11 维生素A缺乏病

世界卫生组织(WHO)公认维生素A缺乏为世界上四大营养缺乏病之一。在亚洲、非洲与拉丁美洲等不发达国家中,因维生素A缺乏引起的干眼病而致盲的病人高达1000余万。据1982年统计,每年在亚洲有50万儿童因缺乏维生素A而死亡。早在公元前1500年,中国就有肝、蜜、龟壳等治疗夜盲的传说,公元前1500年在埃及的论着中就提到用牛肝或黑公鸡肝治疗夜盲。西方医学的鼻祖,希腊的Hippocrates也提出了用生肝治疗夜盲。我国在抗日战争期间,在难民营中发现了不少儿童患维生素A缺乏的角膜软化症,并作了鱼肝油的治疗的观察。抗美援朝时,志愿军在朝鲜发生大批夜盲,发病率占内科病例的15%,影响行军作战。因此维生素A缺乏是维生素缺乏甚至营养缺乏病中最广泛与最重要的缺乏病之一。

11.1 病因学

11.1.1 原发性

根据多年的研究与观察,维生素A缺乏在婴儿与4~5岁幼儿中发病率远较成人为高。这是因为孕妇体内所含胡萝卜素与维生素A,因胎盘屏障的关系很难通过胎盘进入胎儿,因此胎儿肝中维生素A的储存量就很低。一般婴儿每克肝中维生素A含量为27~37IU,成人为80IU,婴儿较成人低一倍多。若在哺乳时无维生素A补充,婴儿很容易发生原发性维生素A缺乏。这也是不发达国家中婴幼儿发生维生素A缺乏很多的主要原因。

维生素A多存在动物性食品如乳制品、蛋类及动物内脏尤其肝脏中含量较高。但在我国及一些发展中国家,这类食品供应较少,多依靠从植物来源的胡萝卜素供应。根据侯祥川等的分析,蔬菜中以豌豆、苜蓿、胡萝卜、荠菜、菠菜、蕃茄、辣椒中较高,水果中以香蕉、柿子、橘、桃等含量丰富,当胡萝素进入肠内后,需由胆汁帮助将其转变成水溶性的复合物,再由肠粘膜吸收。过去认为胡萝卜素转变为维生素A的场所是肝脏。最近的实验证明在肠粘膜中已将大部分胡萝卜素转变为维生素A。但胡萝卜素的可利用率还是很低的。根据李泽英等的研究其可利用率为20~40%,陈惇等在正常成人的维生素A需要量研究中,在膳食中胡萝卜素含量较低的情况下,可利用率也仅20~40%,这也是造成维生素A缺乏的原因之一。

在我国北方,在冬季,绿叶蔬菜严重缺乏,整个冬季仅靠大白菜、萝卜为副食,富含维生素A的动物性食品也摄取较少。根据陈仁惇等的调查,血中维生素A在48IU以下者占75%。在南方,根据牛育惠等的调查,在广东5、6月间,由于天气炎热,蔬菜生长较少,血浆中维生素A的含量在5.5~39.2IU%,也显著低于正常水平。以上是由于食物中维生素A与胡萝卜素摄取量不足而造成的原发性缺乏。

11.1.2 影响消化吸收的因素

一些常见的消化道疾病如急性肠炎、痢疾、口炎性腹泻(Sprue)、结肠炎,粥样泻都会使胃肠功能紊乱,影响维生素A的吸收。胰腺炎造成胰腺管堵塞,胆石症形成胆道堵塞,使胰酶,胆汁的分泌减少或停止。也能影响胡萝卜素与维生素A的吸收而形成缺乏。一些寄生虫病如鞭毛虫病、蛔虫、钩虫病等,干扰了小肠的吸收,也是引起维生素A缺乏的原因之一。

维生素A与胡萝卜素是脂溶性维生素,所以它们的吸收与膳食中的脂肪有密切关系。若膳食中脂肪含量较低,则可显著影响吸收。Brown等发现若膳食脂肪酸的碳链较短,胡萝卜素的吸收较高,碳链较长,吸收较差。其吸收百分比与碳链的长短成反比。这种维生素都是以微胶粒(micella)的形式被吸收的。维生素A被吸收入体内后,是以一分子的视黄醇与蛋白质[即一分子的特殊运输蛋白质,视黄醇结合蛋白(RBP)与一分子的前白蛋白]形成复合分子后转运的,所以也与蛋白质的营养情况密切有关。蛋白质能量营养不良的儿童或成人,其维生素A的吸收受到影响,并使血清中维生素A含量降低。

