《医院药学》(全本)

第一篇 总论

第一章 医院药学的概念与任务

医院药学是一门重要的应用学科,涉及到许

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者指医疗用毒性药品、麻醉药品和精神药品。

(二)药品是特殊商品 药品是其它商品一样,不是采取直接分配的方式分配给社会成员,而是通过流通领域进入消费市场,在其生产、流通的过程中,社会主义基本经济规律起着主导作用,从这一点看,它是商品。但它又不同于一般商品。药品是人们用以防病治,病、康复保健、计划生育的特殊商品。它直接关系着每一个的身体和生命安危,关系到千家万户的幸福与安宁,所以说它是特殊商品。其特殊性还表现在如下的几方面:

1.药品的两重性 药品可以防病治病、康复保健,但多数药品又有不同程度的毒副作用。这两重性说明加强药品管理防止滥用的重要性。如管理得当,使用合理,就可治病救人,保护健康,造福人类。反之,管理混乱,使用不当,则危害人们的生命安全和身体健康。破坏社会生产力,甚至祸国殃民,产生严重后果。

2.药品具有很强的专用性 药品只能通过医生的检查、诊断后,并在医生的指导下合理使用药品,才能达到防病、治病和保护健康的目的。若滥用药物就很可能造成中毒或产生药源性疾病。据文献报告,美国现住院病人中约有1/7是由于用药不当而住院的。据世界卫生组织统计,目前,全世界现住院病人中,有1/3的是死于用药不当。

3.药品质量的重要性 药品质量关系到病人的安危,因此至关重要。符合质量标准要求,才能保证疗效,不符合标准要求,则意味着疗效得不到保证。所以,进入流通渠道的药品,只允许有合格品,绝对不允许有次品或等外品。为此,国家授权卫生部组织医药专家制定并颁布药品标准,未经卫生部批准,任何个人或单位都不得更改。所有不合格的药品不准出厂、销售或使用。

4.药品质量监督管理要求有很强的科学性药品质量的优劣、真伪,一般消费者难以识别。必须由专门的技术人员和专门机构,依据法定标准,应用合乎要求的仪器设备,可靠的方法,才能做出鉴定与评价。世界各国均设有专门的药品检验机构。我国还在所有的三级医院和部分二级甲等医院设有药检室,除负责本院制剂的检验外,还负责外购药品质量的检测。

必须指出的是,许多药品,特别是新药,还需要通过上市使用一段时间后,经过长期的、大量的调查、统计和分析,进行再评价,才能发现其毒副反应。为此,许多国家都在努力、逐步完善药品不良反应监测和药品质量信息反馈系统。

5.药品被不法分子作为牟利工具的可能性药品的使用价值和对人民健康的重要性,决定的它的经济效益高于普通商品,往往被一些唯利是图的不法分子作为非法牟取暴利的工具,进行一系列以假充真、以劣充优的制售伪劣药品的违法活动,对广大人民群众的生命安全造成严重威胁。此类事件在车际国内药品贸易中均有发生。对在我国市场经济体制不健全之时,更应提高警惕。

(三)药品的其它概念

1.新药 国内外对新药概念的表述不尽一致。

(1)我国《新药审批办法》规定“新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品,凡增加新的适应证、改变给药途径和改变剂型的,亦属新药管理范围。”

(2)美国对新药的表述:

1)它含有新发现的化合物;

2)它含有还没有作为药品使用过的化合物或物质;

3)该药品在医学上曾使用过;

4)日本对新药的规定:

(3)新的化学品;

1)原先用于别的目的而第一次当作药用的物质;

2)具有新的适应证的药品;

3)给药途径有所改变的药品;

4)剂量有所改变的药品;

5)国外药典已收载而日本未生产过的药品。

6)中药和西药 我国又将新药分中药和西药两大部分,每部分又各为5类。

2.中药:中药是指用中医药理论体系的术语表述药物性能、功效和使用规律,并且必须

(1)按中医理论指导应用的药物,而不是中国的药之简称。

(2)西药:人们习惯上把国外研制使用的药称为西药,实际上这是不确切的。应该说西药是指用西药理论体系的术语表述药物性能、功效和使用规律,并且要按西医理论指导应用的药物。

3.成药和保健药

(1)成药:是指根据疗效显著和稳定性较大的成分制成的特殊制品,如清凉油、止痛片、滴水等。中成药则是以中草药为原料,经制剂加工成各种不同剂型的中药制品,包括丸、散、膏、丹、酒等各种剂型。如六神丸、金匮肾气丸、国公酒、紫雪丸、六一散等。成药一般都在包装上标明功效性能、用法、用量,不需医生处方可直接出售,任由消费者购用。此类药品相当于病症的非处方药。

(2)保健药:主要指具有治疗作用的食品,或用既可作食品又具有一定疗效的药品为原料,用制药工艺加工制成的一类制品。如大山楂丸、蜂王精口服液、果味维生素C等。

4.传统药与民族药

(1)传统药:用传统医学观点表述其特性,能被传统医学使用的药物为传染药。包括中药材、中药饮片、传统中成药和民族药。

(2)民族药:指某些少数民族长期医陪实践积累,并有少数民族文字记载的药物。如蒙药沙棘、藏药升登等。

5.假劣药的概念

(1)假药:按照《药品管理法》第33条规定,有下列情形之一者为假药:

1)药品所含成分的名称与国家药品标准或者少、自治区、直辖市药品标准不符合的。

2)以非药品或者以他种药品冒充此种药品的。

3)还规定有下列情形之一的药品按假药处理:

国务院卫生行政部门规定禁止使用的。

未取得批准文号生产的。

变质不能药用的。

被污染不能药用的。

(2)劣药:按《药品管理法》规定,有下列情形之一

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素的药品为急救药品。

12.危险性药品 是指受光、热、空气、水分、撞击等外界因素的影响而引起爆炸燃烧或具有强腐蚀性、刺激性、剧毒性、放射性的药品。

二、医院药学的概念

医院药学是指研究医院的药品供应、药学技术、药事管理和临床用药的一门科学;是与医院临床工作接触药学的工作,安是以药剂学为中心展开的药事管理和药学技术工作,以临床医师和病人为服务对象,以供应药物和指导、参与临床安全、合理、有效的药物治疗为职责;以治疗效果为质量标准,在医院特定环境下的药学科学工作。它包括药事管理,药品的调剂、调配、制剂、临床药学、药物研究、药品检验与质控、药物信息、药学的科研与教学、药学人才的培养和药学人员的职业道德建设等。中国现代医院一门崭新的学科―――现代医院药学,将在现在和未来医院的医疗工作中发挥重要作用。

近年来,国内、外医院药学工作在了突飞猛进的发展,从多少年来的单一供应型的模式挣脱出来,逐渐向科技服务型转变。医院药学机构由过去的药剂科逐渐发展成为由若干门类的室组成的药学科所代替,使之更适应当今医院药科学的需要,满足当代医院药物治疗高质量的需要。并具有药事管理、药品供应药剂制剂和药学技术服务多项职能。

当代医院药学的迅速掘起,对于临床合理、安全、有效地使用药物,避免药源性疾病和事故,进一步提高医院的医疗质量,保证人民的身心健康具有重大意义。

医院药学是一门与多学科有关的综合科学。关系密切地有管理学、药剂学、药理学、药物化学、临床药理学、治疗学、生物医学、检验学和临床医学等。它使用药师从药房走出来,到临床医疗第一线,为临床医师提供许多与医疗直接有关的药学方面的科学技术服务。这就需要药师掌握更多更全面的知识,才能胜任医院药学工作。

我国政府非常重视医院事业和发展,为使之跟上世界医院药学的步伐,制定了一系列的法律法规,来规范和保证医院药学工作的顺利开展,中国药学会成立了专门的医院药学专业委员会,创办了医院药学、临床药学等刊物。一些高等医学院校设立了临床药学专业,设置了药事管理方面的课程。大多数医院在药剂科的基础上建立健全了药学组织,积极开展医院药学研究和临床药学工作,加强了医院药学管理工作,为我国医院药学事业的发展打下了良好的基础,取得了宝贵的经验。

以往在多数医院中存在着一种重医轻药,重诊断轻治疗的错误倾向,因此医院药学得不到医院管理者的重视,人员匮乏,技术陈旧,设备落后,不能适应现代化医院对药学的要求。这种观点,近些年有些改变,尤其上级卫生行政部门已认识到加强医院药学工作的重要性。采取了许多行政措施。医院药学的实施机构是医院药学部(科),我们认为,明智的具有现代远大眼光的医院管理者,应该把医院药学科与临床各科放在同等重要的位置上,加大投入,加强科学管理,必将收到事半功倍的效果,不仅提高医院的社会效益,也将提高经济效益。医院药学,从内容到任务,是一门系统的多学科交叉的新兴学科,因此,要加强药学人员的培训,以便能确实胜任现代化医院的药学工作。

三、现代医院药学的任务

现代医院药学的任务,主要是研究实施在医院特定环境下的药学工作,如何更好地为临床医疗工作和病员服务,随着医院药学科学技术的发展,新药、新设备、新技术在医院中的广泛应用,医院药学的任务除药物管理、调剂、制剂和药检等工作外,还要研制新剂型,提高药剂质量,向医生、护士提供药物信息,协助医生用药和监测药物疗效及不良反应等新业务。还担当着医院药学的科研、教学等工作。这些工作具体由医院药学机构―――药学科来实施。其具体任务就是根据国家和医院药政管理有关法规和规章,充分运用现代医院药科学的技术和现代化的管理手段,最大限度的提供医疗、教学、科研所需要的各种药品和信息技术,为病人提供优质服务。

(一)药事管理 根据国家及各级政府卫生行政部门有关医院药学管理的法规、制定本院药事管理的规定制度,规范药事行为,对医院药学科各室、各环节进行科学管理,使医院药学工作达到制度化、规范化、标准化。确保药学工作质量。

(二)调剂工作 调剂工作是医院药学的重要工作之一。根据医师处方或科室请领单,按照配方程度,及时、准确地调配和分发药剂,调配处方必须严格按照处方调配操作规程,仔细审查处方,认真调配操作,严格监督检查,耐心讲解药物用法、用量和注意事项。严格按照规定管理毒、麻和精神药品,并监督临床使用。

(三)制剂工作医院制剂是医院药学不可或缺的重要组成部分,它不仅是医院临床的需要,而且是医药科研的重要基地。因此要选派有较高理论基础和熟悉操作技术的药师担任。制剂室的建筑设施应符合规定要求。要有基本的制药设备和药检设备,还要有完善的技术操作规程和监督检查制度。有计划的生产普通制剂、无菌制剂和中药制剂。

(四)药物检验 为了确保药品质量,防止不合格药品用于病人,保证用药安全、合理、有效。药检工作极为重要,一般由药学科的药检室承担。建立健全药品检验规范和检验、检查制度,对保证药品质量是必不可少的。录取专业药检人员检查和群众监督相结合的办法。不仅对自制制剂要严格把关而且对购进药品质量可疑者也应进行检验、检查。从原料、配制、保管、验收、发放、清领、使用等各个环节,实施全面质量管理,层层把关,保证以优质的药物供给临床和病人。

(五)临床药学工作临床药学工作,是近些年开展起来的医院药学工作,把药学与临床紧密结合起来,为药学人员开拓了工作的新领域,对药学人员也提出了新要求。一般有药学科的临床药学室来承担。其主要任务有以下诸项。

1.协助临床遴选药物,制定药物治疗方案,监护病人用药情况,随时提出改进措施,指导安全、合理用药,提高药物治疗水平。;

2.协助临床医师作好新药的试用,观察及疗效评价,记录整理药物治疗的各种资料;提出改进和淘汰药物的品种;

3.负责药物不良反应的监测、登记、报告工作;

4.检查、监督临床用药情况和药品质量;

5.建立临床药学实验室,监测血药浓度,研究药物在体内的分布、代谢、排泄及相互作用等过程,为临床合理用药提供科学依据。并接受临床医师用药咨询。

(六)药学信息工作当今是信息的时代,药学科一般应设信息室,负责收集国内外药物信息资料,收集药品生产、供应、使用以及疗效、毒副反应、配伍禁忌、用法、用量等信息资料,向临床各科介绍并推荐新药。

(七)科学研究

1.密切结合临床开展科研和技术革新是提高药剂质量、满足临床需要的重要途径,选择这些能提高药剂质量,提高药物功效的研究课题;

2.搞好药学研究、改革剂型、开发新制剂,医院药学大有可为,为药学人员开辟了新的用武之地;

3.药学管理研究;

4.临床教学研究、药效学、药动学、生物利用度、血药浓度、药物不良反应的监测和药物评价等。

(八)药学教育与训练

1.搞好药学教学、完成大、中专业药学院校学生的实习教学工作;

2.药学人员自身提高的继续教育;

3.专业训练,使在职人员不断吸收新知识、新理论和新技术,跟上医药科学发展的形势。熟练技能,杜绝差错事故;

4.药事管理的研究,使之能适应当代医院医疗工作的需要,使之更科学更实用。

(九)医院药学科研

1.临床药学研究,药物安全、合理应用的研究;

2.临床药理学研究;

3.药物的再评价;

4.药物不良反应与相互作用的研究;

5.新药的开发与应用;

6.新药的临床试验研究。

(十)其他 中药的炮制、煎煮等。

四、药品管理应遵循的原则

药品的特殊性决定了采取严格管理措施的必要性,世界各国普遍实现了药品立法,以法管药。在我国,《药品管理法》于1987年7月1日开始施行。这是建国以来,我国第一部药品管理法规。使我国进入以法管药的法制化的阶段。

通常把国家对药品的监督管理工作称为药政管理,或为药事管理,是国家医药卫生行政部门的重要职能,也是医院管理者,药学部(科)的重要管理职能。尤其在当前,只靠医院外部监督是不够的,医院内部的药品监督更为重要。药事管理应遵循如下原则:

(一)以社会效益为最高准则药品是防病治病的物质基础,保证人民群众用药安全有效,是药事管理工作的宗旨,也是药品生产、经营活动的目的。因此,必须以神经效益为最高准则。

(二)质量第一的原则药品的特殊性,决定了必须最大限度地保证药品质量,质量是一个严肃的原则问题。为了最大限度地保证药品质量,必须实行包括国家、地方、医院、生产、经营各个部门联合协作的全面的监督管理。

(三)法制化与科学化高度统一的原则随着社会政治的法制化,药品管理也必须立法,但药品听监督管理,必须依靠科学的管理方法和现代先进科学技术的应用。从一定意义上讲,《药品管理法》是把对药品的严格的科学监督管理手段予以法律化。法律监督和科学技术相结合使药品质量有了可靠的保证。

(四)专业监督和群众监督相结合的原则我国为加强对药品的监督管理,在各级卫生行政部门设立了药品监督管理机构,实行专业的药品监督管理。在药品生产、经营和医疗单位设立药品质检科(或室),开展自检活动。同时还设立群众性的药品质量监督,聘请专、兼职监督员、检查员,开展监督工作。这种专业监督与群众监督相结合的管理制度,正在发挥并将继续发挥其社会和经济效益。我院几年来,坚持在药学人员、医护人员中设立兼职药品监督员,负责药品质量和不良反应的监督、监测、登记、报告工作,为安全用药起到了很好的作用。

五、药学科

(一)医院药学科在医院中的地位 1989年卫生部在《医院药剂管理办法》中指出:医院药学工作是医疗工作的重要组成部分,是提高医疗质量,保证病人用药安全有效的重要环节。同时医院药也是整个药学事业不可分割的重要部分,在我国约有80%的药品是通过医院药学部门用于医疗的。因此医院药学队伍的素质、专业水平、道德风貌,对人民的负责精神和医院药学部门的工作质量,对广大人民群众的防病治乃至全社会的健康水平的提高,有着直接深远的影响。医院药学部门在院长领导下,不仅全面负责本院药品的采购、保管和供应工作,而且有指导临床合理用药和用药安全的管理职能。对医院医疗质量的提高有着直接的重要的作用。因此医院药学科在医院中的地位日益提高,其作用越来越受到有远见卓识的医院管理者的重视。

(二)医院药学科(部)的性质医院药学科(部)属医疗技术科室,具有技术性、信息指导性、供应管理性和监督检查性及工作的双重性。

1.技术性药学部(科)的调剂、制剂、药检、临床药学等都是专业技术性能很强的业务工作,随着这技术和医药学的发展,专业分工越来越细,它的专业技术性也将更为突出。

2.信息指导性信息化是现代社会的一大趋势。信息是医院药学整个工作中最基本、最活跃的因素,医院药学技术人员充分运用药学专业知识、先进的检测手段、治疗药物监测和所掌握的有关药学的各种情报消息等,向医护人员和患者提供药物情报及咨询服务,参与临床工作,提出合理选药和用药建议,以提高医院的用药水平。

3.经济管理性药学部(科)的采购和药库的管理、供应、统计等工作都是经济管理的形式之一。药学部(科)药品的收发,占医院全部经费的50%~70%,如何合理使用这巨额经费,对医院、对医院药学的发展和提高具有重要意义。

4.监督检查性在院长领导下,医院药学部(科)既是药品管理法和有关药政法规的执行者,又是对医院各科室贯彻执行药政法规的监督检查者,又具有职能科室的管理职能。

5.工作的双重性药学部(科)工作中既有大量的行政职能科室性质的工作,又有很多技术性很强的业务工作,既要管人,又要管技术。

(三)医院药学科(部)的任务详见本章第三部分

(四)药学科(部)的类型

1.单纯供应型我国现有许多基层医院药房,它们的主要工作任务是药品的采购供应等,这些工作多属于事物性常规管理。实际上由一些未经药学专业技术训练的人负责掌管,所以,这类药房称为事务管理型或单纯供应型。

2.技术型我国许多地(市)和某些县级医院的药学科(部或处),按国家对医院分级管理的规定,人员编制相对增多,技术力量也较强,具有一定教学科研条件,设有临床药学室,配备一定设备和专(兼)职药学人员,经常进行处方分析,为临床提供合理用药咨询,有条件的做药物浓度测定,参与治疗药物监护工作。药学科的其它工作,如制剂、药检和药库的微机管理等,都带有很强的专业性、技术性。所以,这类药剂科称为技术管理型,简称技术型。

3.科研教学型多数省级医学院校附属医院及其他三级医院的药剂科(部或处),规模较大,仪器设备较为齐全,师资、技术力量雄厚,有专(兼)职科研人员,科研成果显著。这些单位虽然仍需占用相当人力做药品制剂的日常供应和带有事务性的常规管理,但从整体来看药剂科(部或处)的工作明显突出了教学科研和生产为主体的优势,基本上融科学、教学、生产、药事管理和技术服务于一体。这类药学科(部或处)是我国最高的形式,称为科研教学、技术服务型、简称科技服务型。

(五)医院药学科的现代化建设

1.医院药学科的体制和管理现代化随着医院药学的发展,也为了与医学各科相平衡,医院药学宜统称为药学部或药学科。除应设调剂、制剂室、药检室外,还应设临床药学、药学研究、信息资料等各室齐备。

要实现医院药学的现代化建设,就必须实现从传统管理(即经验管理)转变为现代化管理,广泛采用现代化管理技术和方法,广泛运用电子计算机技术。要实行严格的科学煌目标管理,有一套科学的业务和行政管理制度,实行岗位责任制,建立奖惩考核制度,逐渐使业务工作标准化。

2.药学部(科)应有相应的建筑面积要相对集中,整体布局要合理。门诊调剂室要接近门诊临床各科,住院调剂室宜设于临床各科病房的中间部位,制剂室周围环境要远离各种污染病,人物流向合理。

3.设备自动化水平的提高和配套特别是对减轻劳动强度、提高工作效率的仪器设备,更应重视。根据工作需要,要有一定数量、质量、配套的仪器设备,通过多种渠道逐步实现和提高自动水平。

4.药学部(科)对医院药品和制剂逐步做到全方面的质量控制,以保证全部药品安全有效。对医院制剂要实行GMP(药品生产质量管理规范),以保证制剂质量;对市场购入的商品进行抽验;对库房存放的药品也应质量抽查。

5.药学部(科)有相应的临床药学、临床药理学和科学研究工作。医院药学是一专门学科,临床药学、临床药理学和科学研究工作是这门学科的重要内容之一。这些工作必须结合实际,解决实际问题,面向临床,为病人服务。这些工作的开展,也是提高医院药学中的调剂、制剂和药品供应等工作质量和药品质量,以及充实和丰富医院药学新内容的重要一环。

6.建立必要的规章制度、岗位责任制和技术操作规范,实行规范化、标准化管理。

7.电子计算机在医院药学领域的应用,是医院药学现代化建设的重要特征之一。电子计算机不但可在药库管理、合理用药、药物信息咨询、调剂工作、统计报表等发挥积极作用,而且应在临床药就、药品质量控制、药物研究、解毒急救等工作中扩大其应用,这对医院药学学科水平的提高有十分重要的意义。

8.建设医院药的信息系统,信息化是现代化社会的大趋势,也是药学科现代化建设的重要标志。信息是医院药学整个工作中最基本、最活跃的因素。发展医院药学事业、提高药学技术人员的业务素质等,关键在于掌握信息是否全面、是否灵通,对掌握的信息是否能及进分析处理和利用。信息的收集、整理、分类、分析、检索等可用手工进行,便更宜用电子计算机处理。各医院药学部(科)之间应建立信息交流,共同提高。

9.提高医院药学技术人员的素质,这是药学部(科)现代化建设的关键。人员的素质是多方面的,但主要是业务素质和政治素质的提高。

(1)业务素质建设应包括:

1)熟练掌握“三基”―――-基本知识、基本理论、基本技能;

2)钻研业务,根据科学技术和药学的发展,不断更新自身的知识;及时掌握国内外科研新成果、新技术,有较宽的知识面;新毕业的药师要根据医院药学的特点补充部分基础课和实际工作能力,要学习如何接待病人和对工作的责任,对事业的责任感;重视实践,有实事求是的学术作风;动手能力强,有一定的写作能力。

(2)政治素质建设应包括热爱医院药学事业,思想活跃,勇于改革和创新,遵守纪律,对业务工作认真负责,有一定管理能力,能正确处理在实践工作中碰到问题;事业心,进取心强;培养良好的医德医风,注意语言和衣着的文明礼貌,主动热情为病人服务。

10.人才现代化是药学科现代化建设的保证,医院药学设备现代化,技术现代化和管理现代化,都需要掌握有现代化科技知识和较高素质的人才去开发使用。所以要爱护人才,要多种形式、多层培养人才。人才的培养要有计划地进行,首先要对热爱医院药学事业、政治与业务优秀的人才进行重点培养,使之成为各项业务工作的骨干;要重视发挥老专家、老技术人员在药学部(科)现代化建设中的作用。

(六)优良药房工作原则(G.P.P)简介 第53届国际药学联合会()推荐各国政府与药学团体(特别是社会药房与医院药房)实行G.P.P(Gook Pharmacy Practice);保障用药安全,提高药学水平,提供优质服务。东京会议上提出了四项基本要求,希望各国、各地区结合本身具体情况制定实施细则。F.I.P.准备将G.P.P.提交世界卫生组织大会(General Assembly of W.H.O.)全通过,向全世界推广。

1.G.P.P.是1991年8月在斯德哥尔摩会议上由F.I.P.组织了10个国家26位药师开会研讨社会药房与医院药房如何管好药品并保证安全用药问题,这次讨论后拟出了《G.P.P斯德哥尔摩通讯》送F.I.P常设局会议。1993年9月东京会议上讨论后以《东京宣言》名义宣布G.P.P.要点:

(1)G.P.P.要求药师在任何情况下必须首先考虑患者的福利。

(2)G.P.P.要求药房业务的核心是供应医药品、对病患提供适当的咨询及建议并了解用后效果。

(3)G.P.P.要求药师最主要的贡献在于推进合理用药并提高专用药物经济价值盗用效用。

(4)G.P.P.要求药房的各个组成与成果分工明确并切实交流合作。

2.为满足上述准则要求,必须做到:

(1)统一思想分工协作,并认真对待经济因素;

(2)药师在医药使用上应有作出决定的职能;

(3)明确与其他保健工作特别是与内科医师在治疗过程中是担负共同职责的,在有关药物治疗过程中应充分信赖合作;

(4)药师之间应团结合作提高业务水平而不是彼此竞争;

(5)在业务实践中,药房负责人应对质量保证、评价与定义承担责任;

(6)药师应了解并明白每一病患者使用的主药与药物资料。若病人只在一家药房取用药物而病人用药情况得以了解时,取得这些资料并不太难;

(7)药师对治疗及医药品的应用上既需掌握个论也需综合认识,客观了解并掌握新的资料;

(8)药师的职业生活应勇于认真负责;

(9)为适应药学实践现在与将来的进展,专门的继续教育进展是需要的;

(10)每个国家应按不同标准制定G.P.P.的实施细则。

六、药师

(一)药师的职业特点

1.特殊性由于药师的服务对象是特殊的社会人群―――病人,这就构成了药师工作的特殊性。因为病人受病痛折磨,其情绪、要求与一般人不同,表现出情绪的不稳定性和要求较高,药师在工作中稍有不慎就可能发生口角,这就构成了药师与病人的特殊人际关系。除这种特殊人际关系外,还有上下级关系,与医护之间的关系,同事之间的关系,与外界的效交往关系等一般人际关系。药师工作的特殊性就在于此。这就要求药师较其它职业人员有更高的职业道德素质。药师工作的特殊性就在于此。这就要求药师较其它职业人员有更高的职业道德素质,来适应职业的特殊性。

2.技术性强 药师工作的核心是保证药品质量和使药品准确安全、合理、有效地应用到病人。药品是防治疾病、救治伤员的特殊商品,使用得当治病救命;使用不当轻则延误治疗,造成浪费,增加病人经济负担,重则致残或致命,造成严重不良后果。所以要求药师全面掌握药物的作用、性质、毒副反应及注意事项,以正确指导用药。这种要求表面上看很一般,也是药师应该掌握的基本知识,但真正做到确非易事,因为药品品种繁多,新品种与日俱增,对所有的药品都能详细了解可以说是根本不可能的,只是对国家基本药物和少量医院常用药物做较全面的了解与掌握就已很不容易。另外,药师还要掌握药物的相互作用、配伍禁忌、药品管理、制剂与剂型的改革等很多专业性工作,所以药师工作的技术性很强。

3.复杂性由于药品繁多,作用各异,药物之间相互作用,配伍相当;再则,由于病人情况各异,病情变化莫测,增加了药师工作的复杂性,有时可能发生意想不到的情况。如一位农民病人,因患结膜炎,眼科大夫给开了一支黄氧化汞眼药膏点眼,同时这位患者又患支气管炎,内科大夫给开的碘化钾合剂内服,结果泪液中的碘离子与黄氧化汞结合成具有强列刺激性和腐蚀性的碘化汞,致使这位患者双目失明。如果在药物配伍禁忌方面药师有比较渊博的知识,发现病人同时使用有禁忌的药物,及时找医师说明更换它药,患者即可免遭这样大的痛苦。

4.严格性 药师的工作与一般社会工作有较明显的区别,如一般生产,产品有合格品、次品、残品或等外品。合格品按国家规定价出售,次品、残品、等外品可以低价或降价出售,而药师生产的药品只有合格与不合格两种,不合格品绝对不能降价出售,而只能报废处理。又如,一般工作出现错误,可以弥补,可以修改,而药师的工作则只能正确不能错误,一旦出错则不可弥补。还有,工作中只能快,不能慢,即使一般调配工作也不允许磨磨蹭蹭,病人的心情都是急迫的,如果病情严惩则更应争分夺秒,这就构成了药师工作严格性的特点。

(二)药师的职责由于近代科学技术的飞跃发展,给药学事业带来了空前的繁荣,药师的业务范围日渐扩展,现代医疗部门的药师职责已不是单纯的处方调配、药材的供管和丸、散、膏、丹的制做,而是逐步由“事务管理型”向“技术型”和“科教型”过渡的新职责范围,即除完成一般事务性工作以外,还要把药学工作逐渐向浓度和广度扩展。因为药品的作用是防病、治病、如何发挥其积极作用,克服毒副作用,是药师研究的课题;也是药师要研究的内容;还有新药开发、体内代谢速度以及个体差异对药物的影响,也是药师要研究的内容;还有新药开发,药理、药代实验,新剂型、新工艺的研究与革新以及患者的心理和精神因素对药物作用的影响等都是药师要做的工作,可见药师的职责范围在不断扩大。

(三)药师与药品管理法当代药师必须具有法律意识,在工作中提高以法管药的自觉性。《药品管理法》是国家对药品生产、经营、使用等有关药品的法律准则。药师是药品生产、经营、贮存、调配、使用和新药研制等有关药物方面的实践者和执行者,药师必须依照药品管理法行使自己的职责,同时接受药品管理法的规范要求。所以,《药品管理法》是规范药师从事药学工作法律准则。

(四)药师与临床药师介入临床是近代药学事业的一大发展,其主要工作任务有:药物监测,指导个体化用药;经物与剂型的遴选,引入安全有效的新药、新制剂;用药监督,掌握配伍变化,减少毒副作用,提高用药水平等。药师参加查房、会诊、病例讨论并协同医师共同制定或修正治疗方案,箕重要意义被越来越多的医疗实践所证实,已引起有关行政部门的重视。国内有的医院于70年代就开始进行临床药学工作的尝试,现已扩大到全国,并形成制度得到发展,少数单位已逐步向着国际水平靠近。虽然开展的形式不一,质量有很大差别,发展也不平衡,但都有一定收获,效果是显著的。尽管我国此项工作起步较晚,同时又有人力、物力的不足,但总的发展趋势是肯定的,也的确是提高医疗质量使医院向现代化发展的不可缺少的一门新的边沿学科。现在各医药院校已开设临床药学这门专业课程,从根本上为临床药学的进一步发展奠定了坚实基础。药师参与临床,指导医师合理用药,为医院药师开辟了工作的新天地,也为药师提出了更高的要求,为能适应当代医院药学的需要,药师必须开拓知识面,提高自身素质,努力学习临床药学等新知识。

(五)药师的职业素质凡具有一定的药学知识并从事药学事业的人员通称为药学工作者,而具有一定的药学学历(或同等水平)、药学技术知识达到一定水平者,并通过职称评审确认者,方为药师。

医院药学人员,应围绕救死扶伤、实行人道主义的职业道德,规范自己的行为,加强药德学习,提高服务水平。要明确认识自己工作的社会意义,热爱自己的职业,端正服务方向,千方百计做好自己担负的工作。自觉遵纪守法,认真负责地为病人和临床医疗提供高质量的服务,把维护人民的生命、增进人民的健康,作为最崇高的职责。工作上应兢兢业业,高标准、严要求;生活上谦虚谨慎,廉洁奉公、朴实无华;学习上应刻苦钻研,对业务努力进取;牢固树立“药品质量第一”的思想。努力提高自身素质。

1.应遵循如下药德规范

(1)优质服务,礼貌待人对病人要有同情心,急病人所急,想病人所想,着眼医疗,爱药如宝,按药品性质科学管理储藏,保证投药质优、量准、效确。

(2)团结协作,礼让在先医药护技人员应加强理解与合作,团结互助,礼让尊重。特别是临床药学工作者更要处理好与临床、医护人员的关系,更好地为病人服务。

(3)秉公办事,不以药谋私医院分发药品的权力掌握在药房手中,特别是对市场供不应求的紧缺药品,不能利用手中之权,搞优亲厚友或拉关系,为社会不正之风推波助澜。

2.专业知识 医院药房是技术性很强的科室,药学是综合性实用科学,知识更新极快,特别是近些年,已产生不少新理论、新技术,药学人员要刻苦钻研业务,经常坚持看书学习,不断武装充实自己,只有这样才能成为合格人才。

3.美学观念 药学工作者的主要服务对象大部分是病人,对这些人需要同情、支持和安慰。无论在语言、行动和工作环境中,都应遵循救死扶狎和为病人服务的最高宗旨。药学工作与美学的联系相当密切,美的环境、仪表风度、语言行为是人类审美的共同要求,尤其是做好药剂工作的特殊需要。如果病人到窗口取药,看到药房室内陈设整齐、井井有条、环境优美洁净,所见一个个穿白大衣的男女药师,衣饰得体、风度雅致、举止文明,他们更会自然而然产生一种亲切、宽慰、安全和信任的感觉,从而增强了战胜疾病的信心和勇气。

(六)创建文明发药窗口

1.了解病人的心理城市医院普遍存在病人多、任务大、药剂人员少的矛盾。因此,药剂人员是比较辛苦的。病人到医院看病,要经几次排队,更辛苦。走向药房取药时,已是精疲力尽,这时病人的情处于急躁不安状态,药学人员调配处方必须三快(快审方、快调配、快投药),以实际行动来体贴患者。

2.熟悉药学基础和实践。欲达到“三快”,药剂人员必须业务熟练。

(1)掌握药物的理化性质和科学贮藏、确保药物的稳定、安全有效。

(2)掌握丰富的药理学知识,熟悉药物的配伍变化,纠正错误处方。

(3)掌握药物相互作用的原理和生化基础知识,尽可能扬药效之长,避药害之短,达到知药善用,充争发挥药物治疗作用,最大限度地做到减轻或防止病人不必要的痛苦。

(4)掌握药物的用法和用量。

(5)讲究语言和服务态度。当病人怀着不同心情达到取药窗口时,向你提出问题,如得不到满意答复,他们会十分失望,甚至会影响病情变化。要使用文明用语,禁止使用服务忌语,耐心回答病人的提问,详细交待药物用法及注意事项。

(七)美国医院药师学会(ASHp )关于药师在药物应用评价中的作用准则药物应用评价是一项有组织的,并经组织批准认可的质量保证工作,它可以确保合理、安全、有效地使用药物。在有组织的健康保健机构中,药师应该发挥带头作用,并与医护人员、行政部门等使用,以便合理地设计和进行药物应用评价。

1.药物应用评价的基本内容:

(1)运用客观的可以衡量的标准来评述一个药物合理使用。

(2)用不断发展的、有计划的、系统的监测和分析方法来解决药物在实际应用中出现的及潜在的问题。理想的话,此项工作应前瞻性地进行(在治疗开始之前计划和实施),但也可以同时进行(即治疗完成之后)。当发现问题后,监测的频率应该加快(通过适当的措施),直到问题得到解决。利用前瞻性和同时的药物应用评价可及时发现该病人临床治疗调整的特殊需要,以保证最合适的药物治疗。

(3)解答疑难问题。

(4)定期累积资料,报告有关发现、建议,采取的措施及所得结果。采取的措施应该受规章限制,有教育意义,使之能适应医院的实际情况和管理制度。

2.进行应用评价的药物是根据下列一种或多种原因选择的:

(1)已知或怀疑该药可引起不良反应,或与其它药物、食物及诊疗方法有相互作用,从而对健康有显著损害。

(2)该药是用于治疗发生不良反应危险性高的病人。

(3)该药是最常见的处方药物之一,或者价格昂贵。

(4)该药有潜在的毒性或常用剂量治疗时就能引起病人不适。

(5)该药以特殊方法应用才最有效。

(6)处方书评价中,拟增加、删减或保留的药物。

(7)有组织地选择进行评价的药物。

3.药师在药物应用评价中的职责包括以下几点:

(1)与医护及其他人员合作,协调药物应用评价的日常工作。

(2)与医护及其他人员合作,制订药物应用标准。

(3)按药物应用标准评价医嘱,必要时与医生进行磋商。

(4)收集用药资料(如特殊药物使用的数量及费用,治疗的处方格式及病人的类型)。

(5)向药事委员会、质量保证人员、行政机构及其他有关人员报告和解释评价的结果,推荐药物应用的质量控制原则及程序改进的措施。

(6)参与继续教育计划以解答评价结果。

药物应用评价应注重质量,重点放在用药的合理性上(是否选择了合适的药物,以合适的剂量,在正确的时间,通过适当的给药途径,给予确切需要的病人?)数据资料的筛选处理(如:确定某药使用的数量或某药的部费用)对解决临床问题或财政管理是有意义的。定量数据资料可以从一些记录中得到,如采购记录,每月用药资料,住院及门诊病人的用药资料,病人费用及药物不良反应报告。

(八)美国医院药师学会(ASHP)善于药师在病人教育计划中的作用的说明美国医院药师学会(ASHP)非常支持为病人及公众提供适当的药物教育这一工作,ASHP认为应用一种合作的多重约定的方法时,可以获得病人教育计划的最大益处;所有参与者共享病的资料,对取得病人教育服务的成功是十分重要的。尽管病人教育计划的鲺各健康保健机构是一致的,但招待计划的方法可因每一机构的需要而异。

ASHP 同意药师在病人教育计划中进行下列活动:

1.作为涉及病人教育委员会的成员,如:病人出院计划委员会和病人教育委员会;

2.参与涉及药物的病人教育资料的编写,只应用经本单位药师评论和批准的资料;

3.向其他从事健康保健人员提供有关病人药物教育的咨询;

4.帮助确保具有不同社会经济背景的病人得到喜闻乐见的药物教育;

5.参与病人药物教育的药师及其他健康保健人员均参加教育计划;

6.组织和参与社会健康教育计划中有关药物方面的工作;

7.向病人提供有关药物治疗和药源性疾病的预防的教育和咨询。

(九)美国医院药师学会(ASHP)关于药师在临床药代动力学服务中的作用的说明

临床药代动力学是应用药代动力学原理来确定特殊病人使用特殊药物时的用药次数。应用这些原理需要了解某些特殊物用于特殊疾病时的吸收、分布、代谢及排泄的特性,而且还需要考虑其它因素的影响,包括年龄、疾病、饮食以及合并使用的其它药物。实施个体化给药方案应该以浓度疗效反应及药理反应的临测结果为基础。

药师的临床职能包括药物治疗监测及提供临床药代动力学评价,要完成药代动力学服务,需要专门的教育、培训和经验。当药物的药代动力学特性已明确以及特定药物的安全治疗浓度已确定时,药师在临床药代动力学服务中责任就更重要了。尤其当最低有效量与中毒量之间范围较窄时,就越发明显地需要临床药代动力学服务。

参与临床药代动力学服务的药师承担以下几项工作:

1.根据病人应用的药物的药代动力学及药理特性、药物治疗目的、所患疾病、并用的药物治疗以及其他与病人相关的可能对药物治疗的安全性及疗效产生影响的因素,来制订病人的用药方案。

2.根据药理反应、体液(如:血浆、血清、全血、脑脊液)和组织中的药物浓度以及临床症状和体征或其他生化参数来监测和调整用药方案。

3.评价病人对药物治疗的异常反应,以便进行合理的药代动力学及药理学解释。

4.与医师、护士及其他临床工作人员交流有关特定病人的药物治疗的信息。

5.为药剂师、医师、护士及其他临床工作人员讲授药代动力学原理。

6.推荐分析药物浓度的步骤方法,以利评价用药方案。

7.与参与药物治疗监测的个人和部门形成良好的协作关系,以促进临床药代动力学服务的发展及合理地应用。

8.实施质量保证方案,以证明临床药代动力学服务所带来的治疗效果和经济效益和提高、中毒反应的减少。

9.设计和进行研究以扩展临床药代动力学的知识及药理反应的相互关系,按索特殊药物剂量与效应之间的关系,为评价和扩大临床药代动力学服务做贡献.

