19.3 地甲肿与地克病的病因与发病机理

19.3.1 地甲肿与地克病的病因

碘是合成甲状腺激素的主要原料。成人每人每日最适当的供应量为150~200μg,妊娠期与哺乳期可能还需大大增加。由于环境缺碘,使机体每日摄入的碘量不能满足合成甲状腺激素的需要,则甲状腺产生的甲状腺激素就会不足。由于甲状腺激素不足,反馈性地使垂体分泌TSH增加。TSH长期过多地分泌可使甲状腺组织增生肿大,造成地甲肿。但是地甲肿的病因,也不一定完全是由于碘缺乏;当长期摄入致甲状腺物质,也可以造成地甲肿,甚至于摄入的碘量过多也可以造成地甲肿。

表19-1 我国一些病区的地甲肿及地克病的患病率(%)

病区名称 地甲肿 地克病 调查年代
黑龙江桦川县集贤大队 35.1 11.0 1979
吉林科古前旗扶余县 - 1.9 1976
天津蓟县 11.5 0.12 1974
河北省承德市效区 25.2 1.7 1962
内蒙凉城厂汉营 - 0.37 1979
山西泌沅白狐窖 11.3 10.6 1978
内蒙赤峰徐家窝铺 - 13.6 1974
陕西眉县齐镇公社 12.02 0.71 1975
宁夏泾沅 - 0.9 1964
甘肃礼县 23.87 2.11 1979
青海大通朔北公社 30.6 1.28 1979
新疆城 - 3.54 1977
西藏左贡县 13.9 4.5 1978
四川盐沅 6.7 1.76 1976
广西东兰县 31 5.78
安徽霍山 22.7 2.7 1980
浙江临安 47.1 1.2 1983

地克病是由于亲代妊娠期间与子代出生后严重缺碘致使胎儿与儿童生长发育落后造成的。一般来说,当每人每日平均摄入碘量低于25μg,即将出现地克病患者。地克病仅能由于碘缺乏造成。致甲肿物质在缺碘地区可促进地克病的产生,尤其是促成粘肿型地克病的产生。但这必须是在缺碘的基础上,因此致甲肿物质仅是造成地克病的附加因素。摄入碘量过多可以造成胎儿甲状腺肿大以至于婴儿窒息死亡,但尚无造成地克病的报道。目前,碘缺乏的学说已为全世界所公认。国内有关地方甲状腺肿的流行病学资料,也支持碘缺乏学说,有人考虑遗传因素在地克病发生中的作用。根据家族史调查研究,地克病不属于单基因遗传性疾病。如果有遗传因素存在的话,也仅是多基因遗传,也即是患者遗传有对缺碘的易感性。

地甲肿与地克病与环境缺碘的关系,国内外的资料不胜枚举,下面简单举两个我们观察过的实例。

承德市郊区为地甲肿与地克病严重病区,其地甲肿、地克病患病率与饮水碘含量有密切关系(表19-2)。

贵州省过去食用含碘量高的四川井盐,于1959年改食含碘量低的海盐后,地甲肿与地克病患病率明显增加。

表19-2 碘缺乏病与饮水含碘量的关系

调查地点 甲状腺肿发病率(%) 克汀病发病率(%) 饮水含碘量μg·L-1
喇嘛寺 42.95 1.75 1.8
二道河子 47.71 1.97 2.7
狮子园及罗汉堂 45.61 1.71 1.6
武岳沟 0.00 0.00 7.9

19.3.2 地甲肿的发病机理

地甲肿是在碘摄入不足的情况下,甲状腺组织所发生的由代偿性反应到病理性损伤的一个过程。当机体碘摄入不足时,血浆中碘化物的浓度下降,甲状腺滤泡上皮不能浓集足够的碘来合成甲状腺激素。血浆中甲状腺激素的水平因而降低。通过反馈机制,垂体TSH的分泌增加,刺激甲状腺滤泡上皮增生。这时甲状腺组织中可见许多增生的小滤泡,滤泡上皮增多,滤泡腔小,胶质贮存减少,甲状腺的体积增大,机能增强,这在本质上是一种代偿性反应。