11.11.3 影响储藏、利用与排泄的因素

人体内的维生素A90~95%储藏于肝脏,所以肝脏疾病如肝寄生虫病、肝炎、肝硬化可使肝的体积缩小,机能减退,从而减少维生素A在肝内的储存而形成缺乏。

一些消耗性传染病,如儿童所患的麻疹、猩红热、肺炎及肺结核等都会使体内储存的维生素A减少。这一方面是因患者高烧,促使分解代谢增加,使肝中的维生素A分解及消耗。另一方面是高烧造成食欲不振及消化道的消化吸收发生障碍而使维生素A的摄取量不足所致。我国习俗患病时长期忌食也是造成维生素A缺乏的原因之一。

根据Hoppner在加拿大尸检时对肝内维生素A含量的测定。意外死亡的尸体中维生素A含量要高于因疾病死亡的人的含量。例如死于阑尾炎的肝内维生素A含量为意外死亡的50%,肝炎为30%,慢性肾炎仅11%。前者是由于消耗性疾病分解代谢增高所致。后两者除分解代谢增高外,另一重要原因是维生素A代谢产物在尿中的排出量增加。

11.2 维生素A缺乏病的病理与缺乏症状

维生素A在人体的代谢功能中有非常重要的作用,并在生理生化过程中参与很多变化。因此它的缺乏会影响很多生理功能与产生不少病理变化。近年的研究指出维生素A的重要功能是参与膜的结构与功能。在维生素A缺乏的大鼠中,肝的溶酶体易被破坏。正常的维生素A浓度使这些溶酶体保持稳定,但大剂量的维生素A不但能破坏溶酶体膜,也能显着改变红细胞膜的结构与稳定。此外,在上皮组织的代谢过程中也需要维生素A,而缺乏时则上皮组织的构造不正常,发生种种病变。以上是维生素A缺乏的病理生理学。

11.2.1 皮肤

侯祥川指出维生素A缺乏的初期是上皮组织干燥(xerosis),这一干燥病变能导致很多继发性病变如感染或病理生理钙化。在皮肤中干燥能使柱状上皮细胞转换成角状、分层的上皮细胞。这一病理变化称组织转化,由于细胞角化,所以又称角质化。初期的皮肤症状为干燥、变粗和脱屑,继而发生丘疹。这些多见于上臂与大腿的伸侧,以后逐渐向臂、腹、背及颈部蔓延。此丘疹是毛囊肥厚而突出的角化物所形成。同时因角化物堵塞皮脂腺的排泄管,使皮脂腺的分泌受抑制,因而形成皮肤干燥症并伴有皱纹。因其外表与蟾蜍的皮肤相似,所以又称蟾皮病(phrynoderma)。

较重时皮肤皱纹明显,有如鱼鳞,必须与鱼鳞癣患者鉴别。在湿热地区,这种皮肤干燥及角化症不易出现。但维生素A缺乏严重时,虽因湿热出汗仍有角化与皱纹的症状。皮肤毛囊角化症在维生素A缺乏的儿童中不易发现,但在成人中较多。单有皮肤症状而无夜盲与眼部症状不能定为维生素A缺乏,须经治疗诊断,即服用大量维生素A以后,皮肤症状消失,才能肯定此皮肤症状为维生素A缺乏所致。

11.2.2 眼部

(1)干眼症此症在眼的结膜部分发生较早与较常见。典型症状是脂肪性干燥,使结膜因变厚而发生皱纹,在眼角尤为显著。结膜失去正常的磁样光泽,变得油脂样混浊。

(2)毕胶斑(Bito'ts spot) 根据苏祖斐等的调查,认为此斑在我国维生素A缺乏病中较为常见,因此诊断价值较大。此斑位于角膜缘外侧,在结膜中间,呈银白色泡沫状白斑。初期椭圆形,后变为三角形,此斑不能为泪液所润湿。

(3)角膜软化症维生素A缺乏严重时会使角膜干燥、变粗、混浊,对触觉不敏感。再发展则角膜表面会发生浸润性溃疡或小型糜烂。严重时则溃疡扩大,前房积脓,角膜穿孔并使虹膜脱出,晶体消失而失明。苏祖斐等曾报道10例严重缺乏维生素A的幼儿发生急性角膜软化症。眼睑肿大而下垂,结膜极度充血,有剧痛、角膜溃疡,发展迅速,数日后即失明。