10.发展和应用计算机程序,以提高药代动力学模型的精确性。

我国对药师如何参与药物评价、病人用药教育计划和在临床药代动力学服务中的作用,常作明确规定,可参考美国医师学会的作法。随着医院临床药学和药学研究工作的广泛开展和医院职能的拓宽,医师必将发挥越来越重要的、不可替代的作用。

(十)美国医院药师会对药物不良反应监测和报告指南估计有3%~7%的病人因药物不良反应(adversedrug reaction,ADR)住院,10%~20%的住院病人在住院期间有过ADR。卫生保健机构的药师们应该建立一个ADr 监测和报告系统。ADR监测和报告系统鼓励监测ADr ,便于ADR的文献积累,促进ADr 的报告,提供了一个监测ADR高危病人用药安全机制,并且鼓励卫生工作专业人员进行ADr 的教育,广义讲ADR工作系统应该包括下列机制:监测、发现、评价、干预、存档、报告和反馈给处方医生。

1.定义 文献中ADR的定义有多种,其中两种通常引用的是WHO和Karch的定义。WHO:一种药物的常规剂量用于人类疾病的预防、诊断、治疗或改变生理功能时所引起的任何有害以及非预料的作用。Karch:一种药物用于人类预防、诊断、治疗(但不包括未达到预定效果者)疾病的剂量时,发生的任何有害的以及非预料的作用。

药物治疗中出现任何不希望或没有预料的情况,需要停药,改变用药剂量,延长住院时间或提供支持治疗都应考虑可能有ADR的发生。

2.工作系统的特点 ADR的监测报告程序至少应包括下列内容:

(1)该系统应建立:a.以药师、医生、护士或病人的ADR报告为基础的不间断的和即时的监测系统(药疗期间)。b.ADR高危病人和药物的即时的或前瞻性的监测系统(治疗前)。c.用于治疗常见ADR的“跟踪”药物的即时监测系统(如:抗组织胺药、肾上腺素、皮质类固醇)。

(2)应提醒开处方者有关的ADR。

(3)为了进行全面的数据收集和分析,应将可疑的ADR报告给药房,包括病人姓名,病人治疗情况及用药史,可疑ADR的描述,发生时间的次序,所需的药物治疗以及后遗症。

(4)根据病人的治疗和用药史,ADR的情况,停药和激发试验的结果,ADR的病因学以及文献报道,评价可疑ADR发生的原因。时间顺序对确定可疑ADR的原因是有用的。

(5)每个可疑ADR及结果都要详细记录在病人病史上。

(6)严重的和未预料到的ADR都应报告给食品药品管理局(FDA)和药物生产厂家。

(7)所有的ADR报告应由药事委员会综述和评价。

(8)把ADR的资料散发给医疗单位的医务人员,以用于教育目的,病人应予保密。

(9)从ADR的监测和报告系统得出的结果,应列入该单位的用药质量保证业务中。

3.效益 一个不断发展的ADR监测和报告系统有助于:

(1)通过鉴定可预防的ADR和事先监视高危病人和高危药物,为药物保健工作的质量提供了一种测量手段。

(2)有组织地充实了高危情况的管理活动和减轻事件的责任程度。

(3)评价药物治疗特别是新药的安全性。

(4)计算某期间ADR的发生率。

(5)对从事医疗保健工作的人员进行药物作用的教育,使他们提高对ADR的警惕性。

(6)在药物使用评价活动中,提供筛选后的保证质量的结果。

一定时间后,ADR监测和报告系统将有助于估计预防ADR所产生的经济影响,如通过减少住院时间,应用有效且经济的药物,减少卫生机构的责任即可证实。

4.药师的作用 药师在ADR工作的发展、维持和评价中应发挥领导作用,并应得到医疗单位的药事委员会和行政部门的认可或同意。

输入的信息应来源于护理和医疗记录及高危情况管理部门。

药师应做到下列事情:

(1)分析每一例ADR报告。

(2)识别与ADR有关的高危药物和病人的情况。

(3)制订ADR监测和报告系统的方针和工作程序。

(4)在ADR系统中说明药师、医生、护士、其他卫生保健工作人员和高危病人管理者之间的责任和相互关系。

(5)把ADR系统用于教育目的。

(6)在机构中建立、保存和评价ADR记录。

(7)有组织地传播和应用通过ADR系统获得的信息。

(8)向FDA报告严重的和意外的ADR。

第二章 药学发展简史

国务院1981年5月22日在《关于加强医药管理的决定》中指出:“我国医药事业的发展,在历史上对中华民族的生存繁衍、兴旺发达起了重要作用,在社会主义现代化建设中,继续担负担负着保障人民身体健康、保护社会生产力的光荣使命”。充分肯定了药学事业在我国人民保健事业中的重要作用。

“历史”是社会科学中的一门科学。它是研究人类社会发展的具体过程及其规律的科学。我国各族人民在漫长的岁月里,经过长期的实践、共同创造了祖国光辉灿烂的科学.强国药学史是其中之一部分。要研究医院药学的现状与发展,必须首先研究我国药学发展史。以指示和简明药学发展的规律。利用历史的方法对药学知识的发展过程作系统的、概括的叙述。为了便于叙述,把药学史分为药学技术史和药事管理史两个方面,简要予以阐述。

一、药学技术简史

药最先是从人类社会初期开始的。人类祚在与大自然作斗争中创造了原始的医药,医药学同其它科学一样,来源于人类的社会实践和物质生活的需要。药学是历代人民大众智慧的结晶,它对全人类的健康发展,种族繁衍与发展,有着巨大贡献。中医药学源远流长,是中华民族优秀文化遗产中的珍宝,是现代国际交流中我国独具特色的优势之一。有着极其光辉的历史。是世界人民的共同精神财富。因此,我们在介绍中药发展简史的同时,对世界药学发展概况予以简介,以保持药学的完整性。

(一)中国药学发展简史中国药学包括我国固有的中药学(传统药学)和由西方传入的西药学(现代药学)。

1、中药学

(1)原始的药学:中药起源于人类的出现和医疗活动的产生过程。据考古发现约在50万年前便有了医事活动。最早的药学源于对“火”与“酒”的认识和利用。古代,原始人的生活环境十分差。为了生存必须猎取食物,当时主要食物来源是渔猎动物和采摘植物。最初并不知道哪些可食哪些有毒,难免遇到致吐、腹泻、发汗、止痛、止血等情况,甚至也会有中毒死亡的情况发生。当这些现象反复出现时,痛苦的经验和血的教训,使人们发现自然界的东西对人体有不同影响。于是便由被动接受转为有意识的开发利用,从而变害为利,使其为人类除病痛、恢复健康服务。所以说人们对医药的认识,是在生活劳动中及同疾病的抗争中,不断创造、积累逐渐丰富起来的。药物知识的起源是与猎取食物联系在一起的,是凭着人类的“本能”选择必须的物质充饥和治疗而产生的。因此说“药物同源”、“药、食、医”与生俱始。

(2)中药学的形成:

1)中药学的概念:大量知识的积累,经过发展提高系统理论后,便构成了一定的知识体系。中药学是归属医药科学或中医学科学的一门专门分支科学,和其它科学一样,是从发现药知识起,经历漫长岁月的不断积累、探索研究,而后逐步形成的。它是专门研究中药的基本理论和各种中药的来源、采集、性味功效及应用等知识的一门学科。

2)非药学论著中记载的药学知识:《诗经》是我国第一部诗歌总集,其中论载3200多种药物,是现存文献中最早记载药物的书。大多只记下药名,对各药作用记述甚少。《山海经》是春秋战国时期的一部史地类古书,书中记载药353种之多,包括动、植物和矿物等类药材。且对药物的产地、形状、特点及效用等内容有所描述。是我国最早记述药物功效的文献,对后世药学的发展有一定影响,被称为我国本草著作开先河之作。《黄帝内经》是我国第一部医书,由《素问》和《针经》(又称《灵枢》)两部分组成。书中提到的药中有数十种,药方也不多。但对药物味理论和炮制方法及要求却有简要记论述。比如,指出五味和五脏的关系是“酸入肝、辛入肺、咸入肾、甘入脾”。《伤寒论》和《金匮要略》是“医圣”张仲景“勤求古训,博采众方”总结前人经验,于治代写成的一部划时代的医学巨著。书中对药学记述颇多,有许多方剂至今仍被当代各版药典收载。《伤寒论》和《金匮要略》对药剂学发展有较大贡献。书中记述了除当代注射以外的所有给药方式和途径,如缓效和长效的丸剂,速效、急效的舌下、直肠和呼吸道给药。该书堪称医药发展史上医药结合、理论与实践相结合的光辉典范。

(3)历代“本草”著作:

1)《神农本草经》:是我国现存最早的一部药学专著。于东汉末年(公元25~200年)问世。全书载药365种,按药的效用分为上、中、下三品,上品120种,能补养、无毒、可久服;中品120种,能治疗补虚、无毒或有小毒,应斟酌病情使用;下品125种,多为活性强的专科治疗用药、毒性大、不可多服、久服。

2)《名医别录》:现原书已失,有尚志钧教授1977年的辑校本可供查阅,本书是以《本经》为基础增添了一些新内容而成的。

3)《本草经集注》:是梁陶弘景于公元492~500年间著成,全书收载药物730种,采集注《本经》和《名医别录》各365种。陶氏把自己的补充和发挥材料,用注的形成放在书后,故称“集注”。本书一最大特点是作者创用了“朱墨分书、大小结合”的文献标志法。即用朱(红字)写《本经》、用墨(黑字)写《名医别录》,陶氏把自己的注文以小字墨书。

4)《新修本草》:是由唐王朝政府出面组织苏敬、李静22人集体编修的。历时3年(公元675~659年)完稿,定名为《新修本草》(又称《唐本草》),共54卷,载药844种。全书分为药图、图经(对药图的注解)和本草三部分。归纳和总结了唐以前的药学成就。本书以图文对照的写法,开世界药学著作的先例,是个创举。书成后很快传入日本。《新本草》是由官府组织编写并颁布施行的,成为我国第一部国家药典,也是世界上最早的一部药典。比1942年欧洲纽伦堡药典还早880多年。本书在我国本草学发展史上占有重要位置,它不仅反映了唐代药学的成就,而且对后和国外的药学发展也有深远影响。

5)《证类本草》;宋代医药学有较大发展,这与王安石的变法,沈括的科学实践和医药学家唐慎策的卓越贡献分不开。此期的本草著述较多,如收载药物983种的《开宝本草》、载药1082种的《嘉佑本草》、苏颂编撰的《图经本草》以及《证类本草》和《太平惠民和剂局方》等。《证类本草》是《经史证类备急本草》的简称。是成都名医唐慎微在掌禹锡的《嘉佑本草》和苏颂的《图经本草》基础上,注重收集民间单验方,参考各家名著,采纳经史传记,佛书道藏等500多种书中的药物资料并结合本人临床经验编著而成的。本书罗广泛,记述详尽,共载药1764种,附方3000余,并有各药图谱和炮制方法,堪称一本集历代本草学之大成文作,不仅对宋代以前药学内容是一次系统整理和充实,还对保存历代本草文献作出了特殊的贡献。它是完整流传至今的最早本草专著。本书经宋政府的三次官宦修校,分别称《经史证类大观本草》(公元1108年),《重修政和经史证类备急本草》(公元1116年)和《绍兴校定经史证类轿急本草》(公元1159年)。前后版本的内容虽无较大变动。但纠正的当时本草学的错漏,成为历代官修本草的鼎盛时期。《太平惠民和剂局方》简称《局方》是我国最早的一部制剂专著,也是世界上最早的制药法典。该书有配方标准、制造技术标准。《汤液本草》出于元代名医张好右之手。全书共三卷,上卷载名医李东垣《用药法象》,中、下卷以阴阳五行理论,结合临床实践论述药性。根据药物归经,结合气味、阴阳升降等理论加以阐发。可惜原著已失传。

6)《本草纲目》明朝(公元1368~1644年):是比较重视医药事业发展的,朱元璋曾说过:“三皇继天立极,开万世教化之原,泊于药师可乎?”其意思是说三皇以来都离不开药师。故于1369年建御药房,设药典局和相应的官职。后来的几代皇帝都比较重视药学的发展,出现了象李时珍、刘方泰和缪希雍等著名药学家。他们的著作《本草纲目》、《本草品汇精要》和《炮制大全》等,对后来的药学发展影响很大。《本草品汇精要》全书42卷,载药1815种,是刘文泰等于1505年编纂,文字简洁精练、朱墨文书,并对以彩图惜原稿流失。《本草纲目》是伟大医学家李时珍用毕生精力,广搜博采,参阅800多种书,行程成里实地考查,亲身实践,历时27年完成的一部科学巨著。全书载药1892种,附方11096首,附图1109幅,新增药物374种,分为52卷16部62类,约200万字。采用正名为纲,附释为目的办法,“以纲带目,纲举目张”,故书名叫《本草纲目》。节中详细论述了药物的性能功用,炮制方法等内容。对药物分类在集历代本草大成基础上,又有发展。采取“析族分类”的科学方法,先将药物分为矿物药、植物药和动物药,综合了16世纪前的矿物学、植物学和动物学知识。在药物排列中,多有符合自然演化分类区系之处,这在当时是世界上最先进的药物分类法。《本草纲目》在科技史上的辉煌成就,远远超出了本草学的范畴。所以该书一出版(1596年)就受到了医学界的高度重视,不仅风行国内,并从17世纪初便在国外广泛传播,已有多种文字译本,成为世界上有名的文献。

7)《本草纲目拾遗》和《植物名实图考》(1661~1911年):分别由赵学敏和吴共浚编写、收载了《本草纲目》未收载的药物716种,并对《本草纲目》中记述不详的205种药物予以增修纠错。不仅拾《本草纲目》的遗漏,且多有出自作者本人收集观察研究所得。全书于1765年刊行,是继李时珍之后,又一次对古代药学成就的总结。《植物名实图考》及《植物名实图考长编》是一部药用植物学兼药学的专著。全书收载了药用植物1714种,分为38卷,图文并茂,每种药用植物图之下,介绍其药用价值、药用部位、治疗效能,还对同名异物和同物异名现象详加考订。是吴其浚根据自己毕生实地考查,参阅大量文献研究写成的。既有对前人著述的补充和匡谬,又有个人见解,是科学价值很高的植物学和药的重要典籍。

我国汉代至清代的本草著作有数百种,内容丰富、各具特色,是我国药的总结,许多理论和经验至今仍在广泛流传和应用。作为药师,应当熟悉我国历代药学著作,继承并发扬我们祖先遗留给我们的宝贵文化遗产,取其精化,为今所用。我国历代重要本草沿革简述见表2-1。

表2-1 我国历代重要本草沿革简述(景要依据本草纲目序例所载内容)[2]

书名 年代 著者 简要说明
神农本草经 不详 载药365种,分上、中、下三品:
上品120种为君,主养命以应天,无毒,多服久服不伤人,欲轻身益气不老延年者,本上经(举例:人参、甘草、龙胆、五味子、杜仲等)中品120种为臣,主养性以应人,无毒有毒,斟酌其宜,欲遏病补虚羸者,本中经(举例:当归、麻黄、厚朴、贝母等)下品125种为佐使,主治病以应地,多毒,不可久服,欲除寒热邪气破积聚愈疾者,本下经(举例;常山、大黄、半夏、桔梗、乌头等)
桐君采药录 不详 不详 书凡二卷,纪其花叶形色,今已不传。后人又有四时采药,太常采药时月等书
李氏药录 魏(220~265) 李当之(华佗弟子) 修神农本草三卷,称李氏药录。其中书散见吴氏、陶氏本草中,颇有发明
吴氏本草
(220~265)
吴普(广陵人,华佗弟子) 凡一卷,分记神农、黄帝、岐伯、桐君、雷公、扁鹊、华佗、李氏所说,性味甚详
雷公炮炙论 南朝刘宋
(420~479)
雷(非黄帝时雷公,自称内究守国安正公) 药凡300种,分上、中、下三卷,其性味、炮炙、熬煮,修事之法多古奥,文亦古质(多本于乾宁晏先生)
神农本草经集注及名医别录 梁武帝时
(502~536)
陶宏景(452~536年、字通明,宋末为诸王待读,归隐句曲山,号华阳隐居,江苏丹阳人。武帝每咨访之,年八十五卒,谥贞白先生) 以神农本草经为据,复增汉魏以下名医所用药365种(共730种),凡七卷,首叙药性之源,论病名之诊,次分玉石、草、木、果菜,米食各一品。有名未用三品,以朱书神农(旧作),墨书别录。曾进上梁武帝
药总诀 同上 陶宏景 凡二卷,论药品五味,寒热之性,主疗疾病及采蓄时月之法
雷公药对 北齐
(550~577)
徐之才(丹阳人,博识善医,仕终尚书左射,年八十卒,赠司徒,谥文明) 凡二卷,以众药名品君臣性毒相反及所主疾病分类记之
药性本草
(药性论)
唐太宗之世
(627~649)
唐甄权(扶沟人,仕隋为秘书正字。唐太宗时年百二十年,帝幸其第,访以药性,因上此书。又著脉经明堂人形图各一卷) 凡四卷,分药品之性味,君臣佐使之效,论主治亦详
千金食治(千金备急方) 唐太宗时 孙思邈(隐于太白山,隋唐征拜皆不就,年百余岁卒,682年) 凡三十卷,采诸素问,扁鹊、华佗、徐之才等所论补养诸说及本草关于食用者,分米、谷、果、菜、鸟、兽、虫、鱼为食治
唐本草(新修本草) 唐高宗时 苏敬、李等二十二人(本草纲目称李、苏恭、长孙无忌、许孝崇等二十二人)注:全书撰成上表进呈时,由李衔,原领衔修撰的长孙无忌之名不载本书中―――见新修本草抄本影印版,372页及跋 唐显庆二年(657)苏敬表请修定本草,帝复命长孙无忌、全、苏敬等二十二人详定,于显庆四年正月十七日全书告成。增药114种,分玉、石、草、木、人、兽、禽、虫、鱼、果、米、谷、菜,有名未用11部,凡20卷,目录1卷,别为医图25卷,图经7卷,共53卷(一说另有图目1卷计54卷),世谓之唐新本草,又称新修本草
注:此书为我国历史上著名本草之一,系集众多专家,将以往本草所载的药物就品名形态之真伪,产地之异同,及采集气节之变异等方面,详加勘校正,并广为征集增修而在,据礼部郎中孔志约所结尾数语:“……普颁天下,营求药物,羽毛鳞介,无远不臻,根茎花实,有名咸萃,遂乃详采秘要,博综方术,本经虽缺,有验必书,别录虽存,无稽必正,考其同,择其去取,……网罗今古,开涤耳目,尽医方之妙极,拯生灵之性命,传万祀而无昧,悬百工而不朽。”可知对当时医药所起的作用
食疗本草 唐开元中
(713~739)
孟诜(621~713)撰“补养方”、张鼎又补充89种,称食疗本草 共227条,凡三卷,因周礼食医之义而著此书(诜曾撰必效方10卷,补养方3卷。卒年九十)
本草拾遗、 唐开元中
(739)
陈藏器(四明人,开元中三原县尉) 以神农本草经虽有陶苏补集之说,然遗沈尚多,故别为序例一卷,拾遗六卷,解纷三卷,总曰本草拾遗
删繁本草 唐开元后 杨损之撰,曾为州医博士兼节度随军 删去本草不急及有名未用之类,为五卷
海药本草
第8世纪下叶
李(肃宗、代宗时人,756~779年) 凡六卷,收采海药,并杂记南方药物所产郡县及疗疾之功
胡本草 郑虔 凡七卷,皆胡(外国)中药物,今已不传
四声本草 萧炳(兰陵处士) 凡五卷,取本草药名上一字,以平上去入四声相从以便讨阅,无所发明
本草音义 李含光 共二卷
本草性事类 杜善方 凡一卷,以本草药名随类解释,附以诸药制使畏恶相反相宜解毒者
蜀本草 后蜀
(934~965)
韩保升(翰休学士)等与诸医士 蜀主孟昶命韩等取唐本草参校增补注释,别为图经凡20卷,昶自为序,世谓之蜀本草,其图说药物形状,颇详于陶、苏
食性本草 南唐
(936~975)
陈士良(剑州医学助教) 取神农、陶宏景、苏恭、孟诜、陈藏器诸家药,关于饮食者类之,附以食医诸方及及四时调养脏腑之法。书凡十卷,无甚新义
开宝本草(开宝详定本草) 宋开宝67年(973~974) 刘翰(尚药奉御)、马志(道士)等九人。卢多逊(翰林学士)等刊正,复重定,李(学士)等看详 取唐蜀本草详校,仍取陈藏器拾遗诸相参,刊正别名,增药133种,新旧药合983种,并目录共21卷。开宝七年重加详定,称“开宝重定本草”
日华诸家本草 宋开宝(968~975)中 日华子姓大名明,或云姓田(详待考) 序聚诸家本草近世所用药,各以寒温性味华实虫兽为类,其言功用甚悉,凡二十卷
嘉补注本草 宋嘉26年(1057~1061) 掌禹锡、林亿等 新补82种,新定17种,通计1082条(种)共20卷
图经本草 宋嘉七年(1062) 苏颂[字子容,同安人,举进士,哲宗(1082~1000年)朝位至丞相,封魏国公] 凡二十一卷,考证详明,颇有发挥、但图与说异,两不相应,或有图无说,或有物失图或说是图非,如江州菝葜乃仙遗粮。滁州青木香乃兜铃根,俱混列图……天花粉即桥楼根,乃重出条,亦其小小疏漏耳
本草别说 宋哲宗元七年(1092) 关中医士陈承 合本草及图经二书为一,间缀数语谓之别说。又称“重广补注神农本草并图经”共二十三卷
证类本草(经史证类备急本草) 宋(徽宗大观二年前1108前) 唐慎微(蜀医,貌陋而学博,使诸家本草及各药单方垂之千古,不致沦没,皆其功也) 取嘉补注本草及图经本草合为一书,复拾唐本草,陈藏器本草,食疗本草旧本所遗者500余种附入各部,并增五种,仍采雷公炮炙及唐本食疗陈藏器诸说收未尽者附于各条之后,又采古今单方并经史百家之书有关药物者亦附之,共31卷名证类本草(1086~1106)。上之朝廷改名“大观本草”。政和中(1116)复命医官曹孝忠校正刊行,故又名“政和本草”
本草衍义 宋(政和六年1116年) 寇宗(医官通直郎) 以补注(嘉补注本草)图经(图经本草)二书,参考事实,核其情理,援引辩证,发明良多。但以兰花为兰,卷丹为百合,是其误也,书及序例凡三卷(收载药物472种)
重修本草 南宋.淳九年(1249) 张存惠修刊本 计30卷,将政和本草重修,增入本草衍义,称为“重修政和经史证类备用本草”
绍兴本草 宋(绍兴29年)(1159) 王继先、高绍功、柴源、张孝直等 校定诸家作,别其异同,改正错字8000余,采取有考据之名方300余,并据苏颂图经,每药则画以大纲取识,共22卷,定名“绍兴校定经史证类备急本草”
洁古珍珠囊 金太祖太宗时(1115~1234) 张元素(安洁古,举进士不第,去学医。又著病机气宜保命集四卷,一名活法机要) 凡一卷,言古方新病不相能,自成家法,辩药性之气味、阴阳、厚薄、升降、沉、补泻、六气、十二经及随证用药之法,立为主治秘诀心法要旨,谓之珍珠囊,大扬药理,灵素之下,一人而已
用药法象 元(12~13世纪) 李杲(真定名医,安明之,号东垣,受业于洁古,尽得所学,益加阐发,人称神医) 祖洁古珍珠囊,增以用药凡例,诸经向导,纲要活法,著为此书,凡一卷
汤液本草 元(13世纪上半叶) 王好古[医学教授,安进之,号海藏,东垣高弟,医之儒者。别著汤液大法四卷等(1298)] 书凡二卷,取本草及张仲景、成无已、张洁古、李东垣之书,同附已意,集而为此(收载药物225种)
本草歌括 胡仕可(医学教授) 取本草药草图形作歌,以便童蒙者
日用本草 元文宗时(1329~1337) 吴瑞(字瑞卿,海宁医士) 取本草之切于饮食者,分为八门,书凡八卷
本草衍义补遗 元末
14世纪下半叶
朱震亭(义乌人,字彦修,从许白云讲道,世称丹溪先生1358年殁) 以寇氏衍义而推衍之,近二百种(189种)多所发明
本草发挥 明洪武时(1368~1398) 徐彦纯(丹溪弟子,1384年殁) 取张洁古、李东垣、王海藏、朱丹溪、成无已数家之说合成一书
救荒本草 明初永东四年(1406) 朱棣(周定王、朱元璋之第五子。1425年死。周宪王为定王之子) 因念旱劳民饥,咨访野老田夫,得草木之根苗花实可备荒者414种(整旧138种,新增276种)。图其形状,著其出产苗叶共性味食法,凡四卷。亦颇详明可据(初为2卷1559年再版分为4卷)
庚辛玉册 明宣德(1426~1435)中 宁献王(朱权、朱元璋的第十六子) 取崔外丹本草、土宿真君造化指南、
独孤滔丹房鉴源、轩辕述宝藏论,青霞子丹台录诸书,所载金石草木,可备丹炉者,以成此书。分为金石、灵苗、灵植、羽毛、鳞甲、饮馔、鼎器等部通计二卷,凡541品
本草集要 明弘治(1488~1506)中 王纶(礼部郎中,慈奚人,字汝言,号节斋) 取本草常用药品,及洁古、东垣、丹溪所论,序例略节为八卷,别无增益,斤斤泥古者也
本草品汇精要(弘治本草) 明弘治16~18年(报1503~1505) 刘文泰、王、高廷和等人 共42卷,包括石、草、木、人、兽、禽、虫、鱼、果、谷、菜诸部,按照神农本草经分上、中、下三品(药1811种)
食物本草 明正德(1506~1521)中 卢和(字廉夫,东阳人)编,汪颖
(九江知府江陵人)撰
取本草之系于食品者编此书,厘为二卷,分为`水、谷、菜、果、禽、兽、鱼、味八类
本草汇编 明嘉靖(1522~1566)中 汪机(祈门医士,字省之) 惩王氏(王伦)本草集要不收草木形状,乃削去本草上、中、下三品,以类相从,菜、谷通为草部,果品通为木部,并诸家序例共二十卷
食鉴本草 明嘉靖中 宁原(京口人) 取可食之物,略载数语,凡二卷,共246种
本草蒙筌 明嘉靖末(1566) 陈嘉谟(字廷采,祁门医士) 书凡十二卷依王氏集要(王纶著本草集要)部次集成,每品具有气味,产采,治疗方法,创成对语,以便记育。同附已意于后,颇有发明,便于初学,名曰蒙筌,诚称其实。载药742种
本草纲目 明(1590~1596) 李时珍(1518~1593)字东壁,湖北蕲州人,氏搜罗百氏,访采四言,始于嘉靖壬子(1552),终于万历戊寅(1578),搞凡三易,而成是书,万历丙申(1596年)问世 分52卷,列为16部,部各分类,类凡六十二,标各为纪,列事为目,增药374种,增方8161。共药物1892种,方11096条
本草汇言 明天启时(1621~1627) 倪朱谟(字纯宇) 氏尽读前人之作,搜辑往代名言,复亲身周游各省通都大邑,及幽岩隐谷之间,登堂请益。采前所未详,而今所屡验者,―――核载。较李时珍所著有所增减,全书共20卷,分草、木等各(附图)部。载药387种
本草述 明末
(1628~1644)
刘若金(云密),因明季丧乱,乃隐居,杜门谢客,费30年而成 凡80万言,共32卷,分水、火、土、五金、石、草(山草、芳香、隰草、毒草率、蔓草、水草、石草)、谷、菜、果、木、虫、介、禽、兽、人等部。载药691种
本草纲目拾遗 清(1765) 赵学敏(字怒轩,钱塘人) 共10卷,分水、火、土、金、石、草(上、中、下),木、藤、花、果(上、下),谷、疏、器用、禽、兽、鳞、介、虫等部,共716种,附205种
此书为本草纲目以后的有价值文献,凡纲目未载之重要药物皆收录之(如鸦胆子,夏草冬虫)。作者对植物进化及物种变异方面,亦有创见,于小序中曾有“……如石斛一也,今产霍山者则形小而味甘,白术一也,今出于潜者则根斑而力大,此皆近所变产……”之记述
本草经疏 清道光17年(1837) 邹澍 取张仲景用药170味,又精读本草述,抉发精蕴,费时6年始成。药成三品,共173种
植物名实图考植物名实图考长编 清道光28年(1848) 吴其 辑有长篇及图考,所列长篇植物838种,22卷;图考植物计1714种,38卷

1、有学者考证本书不是刘宋时代的著作,认为是唐,宋时的书籍.

2、见E.Bretschneider著:Botanicon Sinicum.

[注]本草纲目:

1.引据古今医家书,自陶弘景以下,唐宋诸本草引用医书,凡84家,李时珍所引,除旧本外,凡277家.

2.引据古今经史百家书目:自弘景唐宋以下引用者及151家,李时珍所引用者除旧本外,凡440家。

3.本草纲目原序(王世贞撰)中详述李时珍往访王世贞求序经过,今简录于后,供参考:

……楚蕲阳李君东壁,一日过予山园谒予,留饮数日,予窥其人,啐然貌也,癯然身也,

津津然谭谇也。真北斗以南一人。解其装,无长物,有本草纲目数十卷。谓予曰:“时珍荆楚鄙人也。幼多羸疾,质成钝椎,长耽典籍,若啖蔗饴,遂淦猎群书,搜罗百氏,凡子史经传,声韵农圃,医卜星相,乐府诸家,稍有得处辄著数言。古有本草一书,自炎皇及汉梁唐宋,下迨国朝,注解群氏旧矣。第其中舛廖差讹遗漏,不可枚数,乃敢奋编摩之志,纂述之权,岁厉三十稔,书考八百余家,稿凡三易,复者芟之,阏者缉之,讹者绳之,旧本一千五百十八种,今增药三百七十四种,分为一十六部,著成五十二卷,虽非集成,亦粗大备,名曰本草纲目,愿乞一言,以托不朽。予开卷细不动声色,每药标正名为纲,附释名为目,正始也;次以集解辩疑正误,详其土产形状也。次以气味主治附方,著其体用也。上自坟典,下及传奇,凡有相关,靡不备采,……博而不繁。详而有要,综核究竟,直窥渊海,兹岂仅以医书哉。实性理之精微,格物之通典,帝王之秘录,臣民之重宝也。李君用心嘉惠何勤哉。……时明万厉庚寅(1590)春”。

4.本草纲目共52卷。计16部62类:

1.序例上 2.序例下3.百病主治药上 4.百病主治药下5.水部2类:天水类、地6.火部一类 7.土部一类8.金石部5类:金类、玉类、水类

9.石类(上)10.石类(下)11.卤石类、附录12.草部11类:山草类(上)13.山草类(下) 14.芳草类15.隰草类(上) 16.隰草类(下)17.毒草类 18 蔓草类、附录19.水草类 20.石草类21.苔类、杂草类、有名未 22.谷部4类:麻麦稻类23.稷粟类24.菽豆类 25.造酿类26.莱部5类:劳辛类27.柔滑类28. 瓜菜类、水菜类面类29.果部6类:五果类 30.山果类31.夷果类32.味果类33.瓜类,水果类、附录34.木部6类:香木类35. 乔本类36.灌木类37.寓木类 、苞木类、杂木类、附录38. 服器部2类:服帛类、器物类39. 虫部4类:40.卵生类(上)41. 卵生类(下)41化生类42.湿生类、附录43.鳞部4类:龙类、蛇类、44.鱼类、无鳞鱼类、附录45.介部2类:龟鳖类46. 蚌蛤类47.禽部4类;水禽类48.原禽类 49.林禽类、山禽类、附录50.兽部4类;畜类51.兽类;鼠类、寓怪类 52.人部一类

5.本草纲目采集诸家本草药品总数

书名 数目 书名 数目 书名 数目
神农本草经 347种 海药本草 14种 用药法象 1种
名医别录 307种 四声本草 3种 本草衍义补遗 4种
李当之药录 1种 食性本草 2种 日用本草 7种
吴普本草 1种 蜀本草 5种 救芒本草 2种
雷公炮炙论 1种 开宝本草 111种 食物本草 16种
唐本草 111种 嘉右本草 78种 食鉴本草 4种
药性本草 4种 图经本草 74种 本草汇编 3种
千金食治 2种 大明日华本草 24种 本草纲目(前序中记为374种) 376种
食疗本草 17种 证类本草 8种 本草蒙筌 2种
本草拾遗 368种 本草衍义 1种

共计1894种(前序中记为1892种,又总目后记1880种)

(4)近代中药学概况;近代中药学的发展,受社会变动影响较多。20~30年代曾有汪大燮和余云岫等人,先后提出“废除中医,不用中药”和“废医存药”等歧视中医药的主张,致使祖国传统医学屡遭厄运,受到严重摧残,几乎濒于被消灭的境地。但中医药是经受过两千多年医疗实践反复验证的真正科学,深深扎根于民众之中,靠政治压制是扼杀不了的。所以,全国仍涌现出不少名医,如上海的秦伯未、北京的施今墨等,对于中医药的理论和实践都有较大贡献。学术著作方面也出现了陈存仁的《中医药学大辞典》(1935年)和冉小峰的《国防中药学》等。中药研究较突出的代表人物有赵橘黄、齐绍光、李承祜等。他们对生药、药理、制剂各方面都作出了卓越贡献,促使传统中药学逐步向现代化发展。中华人民共和国成立后,政府十分重视中医药学的继承、整理和发展工作,使中药事业获得新生,得到空前发展。如开办医药院校,建立科研机构和实验基地,广泛开展不同地区大的规模的中药资源调查,整理出版具有特色的古今专门著作和地方药志。国家药典也开始收载中药和中成药,并逐步制定系统的成套质量控制标准,既结合国情又能反映出我们的技术水平及民族文化特点。新中国成立后的学术著作很多,略举有代表性的大型书籍:《中药志》、《中国药典》、《中药大辞典》(载药4767种)等,还有各省市自治区的地方药志。科研成果也不胜枚举,如基本理论方面,对中药性味归经与其化学成份和药理作用关系的研究,探讨了归经与现代医学受体学说的联系。在中药炮制加工方面作了大量实验研究,取得一定成果。

2.西药的传入与发展 19世纪50年代,西方各国大量派遣传教士和医生来我国,先后在澳门、广州等地设立诊所,开办医院,出售西药。这就是西医、西药输入我国的开端。随后外商又在上海、广州等大城市设立药房办药行。国人经营与制造西药始于19世纪90年代,到1936年,上海、天津、湖北、河南等14个省、市已有大小药房1300多家,这些西药房所售之药,几乎全部由国外选入。新中国成立后药学事业得到长足发展。经过短短几年的努力,一向依赖外国进口的药品,如磺胺类、青霉素等已能自给自余,且有出口,现全国医药工业人企业2000多家,县以上医药商业企业3000多家,职工数达120万。截止1988年,医药工业总产值为268亿元,医药商业销售额达230多亿元,医药科研教育事业都有较大发展,全国仅就医药管理系统的研究所就44个,研究人员1.1万多人。和世界上的发达国家相比,虽然还有差距,但只要重视教育,依靠科学技术和加强经济管理,一定会取得更大进步,可以争取尽快赶上去。