在生理情况下,随着机体对甲状腺激素需要的正常变动,甲状腺组织也有一种自然的周期性变化,即当机体对甲状腺激素的需要增加时,甲状腺滤泡呈现增生性变化,滤泡密集,滤泡腔小,胶质减少,上皮细胞增多,呈高柱状。当机体对激素的需要趋于缓和时,甲状腺滤泡则呈“复原”状态,滤泡胀大,滤泡腔充满胶质,上皮细胞呈立方状。这种增生-复原的变化随着生理功能的变动反复交替进行。在青春期、妊娠期和哺乳期,机体对甲状腺激素的需要增加,垂体TSH的反馈性分泌也相应增加,甲状腺组织的增生也更加显著,腺体可呈轻度肿大。这些也是生理范围内的变动。

当环境中缺碘、机体摄入碘不足时,上述的增生-复原变化的幅度加大,时间持续延长,这样反复进行下去,甲状腺即可呈现弥漫性肿大。这样的弥漫性肿大是具有代偿作用的,通过代偿,可使甲状腺在血浆中碘离子浓度较低情况下不致因为原料不足而出现甲状腺功能低下。由于碘供应不足。甲状腺还可以稍减T4的分泌水平而稍增T3的分泌水平,后者用碘虽少但生理作用强,因此地甲肿患者的甲状腺功能得以维持正常。不出现功能低下的症状。

在严重而长期缺碘的情况下,甲状腺组织的增生-复原也更为显著,表现为过度增生-过度复原,过度增生的变化就比较明显,有些区域过度复原的变化比较明显。这样反复进行下去则有一些过度增生或过度复原的区域逐渐扩大,并且可以彼此互相融合,因而在弥漫肿大的腺体中就可形成单个或数个早期结节。有的结节是由于增生的上皮巢或密集的小滤泡逐渐发展而成,被称为早期增生性结节;有的结节则是由过度复原的胶质贮留性滤泡逐渐扩展或彼此融合而成,称为早期贮留性结节。随着结节的增大,压迫周围甲状腺组织,或贮留结节中的胶质渗出,引起纤维组织增生和包围,而形成较大的结节。此时即由弥漫性甲状腺肿转变为结节性甲状腺肿。

随着结节的增大,结节间纤维组织增生,血液供应逐渐发生障碍,有的结节出现变性、出血、坏死等继发性变化。变性组织液化和出血可形成囊性变或囊肿。纤维组织增生可形成瘢痕;钙质沉着可形成钙化、甚至骨化。而在纤维组织中或囊肿壁又可出现新的增生性细胞巢和滤泡,形成新的结节。最后,整个腺体可被大小不等、新旧不同,形状不一的结节所替代。然而,即使是甲状腺的大部分为结节所替代,患者也很少出现甲状腺功能低下的症状,这主要靠结节外的甲状腺组织发挥上述代偿作用,而一部分结节也参与产生、分泌甲状腺激素的作用(功能性结节)之故。

总之,地甲肿本质上是机体对环境中缺碘的一种代偿措施。甲状腺组织在功能、代谢和形态上都发生比较深刻的变化。这些变在早期,即弥漫性甲状腺阶段,是具有代偿意义的,其病变是可逆的,经过适当的供碘措施,完全可以恢复正常。但继续发展下去,反复的过度增生和过度复原形成了结节,转变为结节性甲状腺肿,其病变就发展为不可逆性。

19.3.3 地克病的发病机理

(1)胚胎时期甲状腺素缺乏造成的障碍 妊娠期间,由于环境缺碘,孕妇血浆中无机碘离子浓度降低。尽管孕妇甲状腺处于代偿性吸碘率增高状态,但其甲状腺中产生的T4与T3相对仍较少。血液中的T4 与T3绝大部分是与甲状腺素结合球蛋白等蛋白质结合存在,仅有极少量为游离T4与T3,而结合的T4 与T3是不能通过胎盘屏障的。孕妇由于雌激素增加,血液中甲状腺结合球蛋白增加,因而游离T4与T3更加减少,以致通过胎盘的T4 与T3远远不能满足胎儿的需要。胎儿所需要的甲状腺素必须由胎儿自己的甲状腺来生成。胎儿合成甲状腺素所需的碘仍须来自母体,而母体由于缺碘,甲状腺吸碘率已明显增加,在和母体摄取碘的竞争中,胎儿明显处于劣势,由于碘不足,胎儿的甲状腺素不足,胎儿的生长发育出现一系列障碍。