(4)夜盲症在维生素A缺乏时,眼部最早发现的症状是夜盲,虽然此症状是功能性的,摄取一定量的维生素A后即能恢复。但对在夜晚野外或微弱光线下工作的人员带来很大不便,甚至丧失在夜晚的工作能力。例如驾驶员、射手、雷达操纵员等。抗美援朝志愿军中夜盲的发病率很高,某师统计,夜盲发病者为5770例,占一半以上。关于夜盲,在我国古代就有记载。如隋《巢氏病源》中已有“······至瞑则不见物,世谓之雀盲。”唐孙思邈《千金要方》中也有雀盲,用青羊肝治疗的记载。关于夜盲与维生素A的关系,经过Wald的系统研究已比较清楚。Wald本人也因详尽阐明了维生素A在视觉系统中的作用而获得1967年的诺贝尔医学奖金。维生素A是眼视网膜杆状细胞中视紫红质形成的主要来源,而视紫红质是维持暗视力所必需的。视紫红质在强光漂白下还原成视黄醛(即维生素A醛)与暗视蛋白质。在暗淡的光线下,又需要新的维生素A变成视黄醛与暗视蛋白结合而成视紫红质,才能看清物体(关于详细的机理见第一篇第五章)。

11.2.3 呼吸系统

维生素A缺乏时,能使气管及支气管的上皮细胞中间层的细胞增殖,变成鳞状、角化,并使上皮细胞的纤毛折断脱落,失去上皮组织的正常保护功能,极易使呼吸系统感染。

11.2.4 骨骺和神经系统

维生素A缺乏时,骨的生长受到抑制,能使脑脊液的压力增加,并压迫神经系统如坐骨神经与脊椎神经使其萎缩。此外,在病理切片组织检查时,还发现维生素A缺乏能使神经细胞中的尼斯耳氏体变性。

11.2.5 生长和发育

维生素A缺乏能影响发育,使儿童发育延缓,其中骨组织先停止生长,同时齿龈发生增生与角化,影响成釉质细胞的发育,使牙齿停止生长。

11.2.6 泌尿与生殖系统

维生素A缺乏能使泌尿器官内的上皮发生角化并脱屑,使其形成一中心病灶。钙化物则以此为中心不断沉积而形成尿结石。女性的输卵管、子宫及阴道的粘膜会发生角化,男性的睾丸会发生退化,影响生殖机能。

11.3 维生素A缺乏病的诊断

维生素A缺乏后,虽然会影响工作能力(如夜盲),发生症状,甚至变盲或死亡。但只要诊断治疗得早,预后还是良好的。所以诊断在预防与治疗维生素A缺乏病中非常重要。

11.3.1 生化诊断

(1)血浆中维生素A含量测定体内维生素A主要储存在肝中,肝内维生素A约占体内总量的90~95%。因此肝是一个储藏、调节,维持血内维生素A达到正常水平的重要器官。若服用大量的维生素A,由于其很快的运入肝中储藏,因此血浆中维生素A含量也不会大量升高。在肝内维生素A储藏量丰富,虽几个月不摄取维生素A,肝脏也能不断地源源输出补充维生素A,使血液中维生素A不致减少。但在长期维生素A缺乏,肝内维生素A含量减少时,血浆内维生素A含量也会减少。根据陈仁惇等对正常成人维生素A需要量的研究说明在其他诊断指标已表明有维生素A缺乏时,血浆中含量在50IU%左右(相当于15μg%)。在营养调查中,若无维生素A缺乏,则血浆中含量为100~120IU%。根据Sauberlich等1973年整理的评价成年人营养状况的数据,认为维生素A醇<10μg%,表明维生素A高度缺乏;10~19μg%表明含量较低;>20μg%,虽然还不足,但不致发生缺乏症状。

(2)维生素A耐量曲线的测定 既然维生素A有95%储藏于肝内,是否有无办法可间接测定肝内维生素A的含量。自从1934年Chesney与Mccord用维生素A的耐量曲线诊断小儿乳糜泻以后,陈仁惇等曾对家兔在维生素A缺乏与恢复的不同时期,作血浆中维生素A耐量曲线与肝中含量相对照的试验。结果证明,维生素A愈缺乏,高峰出现的愈晚,高峰的维生素A水平愈低。缺乏严重时,甚至无高峰出现。补充维生素A以后,则高峰出现较早与较高。在陈仁惇所作正常成年人维生素A需要量研究中,每日补充不同剂量的维生素 A其高峰也随剂量的高低而有不同水平。这些研究说明维生素A耐量曲线确能反映肝内维生素A的储藏情况。

也可用聚集强度进行比较,其公式为:

聚集强度=[耐量曲线中维生素A的最高值-空腹血中维生素A含量]/耐量曲线中最高值的时间

这公式表明耐量曲线中的最高值与最高值出现的时间对维生素A的营养状况有一定的关系。

此外,王喜生等曾应用视黄醇体库反应法(retinol body pool response,RBPR)间接测定维生素A的储藏情况。即先测定空腹血中维生素A含量,然后补充维生素A(剂量远较耐量曲线所用的量为低,仅为正常需要量的两倍,)在3.5小时后,再测定血中含量,用下列公式计算:

RBPR(%)=[补充维生素A后血中含量-补充前含量]/补充后血中含量×100

此百分比随肝内维生素A储藏量的增加而减少。因此服的剂量比做耐量曲线时低好几 倍。因此,不会产生维生素A过量中毒,但仅限于动物实验阶段,未应用于人体。

(3)血浆中胡萝卜素的测定血浆中除含有维生素A生理功能的β-胡萝卜素以外,尚有无生理功能或生理功能不完全的黄色色素。所以,此项测定对维生素A的营养状况没有太大的诊断意义。

11.3.2 生理或功能评价诊断方法

(1)暗适应暗适应是测定在暗淡光线下的视力功能。在维生素A亚临床状态如夜盲发生前或轻度夜盲,则暗适应的功能会降低。经典的暗适应测定方法是用Goldman-Weekers暗适应计,在双眼经强光漂白后,观察不同强度的闪光。闪光的持续时间为1秒,间隔1秒。然后用时间(分)为横坐标,光强度微一微朗伯micromicro lamberts的对数为纵坐标,绘成暗适应曲线如图11-1。

 标准暗适应曲线

图11-1 标准暗适应曲线

标准暗适应曲线必须有代表锥状细胞、锥状柱状转换点、柱状细胞与最终能见阈四部分的曲线。此种仪器昂贵,操作复杂,检查一名病人需40分钟左右,所以不适应大规模营养调查与现场使用。但此仪器比较精确,用其它仪器不能测定,因此可用来作为测定暗适应的标准。

由于此仪器国内尚无制造。因此,国内多测定暗适应恢复时间。方法是双目经强光漂白后,于暗中观察极微弱的光源,观察到光源的时间即为暗适应恢复时间。如用Feldman暗适应计。陈学存等根据Pett的方法加以改进,利用距离光源越远,光线越微弱的原理,观察一排7~9个孔的测定光源来测定恢复时间。陈仁惇等再在此基础上改用自动记录装置,在大规模营养调查中也获得良好的效果。

Thorton等利用在强光转变成弱光后,眼底对光的灵敏度由红色转换到蓝色即Purkinjie转换的原理,设计了一种暗适应的快速测定方法。即在双眼经X光读片灯的强光漂白以后,在弱光照明黑色的工作台上挑选混在一起的不同波长的三种圆片。5个白色的、6个蓝色的(λ=475μm)、7个红色的(λ=605μm),用秒表计算拣出时间。所得结果与Goldman的暗适应曲线比较,相关系数为r=0.72,显著相关。王育才等设计制造了YA-2型暗适应计,强光漂白时间自动控制,发现弱光由受检者自动记录时间,在营养调查中使用,效果也较好。

(2)生理盲点的测定文献中有关中心视野检查,生理盲点与维生素A的关系报告极少。郑建中等在维生素A需要量研究中观察到生理盲点是反映维生素A缺乏的一个较灵敏的指标。在维生素A需要量供给不足,血浆中维生素A含量一直在50IU%一组,盲点扩大一倍。每日摄取2000IU维生素A,盲点虽有缩小,但未至正常。每日摄取3000IU以上则能恢复正常,且摄取愈多,恢复愈快。生理盲点扩大的一组,若给予大剂量维生素A以后,24小时即缩小至正常范围。因此,生理盲点是判断人体维生素A营养状况的一个较灵敏的指标。同时有几例视力不良者服大量维生素A以后,视力也能恢复正常。

(3)其他当光线照射于视网膜上时,有电位差变化,将这些变化记录于图上,称为视网膜电流图。Dowling与Wold发现当大鼠缺乏维生素A时,视网膜电流的阈值改变而且b波变小。Dhanda用视网膜电流图观察了缺乏维生素A的病人。他们发生的视网膜电流变化要比暗适应的变化为晚。