(二)世界药学史

1.文艺复兴前期

(1)古典药学;原始时代由于文化不发达,不可能有单独记载药学知识的专著。把现存用文字记载药物治疗的书称为古典书,如中国的《诗经》、《山海经》,埃及的纸草书(papyrus),印度有吠佗经(veda)。巴比伦亚述的有关碑文也可列入药学文献中,因其中记存最早的药学知识。埃伯斯伯比书(Ebers Papyrus)中记载药700余种。

(2)罗马时期:希波克拉底(公元前460~377年)对古代医药学发展作出了巨大贡献。由于他医学成绩巨大,被后人称为医圣,其后戴欧斯考利狄斯(Dioscorides)编著的《Demateria Medica》一书,载药500余种。该书被认为是数个世纪以来药物学的主要著作。古罗马最杰出的医学家格林(Calen,公元130~200年)与我国医圣张仲景同时代。他有许多著作,现存80余种,对后世药学发展影响很大。尤其对植物制剂技术作出了巨大贡献。后人为纪念他,仍把用浸出方法生产出的药剂称为格林制剂(Calen cals)。由于其创造性的研究工作,对医药学的发展起着奠基作用。被称为药剂学的鼻祖。

2.中世纪药学 中世纪(约3~15世纪)欧洲正处于黑暗时期,由于战争的破坏,古罗马文化被摧毁,因而,医学的中心也随着社会的变动发生转移,阿拉伯人继承了古希腊罗马的医学遗产,博采兼收了中国、印度和波斯等国的经验,塔吉克医生阿底森纳(Aricennna,980~103)编著的《医典》分为5册,总结了当时亚洲、非洲和欧洲的大部分药物知识,对后世影响颇深、被奉为药物学的经典著作。伊尔·阿尔――拜塔尔(1197~1248)是一位杰出的药用植物学家,他的《药用植物大全》描写了1400余种药物。

3.现代药学 随着化学、物理学、生物学、解剖学和生理学的兴起,大大促进了药学的发展。其主要标志就是学科分工越来越细,尤其是20世纪以来,早期没有分科的药物,因科学技术的发展,已先后发展成为独立的学科,从而使药学分离出去。而且又与其它学科,互相渗透成为新的边缘学科(图2-1)。尤其是近年来受体学说和基因工程的创立,为药学事业的发展产生了一个新的飞跃。

药学 药理学 分子药理学
临床药理学
毒理学
神经精神药理学
遗传、发育、时间、老年药理学
药剂学 物理药剂学
生物药剂学
药物动力学
工业药剂学
临床药剂学
放射药剂学
药物化学 药物分析化学
合成药物化学
植物药物化学
生物药物化学

二、医院药学技术史

1.医院中药学 我国古代医药不分、师徒相传,行医兼售药。医药分设始于周,据《周礼·天官》记载,当时已有正式藏药机构,并设管理医和药的各种官职。对药物的经营,只有私人开设的药铺。汉朝以后,方有公办药房出现“药局”的名称始于魏(公元386~534年)。宋神宗熙宁9年(公元1076年)设立“惠民和剂局”。其为办性质不仅是我国宋以前,也是世界上第一所公办药房。明清两代均设有官办御药房。个人开办的街市药房启遍布大中城市和农村集镇。新中国成立后,各医院先后组建中医科、增设中药调剂室。现在多数县建立了中医院、中药房。加中药加工设备,组织机构日臻完善。由调剂、制剂、加工炮制、药库、煎药等部门组成。

2.医院西药学 随着国际交往,西医也传入我国,医院建立了西药房。从1881~1910年医院药房条件非常落后,一般为照方配药或配制一些简单的制剂。那时的药师称司药,所用药品原料全靠进口。医院的度量衡全为英制。辛亥革命(1911年)后,才有了中国自办的医药院校和医院,医院药学也有了较大发展。有了制剂室,可炮制临床应用的制剂,如合剂、片剂、丸剂、软膏等。北京协和医院当时的药房主任高目的先生。于1929年创办了药学讲习所,为北京培养了大批药学人才。

图2-1 医院药科学及分支学科

医院药科学及分支学科

我国医院药学的发展,在新中国成立后有了4次大的变化。

(1)60年代末中药制剂;

(2)70年代开始研究临床药学和医院药剂学;

(3)70年代中期计算法进入药学管理;

(4)80年代中期开始强调医院制剂和药品质量控制;

3.医院药科学与技术进步自从世上有了医院便有了医院的药科学,医院药科学与其它应用学科一样,其自身的发生发展,直接受到科学技术发展的影响,特别是现代科学技术的发展及其所取得的成果,直接受到科学技术发展的影响,特别是现代科学技术的发展及其所取得的成果,必将以最快的速度进入医院科学领域,作为药学领域中的医院药学是怎样依赖于基础科学技术的进步而发展,现代科学技术将又怎样推动医院药学迈向更高水平,应明了医院药学发展史与技术进步的关系,以此探讨医院药学发展规律,促进医院药学发展。

医院药学是与临床接触的药学工作,是一门综合性应用科学,其发展历史较长时间来是以药剂学为核心展开的技术工作,它随着内部各项技术工作的深化,逐渐又形成一个技术领域,近年发展则出现了质的飞跃,并被确认为医院药科学,其发生发展与其它科学技术有着密切的联系,似可分3个阶段:

(1)以药剂学为核心的医院药科学:或可称为经验药剂学阶段,国内时间划分上约是1928-1962年,支撑这一技术工作的基础学科主要是以化学为主,其工作特点为:

1)复方制剂的处方多以经验为依据的组方;

2)以原生药或脏器为原料的粗制剂占的比例比较大;

3)处方调剂的工作量较大;

4)药品的含量测定是质控的唯一标准;包揽一切医疗物质供应。

(2)以生物药剂学为核心的医院药科学:六十年代初,1963年进入初级生物药剂学阶段,将化学动力学列入药剂学,七十年代即进入生物药剂学阶段,在时间划分上似可定为1963-1982年(国家卫生部召开临床药学座谈会),支持技术工作的基础学科为化学、数学、药物动力学及高分辩率的检测技术、电子计算机的引力,其工作特点:

1)制剂组方的科学性研究;

2)以药用标准的精制原料生产制剂增多;

3)处方的调剂工作量部分减少转向关注发出药品的合理应用;

4)在药物质量标准控制中除含量测定外,注意了药物稳定性,生物利用度测定;

5)开始了血药浓度监测工作;

6)电子计算机引进医院药学;

7)药品与药材供应分开,供应工作走向专一。

(3)以现代药剂学及临床药学为支柱的医院药科学:可谓现代医院药科学。支持这一总体工作的学科除在关的化学基础外,涉及到高深的数理知识、临床药理、先进的测试技术、现代管理学知识,其工作特点,在生物药剂学阶段的基础上将突出的表现为:

1)将以临床药效作为工作的质量标准;

2)医院药剂工作的机械化自动化;

3)临床药剂学将围攻疑难疾病如肿瘤等的治疗药物制剂研究;

4)开展临床用药评价,合理用药或联合用药的研究及科学评价;

5)家用科学管理;

6)应用电子计算机。

三、药事管理简史

药事管理是社会管理的一个分支。随着社会经济和药学科学的发展,药事管理也从简单的繁杂,由低级向高级发展。自人类原始社会对药物采集、保管、使用的简单管理,发展到现代社会对药学事业的系统管理,从经验管理发展为科学管理,经历了漫长的历史过程。

药事管理史是药学史的重要组成部分。人类在生产劳动、同疾病作斗争,逐渐认识到使用药物,从采集自然界的植物、动物、矿物作药用,逐渐能生产药物,并积累了丰富的经验,由于药物与人们生命的密切关系,古今中外历代政府对药品生产、经营和使用,都采取了诸种管理措施。随着社会、经济和医药科学技术的发展。药学事业的形成,药事管理日益加强。药学的发展和事业管理的发展相辅相成,溶为一体。本章将简述历史记载的国内外成功与失败的经验,对我国药事管理科学化、法制化和现代化将具有重要意义。

(一)中国古代社会的药事管理(公元前1027~公元1840年)

1.早期的医药管理周代建立了我国最早的医药管理制度,医巫制度,医巫分离。据《周礼》所载六宫体制中,把巫祝划入春宫之列,把医师归于天宫管辖。据《周礼·天宫》记载医师是官名,为众医之长。职权是“掌众医之政令,聚毒药以供药事”,其下属官职有上士、中士、下士(皆为医官),史(管文书医案),府(管药物、器械、会计),徒(供使役、看护)。还记载了当时的医疗分工制度,把宫廷医生分为食医、疾医、疡医和兽医;病历和死亡报告制度;考核奉禄制度。

2.秦汉隋至唐时期的医药行政管理机构秦始皇于公元前221年统一中国,建立了中央集权的封建专制国家,在其中央政府设立了医药行政管理机构。秦汉至隋唐,医药行政管理机制逐步扩大充实,但管理体制大体相承。据《杜佑通典》记载,秦设有太医令丞,掌管医药的政令,设有待医,负责皇帝的医药。后汉时医药管理开始分设,东汉光武帝(公元25年)“置太医令一人,六百石,掌诸医。药丞、方丞各一人。药丞主药,方丞主方,右属少府。”据史书记载,汉代还设有本草待诏、尚药监、中宫药长、尝药太官等职。

两晋南北朝(265~589)时期,在史书上记载有:“梁门下省置太医令,又太医二丞中,藏药丞为三品勋一位。”北齐门下省,统尚药局,有典御二人,待御师四人,尚药监四人,总御药之事。

隋唐时期(589~960)医药管理机构进一步扩大,分工日细。《隋书·百官志》记载:设有尚药局,药藏局。唐政府设有药藏局,局内有药库,由药丞,药监等专职人员负责药品的收发、存储工作。

3.宋元时期开办国家药局宋元时期(960~1367年)药事组织有进一步发展。宋政府设置了药事管理机构有御药院和尚药局。御药院掌管帝王用药,尚药局为掌管药物的最高药政机构。976年,宋政府于京师置香药易院,增药之植,所商人市之。1076年在京师开封道,太医局创立“卖药所”,又称“熟药所”,出售丸散膏丹等成药。首创了官办药局。另外还设立了“修和药所”,即炮制加工作教育局。1103年,宋政府采纳了在各地设熟药所的建议,从而使官办药局逐渐普及全国。1114年修和药所改名为医药和剂局。卖药所也改名为医药惠民局,后又改名为太平惠民局。

元政府除设有御药院、典药局等管理机构外,还设置有面向民间的药事机构或药局,如广惠司、广济提举司、太都惠民局。这些机构既制药,也卖药,并行使药事管理之职能。

宋代政府创建的官办“和剂局”和惠民局遍及各州、府和军队,由政府经营制药、卖药并使用国家组织编修和颁布的方剂、本草为制药,卖药之依据,对保证药品质量起了积极作用。当时,全世界

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654年,曾于景山东门外,筑药房三间,领医官奉旨施药。

自明代以来,民间药铺逐渐发展,这些药铺除供应饮片,还自制成药,较有名的药铺有北京西鹊年堂,创于明嘉靖年间;广州陈李济大约创于1600年,武汉叶开泰药室,创业于明末(1637)年;苏州雪允上育芬堂老药铺建于1662年;北京同仁堂创于1669年;杭州胡庆余堂雪记国药创于1874年。这些老药铺重视药品质量讲究信誉,受到群众信任,有的至今还享有盛誉。

5.中国古代的有关医药管理的刑律中国古代的历代政府虽无完整的药事管理法规,但史书上记载有一些有关刑律。公元前213年秦始皇焚诗书百家,禁止挟书,唯医种树之书,不在禁书之内。可见医药书籍受到当时的法令保护。公元前212年,秦法不得兼方、不验、辄死。

据《唐律疏义》记载有:合和御药,误不入本方,及封题误,造畜蛊毒以毒药药人,医违方诈疗药,医合药不如方等方面的刑律。禁止道士、女冠、僧尼等为人疗疾。758年,唐肃宗规定:以后有以医术入仕者,同明法例处分,976年,宋太宗宣布:诸蕃国香药珍宝,不得私相市易。982年宣布解除海舶输入药物木香等37种之禁令。并公布乳香等8种药物为官府专卖。宋代王安石为相时颁布市易法,由政府控制市售药物的管理。1168年,宋孝宗公布:“和剂局所管贵重药材,不许偷窃,由监官亲事提检罪责。局内若有缘事入局,食用药物许人告发。

据《元典章》记:元政府明令禁售剧毒药品。1268年禁售乌头、附子、巴豆、砒霜和坠胎药,1269年禁止假医游街卖药,1272年法令规定卖毒药致人于死者,买者、卖者均处死。1311年又规定禁售大戟、芫花、藜芦、甘遂、附子、天雄、乌喙、莨菪计12种。自1275年至1319年,政府多次下令规定,禁止玩弄蛇虫禽兽,聚集人众,街市售药,违者处以重罪。元政府还规定医死人必须酌情定罪,医户与百姓发生争执和诉讼时,管民的官和管医的官,共同商量决断;免除医户差役及赋税;禁止庸医行医治病;规定医人非选试及著籍者,不能行医药,并规定医生必须精通十三科始准行医。

清政府颁定有关刑律来处罚失职的医药人员。《新刑律》规定:凡庸医为人有药针刺,不如本方,因而致死者,责令别医辩验药饵穴道,如无故害之情者,以过失杀人论,不许行医;若故违本方,诈疗疾病,而取财物者,计赃准窃盗论。因而致死,及因事故用药杀人者斩,凡合街药误不依本方,及封题错误。医人伏一百,料理栋择不精者伏六十。还规定有药铺卖出药材,因辩认不清而致人于死者,以过失杀人论,还规定有:巫医、道士等为异端法术,医人致死者,处以极刑。

6.本草与药品标准从秦汉至明清,中国药学有很大发展,中药学、方剂学和炮制学形成独特的体系,有许多著作,有流传至今,这些著作统称为本草是研究中医中药的重要文献。其中有一部分是历代政府组织人修编,并以各种形式颁布、公布、作为采药、制药、买卖药材,用药开方的依据,作为处理药物所致医疗事故的依据,起了药品标准、药典的作用,为保障人们用药安全有效发挥了一定作用。

据史书记载,公元5年,汉平帝举天下知术本草的人,诏传遣旨京师。这是历史记载中由政府大规模收集方书本草的首创。510年,南北朝时,魏政府以经方法博,卒难窘究,诏王显撰《药方》35卷,颁布天下。

657年,唐高宗显庆二年,苏敬向唐政府建议编修本草,获准,诏令苏敬、许敬宗、吕才、李淳风等人参加编修。659年《新修本草》成书。这部巨著“正经20卷,目录1卷,图经7卷,凡54卷”,收载药物844种。在该书编写过程中,政府曾通令全国各地选送所产道地药材,该书在一定程度上综合了历代有关药物资料和民间的药物知识,内容丰富,取材精要。这种由政府组织,集体撰写药物书籍的方式亦属首创。该书被唐政府规定为必修书目。书成五十多年后传至日本,日本亦将其定为医学生必读教材。《新修本草》是我国历史上由政府组织编纂的第一本药典,也是世界是最早的药典。

唐代政府为了解决瘟病流行之患,722年每州设医学博士一员,并规定每州将《本草》及《百一集验方》与经史书同时保存。同年,唐玄宗撰《广济方》并颁布全国使用。742年玄宗又颁布《天宝单行方药图》。746年唐政府令郡县长吏选《广济方》写在大板上,就村坊要路榜示,以济众要。

宋代政府多次召集医药人员汇集药方,购买书,颁发本草。973年(宋开宝六年)刘翰马志筹奉诏在唐《新修本草》的基础上增订注解药物,校定为《开宝新详定本草》,一年后又再次校定为《开宝更订本草》,二版均20卷为我国现知最早的板印本草文献。978年医官院献经方,集编《圣惠方》;982年,宋太宗命王怀隐、王佑等人对《太平圣惠方》参对编类;990年吴复桂与刘翰同修此书,992年《太平圣惠方》成书,宋政府向全国颁布,由各州医学博士掌握执行,该书载方达16834个。1061年,寮政府主持编写《图经本草》,诏令全国呈送各地所产药材标本及药物图形等,这实际上是一次全国性的药物大普查,并汇编了我国最早由政府颁布的板印墨线药物图谱。1117年宋政府颁定《太平惠民和剂局方》,载方788个,推行全国。

明代李时珍(1518-1593)著《本草纲目》,全书52卷,收载药物1892种。每一味药标正名为纲,附以释名为目,其次分产地(集解)、鉴别(正误)、制法(修治)、性状(气味)、效用(主治)、讨论(发明)、处方(附方)等,条理分明,具有高度科学性。《本草纲目》总结了16世纪前中国用药经验,批判、更正了医学中的错误,确定了许多药物的真正疗效。此书问世后,先后被泽成朝、日、英、法、德、俄多种文字,在世界科学史上有较高的地位。《本草纲目》虽不是由政府组织编写和颁布,但它被公认为鉴别中药材真伪优劣的重要文献,至今仍有实用价值。

历代政府组织编修和颁布的本草、药局方,以及被公认为鉴定药材、炮制加工成药的权威性本草、药局方,在一定程度上起统一中药、中成药质量标准,促进中药炮制加工规范化的作用,推动了我国药事业的发展,在我国药事管理史上占重要地位。

(二)中国近代药事管理概况(公元1840-1949年)自1840年鸦片战争以后到1949年中华人民共和国成立的百年间,中国经历了长期的民主主义革命,社会、经济和文化都发生了?

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765年以前每年200-300箱,1782年为4628箱,1833年已增加到23670箱。鸦片早已不是药用管理问题,鸦片烟毒害已危及中国社会和中华民族的存亡。1838年12月广州爆发了万人大示威,坚决呼吁清政府严禁鸦片的输入。腐败的清政府惧于民意,派林则徐到广州处理。在广大群众支持下,展开了轰轰烈烈的禁烟运动。1840年2月英帝国悍然派兵侵入中国,爆发了鸦片战争。鸦片战争是英帝国主义旨在维护鸦片贸易而发动和进行的侵略战争,是中国人民反对侵略,消除鸦片毒害的正义战争。鸦片战争后,不仅鸦片毒害更加严重,而中国也逐渐沦为半殖民地半封建社会。

但是,中国人民反对帝国主义侵略和鸦片毒害的斗争从未停止过。例如在太平天国运动中,在其朝内、军中和人民中推行了一套严禁烟毒的措施,大力宣传“洋烟”之危害性,并明令“贩卖者斩、吸食者斩”,走私者“杀无赦”“绝其栽植之源”。曾取得显著效果。以后在中国共产党领导下的革命根据地和解放区中,严禁烟毒不仅有一整套的措施,并作为革命斗争的重要政治任务之一。广大人民群众通过百余年与鸦片毒害作斗争的过程中,对必须严格管理麻醉药品留下了深刻的印象。

2.西药的输入及其发展 鸦片战争中,西方资本主义国家,派遣较多的传教士深入中国内地,他们设医院、售西药,西医西药开始输入我国。随之外国药商也在广州、上海告示沿海商埠设立药房,如上海英商的屈臣氏药房(1841)、上海药房(1853),德商的科发药房(1865年),广州的屈臣氏药房等从19世纪50年代至80年代,西药行业主要集中在我国东南沿海口岸和商埠,整个市场被外商垄断。“甲午战争”后,外国取得在中国开设工厂的特权,纷纷在我国开办药厂。

我国有些工商业者在19世纪90年代开始西药经营和制造。如1888年在上海办起了中国人自己开设的西药房,1900年在广州开办了利济轩药厂,1902年开办了梁培基药厂,在天津开办了中西制药公司。1912年在上海开办了龙虎公司(后为中西制药公司)等。据不完全统计,到1936年,上海、天津、湖北、河南等14个省、市已有大小药房1300多家。据上海资料记载,1912年至1924年全市共开办药厂93家,这些药厂除少数几家生产原料药外,大多是制剂厂,规模小,设备简陋,靠手工操作或只作分装,得不到正常发展。

抗日战争时期,日本帝国主义在东北、华北等地办厂四五十家,其中武田药厂曾在我国许多城市设有药厂。据不完全统计,当时在重庆、成都、昆明、贵阳等地有药厂约50家。虽然资金、设备、原辅料都比较困难,但也起了一定作用。抗战胜利后,大批外国药品倾销中国市场。据海关资料记载,1946年1至11月有25个国家向我国输入药品,总值达18,000万美元。使民族医药工业受到摧残,小厂纷纷倒闭。1949年,全国解放时仅有药厂150家左右(上海95家)。自本世纪初我国制药业兴起至1949年,发展缓慢,并主要是制剂厂,进口西药充斥市场。

3.卫生行政管理体制的变革和药政管理19世纪90年代前后,清王朝对其政府机构进行变革,1905年始建全国卫生行政机构,先在警政部下设卫生科,后在内务部下疫卫生司。1911年,孙中山先生领导的辛亥革命,推翻了清王朝,结束了封建主义的君主制度。1912年1月1日成立的中华民国南京临时政府采用新制,在内务部下设卫生司,为全国卫生工作的行政主管部门。卫生司下有四个科,第四科主办药政管理工作。从史料查知,当时规定的药政工作内容有:

(1)审定、认可药剂士资格,发给或取消药剂士执照,对药剂士业务进行监督;

(2)药商的呈报登录,药商的取缔;

(3)监督制药厂;

(4)药品、毒剧药品的核查及限制贩卖事项;

(5)调查方药。

1928年,国民党政府公布《全国卫生行政?

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关于药品检验工作,在1938年以前,由内政部所属中央卫生试验所负责,1938年以后,该所更名为中央卫生实验处(院),改属卫生署领导。中央卫生实验所内设有药检科,主要工作有:

(1)公私嘱托的西药检验事项;

(2)国产药材检查及研究事项;

(3)阿片的试验事项等;

改为中央卫生实验院后,无药检科,由化学物组负责生药及药物之检验。1947年,在卫生部下正式成立药品仪器检验局。由于人员少,仪器设备差,经费困难,实际工作开展少。

4.药学教育的兴起和药学专业队伍我国现代药学教育始于1906年(光绪三十二年)的满清陆军医学堂的药科。辛亥革命后南京临床政府教育部制定的教育制度,对药学教育作了以下规定;确定药学教育分为大学教育和专科教育(当时称专门学校)两种;明确了两种教育的修业年限、课程设置,实验教学项目;制定了药学大学教育的四种专业化及教学课程和实验教学科目。

1911年至1949年全国先后创办的高等药学学校、系共二十余所,其中办学时间较久,毕业生人数较多,影响较大的有:浙江公立医药专门学校药科(1913年);齐鲁大学理学院药学专修科(1929年创立,1941年改为药学系);私立中法大学药学专修科(学929年);私立华西协和大学理学药学专修科(学93

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《药师暂行条例》(1929年1月公布);

(2)《管理药商规则》(1929年8月公布);

(3)《修正麻醉药品管理条例》(1929年4月卫生部公布);

(4)《修成管理成药规则》(1930年4月卫生部公布;)

(5)《细菌学免疫制品管理规则》(1937年5月卫生署公布);

(6)《药师法》(1944年9月公布)。

6.编纂《中华药典》1929年成立药典编纂委员会,由刘瑞恒任总编纂。严智钟、于达望、薛宜琪、陈瑛等五人任编纂。经8个月完成初稿,经审查、校正,1930年5月由卫生部颁布《中华药典》。该药典正文763页,共收载药物708种,附录收载有试药试液、规定液、一般试验方法等,另有序言、凡例、附表和索引、刊误表。《中华药典》以美国药典1926年版为蓝本,并参考英国药典、日本药局方和其它文献编纂的。颁布后药学、医学界曾提出不少意见,建议增补和修订,但以后一直未修订。

7.中国药学会 中国药会于1907年成立,1909年在日本召开了第一次年会,当时命名为“东北留日中华药学会”。1912年在北京开第二次会改名为“中华民国药学会”(简称中华药学会),并经政府批准备案。1942年更名为中国药学会。它的会章提出“本会以联合药学同志共同研究药学学术,推进药学事业与国际药

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不断改善和加强。药品质量监督管理工作从行政管理、药物研究、制药工业、医药商业、临床药学、药学人才的培养等各个方面都取得了很大的成就。

新中国成立后,药事管理的发展大体可划分为四个阶段:

1、建立和发展时期(1949-1957)旧中国的药事管理不仅十分薄弱,完全不适合社会主义新中国。因此在建国初期,人民政府主要抓了:建立与社会主义制度相适应的药事管理体制、机构,制定法规、制度、配备干部;全国开展制药业,扶持中医中药;加速培养高、中级药学人员等项工作。在短短数年内取得了显著成效,为今后的发展奠定了坚定的基础。

(1)建立健全药事管理,步确定管理体制:中央人民政府成立时设立了卫生部,由卫生部统一领导管理药政、药检、药品生产、经营、使用、药物科研和药学教育。卫生部下设立了相应的机构、药政处、药品检验所、生物制品检验所、中国医药公司,以后又建立了中国药材公司。

随着国家对生产资料所有制的改造和药事业的发展,自1952年开始对药事管理体制进行调整。先后将药品生产企业管理划归化工业部领导,医药商业,中药材经营划归商业部领导,并成立了医药工作委员会、中药管理委员会,由卫生部部长任主任委员,协调工作,分工负责,加强联系。

这一时期,省、自治区、直辖市和省会市的药事管理?

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0年卫生部设立了药典编纂委员会,由卫生部选聘委员42人,通讯委员32人组成,卫生部长要德全任主任委员。根据我国卫生工作方针,编纂具有中国特色的、大众化、科学化、民族化的新药典。

《中华人民共和国药典》(简称《中华药典》)1953年版,于1953年8月颁布发行,受到医药卫生界的普遍重视。通过几年实践,中国药典对我国药品名称的统一,制剂规格,剂量,药品质量的监督检验,都起到促进作用。使我国药品生产、供应、使用、管理均有所依据,为以后药品标准工作的开展,打下良好的基础。

(4)加强医药市场管理,取缔伪劣药品:建国后,人民政府十分注意解决伪劣药品案件637起,销毁伪劣药品达30余万斤南京市新药业同业公会于1951年12月召开南京市新药业革除陋规,焚毁伪劣药品大会,焚毁药1412种。

由于卫生部明确取缔的伪药,属于国内制造的424种,属于进口的31种,取得显著成绩。

1953年1月,卫生部就药事宣传品问题发出通知,对药品宣传品进行管理。

(5)制定药政法规。1950年国务院颁布《关于麻醉药品临时登记处理办法的通令》;卫生部发布《善于管理麻醉药暂行条例的公布令》;《善于中药秘方制造保密的几项内部掌握原则的通知》;善于由资本主义国家进口西药检验管理问题的指示等。

(6)发展药学教育,加速培养药学人才。建国初期,人民政府接管了全部医药教育机构,逐步地慎重地进行了改革。1952年,开始进行院系调整,于1955年全国高等医学院系有南京药学院、沈阳药学院和北京药学院、上海第一医学院、四川医学院的三个药学系,以及华东化工学院的化学制药专业、抗菌素专业、第二军医大学药学系;中等药科学校有重庆药剂士学校、江西南昌药剂士学校、南京药剂士学校、上海制药工业党校等。并由高教部颁布了统一的教学计划,组织翻译和编写教材,实行统一招生和分配毕业生。

为了适应国家建设需要,各药学院系扩大招收本科生,并增收专科生。

(7)发制药工业。1950年,全国制药工作会议制定了“原料为主,制剂为辅”的发展医药工业的方针。第一个五年计划期间,重点建设了以生产抗生素、磺胺药、解热镇痛药为主的一批大型骨干药品生产企业,恢复、整顿、发展了上海、天津、广州、重庆等城市原有医药工业。在这期间新建和扩建的药厂和车间50余个。化工部直属的29个药厂,产值年平均增长速度为66.72%,1955年时,医药工业总产值已比1949年增长13倍。进口药品逐年减少,1955年,已从1949年销售总额的80%降为17.8%。

总的说来,这一时期中建立了我国自己的药学事业和管理机构、体制,全面开展服了工作取得很大成绩,为今后发展奠定了良好基础。

2.大力发展和调整、巩固时期(1958-1965年)1958年后,我国药学事业一度发展速度很快,全国已建起了许多小药厂,医药市场活跃,药物科研和药学教育发展很快。同时,也出现不少问题。药事管理面临比较繁杂艰巨的任务。1959年,中共中央批转卫生部党组《善于药品生产管理及质量问题的报告》,规定今后没有经过卫生行政部门批准,非制药单位不准制造药品,没有经过严格检验的药品,不准收购或者在市场出售。明确卫生部应会同有关部门加强药品生产的管理。1961年中央转发卫生部、化学工业部、商业代表,专门负责质量检查工作,明确指出药品质量好转,是一件关系千百万人民身体健康和生命安全的大事。1962年,卫生部发出《关于加强中药质量管理的通知》,根据以上文件精神、药品质量监督管理,从思想上、组织上、具体工作上均有很大提高。1963年10月卫生部、化工部、商业部发布了《关于药政管理的若干规定》。这是建国后在关药政管理的第一个综合性法规文件。

1957年药典委员会改组。由卫生部选聘委员组成?

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药品供应和使用管理的通知》,规定了苯丙胺及其制剂、进口的阿克梯隆、利它灵、米拉脱灵等使用和销售制度。1964年又下达《管理毒药、限制性剧药的暂行规定》、《管理毒性中药的暂行办法》。

这一时期在药品生产管理上试办了专业公司(托拉斯),实行行业的集中统一领导。

3.遭受严重破坏的十年(1966-1976年)十年动乱期间,药事管理遭到严重破坏,正常的管理工作被诬为管卡压,遭到批判,机构撤开,人员下放,许多药检所改为生产和研究单位,已建立的行之有效的药政法规和管理制度被废止,破坏了工作秩序。许多单位擅自开办药厂,药品质量下降,伪劣药品在市场销售得不到惩治,严重影响人民用药安全有效,十年动乱给药学事业造成严重的干扰破坏,但广大干部、职工克服困难,开展了一些工作。1972年9月经国务院批准,由卫生部牵头筹组了中国药典的编订工作,各省、自治区、直辖市成立了药品标准领导小组和办公室。中草药的发掘和利用得到广泛的开展,还基本上保证了防治疾病用药的需要。

4.恢复并走上健康发展的新时期(1976年-)十年动乱之后。药事管理工作又得到恢复和发展,着重进行了以下工作。

(1)恢复和建立药政法规。国务院先后批转了《药政管理条例(试行)》、《麻醉药品管理条例》,发布了《善于加强医药管理的决定》,卫生部也陆续制订公布了一系列药政法规。

(2)在全国范围内普遍开展了整顿药厂、整顿药品品种和整顿医院制剂室工作。通过整顿药厂,刹住乱办药厂、非法制售药品的歪风,改进了药品生产企业的面貌,为建立文明生产的正常秩序打下了基础。在整顿药厂的同时,开展了药品品种的全面清理工作,各省、自治区、直辖市对本区药品逐一登记复查,重新输了审批手续,统编批准文号,加强了科学管理。在经过医药专家和有关部门研究讨论,卫生部于1982年9月公布了淘汰药品127种的名单。同时遴选了282种药品为国家基本药物。整顿医院制剂室发给“配制许可证”并加强了医院合理用药的管理工作。

(3)加强药品标准的制定和药品质量的监督管理工作。1979年恢复成立了药典委员会,1980年颁布了中国药典(1977年版),还制定了部颁标准。药检机构的建设和质量监督检验工作有了较快的发展。全国已有各级药检所一千多个。

(4)加强医药市场管理,取缔伪劣药品。1980年,国务院转发了《善于加强药政管理禁止制售伪劣药品的报告》,加强了对医药市场管理,对扰乱社会治安的非法游医药贩进行了取缔打击。

(5)建立国家医药管理总局。统一集中管理药品生产、经营。

(6)药事管理进入法制化新阶段。1984年9月20日中华人民共和国全国人民代表大会常务委员会讨论,通过并经中华人民共和国主席签署公布了《中华人民共和国药品管理法》。1985年7月1日施行,中国的药事管理工作进入法制管理的新阶段。

新中国成立以来,中国药事管理经历了三十多年艰辛而曲折的发展历程,在探索社会主义药事管理道路上进行了大量的工作,培养配备了一支药事管理干部队伍,在促进社会主义事业的发展,保护人民健康方面作出了重大的贡献。

5.医院的药事管理。

(1)依据国家及各级政府卫生行政部门的法规条例、文件对医院的药事进行管理。

(2)医院药剂工作管理办法。

(3)医院药剂科技化。

(4)医院调、制剂规范。

(5)药品的采购、保管、使用。

(6)药物不良反应的监测登记与报告。

(7)药学人员的管理。

(8)药学机构与管理。

(四)国外药事管理发展简介

1.古代的医药管理 据历史记载,公元前3500年或更早一些开始,人类从原始社会进入文明时代,在近东有埃及、巴比伦和亚述的文明,的克里特和爱琴的文明,有叙利亚和波斯的文明;在远东有鳊和中国的文明;在地中海有古罗马、古希腊的文明。它们在世界古代史上都占有显著地位,都曾最早建立国家,而且它们的宗教、哲学、法律、艺术科学对后来社会的影响续了很长时间。

在古代东方(包括近东、远东)的国家中医药业从其他职业中逐渐分化出来,并有相当发展,医药知识技术,以及对医药卫生的管理,早在欧洲文化发展之前礻产生了。

公元前两千多年,两河流域(即今日的伊位克)兴起巴比伦,继后出现亚述,在这一地区已有民间医生。从考古发掘的一根玄武面柱上所刻楔形文字中知道,于公元前十八世纪,巴比伦的汉漠拉比国王所制定的巴比伦王朝法令中已有善于医药方面的刑律。在两河尼尼微城的古代亚述巴尼拔皇宫的发掘中,找到许多用楔形文字的粘土板,其中有一千多块了医药卫生方面的事情,包括病名、治疗用的动物、植物、矿物药以及制药、服药方法,还记有卫生管理的法令。从其它材料得知,某一时期在巴比伦的一条街上,曾专门设立了配制药品和化妆品的地方。

在埃及古寺院废墟的发掘中,找到许多纸草文书籍,其中有七份有关医药学的书籍,从中得知古埃及在治疗上用药已达数百种,药品的采集、配制和管理已相当专门化。

从印度古代的医药书籍中以及考古发掘中知道,公元前一千多年,印度人在治疗中用药已达七百多种。

公元前一千多年,希腊人移居爱琴海周围和岛屿上,他们吸取了两河流域和古埃及文化并冲破古老的模式,创造了崭新的文化。古希腊医药学领域里的代表人物希波克拉底(公元前460~377年)是医药学史上很有影响的人。他的著作里对药物有许多论述,强调药物在治疗中的重要作用,讲述正确地保管、采集药物等。

公元前4~1世纪,希腊化了的埃及或亚历山大利亚(当时科学和医学中心)及其它一些城市,凤有药房,医生就在药房中工作。中世纪时这种类型的药房,在东方和欧洲一些国家中得到进一步发展。公元前2世纪,古罗马帝国曾规定每个城市中开业医生的数目,并规定医生需经考试合格并被批准才能行医的制度。

2.中世纪的药事管理从5世纪至17世纪的1200年间,又称中世纪。西方史学家有人把5世纪至11世纪称为黑暗时代,战争不断,古帝国逐渐衰落,欧洲的封建国家先后兴起,在世界上产生的影响也日益增大。7世纪后,在东方出现了阿拉伯人的封建帝国(我国古代称它为“大食”),巴格达城曾是当时东西方科学文化交流的中心,医药学亦较发达。

中世纪的前半叶,医药学和其它科学一样,被宗教所垄断。医药主要掌握在牧师、传教士等手中。由于宗教的影响,防碍了医药的发展。12世纪,医药逐渐走出寺院,药学开始从医学中分离出来,并在一些中心城市发展为一种独立的职业和标准,有了专门的机构。

(1)药房的希腊文意思是贮藏和保护,用以表示是贵重物品贮藏处。公元754年,阿拉伯人在巴格达城建立了药房,被认为是当时和一所独立配制和发售药物的专门机构。有史料记载,该城在9世纪前半叶,药剂师开始成为一种独立的职业,阿位伯丰富的药物资料和药物配制技术的发展促使药物工作专业化的趋向,它对药学的发展起了重要作用。8世纪后,在欧洲一些城市如意大利的萨勒诺、西班牙的托利多相继也建立了药房,有了药剂师,12世纪公共药学已在意大利南部、法国和其它欧洲国家出现。林寺院发现的资料证实,13世纪的医院已逐渐脱离宗教,置于市政当局领导,药学成为政府管理的卫生系统的一部分也逐渐演变、发展。1407年意大利城热那法典对药剂师作出了明确的要求和规定。那时的药剂师已成为法律所认可并对其进行管理的一种专门职业。

药房和药剂师的出现和发展标志着医药分业的过程,它们对药学事业和药学科学的发展也起了不可忽视的影响。相到19世纪,药房还是药学和化学研究实验室,许多重大的发明来自在药房中进行研究的成果;同时,它还是早期药学教育的学校,培养出很多优秀的药学和化学的科学家,以及合格的药剂师。