中枢神经系统,尤其是脑主要在胚胎时期分化发育,当甲状腺激素不足时,脑的分化发育首先出现障碍。人脑在胚胎10~18周是一个发育旺盛的时期,此时主要是神经母细胞进行增殖、分化与迁移。另一个是在出生前后,这个时期是神经细胞元的树突分支、突触形成,髓鞘形成与神经胶质细胞的发育。在这两个时期缺少甲状腺素,脑发育即会出现严重障碍,因此有人称这两个时期是脑组织的发育临界期或易伤期。脑发育障碍时,大脑重量减轻,皮层变薄,神经细胞体积缩小,排列紊乱或移位;小脑外颗粒层延迟消失,蒲氏细胞变小,树状突分支少而短,髓鞘稀疏,突触发育不良。据推测在两个分化发育的时期中,尤其是早期的分化发育障碍更是不可逆的。由于皮层运动区的发育障碍,患者出现紧张性瘫痪,由于颞叶的发育障碍,患者出现听力障碍,由于额叶、顶叶等发育障碍,患者的智力低下。胎儿的甲状腺在12周时开始有集碘能力,而内耳柯替氏器的发育始于胚胎第10周,比胎儿自己可能有甲状腺功能还早。由于母体的甲状腺激素大部分与蛋白质结合,进入胎盘的可能性很小,因此有人认为胎儿第12周以前,脑发育所需的甲状腺素可能是无须在甲状腺中合成的更简单的碘化有机物甚至原子碘,这种假说尚需进一步的实验证实。

(2)儿童青少年时期甲状腺缺乏所造成的障碍 出生以后,尤其在断乳以后,可以从环境中直接取得碘,因此儿童期甲状腺素缺乏情况较好转,地克病患者体格发育障碍可以很轻。但是如果环境缺碘继续严重,仍然不足以供应儿童自己合成甲状腺激素的最低需要,即会由于儿童生后甲状腺素不足而出现生长发育落后。这种落后不仅使体格矮小,骨骼与面容的发育落后,青春期后还有性发育落后。这种情况如伴发有儿童的甲状腺萎缩或食物中有致甲状腺物质存在,能进一步抑制儿童的甲状腺功能,则分泌的甲状腺素数量可进一步减少,以致于出现严重的生长发育障碍,如特异的近似于胎儿的面容,骨骼发育落后,骨骺线闭合延迟,骨骺化骨核延缓出现,骨龄落后。软骨发育不好,耳壳、鼻尖软骨柔软。骨骼肌松软无力,不能胜任一般体力劳动,有腹股沟疝、脐疝、甚至腹壁疝。皮肤粗糙,毛发稀少,指甲薄脆,甚至有贫血。至青春期的第二性征发育落后。以上这种情况都可能是由于甲状腺激素缺乏使这种组织的蛋白质合成均受到障碍。各种组织细胞中蛋白质的结构的遗传基因转化为mRNA的链,初步复制出来的mRNA还需在细胞核中修整,然后输送到核糖核蛋白体去,在核糖核蛋白体上mRNA的密码被翻译出来,并合成蛋白质。在细胞核中DNA转录为mRNA及其修整过程都需甲状腺激素等来调节,当甲状腺激素不足时,此转录与修整过程不正常,因而合成的蛋白质也可能不正常。尤其是在发育过程,遗传密码需要重新选择与重新修整,这些转录与修整不正常,机体的发育落后。青春期后患者的性器官与第二性征不发育,即其实例。

(3)现症甲状腺素缺乏造成的障碍 在成长以后,如缺碘十分严重以致甲状腺严重缺乏,还可出现现症甲状腺功能低下情况。患者有粘液性水肿、体温稍低,畏寒、精神萎靡、嗜睡、少动、便秘、心跳缓慢、血压低、血浆T4低、T3亦可能低,但TSH增高,蝶鞍常扩大。这种现症甲状腺功能低下情况,除严重缺碘外,多由于附加有甲状腺萎缩或致甲肿因子的抑制而造成的。

由于缺碘与缺少甲状腺素的时期不同,不同类型的地克病,其损伤的特点也不同。神经型的地克病主要是由于胚胎时期甲状腺激素缺乏而出生后较轻。因此以脑损伤为主,仍有不同程度的生长发育落后,但很少有现症甲低,有不同程度的生长发育落后,但神经症状很轻,其性质也不太一致。混合型介于两者之间,大脑损伤、生长发育落后,现症甲低三者均有。