根据抗美援朝部队5770名夜盲患者的调查报告,曾发现夜盲患者的瞳孔对光反应较正常人迟缓,收缩也不如正常者小。陈仁惇等在家兔造成维生素A缺乏及补充以后,也观察到瞳孔对光反应有类似现象。Reichel等也曾观察到瞳孔在维生素A缺乏的病人,于暗中测量时较大。

综上所述,维生素A缺乏病的诊断是综合性的。即首先采用生理或功能性评价方法,观察其夜视力(即暗适应能力)有无减退或生理盲点有无扩大,这在缺乏中最早发生。其次是进行维生素A耐量曲线,观察其肝中维生素A的储藏情况。待血中维生素A的水平下降,则表明体内储藏已经相当缺乏,至于发生临床症状如眼的毕多氏斑与角膜软化已到缺乏晚期,必须立即进行治疗。

11.4 维生素A缺乏病的预防

最有效的预防方法是保证膳食中有丰富的维生素A或胡萝卜素的来源。因为维生素A有大量储藏于肝脏的特点,因此只要不是超过中毒剂量,有时多摄取一点储藏于体内,以备食物中维生素A不足时的调节使用,也是预防维生素A缺乏的一种方法。维生素A最好的来源是动物性食品如黄油、蛋类、肝与其他动物内脏。但这在经济不发达的地区不易办到。因此应注意摄取富含胡萝卜素的蔬菜如西红柿、胡萝卜、辣椒、红薯、空心菜、苋菜等。有些水果如香蕉、柿子、橘、桃等含量也很丰富。棕榈油中胡萝卜素含量很丰富,每100g油中含65,000~113,000IU,可用来烹调食物。此外,还应考虑用维生素A强化食品,尤其是婴幼儿食品,如在脱脂奶中乳化的维生素A来强化,也可在面粉制品或糖果中补充维生素A。

其次重要的是应注意公共卫生与环境卫生,如防止寄生虫感染、痢疾、肝炎、胃肠道炎症、肺炎、呼吸道炎症、长期慢性腹泻等,以避免疾病干扰维生素A的吸收、储存、利用与加速维生素A的消耗。在必要时,还应利用中草药与野菜,如每天服用铁扫帚野菜30g,白菊花、谷精草、枸杞子各10g煎服,也可防止维生素A缺乏。定期做膳食调查与了解一个时期的膳食摄取情况,如发现有一较长时期的膳食中缺乏维生素A与胡萝卜素,即应补充。平时眼睛无疾患,如发生经常霎眼或时常用手擦眼,即应考虑干眼症。夜间视物模糊或看不见,应考虑夜盲。皮肤干燥,发生角化则应考虑皮肤干燥症。在此情况下,应作进一步的生化与功能性诊断。

11.5 治疗

维生素A缺乏病的治疗比较单纯,而原发性维生素A缺乏症的预后是良好的,关键要及时发现与及时治疗。若病变已发展不到可逆的程度,如干眼病已发展到角膜穿孔,则再治疗也无用。幼儿患维生素A缺乏症,每日口服维生素A3000μg,症状可很快消失。若急性严重缺乏维生素A,以致角膜接近穿孔者,则应用浓缩维生素A每日肌注15,000~25,000μg,同时眼部滴入维生素A油剂以保护角膜与巩膜,用抗生素以控制感染,这样在一周内眼部症状可显着减轻,角膜也可恢复透明。新的水溶性维生素A乳剂,不论是口服或肌注,作用更为迅速。若维生素A缺乏是由于胃肠道吸收的干扰,则用水溶性维生素A更为有利。寄生虫感染、痢疾、慢性腹泻、胆囊炎、呼吸道感染等疾病而继发的维生素A缺乏症,则除补充维生素A以外,还需进行治疗。当维生素A缺乏与恶性蛋白质-能量营养不良有关时,则必需补充蛋白质的同时必需补充维生素A,才能凑效。因单补充蛋白质会使维生素A需要量增加,并促使肝中少量储存维生素A的动用,因而形成更严重的维生素A缺乏。

在朝鲜战场上,志愿军曾出现大量的夜盲患者,那时除捉青蛙,吃蛙肝治疗夜盲外,尚有用松竹水与类副交感神经药物毛果云香碱。经动物实验表明,虽然能使动物血中的维生素A显著升高,但肝中的维生素A含量却显著降低。因此,它的治疗作用是动员肝中的维生素A到血中以供应暗适应的需要,这样做会使体内储存的维生素A更加缺乏,所以不是根本解决问题的办法。