(2)药事管理法规。古代一些国家的法律中已有关于医药的条文。随着药品品种和数量的增加,药品贸易的发展和药学工作专业化的进程,药事管理法规日益增多。10世纪,阿拉伯王国政府已有法律明确规定贩卖假药和陈药是犯罪行为及制裁办法。13世纪,在两个西西里的药事法规是西西里统治者佛莱克立二世在1224年公布的,规定药业从医学中分化出来,规定它置于官方监督管理下,规定贮药仓库属于药房范围;规定药剂师应对配制药品的可靠性、遵守操作规定质量一致和适宜等进行宣拆。还规定从行业会中选出优秀者担任检查人员,其他药剂师作弊将收其财产等。以后又有两条法规对药房数目和药价作了限制。

中世纪晚期,在欧洲的一些国家从法律上加强了药事管理。继意大利之后,英国于1540年制定了管理药品的法规,任命四位伦敦医生作为药商、药品和原料的检查员,以免消费者受到不法商人的欺骗。17世纪早期起,这些医生在执行检查工作过程中,有药剂师协会的代表参加。

(3)编纂药典:随着药品品种和药物处方的增多,以及医生用药中出现的复杂情况,药品标准化问题成为药品管理中一项重要工作。

1140年,欧洲的药学权威,萨勒诺大学校长要可拉斯编纂了“解毒剂汇编”一书,此书成为当时药物调配的标准,有人称它是欧洲第一本药典。1949年,意大利佛洛伦斯医科大学编辑出版了“NUOVO,receptaio”,作为该市的药品标准。该书被称为佛洛伦斯药典。1546年德国的考斯德编写的药谱被官方认为纽伦堡市的药物标准,这便是著名的纽伦堡药典,被公认为欧洲第一部药典。到1666年,纽伦堡药典共五次修订,它对意大利地利、瑞士、法车和西班牙等国或地区编纂药典起了重要作用。1618年,英国编写的伦敦药典作为大不列颠王国全国性药典,此事在当时对药品标准化而促进其管理方面起了重大作用,至今英国药典在世界上仍有一定权威性。

(4)药学教育的产生及发展:中世纪的大学和现在的大学有很大不同,当时的大学中学生或教师团体,他们自然聚集在某些中心组织“university”一词的原意是“一切融合为一”。大约在9世纪,意大利的萨勒诺大学就是围绕着医学研究成立起来的,它是西欧医学教育和研究的中心。萨勒诺大学的医学教育中附设有药学课程,那时医师药师还是合一的。该校极重视药物剂量,把它们编成歌诀供学生背育。13世纪西西里当局规定,药师必肱经萨勒诺医学考试合格才能配制和佻售药品。

早期的药学教育是由药学行业协会组织的这些行业协会经常自己设立药学党校和高等药学教育机构,逐渐改变传统的经过三至五年学徒、店员训练进入药学行业的办法。但真正的药学教育则始于18世纪。

3.近代和现代的药事管理随着生产力的发展、欧洲的封建制度逐渐瓦解,17世纪的英国资产阶级革命,18世纪美国独立和法国革命,这些社会变革解放了生产力,促进了技术革新。当出现第一个代表性技术蒸汽机时,表现出社会生产力的飞跃,人们从此作为工业革命的象征。社会生产力的飞跃,又进一步促进社会生产关系的变革,同时,在人们思想上也发生了变革。17、18世纪人们思想上新发殿。构成了一场思想革命。表现在①强调自然科学的重要性;②进步观念的兴起,广泛学习和使用哥白尼学说,引起宇宙观的变化;③把批判精神应用到对传统宗教、政治、教育和经济的批判。17世纪后,培根和笛卡尔在科学里所提倡和证明了的方法仔细地观察和耐心地实验成为规则。18世纪以来,自然科学得到了很大发展,在物理学、生物学和化学各领域都有许多重大的发现和发明创造。十九世纪,自然科学中三个决定意义的伟大发现―――能量不灭与转化法则、有机细胞的发现、达尔文关于物种起源和发展,开创了现代科学的新纪元,医药科学也有了长足发展。19世纪末20世纪初,德国的艾里希(1854~1915)在找寻特效药中发现有些染料对组织具有选择染色能力,经过606次实验后发现3.3′一二氨基一4.4′二羟偶砷苯,能特效地治疗梅毒;1933~1935年间,多马克等人合成百浪多息并证明它具有治疗葡萄球菌传染病的惊人效力;1929年英国人弗莱明发现了青霉素。药物上的这些划时代成就,使人们利用药物治疗疾病开始了现代的新时期。制药工业迅速发展,成为国民经济中一个重要的工业部门。药学不仅成为一门独立学科,还逐渐分化为药剂学、药物化学、生物药学、药理学和毒理学、药事管理学等分支科学,并和现代物学、生物、化学和数学等相互渗透形成更多的边缘学科。药剂师的需求大大增加,促进了药学教育的发展。研制新药所产生的经济和神经效益吸引了大批科学家从事药物科技工作,药房数目逐渐增长,合理用药已成为医师和药剂师研究的重大课题。现代药学的发展使药学在社会成为一个相对独立的系统―――药学事业。药事管理不仅成为一门学科,而且对药学事业的发展日益发挥着更大的作用。

(1)药事组织

1)药学行业组织:药学行业协会、药学会,中世纪晚期,欧洲许多国家已出现药学行业会,主要活动是维护药店主、药剂师的利益,调节与药师、香料商等矛盾,并开展培养药学技术人员教育。随着社会经济的发展,行业会的性质和作用发生了很大变化。首先这些地方行会逐渐成为全国性组织,如1617年创立的伦敦药剂师协会在1841年成为大英药学会(即英国皇家学会),1852年美国药学会(APHA)建立。美国药学会在各洲均有分会,它的活动几乎包括了药学事业各方面如制药工业、医药商业、药学教育和药学学术活动等等各方面的组织管理协调,以及制定药品标准、药师的伦理道德准则和向政府建议制定有关药事法规。它对推进美国药学事业起了很大作用。现在,美国已有论有二十多个国性药学社团,通过美国药学会的“代表之家”和全国药品贸易讨论会,讨论有关药品生产、批发销售、发药、药学教育、药事法规、药品质量等等问题。它们成为政府管理药学各方面工作的权威性民间组织,对药学事业起着重大作用。

2)国家政府药政机构:各国政府大多通过药品管理立法,授权国家卫生行政部门设立强有力的药政机构,对药品质量进行严格地监督管理,以确保人们用药安全有效。例如美国卫生与人类服务部下设食品药品管理局;英国卫生社会保险部下设药政局;日本厚生省下设药物局;苏联保健部下药政检查局。各国药政管理部门,根据国家权力机构或国家法律所授予的权力;代表国家对药品研制、生产、经营流通、使用各环节质量进行监督管理。

(2)管理体制:世界卫生组织通过了一个“药品生产和质量管理规范(GMP)”,建议各国采用。它还积极推行药品质量证书制度。随着国际上有关药品质量监督管理制度的推行,各国药政管理机构也不断加强。药品生产、经营、体制、社会主义国家药品生产、经营企业属公有制、如苏联以计划经济为主,药品生产施行计划控制,产生由卫生部统一收购后分配到各药房。苏联部长会议下设有医药工业部,直接管辖16个全国性联合企业对全国同类性质药品实行统一领导、统一经济核算和向国家上交利润。

资本主义国家的药厂药房属私人所有。国家未设药品生产经营管理的行政机构。这类国家的药品经营,大多有独立于制药工业的销售系统和流通渠道。如瑞典的批发公司,日本的专业批发商,西德的销售中心等。这些也都是资本家所有的公司。

4.药学教育 18世纪晚期,在欧洲一些国家的药学行业会举办了药学教育,1725年普鲁士已规定药剂师必须经过通过高等学校考试的制度,使药学工作成为一种科学专业课程。19世纪意大利要求药剂师必须经等学校的学习和考试。1803年在法国成立了六所药学高级学校。1841年英国药学会建立后也建立了药学教育组织。1821年美国费城开办了药学院,有的州相继也办了药学教育组织。1865年,美国建立学院进入高潮,当时有83所不同类型的高等院校建立了药学院。1868年美国密西根州立大学药学院实行了一套正规完整的药学专业教学计划,成为美国药不教育史上一件具有突破性意义的重大事件。1900年全美国药学院已普遍采用威士康星大学药学院四年制教学制度,1902年该校药学院实行对药学研究生授予PHD学位,1950年南加州大学药学院第一次实行授予phar(m)D.学位。1932年美国国会对药学教育成立了一个鉴定机构,它在药学教育标准和改进提高方面作了许多工作,另外美国药学院协会运动支持成立了一个鉴定机构,它在药学教育标准和改进提高方面作了许多工作,另外美国药学院协会支持成立了一个药学研究委员会,研究药学教育的学制、专业教育范围、学位等问题。1960年后多数药学院实行五年制,教学内容越来越趋向临床药学方面,主要是培养药房的药师。欧洲药学教育情况与美国大体相同。

日本现有高等药学院校五十余所,其中私立的占30多所。本科生一般学制为四年,研究生院为五年,毕业为药学博士。为了适应社会需要,药学教育一般不分专业,讲授课程门数达40多门。主要培养药师。

苏联等国的药学教育,根据计划经济方针分为高等药学院、系和中等药剂士学校,培养药师和药剂士;高等药学教育分药法、制药化学和抗生素等专业。学制为4至5年。

5.药事法律 近代和现代药事管理,法律管理控制的方法日益发挥更大作用,特别是对药品质量监督和药品滥用问题,大多数国家通过药品立法来进行管理。英国在19世纪提出了控制毒药零售供应的法规和药剂师注册的规定。1859年,对药典出版作了法律的规定。1859年公布了“药品、食品法规”,明确规定了药物掺假的惩罚。1925年第一个治疗药物法规中提出了对“生物制品”的管理,这个法规还规定了对生产者的登记注册和对审批产品制度和质量的检查。对不起933年制定了药房和毒药法规,后来又制定了善于抗药害及某些其分产品的法规。1986年英国政府颁布现行的“药品法”。

美国于1870年至1900年间,地方性的州法规对药品生产作了许多规定。1865年AphA公布了一项标准的州制药法令,并建议各建立药学协会,要求协会在制定州的药品法规进发挥作用。州的制药法令主要是制定有关药剂师和制药的标准。1906年制定了联邦食品药品法令,这个法律曾多次修订,重要的修订是1938年、1952年、1962年。现在执行的是19890年修订的“美国联邦食品、药品、化妆品法”。此外,还制定有生物制品的法规(1902年制定,1944年及1972年修订)。为了解决滥用麻醉品的问题,于1914年制定了联邦麻醉剂法令,1970年制定了药品滥用法令。各州相应地制定了有关法规、法令,用以制裁州内犯罪分子。这些法律规定的执行是药剂师的重要职责,同时也提高了药剂师在社会上专业化的地位,药剂师的职业道德除自我控制外也受到法律的控制。

日本的药事法规起源于19世纪,第一个法规是医务工作条例(1874年),还不适应于工业生产的产品,而着眼于明确调剂的原则。1925年制定了药剂师法,1943年制定了药事法,于1948年、1960年曾修订,1979年9月7日国会通过,1980沂生效的药事法,是日本目前各项药事法规中的主要法律。

世界各国药事管理立法的很多,不再一一例举。总的说来,这些法规是若干年来,特别是近百年来药事管理实践经验的总结,并随着社会经济的发展日趋完善。由于药品国际贸易的发展和药事管理客观规律的共性,各国药事法规的内容越来越相似,越来越详细,药品成为受法规控制最严格的商品。

四、医院药学未来瞻望

近年来随着临床药学的发展,新业务、新技术的推广,对医院药学工作提出了更高的要求,其核心是确保药品和制剂质量安全、有效、合理用于病人治疗。近年由于加强制剂室的建设,逐步开展临床药学工作等,医院药学专业水平有较大提高,但当前就国内医院药学的总体而言,仍处于起步阶段,与国外先进水平相比落后二十余年。且按目前情况来看,差距还在日益拉大。再者与医院其它专业科室相比,在很多方面也相形见拙,造成这种状况的原因是多方面的,情况是复杂的。下面着重从医院药学专业的角度出发,瞻望未来的医院药学。

(一)组织结构更适应医院药学发展的需要我国医院药学科的设置,绝大多数是几十年一贯制,即以调、制剂为主要工作的基本组织体制,已大大满足不了当今医院药学发展的需要,在医院其他各科室业务飞速发展的情况下,药房工作没有得到相应的重视,工作方法和内容停留在原来的起点,一些卫生部门的领导了药学科作为医院药学专业技术部门的职能作用。因此,其大量的工作是一些重复性劳动,某些技术工作只是作为点缀。此外,本身的自卑感加剧了这种恶性循环,大大影响了药学业务提高和发展。卫生部早在“医院药剂工作条例”(1980年)中明文提出,有条件的单位在逐步开展临床药学工作。然而,十六年多过去了,医院临床药学的开展,取得了较大的进展。

按我国医药科现状和发展,在组织体制上应有一个大的变革,而且要作为卫生行政机关的编制,落实到单位,参照日本和美国医院药局的组织形式,结合我国国情及有关专家意见,当务之急就是实行科学管理,建设临床药学室和药剂实验室,药学情况报告资料室,微机室等创造条件,为开展新业务打下基础。

随着体制的高速,新工作的增加,则药学专业人员的编制也应适当变化,才能保证工作有效的进行。

(二)培养适应药学专业发展技术人才药学体制上的弊端,带来了技术干部培养、使用上的“大锅饭”现象和人才的极大浪费。知识的老化成为老技术干部的业务危机。而新毕业的大学生多数不安心医院药学科的工作,一种潜在的危机感,深深地动摇着本来就不稳固的医院药学。摆脱这种局面,跟上药学发展潮流的必由之路,则应该是结合医院药学专业特点,实行科学分工,合理使用,培养不同层次的技术干部。

1.定向使用,相对固定,适当轮转,全面熟悉 即对主管药师及高年资药师按专业(调剂、制剂、药检、药理、临床药学、中药等)根据各自特长,定向使用,让他们对各自的专业有长期的打算、计划,担当起提高药剂科水平的重担,成为业务上的骨干。对药师和老药剂士,结合分们的特点,相对固定,在药避日常工作中挑起重担,起到承上启下的作用,根据需要和发展,逐步定向,对年轻的药剂士,采取定期或不定期地让他们在在各室轮转,使分们逐步熟练掌握药学的各项工作,为进一步提高打下良好的基础。

2.择优选用 计划培养、按职要求,分极考核为加快医院药学人才的发展,弥补在技术干部中青黄不接的普遍现象,必须有计划、有目的加强“智力投资”。没有过硬的业务技术就跟不上科学技术的发展,也改变不了药学的工作的落后面貌,在组织体制合理化的同时,人员的专业化必须跟上。因此,选好“苗子”事关重要,把那些具有真才实学、事业心强的干部,特别是具有扎实基础理论的年轻技术干部,放到工作实践中去锻炼,放手大胆,培养独立工作,综合分析能力,按其工作能力,学术水平择优培训。在职培训采取点面相结合的形式。即对确定定向的技术干部,结合专业脱产外出进修、学习、在某方面有重点、有深度。面上主要是进行“三基(基本理论,基本操作)及专题讲座,学术活动等。同时,对不同职称的技术干部,提出相应的职称标准,包括专业理论和技术水平等方面机求及科研成果。论文撰写,工作总结,译文。平时注意经常性检查、考查;到年终应重点考核(考试),建立技术干部档案,为今后职称晋升提供参考。

要实现上述目标,现阶段必须克服不同层次技术干部相同工作的吃“大锅饭”善,适当安排,合理使用,充分调动各级人员的积极性和创造性,克服自卑感,消除无谓的“内耗”,树立信心,为医院药学的“起飞”而共同努力。

(三)我国医院药学未来的发方向组织体制的相应调和干部使用上的改革,是促进医院药学专业发展的基本保证,假如不清楚地看到我国实际情况,在工作中提出一些不切实际的做法,无疑要走弯路。落而不实,针对国内医院药学的主要任务,在今后一个相当长的时间内主要抓好科学管理,临床药剂,临床药学(理)三大支柱的研究和应用,以此全面推动我国医院药学工作的飞速前进!》

1.科学管理 主要是采用科学的管理方法(如:目标管理、标准化管理TQc GMPGPP和先进的管理手段),微电脑应用在不久的将来将逐步得到普及。密切接触实际,逐步完善,提高工作效率、经济效益、专业水平。

2.临床药剂 我国药物制剂工业的落后和商品化程度的低下,造成了我国医院药学工作的一个特殊性,一般中心医院以上药学科均有为数众多的自制药剂,此外,我国地域宽广,交通不便,带来运输上的困难,因此,医院制剂的长期存在是不可否认的,对各地医院现有制剂的整理、修订、提高必须重视;作为一种经常性的工作,持之以恒。但随着“四化”的发展,我国药物制剂工业水平的提高,今后医院制剂主要是制备结合临床治疗科研的需要,具有医院特色的系列制剂和市场上无供应的特殊制剂。同时对新制剂、新剂型、新技术的研究开发作为今后临床药学的重点。在控释制剂、靶向制剂,透皮吸收制剂方面有所突破、创新,为工业药剂提供新的品种。在制剂工作中还应重视GMP制度的实施。

3.临床药学与临床药理学近年来,国内一些大城市,大医院,甚至某些基层单位,已不同程度地开展临床药学工作,出现了好的苗头,显示了医药结合的一种方向。但不可否认速度之慢,引人担忧,对临床药学工作的热情程度已不如前几年高涨。原因何在?除本文前述主要原因之外,还与我国药学教育和医院药局的实际情况有关,药师数量之少,工作难于进展。临床药师培养才刚起步,临床药学工作还未得到多数临床医护人员的认可,不合理用药依然如故。血药浓度监测所需的仪器设备严重不足,技术力量缺乏。监测手段落后,大量重复性研究,消耗了为数不多的主要精力、人力、物力,而见效不大。临床药学是医药结合的新兴学科,其工作是多方面的,关键是“医药”结合,不是药学科单打一所能全面承担的,这需要卫生行政部门的统筹安排和重视,要取得医护人员的合作和共同努力,这是医院开展临床药学的基础。迅速培养合格的临床药师,药局要将开展力所能及的工作如:药物情报资料收集,新药推荐、用药咨询、药物筛选,开办“药讯”,合理用药作为开展临床药学的突破口。有条件的地方和单位应开展药师查房,摸索经验,适当进行一些新药的药代动力学研究。血药浓度监测作为临床药学的主要任务之一,医院应该建立专门的“临床TDM检验室”,由少到多,逐步扩展工作范围,在今后应着重考虑开发或引进一机多用的监测仪器,如TDX等,使我国医院临床药学工作健康地发展。

医院药学工作是整修医院不可缺少的一个组成部分,它是医院药学专业技术部门,正确评价医药的相互关系和药学工作的客观地位,将会有力推动医院药学的迅猛发展。

(四)学科建设

1.首先要普遍提高医院分级管理中二级和三级医院的医院药学整体水平。我国省、地区很多医院的医疗设备是很好的,但医院药学部(科)多数工作条件较差,劳动强度大,建设面积小,设备少且质量差,技术人员业务素质较差,有的甚至未进行学习就上岗制药配方。因此,首先要普遍提高省、地医院药学部(科)的技术设备和药学人员的业务素质。在制定医院分极管理标准时,对各级医院药学部(科)的技术设备、人员编制、建筑面积、药学人员的技术素质、工作质量、药品质量和服务态度等有明确的规定,未经大学或中等药学专业学习毕业者,不准进入医院药从事技术性工作。

2.省、地医院的医院药学要以做好药品供应、确保药品制剂质量、积极开展合理用药等为中心的业务技术工作。但医院药学这个“中心工作”要以临床药学、临床药理、药物细菌、药品质量检验和余款秋其后盾,没有技术的发展,“中心工作”也不会做好。医院药学工作的重心应逐步向科技领域更高层次倾斜,发展和提高临床药学和临床药理工作,药物情报咨询工作也将会有很大的发展。

3.为提高整体医院药学水平,中西药调剂,药品供应、临床药学、临床药理都应属药学部(科)统一管理,不宜分设两个科。否则,不但影响调、制剂质量的提高,脱离调制剂工作的实际,也将影响临床药学和临床药理的健康发展。

4.利用先进的技术积极开发和研究医院药学工作的新项目、新技术,特别是要开展电子计算机和新的测试手段在医院药学各个领域内的应用,不断充实医院药学新的活力。

(五)调剂工作 调剂工作是医院药学的中心环节,调剂工作的质量是反映医院药学的整体水平之一。随着科学技术和医院学的发展,调剂工作在医院药学中的地位将更加突出。调剂工作应配备大学毕业的本科生,逐步减少未经正规药学专业学习的人员,调整人才结构。

1.不断提高和发展调剂工作的技术性现在调剂工作的模式应是医药结合型和知识信息型。药师要参与临床;调剂室的药学人员应研究合理用药,研究和掌握药物在体内的动态过程;收集了解药物不良反应,评价新、老药物;调查分析病历和处方用药情况,不断提高用药水平;为医护人员和患者开展药物咨询工作。

2.住院药房实行药学技术人员中心摆药这是贯彻《药品管理法》关于“非药学技术人员不得直接从事药剂技术工作”的规定。药学人员中心摆药有利于提高药品质量和病人安全有效用药,。有利于提高药学技术人员的学习热情和工作责任性。但摆药中尚有一些技术问题需要解决,如把多种药片(丸)放在一个药杯内,多数护士让病人同时服用,这中间有不少不合理的用药情况,需要解决和研究。

3.临床输液配伍如全静脉营养液这项工作目前多数医院仍由护士分散承担,个别护士对无菌概念不强,且多数病房没有无菌操作设备,病房条件较差,易污染输液或营养液,造成输液反应或发生药源性疾病。

(六)制剂 目前我国省、地医院制剂室一般自配制剂在200~300种以上。随着科学技术和制药工业的发展与提高,价格政策的理顺,我国的工业制剂将会有较大的发展,而医院制剂也将随着工业制剂的发展逐渐减少,逐步萎缩。

1.制剂室的面积宜小而精,布局要合理,尽量要减少建筑或改造投资。但基本条件和布局,必须符合制剂验收标准,以保证自配制剂的质量。

2.市场已有出售的药品,医院制剂室不宜再自配。

3.医院制剂室不宜配制大输液。为提高输液质量,保证病人安全用药,各省市医药工业主管部门应增加大输液生产厂或车间,以满足临床需要。

4.建立地区性中心制剂室可考虑以一个市、县建立一个中心制剂室。

(七)药品质量控制药品质量控制工作将随着医院药学的发展而有更大的进步,其职责范围将从控制自制剂的质量,扩大从市场购入药品的质量控制,从对调剂室的质量控制延伸到病房药品的质量控制。其质控手段从快检到化学分析发展到先进的仪器分析;从化检查延伸到卫生学检查和毒理检查。总之,医院药学的质控工作应逐步发展到对医院的全部药品进行质量控制检查,以保证全部药品安全有效。

第二篇 医院药事管理

第三章 科学管理的基本理论和知识

一、管理学的基本概念

(一)管理 管理是一个抽象的概念,目前尚无统一的定义,从字义上解释,主其事早管,治其事曰理,统称为管辖和外理的意思。概括来说,管理就是由一个或多个人来协调他人的活动,为获得个人单独活动所不能收到的效果所进行的各种活动。人们从不同角度对它作了如下不同的解释:

1、管理就是决策。

2、管理就是控制。

3、管理是管人的技巧,是一种特殊的、独立的活动和知识的领域。

4、管理中为实现众多的、互相竞争的、难以满足的目的而组织和使用各种资源的过程。

5、管理是通过组织、计划等行动,把某个机构拥有的人、财、物充分的调动起来,发挥最大的效益,实现该机构的目标与任务。

6、管理是对人力、原料、机器、方法、奖金和市场等基本要素作用所进行的计划、组织与控制的活动,提供指挥与协调,对人们的努力提供领导,以达到组织所追求的目的。

7、管理是在行政过程中使用的制度与方法,对管理对象(人、财、物、事)的处理与运用。

(二)管理的本质 管理的本质是放大所管理系统的功效,就是说,人们的共同劳动,通过分工与合作,产和了协同作用,使它的生产能力大于个人劳动生产能力之和。其放大倍率主要取决于管理功能的发挥。从现代社会化生产来说,系统功效的放大,应以放大系统的效益为中心,是效率和效益的统一。

(三)管理的二重性 管理具有两重性,既有自然属性,又有社会属性。

管理的自然属性主要表现在管理与生产力有着紧密的关系。它是生产力发展的产物,又是保证生产力发展,不断提高生产力的必要条件。它存在于所有的社会经济形态中,反映社会化大生产的要求,反映现代科学管理的共同规律与趋势。也就是说,在人类的共同劳动中,管理是一项不可缺少的条件。没有管理,各种独立的生产要素就不能结合在一起,生产活动就不可能进行。再有,管理还是创造一种新的生产力的必要手段。当人们通过管理把许多单个劳动组织起来进行协作的时候,它所产生的生产力必然超过同样数量单个劳动者个人生产力的“机械总和”。这种特殊的生产力是劳动的社会生产力或社会劳动的生产力。

管理社会属性主要是指,由于人们从事生产活动,总是结成一定的生产关系,组织人们有效地进行生产的管理活动,必然要凭借上层建筑来协调这些生产关系,这就是不可避免地进行生产的管理活动,必然要凭借上层建筑来协调这些生产关系,这就不可避免地打上占统治地位的生产关系的烙印,反映出统治阶级的意识和利益。

总之,迷个社会经济形态下的管理,既符合该神经经济形态的和平力发展的要求,又受到这一社会形态的生产关系的制约。这就是各个社会经济形态中管理的两重性。所以对资本主义国家的管理理论和方法,属于自然属性的方面,无阶级性,可全面引进,结合国性加以运用,属于社会属性的方面,要有区别,有选择地引进和运用。

(四)管理学 管理学是自然科学和社会科学相互交叉地带产生出来的一系列新生学科中的一门边缘学科。它是一门系统地研究管理过程的普遍规律、基本原理和一般方法的科学。目前越来越多的人已认识到,在社会的各种组织里,管理活动都是按照一定的规律进行的。从社会普遍存在管理活动中概括出来的基本规律,包括一般的原理、理论、方法和技术,这样就构成了一般管理学,它适用于行业,各种不同的组织。

(五)系统 系统即由相互作用和相互依赖的若干部分结合成的、具有特定功能的有机整体。系统本身又是它所从属的一个更大系统的组织部分。运用先进科学方法对“系统”的规划、研究、设计、制造、试验和使用等进行组织管理的技术,就叫系统工程。美国著名管理学家哈罗德·孔茨和西里尔·奥唐奈就是把管理看成一个系统的。他同时把管理的概念、理论和技术方法的论述也看作一个系统。这样从管理的角度看,系统有两个含义。一指系统是一种实体;二指系统是一种方法或手段。二者既有区别,又有密切联系。

(六)系统的特性

1.整体性 一个整体并不一定是它的各个部分的总和,而一个系统则可以看作一个全体。也就是说,管理过程是由各个管理职能相互联系、相互作用构成的有机整体―――系统,而不一定是它的各个要素简单的叠加。

2.目的性 管理系统的整体目的就是要创造价值和提供服务。达一定的经济效益和社会效果。

3.开放性 管理过程本身是一个系统。但它又是社会系统中的组成部分。因此,它是与外部社会环境相互联系、相互交换住处、能量与物质的,犹如生物的(如人或动物)或社会的(如一个公司)系统所发生的那样。

4.交换性 管理过程中各种因素包括方法、技术,都不是固定不变的,组织本身也存在着变故。因此,管理系统可以转换被管理的工作,使管理得到更大的功效。

5.相互依存性 不仅管理各要素之间相互依存,而且管理活动与社会其它活动也是相互依存的。

6.控制性 管理具有信息反馈的机制,从而使各项工作能够及时、准确地被控制而得到有效的管理。

(七)管理职能 管理的职能就是管理的基本功能。目前较为普遍应用的是下面五种职能:

1.计划职能 是指估量形势,确定目标,制定政策和策略,进行预测、预算和决策,选定实现目标的途径、方法和措施。

2.组织职能 是指为实现目标,建立组织机构,明确职责和职权,协调各方面的活动。

3.人员配备职能 是指选拔、考评和培训各种人员,安排在相应的职位上从事生产等活动。

4.指导与领导职能 是指给下级人员指明在各种情况下如何进行和怎样实现目标的活动。并利用权力和威望等带领或调动下级人员一起去完任务。

5.控制职能 是指为了实现目标而进行的检查、监督、衡量成效,纠正偏差,预防偏差等活动。

(八)管理发展的时期和阶段

1.按时期划分

(1)传统管理阶段:即指从18世纪末期英国的产业革命开始,到19世纪末20世纪初“泰罗制”的出现为止这一时期的管理活动阶段。

(2)科学管理阶段:即指从“泰罗制”开始,到第二次世界大战结束为止这一管理活动阶段。

(3)现代管理阶段:即指从第二次世界大战结束后,直到现在这一阶段。

2.按管理思想和理论的发展过程分为:

(1)早期管理活动或实践阶段;是指从有了人类集体劳动的分工、协作开始,到18世纪这一历史阶段。这一阶段人类仅仅为了谋求生存而进行各种活动,自觉不自觉地进行着管理活动和管理实践。但从未对管理活动本身的重要性和必要性加以认识,提出某些见解。

(2)早期管理思想的萌芽阶段:是从18世纪到19世纪末这一历史阶段。这一时期人们逐渐地观察各种管理的实践活动,对管理活动在社会中所起的作用产生了一定的认识,并提出某些见解。但这一切都停留在一个较低的水平,还没有能够进一步系统地、全面地加以研究,因而人们对它的认识和见解仅仅散见于一些史学、哲学、社会学、经济学、军事学等著作中。这说明19世纪以前还没有形成一个比较完整的管理理论体系。

(3)管理理论形成阶段:是从19世纪末20世纪初开始直到现在这个历史阶段。这一时期随着生产高度发展和科学技术的飞跃进步,经过管理学者们的不断研究,管理理论才逐渐的形成。管理作为一门真正蓬勃地兴起。

(九)泰罗“科学管理”的基本原理和方法 泰罗认为构成科学管理方法基础的基本原理可概括如下:

1.制定科学的作用方法以科学(有系统的适应)代替经验法则,制定科学煌作业方法。

2.协调集体活动 为使人们有秩序地相互协作,必须对集体活动进行适合的协调工作。

3.选择和培训人才 精心选择人才,循序渐进的培训人才。

4.实行差别工资 实行刺激性差别工资制,为最大的产量而努力。

5.拟定工人昨制度 主管人员应设计各种良好的工作制度,使人们各尽所能地工作。

6.实行职能工长制。

7.实行例外大原理。

这些原理和方法,直到今天仍不失为管理科学的基础。泰罗在管理理论方面作了许多开拓性工作。他还研究了工作定额、工具标准、工资制度、职能划分、职能管理制度、管理控制工作等,这一切都为现代管理工作奠定了基础。

(十)韦伯管理理论的特点 韦伯在管理理论方面的研究主要集中在组织理论方面,他的最大贡献是提出了所谓的“理想的行政组织体系”理论。这种理论的特点为:

1.明确的分工。存在明确的分工,每个职位的权力和义务都应有明确的规定。

2.自上而下的等级系统。组织内的各个职位,按照等级原则进行法定安排,形成自上而下的等级系统。

3.人员的考评和教育。人员的任用完全根据职务的要求,通过正式考评和教育训练来实行。

4.职业管理人员。管理人员有固定的薪金和明文规定的升迁制度,是一种职业管理人员。

5.遵守规则和制度。管理人员必须严格遵守组织中规定的规则和纪律。

6.组织中人员之间的关系,完全以理性准则为指导,只是职位关系不受个人感情影响。这种不偏不倚的态度不仅适用于组织内部,而且适用于组织与外界的关系。

韦伯认为:这种高度结构的、正式的、非人格化的理想行政组织体系是对人们进行强制控制的最合理手段,是达到目标、提高劳动生产率的最有效形式。在精确性、稳定性、纪律性和可靠性方面优于其他组织。

(十一)梅约的人际关系理论特点

1.以前的管理把人视为“经济人”,认为金钱是刺激积极性的唯一动力;霍桑实验证明是社会人,还有社会和心理的影响。

2.以前的管理认为生产效率主要受工作方法和工作条件的制约;霍桑实验证明主要取决于职工的积极性,取决于职工的家庭和社会生活以及企业中人与人的关系。

3.以前的管理只注意管理组织机构、职权划分、规章制度等,霍桑实验发现除正式团体外,职工中还存在着非正式小团体,这种无形组织有它的感情倾向,左右着成员的行为。

4.新型领导者应能提高职工的满足感,善于倾听和沟通职工的意见,使正式团体的经济需要与非正式团体的社会需要取得平衡。

(十二)管理科学理论

1.运筹学 它是“管理科学”理论的基础,专门研究在物质条件(人、财、物力)一定的情况下,为了达到一定的目的,如何统筹兼顾整个活动所有各环节之间的关系,选择一个最好的方案,即要求能力最经济、最有效地使用人、财、物做出综合性的合理安排,以取得最好的效果。

2.系统分析运用数学和科学的方法对系统中事件的研究和分析,就是系统分析。从系统的全局出发,进行研究、分析、制定决策、进行科学的管理,是这一科学方法的特点。其准则和步骤是:

(1)首先弄清并确定这一系统的最终目的,同时明确每个特定阶段的阶段性目标和任务。

(2)必须把研究对象看作一个整体,是一个统一的系统,然后确定每个局部要解决的任务,研究他们之间和它们与总体目标之间的相互关联和相互影响。

(3)探求达到总体目标以及其相联系的各个局部任务和可供选择的方案。

(4)确定方案,对供选择的方案进行分析、比较,选出最优方案。

(5)组织各项工作的实施。

3.决策科学化要求以充足的事实为依据,运用严密的逻辑思考方法,对大量的资料和数据按照实物的内在联系进行计算、分析、遵守一定程序,作出正确的决策。

4.数学模型以系统的观点运用数学、统计学的方法和电子计算机的技术,为现代管理的决策提供科学的依据,通过计划与控制以解决各项生产经营问题。但是这一理论忽视了人的因素,只单纯重视生产的物质过程研究。在“管理科学”理论中常用的数学模型有:

(1)盈亏平衡点模型;

(2)库存模型;

(3)线性规划模型;

(4)目标规划;

(5)整数规划;

(6)动态规划;

(7)决策模型;

(8)网络模型;

(9)排队模型;

(10)模拟模型;

(11)马子柯夫过程;

(12)决策论。

(十三 )现代管理学特点

1.强调系统化就是要求人们认识一个组织就是一个系统,同时也是另一个更大系统的子系统,要求从整体角度来认识问题,防止片面性。

2.重视人的因素就是要注意人的社会性,对人的需要予以研究和探索,在一定的环境条件下,尽最大可能满足人们的需要,以保证组织中全体成员齐心协力地为完成组织目标而自觉的做出贡献。

3.重视“非正式组织”的作用就是在不违背组织原则的前提下,发挥非正式群体在组织中的积极作用,从而有利于组织目标的实现。

4.广泛地应用先进的管理理论和方法就是要求各级主管人员必须利用现代化的科学技术与方法,促进管理水平的提高。

5.加强信息工作要求主管人员必须利用现代技术,建立管理信息系统,以便有效、及时和准确地传递信息和使用信息,促使管理的现代化。

6.把“效率”和“效果”结合起来是把效率和效果有机地结合起来分析,从而使管理的目的体现在效率和效果之中。

7.重视理论联系实际主管人员要乐于接受新思想、新技术并运用于自己的管理实践,把诸如质量管理、目标管理、价值分析、项目管理等成果运用于实践,并在实践中创造出新的方法,形成新的理论,促进管理学的发展。

8.强调“预见”能力社会是迅速发展的,客观环境在不断变化,这就要求人们要用科学的方法进行预测,以“不出偏差”为基点,进行前馈控制,从而保证管理活动的顺利进行。

9.强调不断创新管理就意味着创新,就是在保证“惯性运行”的状态下,不于现状,利用一切可能的机会进行变革,从而使组织更加适应社会条件的变化。

10.强调权力集中由于电子计算机的应用,现代通讯设备的使用,使组织的结构趋向平面化,即减少了层次,使得主管人员担负的任务更加艰巨。主管人员必须通过有效的集权,把组织管理统一化,以达到统一指挥,统一管理的目的。

二、管理学基础

(一)计划工作计划工作有广义和狭义之分。广义的计划工作是指制定计划、执行计划和检查计划执行情况三个阶段的工作过程;狭义的计划工作则是指制定计划,也就是说,根据实际情况,通过科学地预测,权衡客观的需要和主观的可能,提出在未来一定时期内要达到的目标以及实现目标的方法。因此,制定计划就是预选决定做什么(what )?并论证为什么要做(why),以及确定何时做(when),何地做(where),何人做(who)和如何做(How),即通常所说的“5w”。计划工作是在我们所处的地方和要去的地方铺路反搭桥。一切管理活动都离不开计划工作。其次,计划工作总是针对面临需要解决的问题和需要完成的任务而作出决定的,因而它是一个创造性的管理活动,再次,计划工作的核心问题是择优,即对未来活动的目标和通向目标的多种途径作出符合客观规律的抉择,寻求能获得较大效益的行动方案。

