淋巴瘤
急性非淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病
急性淋巴细胞白血病
恶性淋巴瘤
小细胞肺癌
卵巢乳头状腺癌
神经母细胞瘤
脑膜瘤
Wilms瘤
睾丸癌
畸胎瘤
Ph,即t(9;22)
t(8;14),t(2;8),t(8;22)
+8;7q,5q或-5
t(8;21),t(15;17),t(9;22)
t(11;14),+12
t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)
t(8;14),t(4;11),+21
t(4;11),+12
14q+,+12
del(3)(p14-23)
t(6;14)
del或t(1;?)(p 32-36;?)
13q
-22,22q
11p
1(12p)
1(12p)

3.脆性部位在人类染色体上还有一些易发生断裂的部位,称为可遗传的脆性部位(fragile sites)。其中一些与瘤细胞染色体异常的断裂点一致或相邻,另一些与已知癌基因的部位一致或相邻,它们与肿瘤的关系尚待阐明。

尽管人们很早就认识到染色体异常在肿瘤发生中可能起重要的作用,但只是在癌基因和肿瘤抑制基因发现后,其作用机制才逐渐明确。