11.6 维生素A过多或中毒

维生素A摄取过多是有毒性的,婴幼儿若一次服用大剂量的维生素A会发生急性维生素A过多症。其中主要中毒症状为短期的脑积水与呕吐。过去也曾报告过极区探险者因大量食用含丰富维生素A的北极熊肝而发生急性维生素A中毒。

在有皮肤病症状的成人中,服用维生素A20~30倍于推荐供应量(RDA),或不根据医嘱而长期大量摄取维生素A发生慢性维生素A过多症。慢性维生素A过多症的症状较为普通的为疲倦、不适、嗜睡,有时伴有腹部不适,骨或关节疼痛,严重时有搏动性头疼,甚至失眠、烦燥不安、夜间盗汗、体毛脱落与指甲变脆。有时还发生便秘,月经不规则与情绪不稳定。体检则有皮肤干燥、粗糙与成鳞状,体表面水肿与嘴角裂纹。有时甚至有眼球突出。陈仁惇等在作维生素A耐量曲线时,曾对受试者一次每kg体重服用10,000IU,结果有部分服用者发生头痛、嗜睡与恶心等症状,与上述所描述的症状非常相似。幼儿长期服用大剂量维生素A以后发生的维生素A过多症状,主要为肝脾肿大,红白细胞减少、骨髓生长过速及长骨变脆而容易骨折。

11.7 维生素A与肿瘤的关系

对肿瘤的大部分研究是集中在早期发现恶性细胞并毁坏它们,或防止环境中的致癌因素与容易感染的组织接触,但很少有人企图在细胞与致癌因素接触后,以及细胞转变为恶性的阶段如何设法逆转。MaughⅡ报告了美国国立卫生研究院(NIH),以国立癌症研究所(NCI)为主成立了一个研究小组,专门研究维生素A与肿瘤发生的关系,他们认为有效的逆转因子之一是维生素A及其衍生物。

一般肿瘤的发生与成长分三期,即开始,肿瘤前期与形成。肿瘤前期是从开始期向形成期转变,一般在人需要20年,肿瘤前期的细胞如何变化,人们了解不多,但有一点是清楚的,即肿瘤前期的细胞期的细胞会进行修补,并自行恢复正常。维生素A的主要作用是使基因已改变的少数细胞发生逆转。

维生素A的功能之一是使上皮细胞分化成特定的组织。因为肿瘤细胞的发生与上皮细胞分化能力的丧失有关。所以维生素A在防止肿瘤的发生中起了重要作用。上述小组中的很多科学家发现在长期缺乏维生素A的动物中,致癌因子特别能使这些动物发生肿瘤。

NCI的Sporn与Kaufman发现维生素A缺乏的田鼠所分离的气管,在培养液中比正常健康田鼠气管,其DNA与各种致癌因子的结合更紧密。缺乏维生素A动物的肿瘤发生率比不缺乏的发生率要高。麻省理工学院(MIT)的Newberne与Rogers发现缺乏维生素A大鼠,因与致癌因子黄曲霉素B1接触后,大肠癌的发生率比对照显著升高。虽然这些结果还是初步的,但非常重要。

此外,补充维生素A或它的衍生物能预防肿瘤。例如Kaufman发现在田鼠气管的培养液中,加入醋酸视黄酯能抑制致癌因子与DNA的结合,Chopro发现视黄醇及衍生物加入到小鼠前列腺培养液中,能抑制致癌因子的作用,并使致癌作用逆转。

有些研究甚至证明维生素A及它的衍生物对已形成的肿瘤有治疗作用。Swarm发现大鼠移殖软骨肉瘤以后,补充维生素A衍生物(1,3-顺式-视黄醇)能抑制肉瘤生长。Bollag发现视黄醇能使小鼠因致癌因子诱发的乳头瘤的体积缩小。Bollag还发现视黄酸类似物还能使人体的鳞状细胞与基底细胞癌消退。

关于维生素A抑制肿瘤生长的机理了解的很少。有人认为它可能抑制体内活化致癌因子的酶。但Metzler认为维生素A化合物能刺激对抗肿瘤的免疫系统。他发现棕榈酸视黄酯比另一对肿瘤有免疫反应的卡介苗(BGG)能产生强100倍的抗肿瘤作用。因此,有些科学家认为维生素A对肿瘤的防治作用,也许是防治肿瘤问题中最重要的发现之一。但服用大剂量维生素A会产生毒性反应。因此他们建议目前重要的课题是如何合成与筛选没有毒性作用的新维生素A衍生物,来预防与治疗肿瘤。在这一问题未解决之前,不宜过分宣传用维生素A来治疗肿瘤,以免大剂量的服用而引起维生素A过多或中毒。