1.计划工作的职能

(1)计划工作是根据客观事物发展变化的趋势,对将来的事情,通过科学的预测,进行决策和制定有条理的行动方案。

(2)计划工作是管理活动的基础,是管理过程的首项工作。它为全部管理活动规定的方向、目标、实现目标的途径和控制的标准。因此说它是一切管理活动的基础和出发,这就决定了具有首要地位的性质。

(3)确定目标和控制的标准:是指每个计划及其派生而来的计划,目的是促使组织目标的实现。因为,计划总是以确定目标为起点,然后制订出实现目标的政策和策略。

而计划规定的目标、指标和标准,又是检查、评价、衡量计划目标实现的尺度,这样在计划和目标之间就建立了紧密的内在联系,使计划成为控制工作的标准。

(4)计划工作的普遍性:是指各级管理人员论职位高低、职权大小和工作性质的不同,都具有制定和执行计划的职能,区别仅在于计划的范围、内容、作用的不同。

2、计划工作的分类

(1)按作用时间划分:①长期计划:指十年以上的远景规划或战略规划。②中期计划:指为期五年的计划,是连接长、短计划的计划,是计划的主要形式。③短期计划:指年度计划,是行动计划,是完成中、长计划的基础。

(2)按作用范围划分:①全面计划:指一个组织或系统所有工作的总计划。②专项计划:指为实施某一方面或某项工作而制定的计划。

(3)按执行情况划分:①指令性计划:指具有很强的约束力,以各种强制性手段来保证完成的计划。②指导性计划:指一种只规定任务的方向、目标其要求及幅度的指标,而对计划的实现程度,不做硬性规定的计划。

3.计划工作的作用

(1)弥补不肯定因素和经常变化因素所带来的问题。未来的不肯定性和变化性,决定着计划工作的必要性。计划工作就是通过预测,变未知为可知,将不肯定的和变化着的自然状态和发展趋势,尽可能准确地估量出来。尽量减少不肯定和经常变化因素给计划工作带来的损失,使行动过程以最佳的途径和最低的费用,取得预期的目的。

(2)有利于把注意力集中于目标。计划与目标之间存在着因果关系,计划是为了实现组织目标,计划是原因,实现目标是结果,这种因果关系必然引导管理者将注意力集中于实现组织目标上。

(3)有利于更经济地进行管理。因为计划具有协调系统内的成员沿着共同目标和共同利益进行分工协作的职能,所以,必然产生共同的目标,明确的努力方向代替不协调的分散的活动,用均衡的工作流程代替不均衡的工作流程,用要思熟虑的决策代替仓促草率的判断,从而达到更经济地使用人、物、财力和时间,取得更大效益的目的。

(4)有利于控制。计划与控制是密不可分的。计划规定的目标、指标和标准,是衡量计划成效和评价是否出现偏离的尺度,所以计划为控制准备了良好的条件。

4.计划工作的步骤

(1)估量机会:估量机会开始于计划工作之前,是计划工作的真正起点,是对将来可能出现的机会进行清楚而全面的了解,并对得到和利用这些机会的能力进行初步的探讨,还要搞清楚计划工作面临的不肯定因素有哪些,从而得出未来可能得到的成果的展望,即在估量机会的基础上确定可行性目标,也就是我们常说的分析形势屯确定任务。

(2)确定目标:计划工作的第一步,就是在估量机会的基础上确定目标。目标是说明预期成果的,它指明要做的工作及其重点,以及通过一整套策略、政策、程序、规则、预算和方案所要完成的任务和什么时候完成。

(3)确定前提:前提是事物发生和发展的先决条件。计划工作的前提,是说明事实本质的预测资料,可行的基本政策和当前的工作计划,它是计划的依据,其中预测最为重要,就是要科学的预见到计划的预期环境。因此,过去的现实状况,加上预测得到的资料,即计划工作的重要依据和前提。但关键点在于把握信复杂多变的未来,使计划建立在科学预测的基础上。

(4)确定选择方案::第三步是探索和调查可供选择行为的过程―――即方案。一个计划需要有必全合适的供选择的方案,对一些最有希望的方案用数字方法和计算机进行处理,把选择方案的数目减少到最有成功希望的几个少数方案上。

(5)评价选择方案的过程:第四步是按照前提和目标来权衡各种因素,以此对各个方案进行评价。首先将占有的情况和资料进行归纳整理和分析比较,找出事物之间的因果关系帮相关关系,还要进一步根据总目标的要求,再进行剖析、推理,以期发现新的情况和潜在的因素,从而选出1~2个最合适的方案。

(6)确立计划方案:确立计划方案是最后选择行为的过程,是正式通过计划决策的关键一步。决策需把握的主要点有:“方案是否具有正确性、经济性、时间性、可行性、安全性、扩充性、灵活性。还应提出选择的结果不定是一个方案,有时可能两中方案同时采取,让其再到实践中进行检验和比较。”

(7)制定派生计划:派生计划是总计划的分计划,当做出决策之后,就要制定派生计划。基本计划要靠派生计划来支持,派生计划是主计划的基础,只有派生计划完成了,分计划完成了,主计划的完成才能有保证。

(8)用预算使计划数字化:最后一项计划工作,就是把决策和计划转化为预算,使之数字化,通过数字来大体反映计划的总体概况。预算是汇总各种计划的工具,是衡量计划工作进度的重要标准。

(二)目标目标不是现成可得的,而是通过一定的计划工作去确立的,它是管理活动所指向的最终目的,是一个管理规划的绺,是行动所预期达到的结果。

1.目标管理目标管理可以从以下几个方面的特点来理解:

(1)目标管理是参与管理的一种形式:目标的确定者就是目标的执行人,即由上级与下级在一起确定共同目标,根据组织的总目标,每个部门制订自己的目标,每个职工根据本部门的目标和本人的情况制定个人目标,形成一个目标连锁。

(2)自主管理方法:在达到目标的过程中,不是由上级硬性地规定程度和方法,而主要采取自主管理和自我控制的方法,尽量鼓励职工的积极性与创造性,自由采用各种办法以达到目标。

(3)目标管理的评价:以达到结果进行预定评价时,强调由执行者自我检讨论执行过程中的缺点和错误,以促其更好地发挥作用,为下一步进行目标管理创造更好的条件。

2.目标的性质和物点

(1)目标是分层次、分等级的:一个组织从其结构看是分层次、分等级的组织系统,因此,一个组织系统的目标,就必须要有总目标和分目标之分。分目标总是指向总目标,并为实现总目标设计它自身的功能。依此类推,层层分解,就形成了一个组织系统的目标体系。

(2)目标构成一个网络:网络表示研究对象之间的相互关系。一个系统内总目标和分目标之间是按一定的纵横交错的网络方式相互连接的,网络的效果在于各个目标在功能上彼此协调,相互支持,即要形成一个相互支持矩阵。

(3)目标有多样性:在一个组织系统的各级管理机构的目标体系中,各个层次的目标都具有多样性,概括而言如长期目标、中期目标、短期目标、主要目标、次要目标、经济目标、技术目标、数量目标、质量目标等等。目标多样性是客观事物本身存在多样性的反映。

(4)目标是可以考核的。

3.目标值的确定目标值是目标项目的定量化。确定目标值有它自身的原则和要求:

(1)确定目标值一般有两个原则:①确定的目标值应该直接或间接地和提高医院药学科或社会经济效益相联系;②确定的目标值必须具有激励、诱导作用,以提高各级人员的积极性和工作能力。

(2)确定目标值一般有四个要求:①目标值应当定量化,凡是能用数据的都应用数据表示,如果有个别目标不能用数据表示的,也要尽可能避免模棱两可概念的表述,否则就无法考核;②目标值应略高于指标,使之具有激励作用;③目标值必须注意到可行性,切忌好高鹜远,防止挫伤职工的积极性;④凡已达到的标准,不能再用作目标值,这样做就会失去目标管理的意义。

4.目标管理的特点

(1)决策者与执行者共同确定目标:确定目标的方法是上级和下级在一起确定共同的目标,即组织目标;这个部门根据总目标,自己制定本部门的目标;每个职工根据部门目标自己制定个人目标。

(2)自主管理、自我控制:在达到目标的过程中,不由上级硬性规定程序和方法,采用自主管理和自我控制的方法,激励职工的积极性和创造性,自由采取各种办法来实现目标。

(3)自我评价:对达到的结果强调自我检查、自我评价,自已采取措施纠正偏差。

(4)奖励为主:对达到目标的成果给予奖励。对工作成效不好的,一般不主张采取惩罚的方式,力求在上级辅导和本人自我总结的基础上厍以改正。

(5)总目标与分目标的一致性:每个职工的分目标,就是组织总目标对他的要求,同时又是每个职工对组织总目标的贡献。

5.目标管理的先决条件

(1)要求高层领导参与。

(2)要求下级管理人员和执行人员都参加制定目标和为实现目标承担责任。

(3)要有充分的情报资料,包括上级的意图、成本、可利用资源、分工与协作的意愿、市场条件、个人和集体行为对组织内部和外部的影响。

(4)对实现目标的手段有控制权,包括生产过程、人员、物资和资金。

(5)对于实现目标管理而带来的风险要予以激励,因为每个人对实现目标都要承担一定的责任,承担一定的风险。如果目标不能实现,就会影响对它的评价。

(6)对职工要有信心,相信职工能制定目标,能够自治、愿意上进和发展,并能承担目标的责任。

6.目标管理的作用

(1)使参加者明确组织总目标与个人分目标之间的关系。

(2)使参加者明确实现目标的意义,作用和个人利益的关系。

(3)在制定目标过程中增进了有关任务和人员之间的联系和了解。

(4)有效地调动职工的积极性、创造性和主动性。

(5)使参加者更加关心组织目标的实现,提高管理效能。

7.目标管理的实施步骤

(1)制定目标:上下级部门和职工在一起商定切实可行的工作目标,目标可有若干个,不宜过高或过低,实现目标的期限不宜过长。

(2)制定实现目标的具体计划,计划在上、下级之间要达成协议。

(3)授权:上级根据目标、计划和达成的协议,授予下级相应的人、财、物的支配权和使用权。

(4)检查:要定出检查计划进度的时间。

(5)考核:在达到预定期限后,上、下级在一起对目标完成情况进行考核,以决定奖惩和对职工的升降。

(6)再制定新的目标,开始新的循环。

8.目标管理的一般原则

(1)总目标与分目标要保持一致性,分目标必须符合总目标的要求。

(2)分目标要直接或间接的有利于提高某项事业的利益和改善其他工作。

(3)总目标和分目标对单位和职工要有激发作用。

(4)目标的内容要以重要工作为主。

(5)目标与目标之间要注意平衡和协调,避免互相影响和牵制。

(6)目标应有“挑战性”,比个人能力略高,但又不宜太高,以免达不到。

(7)目标完成的期限应长短适中,制定短期目标时应有长期观点;制定长期目标时应将时间再分成几个阶段,以利于检查和控制。

(8)各项目标应尽可能数量化。

(三)控制工作

1.控制工作的职能

(1)控制是管理职能之一,控制是以信息处理为工具,对计划和计划执行的全过程进行有效的控制,保证组织目标的实现。

(2)计划阶段的控制是对计划方案的可行性,可靠性的控制,包括计划目标的政策、策略和预算的控制。

(3)计划执行阶段的控制。是对计划执行活动中出现的偏离目标和计划方案以及意外情况,进行及时、有力的控制,确保一切活动沿着目标规定的方向中运行。

(4)对计划执行后果的控制。是用系统的反馈信息衡量成果与目标之间的偏离度,使偏离值保持在容许的范围内,属于事后控制,它能为下一段的计划工作服务。

2.控制工作的基本过程

(1)确立标准:标准是衡量实际成果的尺度,是从一个完整的计划中提取出来的对工作成果进行计量的关键点,即将系统的总目标具体化为数量化的、可考核的、多样的具体目标、指标和标准,使之成为衡量计划进度和最终成果的标尺和工具,常用的标准有许多种,如:实物标准、时间标准、效率指标、支出指标、费用标准等。

(2)衡量成效:衡量成效就是用既定的标准来评价和计量实际成效。其主要方法是使定性总是趋向定量化;主要工具是目标、指标和标准;主要目的是利用收集到的偏离目标的信息来纠正偏差。从而保证组织目标的实现。

(3)纠正偏差;纠正偏差是控制系统最基本的职能。控制的效能集中表现在纠正偏差攻保证目标实现的能力上,控制是管理职能的关键点和结合点。这是因为整个管理过程都离不开控制,有效的控制又需要各种管理职能的配合。

3.控制工作应具备的条件

(1)控制要有权威性。一个系统的指挥控制中心,要有修改计划、修正目标和纠正偏差的决策权和指挥调度的权力,这样,才能有力地将控制措施转变为控制的行动,并达到控制的目的。

(2)控制要掌握必要的信息。主管人员必须具备一定的运用控制信息和控制技术的能力。现代管理面对着复杂多变的环境和条件,使教室有多科学必。因此,一个称职的控制工作的主管人员,必须具备与本职管理直接相拳各类学科的一般知识,才能正确地理解和处理来自各方面的信息,才能正确地运用必要的控制方法,完成控制工作的任务。

(3)控制要具备处理关键总是和例外情况的能力。在计划执行中,常常面临各种偏离情况和例外情况,这就要求主管人员具备鉴别、处理关键问题和例外的情况的能力,才能确保控制任务的完成。

(4)控制必须有客观标准。控制的标准必须是符合客观实际的。因此,控制职能应包括建立标准和不断修正标准,使标准更加符合客观实际。也就是说,具有符合客观实际的标准才是可考核的标准。

(5)计划要有灵活性。控制的任务是纠正偏差,如果计划不留有余地,发生了偏差,就会使纠正偏差的活动得不到资料上的保证。

(6)应具备控制工作必须的手段。控制工作必备的手段包括;组织结构、知识、信息、技术和设备。

(7)计划所需的资源必须得到保证。控制作用主要是根据计划目标的要求合理使用资源,如果资源得不到保证,控制就无法进行。

(8)控制应建立在面向未来的基础上。面向未来是指将反馈控制(事后控制)转向前馈控制(事前控制),即控制工作开始于计划开始执行以前,将控制工作置于步步向前看的地位,也就是要建立主动、积极更加有效的控制系统。

4.预先控制预先控制是指工作开始之前的控制。主要是投入资源的控制,控制的任务是使投入的资源,包括人、财、物和信息必须在数量和质量上符合计划目标的要求。预先控制是全部控制工作的基础,预先控制如出现重大失误,系统功能就难以实现。

预先控制的主要内容有:

(1)人力资源的预先控制:主要指向计划执行系统投入符合计划目标要求的各类人员,包括职务、工种、知识、技术、技能及其质量、数量等。它昌决定系统功能的首要要素。

(2)物的预先控制:主要指向计划执行系统投入符合计划目标的物力资源,包括原材料、设备、房屋、仪器及其数量、质量等,物力资源的预先控制是实现系统功能的物质基础。

(3)资金的预先控制:主要指筹集奖金,对投资决策的甄别,控制资金的回收率、投资效益、贴现效率等。

(4)财政资源的预先控制:主要指解决财政资源的来源和支出,控制的主要方法是预算。

5.现场控制现场控制是指管理人员在计划执行中,按计划的要求对下属人员进行监督指导,它是第一线管理人员的首要活动,发现偏差及时纠正,使下属人员按着计划实施,以保证计划目标的实现。

6.反馈控制反馈控制是指将系统的输出与拟定的控制标准进行比较,并将结果再输入该系统运行过程,或将纠正措施输入,以获得预期的结果,由于这种控制所依据的是时滞信息(事后控制),其目的仅仅在于避免已发生的不良后果继续发展或防止其再度发生。当前,应用最广泛的反馈控制方法有:

(1)财务报告分析;

(2)标准成本分析;

(3)质量控制分析;

(4)工作人员的成绩评定。

7.直接控制直接控制是指任用或培养合格的主管人员,让那些能熟练地掌握和应用管理理论,方法的技能的人员,从事管理工作,从而减少管理决策上的失误和误和因之而造成的不良后果,以增强管理交通和确保管理目标的实现。

直接控制的合理性是以下列假设为依据:

(1)合格的主管人员所犯的错误最少;

(2)管理的成效是可以计量的。

(3)在计量管理成效时,管理的概念、原理和方法是一些有用的诊断标准。

(4)管理基本原则的应用情况是可以评价的。

8.间接控制间接控制就是查找发生偏差的原因,追溯其个人责任,并使其能及时纠正的过程。常见的产生偏差的原因有两种情况。一是由不肯定因素造成的,对此间接控制的不起作用。二是缺乏知识、经验和判断力,对此,间接控制将发挥其控制作用。主要是帮助主管人员纠正失误和偏差,并促使他增加知识和经验及判断力。

间接控制的方法是建立在下述假设上的:

(1)工作的成效是可以衡量的。

(2)工作中的人们对工作成效具有个人责任感。

(3)出现的差错可以预料并能及时纠正。

(4)追查偏差的原因所消费的时间是有保证的。

(5)有关部门或人员会采取纠正的措施。

(四)标准化工作的涵义和作用标准化工作的涵义,是指技术标准、管理标准的制定,执行、评价和管理工作,是一项支技术标准为主体的综合性的基础工作。

标准化工作的主要作用:

1.它是合理利用资源的有效措施。

2.它有利于减少劳动消耗,提高劳动生产效率。

3.它是提高工作和产品质量的先决条件。

4.它有利于使各项管理工作合理化、规范化、高效化。

5.它有利于建立正常的管理秩序。

6.它有利于确定岗位人员的培训目标。

7.它有利于定员工作。

8.它有利于领导干部集中精力处理大事。

9.它有利于为管理科学化、现代化创造条件。

(五)计量工作的涵义和作用计量的涵义是指用一种标准的单位量去测定另一同类量的量值。计量工作包括测试、检验和对各种理化性能的测定、分析等工作。

计量工作的主要作用是:

1.它是获得真实准确的原始记录的手段。

2.它是正确的计划、核算资料的来源。

3.它是建立责任制的基础。

4.它是标准化工作的前提条件。

(六)定额管理工作的涵义和作用定额管理工作的涵义是指在一定的生产技术条件下,为合理利用人力、物力、财力所规定的消耗标准、占用标准和对定额的管理工作。

定额管理工作有以下作用:

1.定额是编制计划的依据,是科学管理的手段,也是经济核算、厉行节约、提高经济效益的有效工具。

2.劳动定额对贯彻按分配原则,合理地支付职工工资和奖金,组织劳动竞赛有主要作用。

定额的种类:主要有劳动定额(包括产量定额和工时定额)、材料消耗定额、储备定额、流动资金定额等。

(七)全面质量的现代管理方法每个科学发展到一个新阶段,总会伴随着一种相适用的新的科学方法出现,全面质量管理这门科学,也是融会了现代管理科学的理论和方法,所以我们在开展全面质量管理工作中也要采用多样的现代化管理方法。同时,随着现代科学技术的发展,人们对医疗的要求越来越高,影响医疗质量的因素也越来越多且复杂,既有技术的因素,又有管理组织的因素,既有医院内部的因素,又有社会的因素。要把这一系列的因素系统地控制起来,全面管好,必须根据不同的情况区别不同的影响因素,灵活运用各种现代化管理方法加以综合处理。在运用科学方法中,必须坚持以下几点;

1.尊重客观事实,用数据说话。用事实数据反映质量总是,使质量管理建立在科学的基础上。

2.遵循PDCA循环的工作程序,PDCA是管理的基本方法,开展任何活动都必须遵循P(PLAN)棗计划,D(DO)棗实施,C(CHECK)棗检查,A(ACTION)棗总结的一套工作程序。这是施之有效的方法。不仅适用质量管理,也适应于其它方面的管理。

3.广泛地运用科技新成果。全面质量管理是现代化科学技术和现代大生产发展的产物,所以应广泛应用科技新成果,如先进的专业技术检测手段,电子计算机和先进的科学管理法等。

(八)预测由于一个组织系统外部的整个环境,对各种计划的影响日益为人们所认识,所以环境预测工作的重要性也越来越显示来了,导致一门称为“未来学”科学的兴起,即预测科学。具体来说,预测是对某一事物的发展方向和趋势进行事先的科学的预测和估计。费约尔说,预见性是管理的本质,对未来的考虑包括对未来的评价,又包括对未来的准备,因此,就把计划称为各种预测的综合物。

1.预测的作用

(1)预测是计划决策、目标决策的前提条件,又是计划期望达到的结果。

(2)科学的预测可提示事物发展变化的趋势和规律,是使管理具有预见性的一种手 段。

(3)预测有助于促使各级管理活动的成交。

(4)预测有助于发现问题,从而集中加以解决。

2.预测的步骤

(1)确定预测的课题:预测的课题,是根据某项管理活动的目的、任务和社会需要而提出的。课题确定之后,按课题设计的要求,进一步确定预测的对象、范围、期限、需要的资料和预测的方法。

(2)收集和分析预测课题所需要的资料:预测资料应是可供回顾分析、前瞻性分析分析的定量性、定性性、概率性的动态资料。

(3)选择预测方法:预测的方法有好多种,选择何种方法,则取决于预测的目的、预测的技术条件、资料、资料占有情况以及对预测的准确度要求、费用的支付能力和预测对象本身的特点等。为了提高预测的准确性,常综合运用多种预测方法进行预测。

(4)评价和修正预测的结果:对预测结果的评价、主要是判断是否有效的确定前提。因为,计划面临的偶然事件太多,领导者的精力有限,只好把精力集中于关键性的有战略意义的前提条件的评价,即评价环境中有哪些因素(内部和外部)会影响计划的总进程和总效果。

预测的弹性评价,是评价是否有随时机制宜的可供抉择的备选答案。就是说理想的计划,不管基本前提何时发生重大变化,都必须准备好可供抉择的计划。

由于预测的结果是计划决策的前和先决条件,因此对预测结果的评价要高度慎重,一般采取专家集团评议折方法来进行。

(5)将预测的结果交付决策。

(九)决策历史上有许多管理学家都对决策的定义进行探讨。尽管众说纷纭,但基本内涵的大致相同。美国学者亨利·艾伯斯有这样一段论述:“决策有狭义和广义之分。狭义地说,进行决策是在几种行为方案中作出抉择;广义的说,决策还包括在作出最后决策之前必须进行的一切.”驼个定义基本上把握住了决策的含义。

具体地说,决策就是为达到一定的目标,从两个以上的可行方案中选择一个合理方案的分析判断过程。换言之,决策是决策者经过各种考虑和比较之后,对应当做什么和应当怎样做所做的决定。

1.决策的类型

(1)按决策的性质划分:①程序化决策:程序化决策经常出现在活动的过程中,也称常规决策,可供选择的方案也是现成的。一般可通过标准化的工作程序或编制专门的特别程序来处理这类总是,可采用电子计算机和运筹学方法获得准确的答案。②非程序化决策:非程序化决策或称非常规决策,指不经常出现或带有创新性质的活动。这种决策是复杂的、独特的、非结构的、无先例可循的、且有大量随机因素总是的决策。这类决策主要是依靠决策者的经验、常识和创造能力。通常越是低层组织,面临的程序化总是越多:越是高层则面临的非程序化总是越多。

(2)按决策的层次划分:①战略决策:是指为与确定组织发展方向和远景有关的重大部署。②战术决策:指实现战略目标所采取的手段、时间相对短一些,内容比较具体。

(3)按决策的可靠程度划分:①确定型决策:确定性决策指提供决策者选择各种方案条件是已知的,并能准确地知道决策必须结果。这类决策对于决策者希望达到的目标,只面临一个确定的自然状态。②风险型决策:是指决策者希望达到的目标,存在着两个以上不以决策者意志为转移的自然状态,但每种状态发生的概率,可以预先估计或利用历史资料得到,这类决策要承担一定程度的风险。③不确定型决策:这种决策是指甚至连多种自然状态发生可能性大小也不知道,不宜作出至观的可能性估计的这类决策。

2.决策的程序

(1)建立目标:建立目标是决策的前提目标是在预测的基础上建立的,建立决策程序中首要的决策,它起先导作用和确定总方向的作用,建立目标必须做到;①确定建立目标的依据。②目标的需要与功能。③目标必须具体、明确。④清楚目标约束条件。⑤解决多目标的问题。

(2)提出可供选择的方案。备选方案指进一步选择的可能方案,不宜太多,也不宜只一个。诸备选方案应是互相排斥的,即执行甲方案,就不能执行乙方案,不应是大同小异的备选方案。

(3)评价方案。评价方案是从多种方案后的工作,是将其变为行动,它是决策中最关键的一步。

(4)组织实施。选出满意的方案后的工作,是将其变为行动,也就是要制定详细、具体的实施计划,并在实施过程中进行有效的控制,以求最后达到决策所预想的结果。

(十)组织组织是卫生管理的重要功能之一。所谓组织是指对人员及事物进行有效的组合工作。组织是许多功能相关的团体合并成的,其规模可以达到几千几万人,组织的主要特征是为了达到某一特定的目标,在分工协作的上,各自分担明确的任务,在不同的权力配合下,扮演不同的角色,因此,可以说,组织就是对各种不同角色的组合工作。

1.组织工作组织工作指设计合理的组织结构,并使组织结构有效地运转起来,为成功的实现既定目标而采取行动的全过程,实质上,根据组织目标建立组织结构以及考虑内外环境因素调整组织结构的过程,它包括如下的逻辑和步骤:

(1)确定组织目标;

(2)对目标进行分解,拟定派生目标;

(3)确诊和分类为实现目标所必需的各项业务工作;

(4)根据可利用的人力、物力以及利用这些人力的最好方法来划分各种业务工作;

(5)授予执行有关各项业务工作的各类人员的职责和权限;

(6)通过职权关系和信息系统,把各单位各部门上下左右联成一体。

2.组织的作用合理而有效的组织对于搞好医院管理,实现医院的组织目标,满足职工的需要,具有十分重要的意义。

(1)使组织中的每个成员都能充分认识到自己所进行的工作对达成医院组织目标的重要作用,从而使每个成员都能按时、按质和按量完成自己的任务。在实现组织目标的同时也满足职工的需要。

(2)使每个成员都能了解自己在组织中的工作关系和分的隶属关系,并能正确处理各种关系。

(3)使每个成员不仅明确完成工作任务的职责和义务、而且了解自己应有的权力、并能正确的运用。

(4)及时调整与改善组织结构,使各部门及工作人员的职责范围更明确合理,以适应医院工作的变化和发展。

(5)增加医院的活力,提高职工的竞争能力。

3.正式组织一个正式的组织通常具有以下一些特点:

(1)经过了组织的规划过程,不是自然形成的,组织结构的特征反映出设计者的管理信念;

(2)有明确的目标,或为追求利润或为提供服务,或包括多种的目标;

(3)讲究效率,工作协调,良好的个人与环境的关系,能以最经济有效的方式达成目标;

(4)分担角色任务,开成良好的人群关系,分工专业化;

(5)建立权威,上级的正式权力是由组织赋予的,下级必须服从上级,以便于贯彻执行命令;

(6)制订各种规章制度,约束个人的行动,要求组织的一致性;

(7)组织内的个人是可以互相替换的,张三的工作及职位,李四可以代替,不重视个人的独特性。

4.非正式组织指个人在正式组织之外 依个人的情况而组成者,一般规模不太大。非正式组织具有以下特点:

(1)由于个人之间有共同的思想感情,彼此吸引,与相互依赖,是自发形成的团体,没有什么明白折条文规定;

(2)非正式组织的最主要功能是满足个人不同的需要,自觉地互相进行帮助;

(3)非正式组织一经形成,即产生各种行为规范,控制成员相互的行为,可以促进也可以抵制正式组织目标的达成;

(4)非正式组织的领导不一定具有较高的地位和权力,他们或是能力较强、经验多、或是善于体恤别人,但他们具有实际的影响力。

非正式组织的主要功能在于满足个人的心理要求,因此互称为心理社会体系。

5.建立组织应遵循的原则要想很好地执行组织职能,建立合理的组织结构,必须遵循以下原则

(1)劳动专业化原则;

(2)控制跨度原则;

(3)统一指挥原则;

(4)职权与职责对等原则;

6.统一指挥原则在组织设计者,最基本的关系就是上、下级关系。如何处理好这种关系,使其符合组织需要,又能发挥管理人员的,管就需要设计指挥系统,做到命令统一,合理分配职权,使每个职务都有人负责,每人都知道应向谁负责,还有哪些人要对他负责。这就是统一指挥。其主要内容指挥系统,命令的统一性和直线指挥参谋职能。

7.最小层次原则组织结构要想尽可能有效运转,其管理层次增多会增加联沟通困难。联络沟通是组织不良最常见的病征,也是最严重的病征,为克服这一病征,就应昼减少层次,尽量建立一条最短的指挥链。

8.弹性原则弹性原则即组织若要获得成功,就必须具有弹性.。这就是说组织必须有能力适应变化着的环境。环境条件的变化必定影响着组织,从而影响着组织目标、组织成员的态度和士气。组织力求得生存,必须针对这些条件做适应性调整。组织结构僵化,就会在变化着的环境中先去生存的能力,而终将被淘汰。

9.直线职权直线职权是直线人员所拥有的包括发布命令及执行决策等的权力,也就是通常所指的指挥权,直线人员指能领导、监督、指挥、管理下属的一员。这一管理层的主管人员都应具有这种职权,只不过每一层次的管理功能不同,其职权的大小、范围不同而已。这样,从组织的上层到下层的主管人员之间便形成一个权力线,这条线称为指挥链或指挥系统,在这条权力线中,职权的指向从上至下,由于在指挥链的信息传递,从上到下,或从下往上的进行。所以,指挥链既是权力线,又是信息通道。

10.参谋职权参谋职权是参谋所拥有的辅助性职权。包括提供咨询、建议等,参谋的形式有个人与专业之分,前者即参谋人员,参谋人员是直线人员的咨询人,他协助直线人员执行职责。专业参谋,常为一个单独的组织或部门,就是一般的智囊团、顾问班子。专业参谋部门的出现,是时代发展的产物,安聚合了一些专家,运用集体智慧、协助直线主管进行工作。

11. 授权原则授权应遵循的原则:

(1)根本的准则:就是“因事设人,视能授权”。一切依靠权者的才能大小和知识水平的高低为依据:“职以能授,爵以功授”。“因人设事”,“以功授权”必然贻误大事。一旦授予下属职权而下属不能承担职责时,应明智收回职权。

(2)明确所授事项:授权时,授权者必须向被授权者明确所授事项的任务目标及权责范围,这样不仅有利于下属完成任务,更可避免下属推卸责任。

(3)不可越级授权:只能对直接下属授权,不可越级授权,级授权必然造成中层主管人员的被动,以及部门之间的矛盾。

(4)授权适度:授予的职权是上级职权的一部分,而不全部,对下属来讲,这是他完成任务所必须的。授权过度等于放弃权利。

(5)适当控制:在授权过程中适度地进行控制。如果主管人员授权后,仍不断地检查工作,是授权不足的表现。有效的主管人员授权前,应先建立一套健全的控制制度,制定可行的控制标准和适当的报告制度,以及能在不同情况下迅速采取补救措施。

(6)相互信赖:授权和沟通相似,必须基于主管人员和部属之间的相互信赖的关系。因此,主管人员如果把权力授予下属,就应充分信赖下属。

12.人员考证的方法、内容与作用人员考评主要是了解和评价人员的各种活动,目的是促使他们有效地进行工作,并作为晋级、调整、培训时的参考依据。

人员考评的关键总是要有一个适当的标准和考评方法。如果标准不明确,方法不得当,就会使考评工作失去意义。

人员考评的主要内容有,一是被考评人员的职责,二是被考评人员实现组织目标所取得的工作成绩。考证方法主要有:品质考评法和定量考评法。要通过领导考察和群众评议相结合,经常性考察和定期考核相结合来进行。

考评的重要作用:

(1)有利于发现人才,解决人员使用不合理的问题。

(2)便于了解,掌握人员的全面情况。

(3)为人才的便理流动,有计划的培训、升降、奖惩提供客观依据。

13.人员选拔如何选拔合适的人员,是人事工作的第一个环节。其中包括:

(1)明确人员的需求:根据组织的需要,确定选择人员的数量与质量要求。即把储存和现有的人员与未来需要的预测数相比较,获得未来所需的人才数,以拟定人才供应计划。

(2)确定选拔标准:根据所需用的各种职务要求,确定各级各类人员的选拔标准。其中包括政治标准、智能标准、素质标准、身体健康状况等。

(3)考虑选拔来源和方式:一般的选拔来源分为组织内选拔和外部选拔,方式可由推荐、招聘、竞选、选举、自荐等。主要根据客观需要来确定合适的选拔来源和方式。

(4)确定人员选拔的批准单位:也就是明确由哪一级负责选拔和审批权。

三、领导工作与领导艺术

(一)领导 关于领导一词,历来有不同的解释。传统的管理理论认为领导是组织赋予一个人的职位和权力,以率领其部属实现组织目标。但多数行为科学家认为领导是一种行为和影响力,这种行为可以引导和激励人们去实现组织目标,是在一定条件下实现组织目标的行动过程。这种行为和影响力并不排斥行使组织所赋予的权力,实行监督和控制,但更重要的是通过个人(领导者)依据实际情况,运用领导技能,采取正确的领导方式和领导行为,才结和带领全体职工高效率地去实现组织。

(二)领导者的功能 领导者与组织一样,可分为正式领导和非正式领导者。其功能如下:

正式领导者。正式领导者拥有组织结构中的正式职位,权力与地位,其主要功能是领导职工达成组织目标。如:

1.制定和执行组织的计划、政策和方针。

2.提供情报知识与技巧。

3.授权下级分担任务。

4.对职工实行奖惩。

5.代表组织对外交涉。

6.控制组织内部关系,沟通内上下的意见。

非正式领导者。非正式领导者虽然没有组织赋予他的权力,但由于其个人的条件优于他人,如知识经验丰富,能力技术超人,令职工佩服,因而对职工具有实际的影响力,也可称为实际的领导者。其主要的功能是能满足职工的个别需要。如:

1.协助职工解决私人问题。

2.倾听职工的意见,安慰职工的情绪。

3.协调与仲裁职工间的关系。

4.提供各种情报资料。

5.替职工承担某些责任。

6.引导职工的思想、信仰及对价值的判断。

(三)领导者的三项基本工作 任何一个组织内的工作都是千头成绪,但基本的工作为以下三项:

1.制定战略决策即在调查研究的基础上,决定组织的长期、中期和近期目标,制定规划、提出措施,明确要求、责任、明确时间、进度等。这属宏观管理。体现领导者的远见卓识、战略目光、洞察能力和决策能力。

2.用好干部即配备好的各级各类人员,使其称职、胜任。是竞争取胜的关键。因此,作为一个领导者要有识才之眼,用人之胆,容人的雅量,要有任人唯贤的用人标准,“唯贤是用”。要有选拔、考核、培养、使用干部的制度和办法。要善于使用激励来调动各级各类干部的积极性。

建立健全组织机构和各项规章制度。即建立组织保证和控制手段。领导者有计划目标,就有方向、动力、配备好干部,计划执行就有了保证。而对人员的要求和约束,则要靠组织和制度。健全的组织机构和规章制度。是管理工作的基础建设,是形成良好的、稳定的惯性运行的根本条件。上述三项基本工作是一个封闭的系统,它们之间的互相约束、互相促进,是整个管理工作顺利进行的重要保证。

(四)领导者应具备的基本素质 对于一个领导班子来说,应该符合“革命化、知识化、专业化、年轻化”的要求。对于班子中的每个成员还要具备一些基本素质。

德 是对干部政治素质的要求。应具有正派、公道、容人、谦虚、诚实、肯干、不为困难所压倒的品质;具有事业心、责任感、坚定的信念,顽强的毅力,并以全心全意为人民服务为宗旨,以马列主义毛泽东思想为指导,忠实地维护党、国家和人民的利益。

才 是对干部智能素质的要求。包括知识和领导力两个方面。作为一个领导者要具有广博的自然科学、社会科学、边缘科学烃及新兴学科的知识,尤其要了解、掌握科学发展、社会变化的信息、动态和趋向,要求是个“通才”。同时,要有解决实际问题的各种技能,缺乏技能的人是难以胜任领导工作的。

体 是对干部身体素质的要求。健康的体魄、旺盛的精力,愉快的情绪是完成领导工作的前提条件。

(五)行政首长负责制 行政首长负责制是一种领导体制,指导各组织中的行政首长,受国家的委托,全权负责本单位的行政、业务工作。有决策权、指挥权、干部任免权、财务审批权、内部机构设置权、奖惩权。这种领导体制是解决党政不分,以党代政,充分发挥行政领导作用的组织保证。

实行行政首长负责制,需要处理好二个关系,一是行政首长与党组织的关系。一是行政首长与民主管理的关系。

(六)提高领导工作效率的方法

1.科学运筹时间把时间当成一种资源,合理投入、科学安排、有效利用。可以通过对时间的记录分析来发现自己最有效的利用了时间,从而统筹安排时间,并调整自己的行为方式,改变工作方法和程序。善于运筹、使用时间是领导者工作效率的重要一环。

2.重视贡献和成果领导者要把为组织做出贡献或达到预期的目标当作自己的目白。要经常反省自己。“组织为什么用我”?“我对组织有什么贡献”?工作维持现状,只求无过,绿绿无为,长期没有贡献的领导者是不称职的,应调离领导岗位。领导者的效率就体现在贡献成绩或成果上。因此,领导得要经常地想到自己的目标和组织的目标,从而将时间的有效性体现在个人和组织目标的实现程度上,体现在个人的贡献上。