11.8 维生素A与锌的关系

最近的营养研究从单一营养素对人体的影响转移到两种到三种营养素之间的相互作用及其对人体的影响趋势。其中维生素A与锌的相互关系,特别引起营养学家的注意。

11.8.1 实验动物的研究观察

锌的缺乏会使哺乳动物如猪、羊、大鼠血中视黄醇降低。而锌缺乏的大鼠若补充维生素A或给以维生素A含量充裕的饲料,并不会使血中视黄醇升高。却使肝中的含量增加。若补充锌以后,则会使肝中的维生素A动员发生障碍。Smith等还证明在锌缺乏的大鼠,其血浆与肝中的视黄醇结合蛋白(RBP)含量降低,这也有力地证明了上述的假说。Ette等腹腔注射硫酸锌10mg(含锌2.4mg),6小时后血浆中视黄醇急剧升高而肝中含量相应降低。

机体表明锌与维生素A相互作用最明显的另一部位是眼部组织。眼底有些特殊细胞是维生素A的受体。在夜视的机理中眼底的视黄醇转变为视黄醛需要一特殊的醇脱氢酶通常称为视黄醛还原酶或视黄醇脱氢酶。这些醇脱氢酶有的是与锌结合的金属酶。Hubner等用大鼠与幼犬喂以缺锌饲料,发现其眼组织的锌含量较正常动物低,测定视黄醇脱氢酶的活力,则视黄醇转变为视黄醛的能力显著降低。此外,Scmderesom等还发现缺锌大鼠睾丸的维生素A氧化还原能力降低。总之,动物实验的结果表明锌缺乏不仅会影响肝中维生素A的动员,还会影响周围组织如眼底及睾丸内的醇脱氢酶,使维生素A的氧化还原能力降低。

11.8.2 人体中锌-维生素A的相互作用

(1)肝脏疾病早在1939年Patek与Haig就报告了若干例暗适应机能异常的肝硬化病人,但用维生素A治疗并不好转。当时并不认识这是缺乏锌的缘故。仅仅认识到除维生素A外,还缺乏另一营养素。现在比较明确认为缺乏锌。这些病人的血清与肝中的锌水平较低,在尿中有大量的锌排出。关于尿锌排出量增加的真正机理尚不十分清楚,但可能与在血液循环中可与锌结合的蛋白质有关。肝硬化病人锌与血清蛋白结合较少,并且其结合的紧密程度比正常要低。此外,患急性病毒性肝炎与肝硬化的病人的血液氨基酸也较多。这些氨基酸可与锌结合成小分子的配位体复合物,并且在肾小球中很易通过,这也是促使病人尿锌丢失的原因之一。

Henkin和Smith等发现19例急性病毒性肝炎病人维生素A、视黄醇结合蛋白(RBP)与前白蛋白的含量降低,并有血清锌水平降低与尿锌排出量升高。在血清锌与RBP之间有一显著的正相关。这是因为在肝脏疾病中,由于锌缺乏而使维生素A从肝脏中动员受到障碍,所以使血中维生素A降低,与前述的动物实验结果相合。

Morrison与Russen报告了5例酒精性肝硬化病人暗适应异常,补充锌以后,则其最终能见阈恢复正常。如每日口服硫酸锌220mg,1~2周后暗适应恢复正常。另3例则事先不补充维生素A,单口服锌却恢复正常。锌的补充会使血清中的RBP升高。作者认为补充锌能使暗适应恢复正常,主要是锌增加了含锌金属酶的活力的关系。这一酶能促使视黄醛的再生。McClain等也报告了有6例酒精性肝硬化病人,同时患有夜盲。他们的血清锌水平也低。补充维生素A不能使暗适应最终能见阈恢复正常。Russell等发现肝脏病人维生素A缺乏,若不发生锌缺乏,单用维生素A补充可恢复其暗适应异常。但锌缺乏时,单补充维生素A,虽然会使血中维生素A与RBP升高,但暗适应仍异常。这也证明锌在眼底视黄醇转变为视黄醇的酶系统中起非常重要的作用。

(2)胰脏疾病的囊纤维性变在胰脏的囊纤维性变中,维生素A缺乏是其并发症之一。虽补充维生素A,血中维生素A仍不升高,而在肝中又有大量维生素A积留。Dodge等发现这些病人的血浆锌的浓度低于300μg·L-1,头发中的锌含量也低。Jacob等发现了若囊性纤维性变病人血浆锌含量低于700μg·L-1,其血浆维生素A与RBP水平都低。说明这些病人中锌有边缘性缺乏。而这一缺乏可能是血浆中维生素A与RBP含量低的原因,并且可在血浆的锌、维生素A与RBP之间找到多元相关的规律。