3.重人之长,用人之长组织管理过程中,人是最可贵的因素。如何命名他们发挥作用,关系到领导者的成效。金无足赤,人无完人,任何人都是有不足之处的。领导者应树立“重人之长,用人之长”的观念,这也是发现人才、发挥人才作用的有效原则。领导者要看重人的贡献、人的特长,用人所长,容人所短,如果领导者充分发挥了各级各类人员的长处,则无异于增加了自己的头脑和力量。这样的领导必定有效。

4.有效的工作程序这是与运筹相呼应的。应效的次序可以节省时间,在有限的时间里获得较大的成果。这里的目的不是管理时间,而是强调领导者本身和组织的成效。合理的工作次序坷以赢得理想的效率,必须遵循的是“何者当先则先”的原则,即摆正工作中的轻重缓急,集中精力于少数领域,抓住主要矛盾,急取一解百解。也可以在系统思想的指导下,“并行”开展多项工作,就是同时开展、同步进行,从而可以同一时间里完成多项任务,大大提高工作效率。

5.决策的有效性决策的正确与否决定着个人和组织目标的实现或失误,倘若失误,也就谈不上效率。下级错、错一个,决策者错,错一面,影响大,损失大,正是“棋错一着,全盘皆输”。所以,领导者要提高决策的能力和水平,以减少行动失误,提高决策成效是提高工作效率的关键一环。

6.增强提高工作效率的能力领导的有效性是可以学会的。因此,作为领导者应不断更新知识,掌握工作技巧,提高领导艺术性,养成良好的工作习惯,为工作的有效性,不断调整自己的行为方式。求得工作高效率的能力,提高就寓于这种学习、探索的过程中。

(七)领导者应具备的基本技能

1.技术技能 它是指领导者必须通过以往经验的积累及新学到的知识、方法和新的专门技术,掌握必要的管理知识、方法、专业技术知识、计算工具等,他能胜任特定任务的能力,善于把专业技术应用到;管理中去。这是管理和领导现代化企业所必须具备的技术能力。

2.人文技能 它是指领导得必须具有善于与人共事并对部属实行有效领导的能力。善于把行为科学应用到管理中去,善于动员群众的力量,为实现组织目标而努力的工作。一般认为这种技能比聪明才智、决策能力、工作能力和计算技术更为重要

3.观念技能 它是指领导者必须了解整个组织及自己在该组织中的地位和作用,了解部门之间的相互依赖和相互制约的关系,了解社会团体及政治、经济、文化等因素对企业的影响的能力,具有良好的个人品德和素质,有高度的事业心和进取精神,善于把社会学、经济学、市场学及财政金融学等知识应用到企业管理中去。有了这种认识,可以使一个领导者按整个组织的目标行事。

(八)领导艺术 善于领导艺术的内涵,目前尚无一致的意见,大体可归纳以下几种:

1.决策艺术在一定经验的基础上,对未来事件具有远见和洞察力,主要表现在及早察觉组织发展的有利与不利条件,领先自己的周密考虑和集中群众的正确意见,做出既有事实根据而又先于别人想不到的不寻常的战略决策,促使组织取得重大的成就与改进。

2.用人艺术在充分了解和发挥职工长处的基础上,把工作的需要和个人能力很好地结合起来;把发挥每个人的长处和实现组织目标很好地结合起来,使每个人的短处同集体和别人的长处结合起来而不致有损于组织;在组织中造成一种气氛;凡能做出成绩的人,都会受到应有的尊重和提拔。

3.授权艺术根据民主集中制,在不同的主客观条件下,把不同程度的领导权力下放给下级主人员或其他人员,并对其进行指导与监督。

4.指挥和激励艺术在实践中树立和维护必要的权威,使职自觉地团结在主管人员的周围,并接受其指挥:认真听取下属和他们实践是信息,汲时对所属人员进行必要的教育或发布必要的命令:指令的内容力求切合实际,详略深浅适度,方法和能力为有关人员理解和乐于接受。根据加强思想政治工作和物质利益原则的精神,使组织中的鼓励工作和激励制度、方法等能适应广大职工多种多样的、经常变化的需要,进而起到维护纪律、鼓舞士气、充分挖掘潜力、克服各种困难、提高效益和效果的作用。

5.集中精力抓住主要环节的艺术在组织的各项生产、工作任务中,找到实现组织目标具有重要作用的某项工作或某个环节;在突击重点的基础上统筹全局,正确决定每个时期、阶段的工作秩序。

6.领导变革艺术组织在发展过程中不断革新技术、改进管理,必然会引起人们思想呼组织行为的改变。主管人员要因势利导,正确处理过程中革新与守旧的矛盾,达到既促进改革又稳定局面的目的。

四、激励与活力

(一)激励 激励一词译自英文单词Motivation 。“激励”一般是指一个有机体在追求某些既定目标时的愿意程度(degree of readiness)。它含有源发动机、鼓励行为、形成动力的意义。激励是行为的钥匙,又是行为的键钮,按动什么样的键钮就会产生什么样的行为。因而,每个人都需要自我激励,需要得到来自同事、团体、组织方面的激励和相互之间的激励。作为一个管理者、团体和组织,为了实现既定目标,就更加需要激励全体成员。在一般情况下,激励表现为外界所施加的吸引力或推动力,激发成自身的推动力,使得组织变为个人目标。如图3-1

激励机制

图3-1 激励机制

一个人的行为,必受外界推动力或吸引力的影响,这种吸引力和推动力,通过个体自身的消化和吸收,产生出一种自动力,才能使个体由消极的“要我做”;转化为积极的“我要做”。自动力越大,行为也就越积极,反之亦然。而自动力的大小,因然与推动力或吸引力之强度有关,但也离不开人体自身的因素,对于不同的人可能会产生强弱悬殊的自动力,对人的行为产生不同的影响。

(二)激励因素 凡是能满足人们某种需要的因素,都可以成为激励的因素。例如:信仰、信念、追求、道德、情操、荣誉、地位、关怀、信任、金钱,物质以及领导者的表帅作用等等。人们在物质上的需要,但更重要的的是精神上的和心理上的需要,这一点领导者要有清醒的认识。不同的人需要不同的激励,但激励是可以诱发、引导和指导的。领导者的责任在于建立一套有效的激励手段,将组织目标和个人目标有机地结合起来,给予下级人员正确的激励,并将为实现需求而产生的行为引导到正确的轨道上来。

(三)激励的基本模式 人的行为是千差万别、千变万化的。但是不管男女老少,不管属于哪个社会阶层以及任何时代、任何种族,却都具有共同之点。综合心理学家研究的结果,人的行为的共同特征有以下几点:

1.自发的 人的行为是自动自发的。外力能影响其行为。但无法发动其行为。外在的权力、命令无法使一个人产生真正的效忠行为。

2.有原因的任何一种行为的产生都有原因。遗传和环境可能是影响其行为的因素,外在条件也可能影响其内在动机。

3.有目的的人类行为不是盲目的,它不但有起因,而且有目标。有时候第三者看来毫不合理的行为,对其本身来说却是合乎目标的。

4.持久性的行为指向目标,目标没有达成以前,行为不会终止,也许会改变行为方式,或由外显行为转为潜在行为,但还是继续不断地向目标进行。

5.可改变的人类为了谋求目标之达成,不但常改变其手段,而且经过学习或训练而改变行为内容。这与其它受本能支配的动物行为不同,是具有可塑性的。

五、标准化管理

(一)医疗技术管理 “为了取得最佳的医疗技术效果,依据医学科学技术和医疗实践的综合成果,在协商的基础上,并通过一定程序,对医疗技术活动中具有多样性、相关特征的重复技术事项,统一规定为可以共同遵守的原则和规范,叫做医疗标准”。这一定义所揭示的含义是:

1.

2.要反映医疗技术的新成就、新成果、新进步、;要体现标准的先进性和科学性;要符合医院技术管理和医学技术的客观规律性。

3.制订标准的方法是在“协商一致的基础上,按照一定程序进行”。因为标准是共同遵守的准则,就必须体现民主性、合法性、严肃性。

4.制定标准的领域是:“医疗技术活动中,具有多样性、相关性特征的重复技术事项”。

“多样性”是指某一事物的多种表现形态;“相关性”是指事物内部和外部的相互关系、储存和制约,从而找出医疗技术事项间的稳定和协调关系。“重复性”是把重复的经验集中起来,制定科学标准,用于指导今后的实践。

5.标准的体质特征是“统一”。统一是标准的核心,如果客观事物不需要统一,标准便失去了存在的必要。当然,统一只能是在一定多数的统一,而不能绝对的统一(特殊例外)。所以只是一种原则和方法。

(二)标准化 标准化是指以制定标准和贯彻标准为主要内宾的有组织的活动过程。就是说标准化是制定标准、贯彻标准和修订标准的活动过程。而且这个标准是个不断提高、不断循环上升的过程。同时在标准化活动过程中,标准与非标准是可以互相转化的。客观事物发展了,突破原订的标准,又要制订新的标准(标准棗非标准棗标准);或者把某项例外的(非标准的)或新事物,经过实践,并且总结经验后,把它制订为标准,作为今后工作的规范(非标准棗标准)。这就是标准化的相对性。

(三)标准化管理 标准化管理也是制订标准、实施标准及评价修订标准的活动过程,和标准化是同一个概念,不过标准化管理一般是指,在医院管理中比较全面、系统地应用标准化方法进行管理。标准化管理是实施科学管理的一种重要方法,但不是一种独立的管理方法。必须与其他各项专业管理及基他科学管理方法有机地结合在一起,才能发挥其作用。

(四)标准的原则 标准化总的方法论是辩证和系统方法。在指导思想上注意以下的一些基本原则:

1.标准与非标准互转化的原则在衽医院业务标准化方法时,必须正确处理好常例与例外、标准与非标准、共性与个性的辩证关系,不要绝对化。医疗技术是比较复杂的,病人的情况也千变万化,因此医生诊疗活动是一种创造性的劳动,而创造性劳动往往是非标准的,医生对每一个病人和一个疾病的不同阶段都要做出判断。因此又称作“例外的业务”。但“例外的业务”中也离不开诊疗标准的程序,这两者是有机结合在一起的,而且只有这种结合才能提高工作效率和质量。

2.优化原则标准化的基本目的是达到最佳程序,取得最佳效益,就是达到优生。存在着两个以上的方法、方案时,其中总会有比较好的方法和方案,或者在其中存在着优化的因素,这就要比较选择,并对其构成因素进行设计、调整。使之达到“满意”,这就是优化。这种优化是指按照特定的目标,在一定限制条件下的优化。

3.效益原则标准化是为了提高效益,必须讲求效率和效果。不能为标准化而标准化。标准化是否成功不仅应从效果上来衡量。通过简化,统一繁杂的事物、统一目标和协调行动从而来提高工作的效率和效益。不要把本来不复杂的事物搞得比较复杂和繁琐,否则就会与标准化的原则相背离了。

4.协调原则标准都不是孤立的事物、要有许多有关的标准互为条件、互为补充、互为协调,才能发挥标准化作用。这就是标准化的系统性。

(五)医疗技术标准的分类 通常所说的标准分类,包括技术标准、生产组织标准和经济管理标准。我国目前医院的医疗技术标准一般分为两大类;一是医疗组织管理标准;二是医疗技术标准。

1.医疗组织管理标准

(1)工作评价性指标:如药学、医疗、护理等工作的效率、质量、评价指标,管理效率与质量评价指标等。

(2)医疗技术组织管理制度。

(3)各类各级技术人员的技术素质标准。

(4)物资保证要求:如医疗仪器器械、药品卫生材料、消毒备品等标准。

(5)卫生学管理标准。

(6)组织管理方法标准:指各种工作的计划、组织、控制、调度的程序、方法、规程、信息传递和反馈,控制和调节的程度和规程等。

(7)经济效果标准。

(8)生活服务标准。

(9)医务职业道德标准。

2.医疗技术标准又分为三类

(1)医疗技术原则标准:多属于技术性则标准,如:诊断、治疗原则,疗效转归判定标准,护理常规等。特点是不需操作,是工作中原则依据。

(2)医疗技术标准:特点是进行技术性操作的规范程序和方法。

3.医疗技术效果评价标准此类评价多属于一些具体的和直接的评价。如“对项技术操作的准确性、时间性和效果如何行直接评价或者对某药物或治疗措施的效果评价等。

六、思想政治工作基本方法

我们党在几十年的思想政治工作实践中,积累了不少成功的经验,形成了许多有效的方法,大体可以概括为以下十种基本方法:

1.说服教育,以理服人;

2.关怀体贴,以情感人;

3.树立榜样,典型示范;

4.抓好中间,促进两头;

5.帮助后进,使其转化;

6.掌握个性特性、一把钥匙开一把锁;

7.掌握心理活动规律;

8.生动活泼,寓教于乐;

9.自我教育、互相影响;

10.运用社会舆论力量,创造良好的社会环境。

第四章 医院药学机构的设置与职责

一、医院药学机构的设置

医院药学机构的设置应与医院的规模、功能、任务及医院药学的发展相一致。目前,国家尚无统一要求。根据究极管理的原则和要求,其与医院的等级有关。目前,我国Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级医院的药学机构设置如图4-1~4。各院可根据自己的工作特点和开展的医院药学业务水平,适当增减。

三级医院药学管理模式

图4-1 三级医院药学管理模式

二级医院药学管理模式

图4-2 二级医院药学管理模式

一级医院药学管理模式

图4-3 一级医院药学管理模式

中医医院药学部(科)体制

图4-4 中医医院药学部(科)体制

二、医院工管理委员会的职责与人员设置

(一)职责

1.认真贯彻执行《药品管理法》及其实施细则,并组织制订本院相应的规章制度,经常检查《药品管理法》的执行情况,对违犯事件要及时纠正,严肃处理。

2.检查审定各科用药计划,制订调整本院基本用药目录和处方手册,定期审定需增加或淘汰的药品品种。

3.审核各种申请购入新药和新制剂,并按有关规定报上级备案或批准。

4.审查药品采购计划及实际执行情况,决定特殊紧缺药品分配使用方案。

5.定期组织检查各科药品使用、管理情况及自制剂的质量。指导监督临床各科合理用药,分析药物不良反应,研究防止用药事故和药源性疾病的措施,确保安全有效用药。及时处理用药重大问题。

6.定期组织检查各科毒、麻、精神及放射性等药品使用和管理情况,发现问题及时纠正。对违法者,要严肃处理,并及时上报。

7.支持医院药学的工作,指导和协助中西药物和制剂的开发。

8.药事管理委员会每月或每季召开一次会议。

(二)人员设置

1.药事管理委员会人员组成11~7人,应设主任、副主任、副主任委员、秘书、委员。

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为保证临床用药安全有效,建立健全药品检查和检验制度,对制剂和某些可疑药品要严格检验,不合格的药品不准使用。药品检验工作接受当地药检所业务指导。

6.积极宣传用药知识,监督合理用药、科学用药并协助临床医师做好新药临床试验研究和上市药品的疗效评价工作;负责收集药品的毒副反应,定期向卫生行政部门汇报并提出需要改进和淘汰品种的意见。

7.密切配合临床,积极研究中西药品的新制剂;努力进行技术革新,积极运用新技术成就,开发疗效高的新制剂。

(二)人员设置 药学部(科)人员设置应根据医院专业发展等因素综合考虑。

应设正、副主任;设办公室秘书;下设二级科主任、副主任;二级科各室应设主任或组长,药学人员若干。

四、西药调剂科(室)的职责与人员设置

(一)职责

1.建立健全与本本室任务有关的各种规章制度,要严格执行毒性药品、麻醉药品、精神药品及需要特殊条件贮存的药品的管理规定,以确保药品质量,避免药品失效浪费。每月盘点,做好药品统计报表工作。

2.负责门诊及住院病人处方及领单的调配分发,保证药品准确无误及药品和制剂的质量,注意合理用药。

3.药学技术人员要掌握药物的理化性质,在体内吸收、分布、代谢、排泄等的动态过程,了解各类药物的性质特点和工物间的相互作用。

4.

5.评价新、老药物,协助医院临床医师对新药进行临床观察研究。

6.调查分析病历和研究医生处方的用药情况,发现不合格处方,提出不合理用药的根据,协助医师提高用药水平和医疗质量。

7.监督并协助病房做好药品领用管理和正确,保证药物的安全有效。

8.为医师、护士和病人提供药物咨询服务,介绍药物知识、推荐新药或代用品。

9.配合临床积极参与抢救危重和中毒病人的用药。

10.配合临床做好临床输液配伍及全静脉营养液的配伍。

(二)人员设置 西药调剂科(室)应设正、副主任各一名,调剂科(室)下属中室(组)应设主任(组长)。

五、中药调剂科(室)的职责与人员设置

(一)职责

1.建立健全与本室任务有关的各种规章制度,严格执行毒剧药品、贵重药品以及紧俏药品的管理。需要特殊条件贮存的药品要加强管理,防止中草药虫蛀、霉变,以确保药品质量。每月盘点,做好药品统计、报表工作。

2.负责门诊与住院病人处方及领单的调配分发,药品定点定位存放,避免串斗、借斗现象发生。注意配方的配伍禁忌、准确无误。

3.药学技术人员要掌握了解药物的性质特点和药物间的相互作用以及中西药合用临床效果、配伍禁忌等。

4.评价新、老药物,协助医院对新药进行临床疗效观察研究。

5.调查分析病历和研究医生处方的用药情况,发现不合格处方,提出不合理用药的根据,协助医师提高用药水平和医疗质量。

6.监督并协助病房做好药品领用管理和正确使用药品,以保证药物的安全有效。

7.为医师、护士和病人提供药物咨询、介绍新药知识、推荐新药。

8.配合临床积极参与抢救危重和中毒病人的用药。

(二)人员设置 中药调剂科(室)应设主任、副主任各一名,下设各室(组)设主任(组长)。药学技术人员若干名。

六、药品科(药库)职责与人员设置

(一)职责

1.中西药库根据医院“基本用药目录”了解、掌握国内外药品信息及药品使用、消耗规律,制定药品计划,经药剂科主任审核,报分管院长批准。

2.药品进货必须是国营主渠道,药品质量必须符合国家药品标准或省、市药品标准。所进药品必须有完整资料。药品的包装与标必须符合法宝标准。

3.购进新药,需有临床科室提出申请,填好新药中批表,交药事管理委员会讨论批准后购进。

4.购入药品必须严格执行质量验收制度,发现质量不符合标准、数量短缺等情况,应按规定办理退换或补充手续。

5.药品保管,须按药品性质分类保管,合理、安全贮存、建帐立卡,出入有据,帐物相符,定期盘点,做到定期检查,变质失效、霉烂、虫蛀的药品不得使用,应报请领导批准后予以核销。

6.药库须有符合药品质量要求的贮存条件,具备通风、干燥、避光和温度适宜等条件,对热不稳定的药品应冷藏。对有效期药品必须按照规定的贮存条件保管,对药品有效期限严加控制,以避免过期失效,易霉变、生虫、鼠咬的药品应有防范措施,易燃、易爆、易腐蚀、毒性药品以及其它危险药品等须在特殊隔离区建立仓库。并有防盗、防火、防自然灾害等安全措施。

7.药品出库必须根据领药赁单,掌握“先进后出”“近期先发”的原则,按批号先垢顺序,效期时间分发药品,严格执行复核查对制度、详细点收、双方签字。

(二)人员设置 药品科(药库)可设正主任一名。药学技术人员数名(视工作量而定)。

七、制剂科(室)职责与人员设置

(一)职责

1.配制各种制剂必须有详细的工艺规程、质量标准、批准手续、对制剂的质量要求,收载药典或地方标准的制剂质量必须符合法定文献要求,药典或地方标准以外的制剂质量必须符合操作规程的要求,该操作规程由配制单位撰拟,经卫生行政部门批准。

2.各种制剂室必须建立健全以保证制剂质量的规章制度。由主管制剂室的药师全面负责所在制剂室的业务、技术和制剂质量管理,并负责制订各项工作管理制度和技术操作常规,审核制剂操作规程卡片,检查各项技术操作常规和各项工作管

■[此处缺少一些内容]■

8.自配制剂的新品种报经所在地区卫生局初审后,转报市卫生局审批同意,方可在本院进行临床研究。如需扩大至院外使用,由负责配制单位报批(注明临床协作单位),经批准后,方可同时在有关协作单位进行临床观察。

9.输液剂及其它灭菌制剂的品种和稳定性不好的品种,应留样观察3个月至1年。

10.按照“卫生要求”规定,制订并严格执行卫生制度。制剂人员应定期检查,并建立健全档案,制剂室内外卫生应有专人负责清扫消毒。按制剂室工艺要求配备专用工作服。

11.制剂室负责人,应经常深入临床了解自解自配制剂的质量情况(如疗效、不良反应等),定期进行临床疗效评价、筛选和淘汰疗效不确、不良反应大的制品,并有完整记录。

(二)人员设置 制剂科(室)应设正、副主任各一名,下设各室(组)组长。药学技术人员多名。

八、药品质量检验科(室)职责与人员设置

(一)职责

1.药品质量检查必须配备有一定专业训练、熟悉生产过程,责任心强的药学人员担任。

2.药品质量检验科(室)必须树立质量监督观念,负责调查了解药品制剂质量情况,指导群众性药品质量监督工作,并密切合作,为推行药品质量全面管理发挥监督控制作用。

3.自配制剂必须按规定的质量标准进行检验,并作出正确判断,如实反映检品质量。签发制剂合格证必须坚持原则,检验不合格的制剂不得用于临床,应协助分析不合格的原因,深入实际了解工艺操作规程,必要时须技术复核。在检验方法上采用准确可靠,操作简便的方法。抽样或送样应有代表性,检验记录要完整,必要时可留样观察,以便研究自配制剂的稳定性。

4.质量监测项目除了鉴别检查、含量测定、生物试验等外,必须相应地有生物利用度、释放速率等检测。在监测手段方面除化学滴定外,必须向仪器分析方面发展。

5.药检科(室)应配备与所生产制剂相适应的检验设备、仪器。为了保证检验结果的准确性,应定期对设备、仪器进行检修、保养。

6.建立检验档案,检验记录是对检品检验过程中的操作及数据的原始资料,是分析质量、判断结果所作鉴定的依据,应正确的书写签名,检验原始记录必须完整齐全,按年度装订成册,保存3年。有效期药品制剂保存至有效期后1年。临床对药品疗效评价和质量信息反馈、灭菌制剂留样观察记录、质量事故分析报告及返工处理等资料保存3年。

(二)人员设置药品质量检验科(室)应设正、副主任各一名,下各室(组)应设组长。专业药学检验人员若干。

九、临床药学科(室)职责与人员设置

(一)职责

1.做好病历、处方用药情况的调查分析,从中发现不合理用药情况,提醒医师注意,以提高用药水平。

2.定期深入临床,与医师合作进行合理用药探讨。药师在临床直接了解病房用药情况、药物疗效、不良反应等资料。参加查房与医师讨论有关用药方面的疑难总是,提出建议,并为临床第一线提供药物服务

3.开展治疗药物监测,通过血药浓度测定,制定个体化给药方案,达到合理使用药物。

4.做好联合用药和配伍的研究,联合用药是一个十分复杂垢问题。药物联合应用表现为药理作用增强或减弱,副作用减轻或加强,应加强配伍方面的实验研究,对临床合理用药起到一定的指导作用。

5.协助医师处理药物中毒急救工作。药师在这项工作中的主要任务是进行毒物分析以明确诊断;帮助医师设计给药方案;合理选用药品。防止二次中毒,提供资料和信息。

6.为临床医护人员和病人提供药物情报和咨询服务,情报资料是临床药学的基础,其内容主要包括:

(1)了解掌握国内、外医院药学和药物治疗学等的最新研究成果和发展动态。

(2)及时收集国内、外新药的生产和临床研究报告,掌握新药动态。

(3)了解国内外新剂型、新制型的研究、发展动态和成果应用情况。

(4)收集药物不良反应情况和对新老药物评价的资料。

(5)收集新技术及电子计算机在医院药学中的应用情况。

(6)收集药学技术情报、新书、临床药讯等资料,建立文献卡片。

7.药物评价和新药临床试验,经常了解总结药物的疗效、副作用以及不良反应等,对药物做出评价,淘汰劣药,推广效果好、副作用小的药物。

8.开展药物不良反应监察工作。药品是防病治病,提高健康水平的重要武器之一,药品都具有两重性,即有治疗疾病有效性的一面,又有可能引起不良反应的不安全性的一面。将药物不良反应收集起来,对药品与不良反应之间的因果关系进行分析评价。

(二)人员设置 临床药不科(室)应设正、副主任各一名,各室(组)设组长。专业人员数名。

十、临床药学研究科(室)职责与人员设置

(一)职责

1.

2.结合临床进行有关药物性质、剂型、药价、药品质量、药物相互作用和配伍禁忌等方面的研究。

3.药品研究的项目、设计方案、审批等,应按“新药审批方法”。新药或新制剂,必须取得生产批准文号或制剂注册文号后,方可进行生产、配制、用于临床。

4.负责研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等动态过程。对药物进行药代动力学、生物利用度、药物毒理学研究。

5.药品研究工作应建立技术操作规程,实验记录清晰、完整,随时记录、不得涂改,按时总结,发现总是及时纠正。

(二)人员设置 临床药学研究室,应设正、副主任各一名,下属各组应设组长。药学人员数名。

十一、临床药理研究室职责与人员设置

(一)职责

1.

2.研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等的动态过程。对药物进行药物毒理学的研究。

3.结合临床进行有关药物相互作用、配伍禁忌等方面的研究。

4.搞好药物情报资料的咨询收集、整理和应用的研究。

5.药理研究工作建立技术操作规程,实验记录清晰、完整、随时记录、不得涂改、按时总结,雪现总是及时纠正。

6.检查监督好动物饲养工作,力求动物饲养达到标准化要求,为临床药理实验提供好的条件。

(二)人员设置 临床药学研究室应设正、副主任各一名,下属各室(组)设组长。

十二、药学信息科(室)职责与人员设置

(一)职责

1.药学信息资料室掌握国内、外药学发展动向,负责药不信息资料的收集,做好信息资料分类。按照药物性质与不同作用输入电子计算机内,为临床提供咨询资料。

2.对各类期刊,应按时做出文献摘要卡,分类编排,为临床科室提供必要的信息资料。

3.建立新药的资料档案。对药管会讨论通过的新药,进行整理、编号、建立档案,以备查用。

4.及时收集药物在临床使用情况,包括疗效,不良反应监察登记,及时掌握药物在临床应用情况,为保留或淘汰药品提供科学地信息依据。

5.信息资料室备有各类书刊,要建立好借书登记,严格借阅制度,阅后要及时收回。

6.负责药物咨询工作,对查阅有关方面的资料,提供优质服务,帮助解决一些实际问题。

7.定期出刊“药讯”,举办专题讲座,为指导临床合理、安全用药起到一定的指导作用。

(二)人员设置 药物信息资料室设正主任一名,工作人员若干名。

十三、微机室职责与人员设置

(一)职责

1.建设医院药学信息系统,发展医院药学事业,关键在于掌握信息,负责收集、整理、分析、检索药学方面的日常工作。

2.建立药文献数据库,它可以从题目、作者名、单位、杂志、化合物结构名称和药理作用等各个方面进行检索,以便查询。

3.在临床药学方面的应用,将具有单位剂量、重点药物筛选、药物相互作用筛选、配伍禁忌筛选、抗生素使用评价等功能处方输入后,显示药物相互作用等,从而减少投药差错和不合理用药。

4.在调剂工作中的应用,在调剂工作中可使用微机进行药品统计、计价、报表、盘点、药物配伍禁忌、重点药品、效期药品、毒、麻、限、剧药品的管理。提高调剂工作的服务质量和管理水平。

5.在药品管理中的应用,在库房管理、计划管理、合同管理、出入库处理、药材供应、库存管理、财务管理和仪器设备管理。在药品管理中逐步实现科学化管理。

6.进行资料整理。对贮存的信息可按指令要求输出并打印,为药学信息提供依据。

(二)人员设置 微机室设正主任一名,下属工作人员数名。

十四、中药煎药室职责与人员设置

1.煎药室要做好煎药工作,保证煎药质量。

2.对所要煎的药,应详细检查患者姓名、床号、服药时间、剂数和煎法,如有疑问及时与医师、调剂室等有关人员联系。

3.煎药要按规程如法操作,煎出有效成分为度,对单包、选煎、后入、烊化药物要按规程做好。

4.煎药不得过沸溢出药液,不得中途加冷水,如将药液煎干,应另配方重煎。

5.前药时应按服药日期先后顺序煎药,煎药后必须核对煎药锅和服药瓶上姓名、日期是否相符,无误后方可发药,急诊药物随到随煎。

6.煎药要建立煎药登记和差错事故登记以备查考。

7.煎药室要注意安全,与工作无关的人员不得进入。下班前要将气阀关闭,交接班要交待清楚。

(二)人员设置 中药煎药室设室主任一名,工作人员数名。

第五章 医院药学机构的建筑要求与内部设施

药学科主要任务之一是供给门诊和住院病人用药。一般可分中、西药两部分。西药部分由调剂、制剂(灭菌制剂、普通制剂)、药检、药物研究、药学信息、药库等业务室组成;中药部分由中药配方、加工炮制、中药制剂、煎药室、中药库等业务室组成。药学科房屋设计、工作环境是否合理关系至工作效率、人的健康、安全和舒适,甚至影响药品和工作质量及医疗效果。药学科的规模应根据医院规模、药品来源与医疗技术设备条件、使用单位要求等因素综合考虑和全面安排。

一、建筑面积

(一)建筑面积计算法

1.按门诊人次计算:除节假日外,门诊日平均人次<100为100m2 ;100~1000人次,按1:0.9(m2)计算,1000人次以上,按1:0.8m2计算.

2.按病房床位计算:床位数<100张,按1:1.7(m2)计算;100~500张,按1:1.5(m2)计算,500张以上,按1:1.4(m2)计算。

3.按医院建筑总面积计算:一般应占总面积的4%±0.5,对总面积小于1000m2的小医院,药房面积应根据实际需要划定。

二、药学科的布局

药学科各室应相对集中(库房可单独设置),设在医院建筑的低层中心位置。设计时应考虑到各房间能最合理的邻近和相通。除库房外,药学科的各室最好集中在一处。在多层楼房的医院中,药剂科若无法设在地面层时,亦应将收方发药室设在第一层楼,便于给病人发药,并考虑装设升降机,便于与楼下或地下室相通。医院规模较大者,门急诊药房与中心药房宜分别设置。

三、药学科的环境卫生要求

药剂科各室如调剂室、制剂室、灭菌制剂室以及药库等均应按特点考虑环境卫生要求。如何防止粉尖的飞扬及医院的匀叉感染,保持空气新鲜、温湿度适宜及色彩、照明度等,对于操作人员的精神集中和效率提高均有较大影响。

(一)温度、湿度要求

药品调剂工作是一项精细作业,操作人员应该有一个适宜的工作温度,才能保证最佳的工作效率。

温度和湿度也是药材保管过程中引起变质损坏的两个重要因素,同时它们又能促进其它自然因素对药材的破坏。因此,严格控制库房的温度和湿度,掌握其变化规律和调控方法,采取调措施,配备必要的温、湿度调节设施,对工作效率和药材质量是一个基本的保证。

1.调剂室温度22~26C0,相对湿度45%~55%。

2.库房内温度5~25C,相对湿度40%~75%。

(二)粉尖控制

在调剂室,普通制剂室因经常进行药品的分布、粉碎、混合、搅拌等操作,容易产生粉尖,影响药剂人员健康,同时易造成对其它药物的污染,应设除尖装置,粉尖控制一般要求在5mg~15mg/m3的范围内。

(三)照明要求

在进行光照设计时,需要考虑的因素很多,如人与人之间的视力差别,室内布局,操作人员的舒适感,心理因素及主观感觉等。作用区域最低照度必须适合完成最困难的最重要的工作。按照国际照明委员会对不同工作岗位提出的照度建议值范围,药房调剂操作照明度应设计在500~1000IX范围之内。

(四)室内颜色的设计

工效学从心理卫生学观点看工作场合,认为颜色是影响人的心理的一种现象,颜色能使人产生积极或消极的思想感情、观念等。通过颜色的合理设计,可提高视觉能力和警觉性,减少差错事故的发生,提高工效。根据《安全色使用导则》规定,红色表示禁止、停止和提供信息。对陈列于调剂台的药品也可按此则贴签,以改善用药的安全性。再者,黄色与桔黄色可令人聚精会,将其作为工作场合调剂的主色调,将受益菲浅。

四、药库的建筑要求

(一)西药库建筑要求

1.房屋面积按8m2 /万元。

2.库房内设有防火、防水、防盗、防潮、 鼠装置。

3.门的宽度应适应运输车的出入和冰箱的搬运。

4.对毒、麻、精神药品及危险药品应按规定分别设库存放。对有温度和湿度要求的西药品,设冷藏库或存放条件较好并能控制的库房或房间。

5.配备足够的架、橱、保险柜、冰箱等。

6.危险品库单独建筑,设于僻静偏远处,与其它建筑物保持一定的防火间隔。危险品库的墙壁、地坪、屋顶全部采用耐火材料建筑,内部尚须有耐火墙加以间隔。门用耐火材料制成,一般在木门两面包上石棉板或涂有砂浆的毛毡,然后钉上铁皮。电线暗设,安装电灯应加防爆灯罩,电灯开关应设在库外墙壁上。露出屋顶的通风管用细密的铁网遮罩。库内还可修筑一定形式的沙池或沙床,堆放散装的危险品,防止倾倒溢流。

7.有条件应配备微机,以提高药库管理的现代化。目前,多数三级医院,部分二级医院已配备微机,对提高药库管理的科学性和工作质量起了非常重要的作用。

(二)中药库建筑要求

1.房屋面积按12m2/万元。

2.库房内设有防火、防水、防盗、防潮、防鼠、通风设施。

3.中药加工整理处和晒药场应近中药库。

4.库房内配摆药架、饮片箱。分类放置,排列整齐。

5.库房内设在向阳通风处,有防潮地板,室内空气对流好。

6.库房天花板、墙壁、地板、梁柱的缝隙用水泥或石灰填塞,垛底、药架及苫垫用品彻底打扫,必要进加以消毒。

7.严格控制库内湿度,根据药材的干燥程度并结合外界气候条件,可采用通风降温、吸潮、密封等方法。

8.有条件配备微机。

五、调剂室建筑要求

(一)西药调剂室建筑要求

1.房屋面积 省级(三级)医院200m2,市地级(三级)医院180m2,县极(二级)医院120m2,乡镇(一级)医院60m2.

2.候药室和收方发药室相连,收方发药与调剂室相连,值班室应靠近调剂室。

3.有储备室、分装间、调配发药间、资料室等。药品储备间需通风干燥,调配发药间应宽敞明亮,各房间毗连集中,以便管理提高效率。

4.调剂室配有调剂台、发药柜台、药柜、药架、回转台等。调剂台应根据调剂者平均身高来确定调剂台高度,以手臂伸展时的阔度来定调剂台宽度。工作人员的座位,最好用旋转升降的圆凳,便于根据身高调节高低和旋转取药。药品陈列架可用墙壁式药架,十字转动式药架或宝塔式药架。

5.窗口 每250张方设窗口一个。窗口外的取药排队场所要有足够的空间,并适当安放一些公共座位,以供候药者活动动休息之用。

6.根据人体测量原理,确定收方发药窗口的设置高度。窗口外取药者所站的地方地面至窗口下沿的高度以成人站立的双手平伸的高度为宜。窗口内测药房室内地面至窗口下沿的高度,以发药人员端坐窗口时,双手随意平伸的高度为宜。药房室内的地面应高于室外取药者所站位置的地面。

7.窗口下沿应设置一小平台,以供发药者与取药者交接药品或处方之用。

8.窗口以大面积透明玻璃挖制而成,窗口内装有送话扩音装置。

9.设置有效的防火、防水、防盗、防潮、防鼠设施。

10.配备冰箱、衡、量器具。

(二)中药调剂室建筑要求

1.房屋面积 省级(三级)医院150m2,市地级(三级)医院100m2,县级(二级)医院80m2,乡镇(一级)医院可与西药合用。

2.窗口 每200张处方设一个窗口。

3.调剂室内设置有效的防火、防盗、防鼠、通风、排尘设施。

4.中药贮药室应通中药配方室。

5..配备斗橱、药柜、药架及调剂台。

六、制剂室的建筑要求

(一)场地的选择 应根据本单位规模大小、任务繁简等情况,设立制剂室。区、县级以下医院的制剂室,由于规模小可因地制宜。

1.灭菌制剂室面积:日配制量2000瓶600m21000瓶400m2,.500瓶3002,

2.普通制剂室面积:

(1)西药制剂室:省级(三级)医院100m2,市地级(三级)100m2县级(二级)医院80m2.

(2)中药制剂室要求同西药制剂室。

(二)制剂室的房屋必须与所生产的制剂相适应,应有防蝇、防尘设施,室内墙壁表面平整无裂隙。

(三)环境应设在安静、空气洁净的地段 为运输方便应设水泥路面,泥面可覆盖草皮,卵石或树木,以减少尘土飞扬。根据规模要求决定制剂楼占地面积和楼层数,高层楼内应有电梯,便于运送原料辅料、半成品和成品。

(四)应根据医院实际需要及剂型的类别,设计各制剂室,并设立一般生产区、控制区、洁净区,尤其保证灭菌制剂室内洁净条件,最好是密封式建筑。

(五)人、物流分开 本着生产一条线的原则,按生产工艺流程顺序安排操作间,并使生产中的物流顺次流动,不走回头路。操作人员与物流分开,各行其道,进入控制区、洁净区的人员必须二次更衣,经风淋、洁净处理才能入内。生产区与外界应有缓冲道(或室)避免交叉感染。

(六)环境控制区分类 制剂室按洁净度要求设立

1.一般生产区(无洁净度要求的生产、辅助车间)。

2.控制区:

(1)洁净级别>10万级,尘埃粒径≥0.5um,粒数≤35000个/1。如粉针剂轧盖工序,能热压灭菌的注射剂调配室等工段。

(2)洁净级别10万级,尘埃粒径≥0.5um,,粒数≤3500个/1,菌落数平均≤10,例如注射剂洗瓶,干燥来菌制剂的配液、灌封等工序。

3.洁净区:

(1)洁净级别1万级,尘粒径≥0.5um,粒数≤350,菌落数≤3(平均),例如无菌原料药的结晶、干燥等工序,需无菌操作的瓶子干燥、贮存及粉针剂的原料过筛、混合、分装、加塞、灌封、冻工。

(2)洁净级别100级(局部),尘埃粒径≥0.5,粒数≤3.5,菌落数≤1(平均),例如菌种接种工作台(一般为超净台)。

(七)卫生设施和更衣室、贮放原辅料、包装材料及成品的场所应有通风、防潮设施。各类制剂的设置应根据不同洁净度要求设计墙壁、顶棚、窗口及地面,并设下水道。墙壁四角为弧形建筑。

(八)室内所装上下水道、电线、煤气管道应暗设,并注意合适的位置和走向。

(九)室内采光、照明、颜色、空气调节符合卫生学要求。

(十)工作室要有良好的水、电和暖气供应,蒸馏水室、消毒室要有足够的蒸汽供应和机械通风,洁净室要有充分的热水供应。

(十一)洗涤室应设三个洗池。冲洗瓶外污物、瓶内污物和消毒。洗涤台、水池等要注意防酸碱侵蚀,可用防酸塑料贴面,墙面应涂油漆或贴瓷砖,地面要用水磨地面,并做地漏。此室与制剂室相连,两室间设传递窗口。

(十二)蒸馏水室可设于洗涤室上层,利用重力作用使蒸馏水自上而下冲洗瓶子,同时制作馏水时的冷却水也可以利用。

(十三)配制室应设密闭双层窗,密闭弹簧门,应有空调设备,否则应设带有过滤器设备的排风风扇。室内的地面、墙面、顶棚及工作面贴瓷砖。室内设置紫外线消毒灯以及空气净化器。按制剂室新标准要求,应配备连动生产线。

(十四)为保证室内无菌的卫生要求,应有一缓冲间(更衣间或更衣淋浴室),供更换消毒衣帽、鞋子、口罩等。

(十五)消毒室可设置1-2台卧式消毒柜(或根据工作量设),其位置应接近灭菌制剂室与洗涤室,要求通风排气良好。

(十六)配有蒸馏器、输液生产连动线、消毒柜、灯检仪、净化间、容器等。

七、药品检验室建筑要求

(一)房屋面积 省级(三级)医院100m2,市地级(三级)医院8m2,县级(二级)医院60m2.

(二)理化室房屋整洁、无脱落物。

(三)仪器室 水磨地面、台面、墙壁光洁、无脱落物。

(四)菌检室、卫生学检查水磨石地面,墙壁瓷砖到顶、顶部光洁、无脱落物。

(五)药品检验配备分析天平、酸度计、紫外分光光度计、超净工作台、干燥箱、普通培养箱、霉菌培养箱、冰箱、显微镜、自动旋光仪、微粒检查装置及各种防护措施。

(六)有动物饲养房间

八、中药炮制室建筑要求

(一)整理加工室宜紧靠中药库,并应有良好的通风、排风、除尘、降湿、防火设施。

(二)有正规专用房屋。

(三)配有筛药机、切药机、炒药朵、蒸煮锅、晾药台(或烘干室)、破碎机、煅药炉、粉碎机(电碾子)、泡药池。

九、中药煎药室建筑要求

(一)房屋正规,有通风、降温、排气、防火设施。

(二)有煎药器具。

(三)每煎7剂配1个炉口或蒸气煎锅。

(四)有煎药用的搅拌器和滤器。

第六章 医院药学人员的管理

药学人员的管理是药事管理系统中的一个子系统。它包括药学人员的选择、考评、晋升、储备和培养提高,这些工作互相之间有紧密关系,形成为一项极为复杂的系统工程。

一、药学人员配备管理的含义

药学人员配备管理是各单位对其药学人员最正确、最有效的进行岗位分类、选择聘任、培养教育、考核奖励及给予合理的福利待遇所需的知识、方法和规范。其目的是要选用合格的、优秀的药学人员,使其结构合理,充分发挥其才干,以达到最高的工作效率和效益。

研究药学人员管理的主要任务在于掌握科学用人之道,用以指导药学人员配备管理,做到尊重知识,尊重人才、爱才、识才、用才、容才、育才、荐才、达到人尽其才,事竟其功。

(一)药学人员的管理重要性

药学人员管理是药事管理的首要环节。不管是从药学事业的宏观上看,还是从各单位微观上看,造成一支高水平的又红又专的药学技术队伍,以及管理好这支队伍是发展药学科学和医院药学事业的重要保证。

一个国家的药学科学家、药师和药学工程技术人员的数量,以及高等药学院校(系)在校大学生、研究生的数量是衡量该国药学事业水平、药学科技水平和潜力的重要指标。药学事业水平和科技水平又是衡量这一个国家医药卫生水平的重要指标。若以代表医药卫生水平之一的药品消费金额来看,工业发达国家药品消费金额占全世界药品消费总金额的70%;轨展中国家占13.8%;计划经济国家(未包括中国)占17.3%、工业发达国家中的西德,人均用药水平为154.63美元。一个国家的用药消费水平、制药工业水平和这个国家的药学工员数量和药学科技人员数量的关系很大。以日本为例,1981年日本每10万居民中有药师102.2人,医师138.2人,药师与人口占比为1:1000左右。

有人曾统计药师与人口的比例。最发达国家为1:1000;次发达国家为1:2000;再次发达国家为1:10000。由此可见,建设一支宏大的药学人员队伍是发展医药卫生事业的基本条件。

目前,我国药学人员的娄量不足是一个突出的矛盾;另一方面,对药学人员的结构、使用、考核、培训、晋升等管理,以及充分雪挥其积极性和作用,同样也存在许多问题,急待解决。《药品管理法》颁布实旋以来,药学人员配备管理已广泛引起重视,药学人员的配备管理已成为药品生产、经营企业、医疗单位药剂科能否存在关键问题,成为药政、药检机构能否履行其职责,贯彻《药品管理法》的关键问题。许多药品生产、经营企业、医疗单位,药检机构和药政、医药管理部门已开展药学人员需求预测,制定药学人员发展规划,制定培训计划,建立培训基地。很多单位对现有药学人员的使用、晋升、考核已列入议事日程。

(二)药学人员的作用药学人员的药学技术工作、技术管理工作任务的承担者和执行者,是完成这工作的主力军。

1.开展药学技术工作新药研究、药品生产、药品质量控制、药品储存、以及临床药学等各项工作都都要依靠药学人员来完成。各项药学技术工作要由他们拿出注意和工作方法、提出方案、进行实验、解决实验和生产工艺中的疑难问题,从技术上、管理上控制和保证药品质量。在药学技术工作中,掌握药学科学知识技能的药学人员是最活跃的因素,是完成任务的主力军,是药学新科学和技术的开拓者,关系着整个医院药学技术工作的命脉。

2.贯彻执行药品管理法规的支柱要贯彻执行这些法规,必须依靠药学人员。药人员最容易明白和理解贯彻执行这些法对保证药品质量的意义。药学人员按照法规要求进行工作,才能保证药品管理法规的贯彻实施。药学人员是国家制定药品管理法规和具体执行人和支柱。

3.指导医生和病人正确使用药品随着科学技术的发展。药品的品种急剧增多,不少国家市售药品达3~4万种,各种药物性质、疗效、毒副反应、服用方法、配伍变化等也日益复杂,同时药物不良反应和药源性疾病亦十分严重。正确使用药品已成为医药卫生工作中迫不及待的要求。医生承担着正确用药的关键任务,但由于药师最熟悉药品的性质,咨询、顾问和指导正确用药就成为药师的职责。各国药师指导用药的程度和方法虽有所不同,但药师的晕一作用却愈加明显。

4.药事管理中的骨干 该作用一方面体现在相当数量的药学人员担任了主管技术管理工作;另一方面担任技术工作的药学人员也担负了大量管理工作,例如药房的药师、药厂车间的工程技术人员都要进行计划、组织、协调、监督和管理工作。因此,药学入员的药事管理中的骨干作用十分突出。

二、药学人员的来源

(一)高、中等药学院校毕业中,同国家统一分配到单位。

(二)单位根据需要,按照国家规定的手续和制度,委托高、中等药学院校(系)代培。

(三)招聘收费走读、国家不包括分配的毕业和学校有分配自主仅的毕业生。

(四)药学企事业单位或系统通过报批办医药职工大学、中专、培养药学人。

(五)单位职工通过成人考试,参加药学院校举办的夜大学或函授学习,成绩及格获毕业证的,可以聘任为药学人员。

三、医院药学人员的编制

一般可按卫生技术人员总数比例、按床位或两者结合的办法来计算,或者以实际工作量计算的方法进行编制。

(一)按卫生技术人员总数比例计算 综合医院病床与工作人员之比,根据各医院的规模和担负的任务,1978年国家卫生部颁发的《综合医院组织编制原则试行(草案)》规定,在卫生技术人员中,药剂人员占8%。

随着临床药学的开展,有专家提出药剂人员应占全院卫生技术人员总数的10%,其中药师占药师人员的30%;根据部队药局业务范围、技术条件和设备情况,药剂人员一般宜占卫生技术人员的编制数的8%~9%。

县医院以下根据情况可适当减少。中、西药剂人员必须经过专业训练,具备专业知识,才能胜任药剂工作。

医院因实行药品管理改革所需的财会统计人员,应当增加编制。药剂科还应配有勤杂人员。

(二)按床位比例计算 国家卫生部规定,各级药剂人员与病床之比,药师1:80~100,其他药剂人员为1:15~18,中药炮制制剂人员为1:60~80。

根据部队医院目前情况,药师与床位之比,可参照:总医院1:50~60,驻军医院1:60~70的比例计算。

四、药学人员的选拔和聘任

(一)选拔和骋任的原则

1.国家的规定;完成工作任务的需要;工作发展的需要;组织结构合理化的需要。第二是需要哪类药学人员,这将由单位的性质,工作任务的性质来决定。第三是什么时间需要,这和单位的整体规划、计划有密切关系,并应作好单位人员动态变化预测,可以五年以上的时间为估算的目的是取得一个每年需要的平均值,可以用比例或比率来表示这个平均值。

2.职称、职务要求明确的原则各级职称和职务的职责均应有明确的规定,按照其规定决定需要选拔和聘任的药学人员应具备的条件。职称、职务的要求虽有所不同,但其基本内容均应包括:责任、职权(或业务工作)范围,和上、下级的关系,技术要求,以及所需的思想作风品德等。所需选用药学人员的条件,主要包括智力、经验、价值观念、能力、业绩、干劲和作风品德。把明确规定的职称、职务要求与候选人的资格加以对照,并以其“履历”作为补充,就可能避免只看候选人现有的工作成就来选拔的片面性。因为现有成就并不能完全决定今后该人员能胜任上一职称、职务,作出同样的成就;同时影响现有工作成就的因素很多。但这并不意味着应选任那些工作表现不好的人,只是应该有全面的、发展的观点,要应用能级对应和协调的原理。

3.任人唯贤的原则选拔和聘任药学人员与选用其它人才同样应实行任人唯贤的原则,主要是围绕“贤能”二字做文章。这一原则涉及到选任的标准、方法和制度,更为重要的是涉及担任选任药学人员的机构负责人(或什么委员会)的认训、思想作风和水平。担任选任药学人员的领导应本着对药学事业、对社会主义建设的高度责任心,就是爱党、爱国、爱社会主义之习。爱才还需识才。辩识人才的关键是领导者的认识水平和考核的方法。另一方面,还需要和论资排辈的陈腐观念决裂,与不正之风作坚持不懈的斗争。实行任人唯贤的原则是个相当复杂的问题。它的贯彻实施将促进优秀人才脱颖而出,促进药学事业的兴旺发达。

(二)选拔和聘任的过程

1.预测需求,制定药学人员规划预测的方法是科学管理的一种重要方法。要进行调查研究,弄清药学人员现状(包括数量、质量、比例、分布使用等等),只有在科学的调查研究分析和科学预测的基础上,才能制定出药学人员规划。

进行药学人员需求预测和规划制定,是选拔和聘任工作的基础,也是发展药学教育、培养药学人员的基础。过去由于没有搞人员需求预测,缺乏人员储备,出现了供需失调的现象。

2.招聘 招聘一词现在使用得比较广泛。一般多用于从外招收聘任人员,包括了从各类型高、中等药学院校毕业生中选用人员,从社会上招收药学人员。招聘工作有:决定谁负责招聘,招聘人员的数量和质量,审批程序等各项内容。这里主要介绍招聘时如何审核人员质量问题。虽然目前用人单位的权力还不大,但是从人事制度改革趋势来看,用人单位的招聘决定权将扩大。

招聘人员的核心问题是如何用科学的方法去审查甄别被招聘人员的水平标准:(1)智力测验,目的是衡量脑力和记忆力,思想的灵敏度和观察复杂事物相互关系的能力。(2)熟练的适应性测验,目的在于分别地发现现有的技术熟练程度和掌握这类技术的潜力。(3)职业测验,目的是发现最适宜担任的职务。(4)品格测验,目的是衡量领导才能的潜力。

我国现在使用的方法有考试(笔试、面试),目的是了解候选人的知识水平、外文水平;审核候选人过去的表现;审查候选人或原单位提供的业务工作材料、证书,用以了解其工作业绩;审查档案;试用一段时间等方法。如何实现审查甄别工作科学化,是领导和人事部门极为关注的课题。如何招聘药房药师的办法,也正在研究。许多国家已实行药房药师资格考试,这属于国家统考性质的考试。高等药学院校毕业生,必须通过药师资料考试取得合格证明的人,才有资格申请去药房任药师。

五、药学人员的使用

用人之道是领导科学中极为重要的内容,是构成领导工作的根本。领导者不懂用人之道意味着不具备领导者的基本条件;领导机关,特别是人事组织部门,不掌握用人之道,对事业对国家将造成巨大损失。用人之道是管理科学中研究很广泛的课题。在管理实践中积累了丰富的经验,也有许多教训,人们已总结出许多规律性东西,提出了多种理论、原理,有本专着做了和很好的论述。

一般来说,用人的原理又称为能级的原则,就是说不同的能量,要量才任用;不同的工作岗位,要相适应能量人才胜任,这也可谓是对号入座。但不能机械地使用这一原则,因为人是变化的,人的能量即很难准确测定判断,也不能机械地规定其变化;另一方面,岗位职责也不可千篇一律的规定,高等医学院的附属医院药房和县医院药房或零售药房的药学人员,即使是同样职称其职责不可能一样。因此,用人的能级原理要灵活掌握。

正确使用药学人员,充分发挥其作用,这是各医疗部门领导工作中一项重要任务。关于药学人员的作用,前已论述,对这一问题的认识是解决药学人员使用的基本原则。那种认为办好药厂、药房,药学人员可有可无的错误观点,虽然已被客观事实驳倒,但仍然是防碍正确使用药学人员不可忽视的因素。

药学人员的使用,涉及其岗位职责设计和实施,应充分考虑药学人员的专业特点,发挥他们的专业才能。一般情况下;不应把行政事务、财会工作、工人的工作都列入到药学人员的岗位职责,使他们陷入繁杂的日常行政后勤工作,而无暇履行国家规定的各级药学人员的主要职责。使用药学人员切忌求全责备,要求药学人员既能从事工艺技术工作,又能从事设备仪器的设计、维修;既会制药,还会看病当医生、搞护理,即便是临床药师,其主要职责仍是正确用药,而不诊断诊人。不应要求具体的某一药学人员能懂、能做一切的药学工作。未来医院药学的进一步发展,将使医学技术人员渐趋专业化。对具体的人来说,要用其所长,避其所短。把适宜搞生产的人,安排去搞研究工作,或把适宜搞研究的人,安排去车间搞生产技术工作,效果都不好。人无完人,人无全才。所谓用才,实质上就是用人所长。“能成事者善能人;善用人者事竟成”。这就是说只有善于用人的单位和集体,才能取得事业上的成功。

目前,我国药学人员数量严重不足。善于使用药学人员,发挥其专业特长,调动其积极性,使用于适宜的岗位上,更是各级药事管理领导者的重要任务。

六、药学人员的职称分类

所谓职称分类,就是人事管理制度化、标准化的一种设计。它将各类人员的职务与责任,按工作性质与所需条件,予以分门别类,确定名称,评定等级,确定报酬,制定规范,以作为人事行政的基础。人员的选、用、教、奖、惩、休、抚等,都以此项分析分为十类(或称系列);各类按工作职责和所需条件又横的划分职级、职等,一般分为高级职称、中级职称、初级职称,一级中包括职等,例如高教系统的教师职称系列,其高级职称包括教授、副教授。

医院药学人员职称分类是卫生技术职称中的一个分支,即药剂人员的技术职称。

1.药剂人员的技术职称、药剂人员的技术职称分为高等、中等和初等药剂人员技术职称。高等药剂人员职称为主任药师(主任中药师)、副主任药师(副主任中药师)、主管药师(主管中药师)、药师(中药师)、中等和初等药剂人员职称为药剂士(中药士)、药剂员(中药剂员)。共六等级。高级药剂人员中的主任和副主任药师(中药师)称为高级职称,主管药师(中药师)为中级职称。

2.实行技术职称分类的作用

(1)使职称与工作相称,名符其实;

(2)使人事配合;适才适所;

(3)实现同工同酬,按劳取酬;

(4)便于培训进修;

(5)指明升迁途径;

(6)促进考核合理;

(7)健全退休制度;

(8)促使工作改革;

七、药学人员的考核

(一)考核的目的意义 对药学人员进行科学的考核,有利于各尽所能,尽职尽责;有利于鼓励先进,激励后进;有利于知人善任,发现人才;有利于督促学习技术知识提高药学人员素质,增强效能。能过科学的考核,全面了解该人员的长处和短处,为选拔、培训药学人员,授予各种职称职务,提供可靠的依据。同时,这也是正确执行奖励和工资制度,建立健全岗位责任制,提高药学队伍质量的重要措施。

药学人员的考核的基本目的是:

1.发掘和有效地利用人的能力;

2.以夫员作出恰如其份的能力;

3.给予公正的待遇。三者是互相联系的。

(二)考核的内容和做法 考核应该是全面的。要根据各级药学人员的职责和条件要求,并结合单位情况制定岗位责任制和考核标准和办法。制定考核标准,力求做到规格化,定量化。既要从德、能、勤、绩等方面进行全面考核,又要分门别类,各有重点。药学人员的考核方法可分为评审法和计量法。前者是定性的方法,后者为定量的方法。

1.评审法 是根据各类药学人员的技术职称的标准和各单位制定的实施细则,把药学人员放在同级人员中进行比较分析,在此基础上作出综合评价。评审法的考核内容总括起来有以下几方面:

(1)思想品德:指政治思想表现和道德品质。

(2)工作成绩:根据职务职称标准,检查完成任务的情况,其关键是考察已经取得的成绩。

(3)业务能力:能力可分为发挥能力和保有能力。通过工作成绩、工作态度、干劲考核可判断发挥能力;通过基本能力(知识技能和体力)和精神熟习能力(理解能力、判断能力、创造能力、表达能力、筹划能力、管理能力等)的考核,可判断保有能力、即潜在能力。判断人的潜在能力是非常重要的,而且难度大。为了恰当地进行能力判断。需要给予各种机会,让他做各种各样的工作,透过各种工作的成绩优劣看能力大小。

(4)学术水平:指基础和专业知识水平,外语水平,论文和专著中学术见解的水平。

(5)工作态度:包括纪律性、协调性、积极性和责任心。关键是考核以怎样的干劲和工作态度进行工作。

上述各项考核,工作成绩、工作态度、思想品德,都是以过去式进行,即考察过去的事实。而业务能力和学术水平是以现在式进行,看考核时的能力和水平,即根据职称必要条件,判断一个人的能力和水平如何。要想有效利用能力,提高工作效率,取决于能否正确进行这种能力评定。

2.计量考核力法 是可能把一些考核内容定量化,进行计量和考核。例如配制处方数、成果登记、工作量计算等等。但由于药学人员从事的脑力劳动,许多工作很难计量,或单以数量来判定。因此,这种方法是进行评审法的一种辅助方法。

考核的方式方法很多,主要应掌握以下要点,即确认事实;不同要素的分析评定;综合评定。药学人员考核应制度化,标准化,经常化。一般来说,一年内应进行2~4次成绩考核,两次工作态度考核,一次思想品德、业务能力考核。考核的过程,一般是个人总结,群众评议、组织审查。

3.日本的人事考核内容由成绩考核、情意考核(即工作态度、品德等)和能力考核组成。并把人事考核和正确待遇相结合。一般说来,晋职晋级时,应注意能力考核;奖励时,应注意成绩考核。如果一个人能力提高不显著,成绩也不太好,但工作埋头苦干,在这种情况下,如果不重视情意考核,那也是不公平的,应通过提薪给予奖励。只有这样,才能把各种积极因素调动起来。具体作法是:奖励以成绩为主,即成绩占60%,情意占40%;提薪以情意为主,成绩和能力为辅,即情意占40%,成绩占30%,能力占30%;晋职恶级以能力为主,成绩和情意为辅,即能力占50%,情意占20%,成绩占30%。

八、建立管理机制

药房管理是医院管理的重要组成部分。药房管理机制包括的主要内容有:动力机制;况争机制;约束机制;运动机制。

(一)动力机制 也称自我激励机制。包括主动力和逆动力两类。主动力是指药房自身发展与职工利益,它表现为两种形式,一是物质利益,二是精神需要。

1.物质利益 涉及到职工的物质利益,最基本的要求是公平分配。这是因为参加工作的每个成员,其分配直接关系到本人以及家庭成员的生活来源。所以,公平分配,贯彻社会主义的分配原则,按照职工的工作岗位、业务技能和科研成果进行分配,做到奖勤罚懒,体现多劳多得,是激发职工良好的工作动机,调动积极性的好办法。另外,社会商业性的药房,尽力为职工排忧解难,办一些实实在在的好事,对激励职工积极性也是十分有效的。

精神需要 精神鼓励能发挥物质奖励所起不到的作用。可通过以下几个方面去实现:

(1)培养和发挥职工的主人翁精神;比如,让职工参与药房管理,使职工感到自己是医院的主人,应为医疗事业的发展多作贡献。要重视提高职工的地位,大力宣传那些在医德医风建设中涌现出的先进人物和典型,提拔和重用中青年药学人员,为有真才实学的人提供放展才能的机会,从而带动大家更新知识,努力学习专业理论,学习药事管理,培养奋发向上的风气。

(2)从精神上满足职工的需要:比如,领导经经常主动听群众的批评,意见和建议,并落实到实处。在条件许可的情况下,开展一些文体娱乐活动,亦可开展学术、经验交流活动,充实、丰富职工的精神生活,让大家感到自身存在的价值,提高集体的凝聚力。

3.逆动力是指外界是的变化,药房需要的是适用和应变能力。总之,动力机制是药房实现自我优化的内在机制。表现为内部的组织结构和业务活动方式自我更新,以适应市场经济条件下,不断变化的医药供需关系。

(二)竞争机制 也称优胜劣汰的机制,这种竞争主要是药剂人员素质的竞争,它包括药师的业务技能,学识水平,管理能力,文化素养等诸多方面。具体表现在每一工作(业务)岗位的竞争,从改革的客观要求来看,应该是优者上、劣者下,将每一个人放在合适的岗位上。岗位则分领导岗位和业务职能岗位。

1.领导岗位 把药房的管理者,各科室的负责人,通过公开招聘、聘任帛、选举制等方式,把既有业务能力、学识水平和管理能力;又懂得市场经济的人选拔到领导岗位上来,领导应能上能下。

2.业务职能岗位 包括在药房从事各项工作的药学专业人员。主要是实行聘用制、考核上岗的办法,使具有一定专业素质、医德素质的人员安排在最合适的岗位上,人员能进能出,以最大限度地发挥职工的主动性、创造性。

第七章 医院药学技术人员的职责

一、药学管理人员的职责

(一)药学部(科)主任(副主任)职能

1.在医院院长领导下负责药学部(科)的工作。

2.负责药学部(科)的各项工作,制定药学部(科)工作计划,组织实施,经常督促检查,按期总结汇报。

3.拟定药材预算、采购计划,经院长批准后组织实施。

4.负责督促检查药品管理情况,实行管理制度化、科学化、规范化,满足医疗科研的需求。

5.负责密切配合临床工作,努力开展临床药学工作,建立药品信息网络,搜集整理药品情情报资料,宣传用药知识,配合医护人员做好新药验证、临床疗效评价工作,惧药品不良反应。负责定期向卫生行政部门反映有关药品生产、流通及使用中的问题。

6.组织领导药品调配与制剂工作,指导和亲自参加复杂的药品调剂和制剂,保证配发的药品质量品格。

7.督促和检查毒、麻、精神、贵重药品的使用、管理以及药品检验鉴定工作,领导所属人员认真执行各项规章制度和技术操作规程,确保安全,严防差错事故。

8.经常深入科室,了解需要,征求意见,主动供应。得知有危重病员抢救时,组织人员积极参加,主动配合。

9.领导所属人员进行业务学习,进行技术考核,提出升、调、奖、惩的意见。

10.督促检查各科室的药品使用、管理情况。

11.组织及指导药学院校学生生产实习和医疗单位药剂人员进修的技术指导工作。

12.组织中草药的加工炮制和改革剂型、开展科学研究技术革新。

13.组织实施药品登记、统计工作。

14.确定本部(科)人员轮换和值班。

副主任协助主任负责相应的工作。

(二)西药调剂室的职责

1.在药学科指导工作。

2.负责西药调剂室的一切工作。

3.负责组织好本室的审方、计价、调配、核对、发药等管理工作。

4.负责建立好药品分装室,并配备业务熟练的药学人员负责管理,按分装制度严格执行。

5.负责对差错事故管理。应严格执行报告登记制度,对差错应采取有效措施予以纠正或补救,若发生严重差错和事故应组织在关人员及时讨论。

6.负责对处方管理工作。

7.负责开展临床药学实践工作。

副主任应配合主任做好相应的工作。

(三)中药调剂室主任职责

1.在药学科指导下工作。

2.负责中药调剂室的一切工作。

3.负责组织好本室的审方、评价、调配、核对、发药等管理工作。

4.负责对埏方管理工作。

5.负责对差错事故处理等管理工作。

6.建立好中药分装保管工作。

7.负责开展中药的临床实践工作。

副主任协助主任做好相应的工作。

(四)临床药学室主任职责

1.在院长领导下,主持临床药学的日常技术工作,组织制定本室技术操作规程,并组织实施,检查各项工作的质量标准。

2.做好用药咨询,结合临床搞好合理用药新药试验和药品疗效评价工作。

3.组织检查药品不良反应登记报告制度执行情况,对于药物不良反应,要及时汇总,定期向药管会进行汇报。如出现紧急情况立即汇报院长。

4.积极组织开展临床药物研究、结合临床制定个体化给药方案,围绕合理用药开展药效学、药代学、生物利用度,检测药物在体内的作用。

5.指导本室的业务技术工作,解决业务技术上的疑难问题。定期出刊“临床药学”刊物。

副主任配合主任做好相应的工作。

(五)药物研究室主任职责

1.在院长的领导下,主持本室的日常技术工作,组织制定技术操作规程及自制制剂的质量标准,并组织实施。

2.指导本室的业务技术工作,解决业务技术上疑难问题。

3.根据临床需要研究中西药品新制剂,运用新技术,研究新剂型。

4.结合临床进行有关药物的性质、剂型、药价、药品质量、配伍禁忌等研究,以不断提高医院药工作水平。

副主任配合主任做好相应的工作。

(六)信息资料室主任职责

1.掌握收集国内外药学技术情况,介绍国内外药学动态,并接受咨询。

2.指导本室负责新增药品资料收集、整理工作,对药管会每月审批的新药,进行登记备查,并将新药资料按照作用与用途,分类保存为临床提供咨询。

3.组织建立临床用药文摘卡,对刊物上刊登报道的合理用药、药物反应,个案报道、小经验等内容,摘录在临床用药文摘卡上,分别存放。

4.负责组织药品资料收集工作,按照资料的作用与用途,分别整理存放,提供信息资料。

5.负责检查临床方面、药物方面的刊物、书籍、杂志的保存工作,要达到书籍存放整齐、排列有序,借阅书籍要办理借还手续。

副主任配合主任搞好相应的工作。

(七)中、西药库主任职责

1.负责制定药品采购计划。拟购新品种应根据临床科室提出申请,经药剂科主任批准,报药事管理委员会审批后采购。

2.负责药品的采购工作。

3.做好药品的保管工作。对失效变质、霉烂、虫蛀的药品不得使用,应报请领导批准后予以核销。

4.负责药品的出库工作。严格执行复核查对制度。

5.负责药库的药品保管安全工作。

副主任配合主任做相应的工作。

(八)制剂室主任职责

1.负责制剂的配制工作。

2.负责本院建立健全并执行以保证制剂质量的各项规章制度。

3.应经常深入临床了解自制制剂的质量,定期进行临床疗效评价、筛选、淘汰疗效不佳及不良反应严重的制品。

4.负责制订并根据执行卫生制度,对制剂人员的建立健康档案。

5.负责自配新制剂品种的审报工作。

6.负责各种制剂质量的把关工作。

7.副主任配合主任做好相应工作。

(九)中药炮制室主任职责

1.负责对药库购进药材的质量检查,保证药品质量。

2.负责批准办理炮制过程中药品合理损耗的报销出帐手续。

3.负责炮制药制过程中严格执行各项程序规章制度,确保炮制药品质量,负责药材浸泡、切片及炮制前、后过程中的督查工作。注意本室的卫生、安全工作。

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动物饲养室主任职责

1.在药学科的指导下工作。

2.负责动物饲养室的全面工作。

3.对实验动物负责建立档案及登记工作,保证实验动物符合实验要求。

4.负责实验动物的购进工作。

副主任应协助主任搞好相应的工作。

二、药学技术人员岗位职责

(一)划价(审方)人员职责

1.在调剂室主任领导下做好处方的审查工作。

2.应严格扫行处方制度规定,详细查对处方上所列药品的名称、剂型、规格、剂量、用法。

3.若发现处方存在总是如书写不清楚、用法或用量不当、有配伍的错误、缺药等,应及时与书写处方的医师联系,不得自行更改或代用。

4.应按规定做好麻醉药品、精神药品的控制应用。

5.超剂量的处方须经医生签字。

6.审方者应严格按照处方制度规定执行。

7.处方计价必须严格按照国家统一规定牌价执行。

(二)调配人员职责

1.在药物调剂室主任的直接领导下工作。

2.调配处方时应严格遵守规程,若标模糊或药品变

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?.对处方每日进行分类统计登记数量,并按规定年限保存,一般药品处方保存一年,毒性药品保存二年,麻醉药品处方单独保管,保存三年,精神药品处方保存两年。

(五)中药炮制人员职责

1.在中药炮制室主任的直接领导下工作。

2.对所炮制的药品应注意检查质量,若需洗净、切帛,炮制人员应按中国药典炮制规定合理操作,特殊炮制按医嘱处理。

3.加工炮制药品时要严格领交手续,从药库领出,炮制后交中药库,双方在炮制单上签字,然后由药库核算成本入帐。

4.炮制过程合理损耗应填损耗单,经科主任批准办理报销出帐手续。

5.浸泡药材应用新鲜自来水,不得以金属容器盛放,浸泡过程注意检查,防止药物变质。

6.切片应注意规格,饮片需干燥时,不论用何种干燥法不得将饮片直接放在地面上。

7.炮制过程中应严格掌握泡制程度,炮制辅料需兑水时,应用开水炮制好的药品应及时出锅。

8.炮制炭药要注意防火,炮制后24小时内不准入库,下班前注意检查,.炭药凉透后装入不能燃烧的容器内。

9.炮制毒剧药材及有强烈刺激性的药品应与一般药品分开,炮制人员必须穿戴防护用品。加工毒性中药材的用具要专用,用后冲洗干净。

(六)煎药员职责

1.在中药煎药室主任直接领导下做好煎药工作。

2.煎药人员收到煎剂后,应详细核查患者姓名、床号、服药时间、剂数和煎法,遇有疑问应及时与医师及调剂室等有关人员联系。

3.对所煎药物以煎出有效成分为度,对单包、先煎、后入。烊化药物应按规程合理操作。

4.煎药不得过沸及途中加冷水,若将药液煎干,应另配重煎。

5.应按服药日期先后顺序煎药。煎药后核对煎药锅和服药瓶上姓名、日期是否相符,确定无误后方可发药。急诊药物随到随煎。

(七)药品采购员职责

1.在科主任的领导下,负责全院的药品采购工作。

2.根据药品的使用情况,定期制定药品的本年,本季、月份的采购计划,交科主任审查,经医院药事管理委员会研究,院长批准后执行。

3.加强资金的合理流动,计划采购,计划用款,避免药品和积压和浪费。

4.自觉遵守财务管理的有关规定,廉洁自律,把好药品质量关,不准采购“三无”药品,伪劣药品或非药用品,坚持按药品主渠道购进药品。

5.对购进、调进或退库药品,由药品采购人员会同药库管理人员,对品名、规格、收量、批准文号、生产批号、生产厂家、有效期限、外观质量、包装情况、进货价格等逐项验收核对,并由采购人员在原始单据上签字以示负责,发现问题及时解决。

6.建立缺药登记薄,对抢救争需药品、采购人员应立即组织进货,以保证抢救治疗的需要。

(八)临床药学人员职责

1.在临床室主任领导下工作。

2.做好用药咨询、新药试验、药品疗效评价并结合临床做好合理而艺术的用药。

3.应定期深入临床一线,参加查房及疑难病历讨论、危重病人抢救工作,负责指导临床的合理用药。

4.组织检查药品不良反应登记报告制度执行情况,及时汇总药物不良反应,定期向药管会汇报。

5.积极开展处方,病历分析、血药浓度监测工作,结合临床制定个体化给药方案,围绕合理用药开展药效学、药代学、生物利用度检测药物在体内的作用。

6.定期出?

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2.应有高尚的职业道德、严谨的科学态度,按计划、目标做好药学研究工作。

3.药品研究工作应建立技术操作规程、实验记录清晰、完整,随时记录,不得涂改,按时总结,发现问题及时解决。

4.应根据医疗、教学、科研的需要,开展新药、新制剂、新剂型的研究。

5.按照“新药审批办法”做好药品研究项目的设计审批工作,新药或新制剂应在取得生产批准文号或制剂注册文号后,方可进行生产、配制、用于临床。

6.结合临床进行药物的性质、剂型、药价、药品质量、配伍禁忌的研究,不断提高医院药学工作的水平。

(十一)信息资料员职责

1.在信息资料室主任领导下,负责药学信息资料的收集、分类、整理工作。

2.对各类期刊,应按时做出文献卡,分类编排,为临床科室提供必要的信息资料。

3.及时收集药物使用情况,发现问题及时报告室主任。及时将信息反馈到相关科室。

4.做好有关的药物咨询工作。

5.定期举办专题讲座,为指导临床合理安全、艺术用药起到指导作用。

(十二)药检人员职责

1.在药?