(3)蛋白质能量营养不良关于维生素A与蛋白质-能量营养不良的关系已如前述,同时锌在蛋白质合成中也是必要的。RBP是肝蛋白之一,它对锌的缺乏最敏感。很多调查都证明蛋白质-能量营养不良时,血浆中的锌含量总较低。最近印度国立营养研究所观察了45例维生素A缺乏病人,但蛋白质-能量营养尚佳(血浆白蛋白为31。9g/L,维生素A125μg·L-1)与20例有严重水肿型蛋白质-能量营养不良(血浆白蛋白为22g/L。维生素A150μg·L-1)的儿童,前者血浆锌含量为72。3μg/L,后者为570μg·L-1)。每日口服硫酸锌(含锌40mg)5天,蛋白质-能量营养不良的儿童血浆锌、维生素A与RBP皆有显著升高。这一实验有力地证明了在蛋白质-能量营养不良时,也有维生素A与锌相互作用的影响。

总之,从动物实验与人的肝、胰及蛋白质-能量营养不良等疾病的观察中,都说明维生素A与锌的相互作用对营养的影响。其中最重要的发现是夜视力的降低,不仅仅是维生素A缺乏所致,有时维生素A营养正常,但锌缺乏也会发生。

11.9 维生素A与药物的关系

有些药物能影响维生素A的吸收与利用,因而会加重维生素A缺乏。泻剂与通便剂中的矿物油(液状石蜡),由于这种油在小肠粘膜上形成了薄层,便阻碍了脂溶性维生素的吸收。这一问题自1927年开始经过了一系列动物实验与人体研究已得到确证。Curtis等让志愿受试者服用矿物油或矿物油乳剂,剂量为20ml,每日3次。结果吃矿物油的,膳食中的胡萝卜素不被吸收,全部从粪便排出。若胡萝卜素预先与矿物油形成乳剂,则只有一部分被吸收。不适当的使用泻剂会使病人多次腹泻,以致严重影响维生素A与胡萝卜素的吸收,并加重缺乏。此外,矿物油还会在小肠中阻碍脂肪微胶粒的形成,也是影响维生素A吸收的原因之一。

抗生素如四环素、卡那霉素、多粘菌素尤其是广谱抗生素会部分影响小肠的吸收,因而影响了维生素A的吸收。Fallon等在1966年报告了新霉素引起吸收不良的副作用。有若口服新霉素3~7g/日,3~7天便会产生可逆转的吸收不良综合征。使粪便中的钾、钠、钙、脂肪、维生素A与B12的排出量增加。服用新霉素所产生的消化吸收不良至少有3种原因:抑制了胰脏所分泌的脂酶、胆盐的沉淀与小肠粘膜的破坏。后者是主要的。Keusch等发现口服新霉素6h后,小肠的粘膜已发生变化。

降血脂药物,如消胆胺(cholestyramine)是一种含季胺的阴离子交换树脂。能降低高胆固醇血。如每日服用30g树脂,由于胆酸从粪便中排出及脂肪性腹泻,能导致脂溶性维生素的吸收不良。Longenecker发现服用此药的病人,若补充溶解于橄榄油中的维生素A,其血浆中的维生素A水平要低于不服用此药对照组。

口服避孕药:Gall与Briggs都发现妇女口服孕药会使血浆中维生素A的含量增加,尤其是吃复合口服避孕药的妇女,血浆中的维生素A会显著增加。Wild等也证实了此现象。他们还发现当停服避孕药,怀孕发生以后, 血浆中维生素A仍维持高水平。他们很担心由于维生素A的持续升高,是否会发生中毒与胎儿畸形的可能。

参考文献

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2.陈仁惇、王成发、刘继鹏:血浆中A素耐量曲线与肝脏中A素贮存的关系,军队卫生研究资料汇编(军队营养专辑之二)75页军队卫生研究所。1980

3.陈仁惇、王成发等:维生素A摄取量与血浆中A素耐量曲线的关系,军队卫生研究资料汇编(军队营养专辑之二)84页。军队卫生研究所。19804。王喜生、刘继鹏等:营养学报6(3):209,1984

5.郑建中、王成发、陈仁惇:维生素A营养状况与视野的关系,军队卫生研究资料汇编(军队营养专辑之二)96页军队卫生研究所。1980