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库存药品应按药品性质,剂型分类定位保管,保持库蚋通风干燥,以防药品霉变失效。

建立药品分类明细帐,对入库药品应详细盘点,填入药品验收登记本,写药品验收及入库单。发现差错及时查对。建立有效期药品登记薄(牌)。药品出库单,药品缺药登记本。

危险药品应入危险品库,不得与其它药品同库存,危险品库应配备灭火器等消防器材。

会同财务每月对库存药品清点一次,做到帐目、帐物相符。

保管人员应严守药库管理规定,严禁带非药库人员进出药库。

(十四)制剂室人员职责

1.在制剂室主任领导下负责一定制剂工作。

2.严格执行配制制剂的操作规程,及第二人核对和送检制度。制剂全过程中各环节的配制记录必须完整,对出现的各种异常现象应如实做详细记录。

3.严格执行保证制剂质量的各项规章制度。主管制剂室的药师应全面负责制剂室的业务、技术和制剂质量管理,并负责制订各项工作管理制度和技术操作常规,审核制剂操作规程卡片,检查各项技术操作常规和各级岗位责任制的招待情况。

4.严格执行分装、包装记录与核

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参加院内疑难病例会诊及病例讨论。

5.开展科学研究工作。配合临床开展新剂型、新技术。

6.担负教学工作,指导是修生、实习生实习。做好科内各及人员业务培训提高工作。

副主任药师,参照主任药师职责执行。

(二)主管药师职责

1.在科主任领导和主任药师指导下进行工作。

2.负责指导本科室技术人员对药品调配、制剂和加工炮制工作。

3.负责药品检验、鉴定、保证药品质量符合药典规定。

4.组织参加科学研究和技术革新。配合临床研究制作新药及中草药提纯,了解使用效果,征求意见,改进剂型,提高疗效。

5.检查毒、麻、精神、贵重药品和其它药品的使用、管理情况,发现问题及时处理。

6.提任教学和进修、实习人员的培训,组织本科室技术人员的业务学习。

(三)药师职责

1.在科主任领导和主管药师指导下进行工作。

2.指导和参加药品调配、制剂工作。认真执行各项规章制度和技术操作规程,严防差错事故。

3.负责药品检验鉴定和药检仪器的使用保养,保证药品质量符合药典规定。

4.参加科学研究和技术革新,配合临床研究制作新药和中草药提纯,了解使用效果,征求意见,改进剂型,并经常向各科室介绍新药知识。

5.检查毒、麻、精神、贵重药品和其它药品的使用、管理情况,发现问题及时处理研究,并向上级报告。

6.提任教学和进修、实习人员的培训,指导药剂士、调剂员的业务学习和工作。

(四)药士职责

1.在药师的指导下进行工作。

2.按照分工、负责药品的预算、清领、保管、分发、采购、报销、回收、下送、登记、统计和药品制剂与处方调配等工作。

3.主动深入科室,征求意见,不断改进药品供应工作,检查科室药品的使用、管理情况,发现问题及时研究处理,并向上级报告。

4.担任药剂员的业务学习和技术指导。

5.认真执行各项规章制度和技术操作规程,严格管理毒、麻、精神、贵重药品,严防差错事故。

6.经常检查和校正天平、冰箱、干热灭菌器及注射液过滤等设备,保持性能良好。

(五)药剂员职责

1.在药剂师、士指导下进行工作。

2.负责处方调配和一般制剂工作。

3.协助药剂师、士进行灭菌制剂的配制和消毒。

4.协助药剂士进行药品的出纳、分发、保管、消耗、回收、下送、登记、统计工作。

5.负责所在工作室的清洁卫生工作。

6.根据实际情况,经科主任批准可参加药剂值班。

(六)实习药师(士)职责

1.实习药师职责

(1)在科主任领导和主管药师、药师指导下做好实习工作。

(2)应认真执行各项规章制度和技术操作规程,严防差错事故。

(3)掌握药品检验鉴定和药检仪器使用保养工作。

(4)在带教老师指导下,参加科学研究、技术革新及毒、麻、限剧、贵重药品和其它药品的使用、管理情况检查工作。

2.实习药士职责

(1)在科主任领导下及药师具体指导下做好实习工作。

(2)必须认真执行各项操作规程、理论联系实际。

(3)全面熟悉医院药房的组织管理制度、工作范围及共它科室之间的关系。

(4)在带教教师指导下进行调剂、制剂技术和一般常用药品的检验。

(5)在带教教师指导下,进行有关的操作。

(七)进修药师(士)职责

1.进修药师职责

(1)在科主任领导下和主管药师、药师指导下工作。

(2)参加药品调配、制剂等工作。认真执行各项规章制度和技术操作规程,严防差错事故。

(3)参加药品检验鉴定、药检仪器的使用保养工作。

(4)参加科学研究和技术革新,配合临床研究制做新药及中草药提纯,了解使用效果、征求意见、改进剂型,向科室介绍新药知识等工作。

(5)参加检查毒、麻、限剧、贵重药品和其它药品的使用、管理情况。

2.进修药士职责

(1)在主管药师或药师指导下进行工作。

(2)在带教教师指导下,按照分工做好药品的预算、清领、分发、保管、采购、报销、回收、下送、登记、统计和药品制剂与处方调配等工作。

(3)严格执行各项规章制度和技术操作规程,掌握管理毒、麻、限剧、贵重药品,严防差错事故。

(4)经常检查和核正天平、冰箱、干热灭菌器及注射过滤装置等设备,保持性能良好。

第八章 医院药学管理制度

一、西药调剂室工作制度

(一)调剂人员要具备全心全意为广大病员服务的思想和高尚的医院道德,对工作认真负责,把好药口质量关,确保病人用药安全

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持清洁,药品及调配用具要定位放置,用后放回原处。

(九)调剂室贮药瓶签,应按规定用中文和拉丁书写清楚,注明规格、常用量和极量,补充药品时,必须经另一人核对方可装瓶。

(十)对麻醉药品、毒药、精神药品及贵重药品,值班人员要认真盘点清楚,发现问题和错长错短,当班者和统计员应及时查明原因,由科、室负责人协商处理。

(十一)凡是具有效期的药品,要定期检查有效期防止药品过期失效。

(十二)调剂室的所有衡器、量具要按照计量法规定,进行定期检查确保计量准确可靠。

(十三)调剂室工作人员要衣帽整洁,注意个人卫生,工作时间要保持肃静,不得大声喧哗,严格遵守劳动纪律,坚守工作岗位,工作时有事离开时,应请假,不能撤回擅自脱岗,若下班时有未完成的工作应向值班人员交待清楚。

(十四)非本室人员未经允许禁止入内。

二、病房药房工作制度

(一)调剂人员必须具有全心全意为人民服务的思相和高尚的医药道德、对工作认真负责,把好药品质量关,确保病人用药安全有效。

(二)配方人员要以认真负责的态度,根据正式处方或领药单调配发药,非本院处方不予调配,病房药房的药品只供住院病人使

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用具要定位放置,用后放回原处。

(十)调剂室的贮药瓶的瓶签应按规定用中文和拉丁文书写清楚,注明规格、常用量和极量。补充药品时经另一人核对,方可装瓶。

(十一)对麻醉药、毒药、精神药品及贵重药品,当日核对,发现问题或错长错短及时核对。

(十二)药品要定期检查有效期,严防过期失效的现象发生。

(十三)调剂室工作人员要衣帽整齐,注意个人卫生和室内卫生,工作时间应保持肃静,不得大声喧哗,严格遵守劳动纪律,坚守工作岗位,工作时间有事离岗要请假,不得擅自脱岗。

(十四)调剂室应定期会同病房检查小药柜的管理情况,如有问题及时解决。

(十五)非本室人员不得入内。

三、病房小药柜管理制度

(一)为方便药房和临床科(室)治疗和抢救设立的小药柜应由护士长或指定一名责任心强,身体健康,品德高尚,业务熟练的护士保管,负责领药和保管药品,工作调动时要办理移交手续。

(二)小药柜药品的配备,以常用和抢救药为主,其品种数量,不易过多,设立小药柜的病房可由药剂科(病房药房)会同病房按需要协定品种数量,按照病房医师(士)处方到病房药房领取,每星期补充一次(抢救例外)。

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品管理法》规定,取得制剂许可证,并按“山东省医字制剂品种注册管理办法”规定,逐品种进行注册,取得制剂注册编号后,方可进行配制。

(三)本室必须严格执行经卫生行政部门注册批准的处方及工艺规程,并经全项检验合格后,方可使用。

(四)制剂所用的原料、溶媒、辅料,均应符合药典标准,化学药品严禁药用。包装材料应无毒,不影响药品质量,保证药品质量。

(五)配制前填写制剂单,配制人、复核人核对无误后签名。称量要准确,操作要认真。半成品必须检验,合格后,方可分装、发放。

(六)本室不得直接收配处方,特殊情况应与本室联系,经科主任同意,方能配制。

(七)制剂使用麻醉药品、精神药品或毒药时,应分别按有关规定办理。

(八)室内必须保持清洁、整齐。制剂人员工作时必须衣帽整齐,戴口罩。制剂人员应注意个人卫生,并每年1~2次体格检查,如患有传染性疾病或可能污染制剂的疾病时,不得从事直接的制剂工作,直至调离岗位。

(九)要加强清场的管理,防止不同品种混杂。要加强制剂标签的管理,用多少取多少,如有多余应认真销毁。

(十)要做好制剂技术资料的管理,制剂单、送验单及检验报告单等应保存二年,以备查询。

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不污染药品,并能达到该药品性质所要求的其它包装条件,能保证药品质量。

(五)应认真执行核对制度,配制灭菌制剂应认真填写制剂单或生产记录,称量必须准确,经他人核对无误后,方可投料。

配制含有麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品的制剂应按特殊药品管理规定执行,称量、核对人员均应在制剂单上签字。

(六)应认真执行制剂半成品检验制度,半成品检验合格后方可灌装。

(七)灭菌制剂应分一般生产区、控制区和洁净区。不同区域的工作人员上岗后,不得随意进出。

(八)洁净区工作人员应配备灭菌洁净工作服、帽子、口罩、鞋等。注意室内卫生,所用物品存放有序。

(九)做好批生产记录,检验记录,检验报告书的填写和保管工作,一般保存二年。

(十)工作人员建立健康档案,每年体检一次,如发现有传染病或共它对制剂有可能感染者,不得从事直接的制剂工作,应另行安排适当的工作。

(十一)维护好生产设备,配备必要的安全设施以确保安全生产。

(十二)工作结束后,离岗前,认真检查水、电汽的闸门以及门、窗,清除不安全的隐患。

(十三)非本室人员未经允许严禁入内。

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醉药品的制剂,需由当地卫生行政部门批准(县以上卫生行政部门)方可自行配制,未经批准的任务单位和个人不得自行配制。

(六)具有麻醉药品处方权的医务人员必须具有医师以上技术职称,并经考核能正确使用麻醉药品,本院医务人员的麻醉药品处方权需经医务科负责批准,并将医师签字式样送药剂科备查。

(七)进行计划生育手术的医务人员经考核能正确使用麻醉药品的,在进行手术期间有麻醉药品处方权。

(八)麻醉药品和用量:每张处方针剂不得超过二日常用量,片剂、酊剂、糖浆剂等不得超过三日常用量,连续使用不得超过七天。

(九)麻醉药品处方书写要求:处方要用专用处方(红底黑字)书写工整,字迹清晰,写明病情,医师签全名,划价、配方、发药及核对人员均应签全名,并进行麻醉药品处方登记,医务人员不得为自已开方使用麻醉药品。

(十)经县以上医疗单位诊断需使用麻醉药品的危重病人可由县以上行政部门指定的医疗单位,凭医疗诊断书和户口簿核发<麻醉药品专用卡>患者凭“专卡”到指定的医疗单位规定开方取药,具体按<麻醉药品专用卡>的有关规定执行。

(十一)医院药剂科应根据国务院对麻醉药品管理的有关规定,执行和监督本院麻醉药品的管理和使用,禁止非法使用、储存、转让或借用麻

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(十八)麻醉药品的报销制度对霉变破损的麻醉药品,使用单位每年报销一次,由单位领导审核批准,就地监督销毁,并向当地卫生行政部门报备,医疗科室和药剂科各班组剩余的麻醉药品,应按退药手续随时交药剂科,不得积存。

七、贵重药品管理制度

(一)按上级有关规定和医院临床用药的实际情况,划分为片剂单价1.00元以上者,针剂5.00元以上者列为贵重药品管理范围(包括自费药品)。

(二)贵重药品又分为一类和二类,一类贵重药品须建立逐日消耗交班表和日清月结收支帐。

(三)凡属一类贵重药品,值班人员必须每日认盘点,填写逐日消耗交班表,如有差错和丢失现象按科有关规定酌情处理。

(四)统计员每日根据门诊用药消耗数量及时补充药品,以保证临床用药,当日消耗的贵重药品应及时登记入帐,并应帐物相符。

(五)自费药品均按上级有关规定执行,严禁自费药品公费报销的现象发生。

(六)贵重药品如有自然破损,应按上级规定的报损制度执行,认真清点破损药品,填写药品溢耗单,由科室负责人签字方能上报财务,予以报销。

(七)值班人员调配处方时,应计价准确,调配?

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(一)药品采购

1.药库管理人员负责全院药品的采购供应工作,根据本院业务性质、工作范围、医疗需要,按时编制药品采购计划交科主任审查,院长批准后执行。药品的库存量,在供产正常情况下一般为二至四个月,特殊情况可适当增减。

2.采购人员应自觉遵守财务管理的有关规定,谦洁自律,把好药品质量关,不准采购假劣药品和非药品,坚持按主渠道进药品。

3.按“药品管理法”规定进行药品采购,认真执行药品采购计划,积极组织货源,保证药品供应,要搞好经济管理,保证资金合理流动避免药品积压和浪费。

4.购进、调进和退库的药品,由采购人员按照原始发标,会同药库管理人员对品名、规格、数量、批准文号、生产批号、有效期限外观质量、包装情况、产地金额等项,进行检收核对无误后,采购保管或验收人在进货单上签字后方可入库。

5.入库单由药库管理人员,填写一式三联,第一联留存、备查,第二联记帐凭证,第三联,随原始单据交财务部门力理报销。

(二)药库保管制度

1.药库管理人员要认真执行药政法则,对麻醉药品、医疗用毒性药品、精神药品、贵重药品,必须按有关规定,严格管理,不断提高专业知识水平和经济管理水平。

2.药品库的房屋要求建筑坚实、室内干燥通风、门窗牢固,注意随时加锁。库内设有防火设备,并应经常检查,确保安全,非药库管理人员不得擅自进入药库。

3.库存药品应按性质、剂型、分类保管注意室内温度、通风避光及药品的有效期,需低温保存的药品,应贮冰箱内,防止变霉、虫柱、鼠咬等。

4.药品库:必须建立健全各种帐卡、统计、登记有效药品标记。

5.化学危险药品应另设安全库,分类存放,不得与其它物品同库贮存,并定期进行安全检查。

6.药品库必须定期清查盘点,并核对帐目,达到帐(卡)帐目相符。

7.保管人员调动工作时,必须办理移交履行交接手续,并应由科主任监交,交接双方和监交人员在有关帐(卡)表格上签字负责。

(三)出库制度

1.各科室应填写领物申请单,定期到药库领取药品。

2.实发药由药库管理人员填写出库单一式四联,双方签字,第一联统计计帐。第二联保管出帐(卡)。第三联交领物单位。第四联交财务部门。

3.未经领导同意,药品库不得配发处方(急救除外)不得对外代收、代购、转让药品。

九、药品检验室工作制度

(一)药品检验室全院药品质量的监督、检查和制剂室制剂的检验工作。药检室应与制剂室发设,直属药剂科主任领导。

(二)药品质量监督及检查工作要实行群众性质量监督和专业检验工作相结合,各医疗科室均应选配药品质量监督员,建立健全药品质量的监督制度,并定期组织检查。

(三)药品检验室应配备专职的中西药技术人员负责检验。检验人员应坚持原则,严把质量关。药检室应配有必要的仪器设备。

(四)要建立健全检验操作规程、质量标准并严格执行,结合实际经常研究检验方法,提高制剂质量。

(五)检品要登记并有正式检验报告。检验报告应及时、准确,对不合格药品、制剂,应深入了解其原因,提出意见报科主任批准处理;对结论不明确或有争议的检品可送药检所复核或促裁。药检室人员有权向卫生行政部门及药检所报告本院的药品质量问题。

(六)药品、制剂分析检验的原始记录应清楚完整,不得任意涂改,妥善保存三年以上备查。

(七)执行留样观察制度,普通制剂留样至该批制剂用完后一个月。灭菌制剂留样一年。定期对留样进行质量考查,并做出质量分析。

(八)药品检验室每半年写出一份本院药品质量情况综合报告,经科主任审阅后,于六月底和十二月底报告院领导,并报告当地卫生行政部门。

(九)药品检验使用的衡器应按《计量法》规定,进行定期检验,确保衡器准确可靠。

(十)化学危险物品、毒害品应严格按有关规定管理使用。

(十一)药品检验室人员要衣帽整齐,室内保持清洁,陈列有序。

(十二)药品检验室应有防护措施,安全操作。非本室工作人员不得擅自入内。

十、临床药学室工作制度

(一)本室根据医疗、教学、科研的需要、积极开展工作,并配备相应的临床药学技术人员、设备、图书等。

(二)临床药学工作应由经过专业培训、有相当工作能力的药师以上专业人员担当。

(三)临床药学工作人员要有高度的责任心和严格的科学态度,努力学习,不断提高工作水平和专业水平。

(四)本室应结合实际,积极开展处方病历分析、新药疗效评价、老药再评价、不良反应以及血药浓度监测等工作。

(五)临床药学人员要定期参加查房、疑难病历讨论,指导临床个体给药。

(六)室内所有的仪器、设备,要建立档案,专人负责,定期检修。

(七)本室的衡器应按“计量法”定期检验,确保衡器的准确、可靠。

(八)保持室内清洁,物品陈列有序,用后清洗干净,放回原处。

十一、药物研究室工作制度

(一)本室应根据本院医疗、教学、科研的需要,开展新药、新制剂、新剂型的研制工作。

(二)本室应由从事药专业五年以上,具有从事科研能力,工作作风严谨的人员担任。

(三)药物研究人员要有高尚的职业道德,严谨的科学态度,不得弄虚作假。

(四)药品研究的研究项目、设计方案及审批等,应按“新药审批办法”办理。新药或新制剂,必须取得生产批准文号或制剂注册文号后,才可进行生产、配帛、用于临床。

(五)药品研究工作应建立技术操作规程,实验记录清晰、完整,随时记录,不得涂改,按时总结,发现问题及时改进。

(六)本室工作应有计划和目标,年终,将工作情况及科研经费等汇总,报药剂科,并制定下一年工作计划、经费预算,报药剂科。

(七)根据工作需要,配备必要的仪器、设备,并建立档案,专人管理。

(八)化学危险品,应按化学危险品安全管理条例进行管理。

(九)本室所用衡器,应按“计量法”定期检验,确保衡器计量的准确、可靠。

(十)室内应保持清洁,物品陈列有序,应设有防毒、防火等安全措施,班后应关闭门窗、水源及电源。

十二、仪器室工作制度

(一)仪器室专人负责,做好仪器的使用、保养及有关资料的管理工作。

(二)保持室内清洁、整齐、注意干燥通风、防潮、避阳光、防震等。室内不得存放挥发性、腐蚀性的药品。

(三)仪器的使用必须按操作规程进行,用前应检查仪器是否正常;用后复原,并填写使用记录。在仪器工作时,工作人员不得离开。

(四)仪器发生异常, 即停止使用,请有关人员检修,如属违章造成损失的,依情给予必要的处理。

(五)建立完整的操作规程卡、使用和检修记录止。

(六)实习、进修人员等,应在指导老师的带领下,开机使用,禁单独操作。

(七)内室禁止吸烟、会客。

十三、设备养护制度

(一)各种仪器、设备应设专人负责,做好养护工作,对主要仪器、设备应建立操作规程卡、使用记录及养护检修记录。

(二)大型精密仪器、设备的操作使用,应事先经过培训,熟悉设备性能及操作规程后,才能开机操作。凡实习、进修人员等,不得单独操作。

(三)仪器、设备用毕,要及时复原、擦拭干净、保持清洁。

(四)仪器、设备如发生异常, 立即停机,及时报请有关科室进行检修,非专职维修人员,不得擅自拆修;如损害严重,应报院方。

十四、药品质量信息反馈制度

(一)药剂科应设专职或兼职信息员,做好药品质量信息的反馈工作,定期向药事管理委员会报告。

(二)信息员要深入实际,收集或征询药品质量情况,并汇总整理,填写药品质量信息反馈报告表,报院药事管理委员会。

十五、药学信息科工作制度

(一)药学信息科应配备专职或兼职药师以上人员及必要的设施。

(二)工作人员要认真负责,掌握国内外药学发展的动向,负责药学情报资料的收集、分类整理工作。

(三)本室应备有必要的专业书刊、药品说明书、药政法规等。

(四)对各类期刊,应按时做出文摘卡,分类编排。

(五)及时收集药品说明书、新药介绍等,分类保存。

(六)随时收集药物使用情况,包括疗效、不良反应、配伍禁忌等,做好信息反馈。

(七)严格借阅制度,只限室内阅览。

(八)定期出刊“药讯”,举力专题讲座,开展咨询工作。

十六、动物饲养室工作制度

(一)本室应选派责任心强、熟悉动物饲养的人员担任。

(二)室内要有通风、降温、防寒设施,保持干燥、清洁、卫生。

(三)动物饲养专门购置,科学饲养,以保动物符合实验要求。

(四)实验动物应建立档案,进行登记,家兔用于热原检查,不得超过10次;用于毒性药品的检查只限一次;病残动物不得供实验用。

(五)经实验后的动物应单独饲养,待动物恢复正常后,方可继续使用。

(六)新购进的动物,应符合实验要求,并需经饲养1~2周后,方可进行实验用。

(七)使用、繁殖动物要有计划。

(八)动物饲养应防止疾病传染,饲养用具应专用,外来人员不得入内。

(九)室内保持清洁、卫生,定时清理粪便等杂物。室内每周消毒,饲养用具每日洗刷,定期消毒。

十七、中药调剂室工作制度

(一)调剂人员必须具有全心全意为广大病员服务的思想和高尚的医药道德,对工作认真负责,把好药品质量关,确保病人用安全有效。

(二)调配人员根据处方调配发药。非本字处方不予调配。

(三)收方时审查处方内容,医师签各无误后方可调配。如发现不妥之处或因缺药不能全部配发时,应与医师联系修改后再行调配。急症处方先调配。

(四)配方时应细心准确,按照调配技术规程进行调配,中药配方应按处方应付的统一标准调配,称量要准确,严禁估量抓药,毒性药材要逐剂称量,凡需先煎,后下,烊化,冲服,包煎的药材应单包,并在包上注明煎服方法。

(五)要严格执行配方复核制度、计价、配方发药人员均应在处方上签字。

(六)发药时,应将病人姓名、用法、用量及注意事项,详细写在药袋上,并应耐心地向病人交待清楚。

(七)对已发出的药品原则上不予退药,如特殊情况确需退药时,只限原包装片、丸剂、其药品各称及含量、规格清楚者,需经处方医师开退药处方,说明理由并附报销单据,方可办理退药。

(八)药品应按剂型、药理作用等分类排序,定位放置。

(九)药品应定期检查,对有效期的药品应建立登记管理制度,确保药品质量。

(十)对毒剧药、贵重药及自费药品应按有关规定管理,实行专人专帐,专柜加锁保管,并做到逐日消耗统计,月终盘点,帐物相符。

(十一)凡属自费药品,要严格按照有关规定计价、交费,不得以任何形式公费报销。

(十二)所有衡器,量具要按照行量法规定,进行定期检查,确保计量准确可靠。

(十三)调剂室的药品应每日盘点,建立健全统计报销制度。

(十四)调剂室工作人员要衣帽整洁,注意个人卫生并保持好室内卫生,应严格遵守劳动纪律,不擅自脱岗,不迟到早退。

(十五)非本室人员不得擅自进入调剂室。

(十六)凡是库内有药,病人需要应及时领取保证病人用药。

十八、中药制剂室工作制度

(一)中药制剂室负责本院中药制剂及合剂的制配工作,制剂范围以本院临床协定处方为主,并配合本院医疗、科研、科学需要而配,制新的制剂,自制制剂只限本院自用,不得流入市场。

(二)制剂室必须按《?

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(十)制剂室应加强经济管理,搞好成本核算努力降低消耗,提高经济效益。

(十一)制剂工作人员应衣帽整洁,室内物品陈列有序,经常保持室内卫生。

(十二)在制剂、合剂配制过程中,无关人员不得进入制剂室。

(十三)制剂室所用的衡器具,必须按照《计量法》规定进行定期检验,确保计量准确可靠。

(十四)制剂室要有防护措施,注意安全生产。

十九、中药煎药室工作制度

为提高服务质量,更好地配合临床工作,特定制度如下:

(一)本室工作有专职人员操作,做到定位定岗。

(二)根据临床需要,按时、按擀、按要求供给。

(三)新入院病人和急诊病人作到随到随煎。

(四)煎煮前将药材浸泡半小时,特殊处理者按规定执行。

(五)药材必须煎煮二遍,按药材的性质,掌握煎煮时间,需灌服或外用特殊处理者,遵医嘱执行。

(六)认真执行先煎、后入、烊化、包煎等特殊煎法。

(七)煎药器具要保持清洁,做到用后必须清洗干净备用。

(八)每日服药要进行消毒,并做到药液、服药人姓名、床位准确无误后方能发药。

(九)传染病房与其他病房盛药器具要严格分开使用。

(十)内服、外用煎煮器及服药瓶要严格分开使用。

(十一)本室建立煎煮登记和差错事故登记以备查考。

(十二)煎药室要注意安全、防火、防盗与工作无关人员禁止入内。

(十三)中药煎枯严禁重新加水再煮,应丢掉重新配方煎煮以免耽误病人服药。

(十四)以上制度请监督指导。

二十、中药贵重药品管理制度

(一)按上级有关规定和医院临床用药的实际情况划分,中成药单价4元以上,中草药单价1.00/10g以上者列为贵重药品管理范围(包括自费药品)。

(二)贵重药品又分为一类和二类,一类贵重药品须建立逐日消耗交班本和日清月结收支帐。

(三)凡属一类贵重药品,值班人员必须每日认真盘点,填写逐日消耗交班表,如有差错和丢失现象,按科内有关规定酌情处理。

(四)统计员每日根据门诊用药消耗数量,及时补充药品以保证临床用药,当日消耗的贵重药品应及时登记入帐,并应帐物相符。

(五)自费药品均按上级有关规定,严格执行,严禁自费药品公费报销的现象发生。

(六)贵重药品如有破损,应按院内规定的报损制度处理,认真清点破损药品,填写药品溢耗单,由科主任签字方能上报财务预以报销。

(七)如遇药品调价时,应及时清点库存药品,将药品差价填写调价单,上报财务科。

(八)调配人员调配处方时,应计价准确,调配无误,凡计价误差大或错发及多发出的贵重药,均按差错登记处理。

(九)属公费医疗的患者,应按现行的公费医疗制度执行,严格杜绝滥开大方的现象。

(十)贵重药品应定期检查,严防过期霉变的现象发生,易潮解和霉变的药品应存放于干燥、阴凉、通风处。

(十一)严格执行《药品管理法》,严防伪、假、劣药混入。

(十二)严格执行贵重药品逐日消耗,日清月结制度,贵重药品每月盘点一次,并认真填写盘点明细表,上报财务科。

(十三)贵重药品一律由调剂室,按医师处方发放、库房与临床科室均无权发放。

二十一、医疗用毒性药品管理制度

(一)毒性药品须具有由责任心强,业务熟练的主管药师以上的药剂人员负责管理。

(二)毒性药品需设毒剧药橱,实行专人、专柜、专帐,帖明显标签加锁保管的方法。

(三)调配毒性药处方时,必须认真负责,称量要准确无误,处方调配完毕,必须经另一位药师复核后,方可发出,并行签名。

(四)本院就诊的患者,如需用毒性药品者,应由多年实践经验的主治以上的医师开方,并写写明病情及用法,一类毒性药品由院长签字,二类毒性药品由药学科主任签字,方可调配,对于民间单方,验方需用的毒性中药,患者购买时,应有购买者所在机关单位出具购买证明。

(五)毒性药品须按药典规定,内服一类药品为一日量,二类药品为二日量,外用适量。

(六)毒性药品应设立专帐卡,每日盘点一次,日清月结,做到帐物相符,并填写使用登记本。登记本应明患者姓名,年龄,用药品名数及日期,处方医生姓名、调配人员姓名。处方及证明一般保存一年,以备后查。

(七)管理人员交接时,应在科主任监督下进行交接,并在帐卡上签字,严格交接,做到帐物相符。

附;毒性中药及中成药品种。

第一类砒石(红砒)(白砒),水银。

第二类生白附子、生附子、生马前子、生乌头、生川乌,生草乌、生天雄、斑蟊(包括青娘虫、葛上亭长、地胆)红娘虫、生巴豆、生半夏、生甘遂、生南星、生狼毒、生藤黄、洋金花、闹洋花、生千金子、生天仙子、蟾酥、轻粉、红粉、红升丹、白降丹、雄黄、九分散、九虎丹、九转回生丹、回生散。

二十二、中药库工作制度

(一)计划采购

1.经药剂科主任审批及报请分管院长批准后采购,中西药品的库存定额在供应正常情况下一般限定2~4个月库存,特殊情况可适当调整。

2.采购计划一式两份,一份送药材公司,一份留底备查,外地采购药品需经科主任和分管院长批准。

3.按“药品管理法”规定进行药品采购,不得购进伪药劣药和非药用品,采购人员应自觉遵守财务管理制度,廉洁自爱,自觉遵守国家的法律、法令,把好药品质量关,保证人民用药安全。

4.坚持按正规渠道进行,严禁由私人手中购进药品。

(二)仓库保管

1.药库应保持干燥通风、避光、门窗牢固,备齐防火设施。

2.库存药品应按药物性质分类保管,要注意室内温度、湿度,通风避光及药品经常凉晒和蒸,以防霉变、虫蛀、鼠咬及化学污染等。

3.药库必须建立健全各种帐卡,统计登记和特殊药品的标记做到帐物相符。

4.每月清查核对帐目一次,年终彻底盘点并核对帐目做金额核算,以便掌握全年药品的进销情况和合理库存。

5.保管人调高动时,必须履行交接手续,并由科主任监交,交接双方和监交人均应在帐卡上表格上签字以示负责任。

(三)药品检发手续

1.各科室应有领药预领单,定期到药库领取药品,只要库房有的药品或病房需要,可随时领取。

2.实发药品由保管人员填写出库单,一式三联,双方签字,第一联保管记帐,第二联药材会计记帐,第三联交领药单位。

3.药库不得配发处方,未经领导同意,不得对外代收、代购、转让药品。

4.有关毒剧药品的领发,应按毒限剧药管理制度的规定执行。

5.药库未经许可,任何人不得入内。

二十三、中药加工炮制室工作制度

为提高服务质量,改善服务态度,更好的配合临床,科研教学需要,特订中药加工炮制室制度如下:

(一)严格执行药政法,一切操作规程,按山东中药炮制规定执行。

(二)凡进炮制室待加工的药材,必须查明药物来源,药材的真伪、优劣、质量等以保证药材加工前的质量。

(三)药材加工除去药材内的杂草和泥土,需做制剂的药材快水冲洗,凉(烘)干备用。

(四)需炒制的药材,根据药物性质、掌握加热的温度、按规范进行操作。

(五)炒炭药材必须保证质量不可炭化,操作过程中应用清水喷灭火星,防止复燃,至24小时后凉透验收入库。

(六)需加辅料炮制的药材,必须保证辅料的纯净度,按照规定的重量和浓度执行。

(七)需切制的根茎类药材用水冲淋、润湿,按标准厚度切制、凉干。

(八)根据门诊需要,做到加工有计划、认真填写出入库单据和工作量报表。

(九)炮制室内加工间和工作间分开,加工设备应放在干燥通风房间,并备有通风、降湿除尘、防火设施,对于加工设备做到定期检修。

(十)需加工药材,内服和外用器皿一定要分开,用后冲洗干净。

(十一)工作人员每年做一次体检,炮制工作人员必须是专职人员,对于加工好的药材必须经二人复核、签字登记方可用于临床。

(十二)以上制度,请给予监督指导,非工作事宜请勿入内。

二十四、药剂人员考绩、考核制度

(一)药剂科(部)要建立药学人员考核,考核领导小组,由科主任,组长定期、不定期地对药学人员进行考绩,考核成绩存入业务技术档案。

(二)药剂科(部)要按上级的部署要求,根据实际情况,每年一次,制定具体的考绩、考核内容、方法和标准。

(三)政治思想和服务质量按医院规定进行考核,药剂科要及时上报,留底存入药剂科的自建档案。

(四)药学人员的出版著作发表论文、发明专刊、科研成果技术革新、获奖等级、及在工作中有突出的成绩、先进事例或发生严重差错及事故,均应作为考绩、考核内容登记入科(部)业务技术档案。

二十五、政治、业务学习制度

(一)药剂人员要加强政治学习,坚持四项基本原则、树立全心全意为人民服务的思想,刻苦钻研业务,不断提高政治和业务技术水平,药剂科(部)要在医院统一部署下每周抽出时间,组织政治学习和业务学习,举办各种形式的讲学讲座,并做好考勤和学习记录。

(二)药剂科(部)每年年底初要根据实际情况,制定各级药剂人员年度学习计划,根据计划,有针对性地安排学习辅导,培训考核等,在考核中如遇不适,可及时修正,年终分别由本人和科(部)写出书面总结。

(三)青年药师(士)及新毕业的药剂师(士)要加强基础理论和外语的学习,加强基础操作技能的训练。新毕业的药师(士)二年内要在各工作岗位上进行轮换,以便全面了解和掌握本科(部)的工作。

(四)主管药师应加强高层次专业理论的学习主任药师要不断学习国内外先进理论和先进技术,结合实际,开展新技术新项目的研究工作。

(五)在药剂科(部)统一计划下、各级药师要定期举行不同层次的业务技术座谈。

二十六、业务技术指导和培训制度

(一)药剂科实行主任药师、主管药师、药师、药士四级技术岗位负责制。

(二)上级药师承担下级药师(士)的技术咨询和业务指导,并有计划地对下级药(士)进行技术培训。

(三)对初级职称中,青年药学人员,应按其任职要求,要加强基础理论学习和基本操作训练有计划地进行岗位培训或选送外出进修,争取在5~10年内达到中高级职称水平。

(四)药剂科(部)要根据业务发展需要,有计划地选送人员进行专题培训。

(五)承担教学任务的单位,应有高年资药师负责教学工作,带教的药师要根据教学大纲和医院实际情况,制定具体的实习(进修)教学内容最后给学生写出评语。

第九章 医院药学体系、质量标准与医院评审

一、医院药学体系

从管理学应用管理的角度上来看,医院药学体系要素包括人的管理(组织人员管理)、事的管理(技术管理、质量管理)、信息管理、物质设备管理和经济管理。其中组织人员管理和住处管理尤为重要。

(一)药学体系

随着医药科学技术的发展,新药、新设备、新技术在医院中的广泛应用,医院药科学各部门除了药物管理、调剂和药检等业务工作外,还要研制新剂型,提高药剂质量,向医生、护士提供药物情报,协助医生选药和监测药物疗效等新业务。因此,现代医院药学体系的构成必须适应新形势的发展,以提高工作效率和管理水平。从组织机构看各项工作逐步形成了一个完整的医院药学体系。

1.医院药事管理委员会 由业务院长、药学部主任和有关科室负责人组成。主要任务是:审定、监督本院用药制度;审定协定处方,审定新药临床试验方案,及时研究解决本院医疗用药的重大问题;负责指导、检查医生合理用药,并把合理用药作为考核医生的一项内容。实现医院计划用药和药品科学管理。委员会成员少则3人,多则11人,根据医院规模性质而定,任期一般2年,可连选连任;每年举行会议2次。秘书可由药学部主任担任,并保存完整的记录。

2.医院药学部 其组成根据医院的任务量及业务范围而定。一般可分中、西药两部分。西药部分由调剂、制剂(灭菌制剂、普通制剂)、药检、药物研究、药库等业务组成;中药部分由中药配方、加工炮制、中药制剂、煎药室、中药库等业务组成。随着临床药学的工作发展,可设置临床药学实验室和药物情报室。综合性医院药学部的组成可参考表9-1。

医院药学部在日本称药局、药剂部、在美国多称为Pharmacy或Department of pharmacy,或称为 Pharmacentical Service。表9-2为美国医院药剂科较为完整而标准的组织形式。从这些组织形式可以看出现代化医院药剂科的业务范围及其全貌。

医院药学部人员编制应与医院规模、药学部任务相适应,确定配备中西药学技术人员数量和药剂师、士的比例。从事中西药剂的各级人员需经专业训练,熟练掌握现代药、传统药的基础理论知识,能胜任药学部工作任务,具备执法的自觉性。非药学技术人员,不得从事药剂技术工作。药学部还应配备勤杂人员负责清洗用具、药瓶、消毒、蒸馏、中药粉碎、挑拣和其他勤杂工作,其编制按实际需要另编。为加强医院药品管理,实行药品管理改革所需的财会统计人员,应另增编制,由财会、药学两部门按专业分工领导。开展临床

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品重量关。并将可能影响质量的各种因素,控制在未形成的过程中,做到防检结合,从单纯的事后检查转向事前控制。制定并严格执行登记制度,加强数据管理,作为考核岗位责任制的依据,现将各室组的业务管理,分述如下:

(1)调剂业务管理:调剂工作是药学部的第一线,是保证用药安全有效的重要环节,调配的药品是通过医师处方直接为病人服务。须加强以下几方面的管理。

1)审方、计价、调配、核对、发药等方面的管理:审查处方应严格招待处方制度规定,详细查对处方所列药品名称、剂型、规格、剂量用法等,如发现处方书写不清楚、用法用量不当,或有配伍变化与不良的相互作用、缺药等情况应与医生联系,不得自行更改或代用,控制麻醉药品、精神药品等应用,对超剂量的处方须经医生重签字,审方遇有其它事项应按照处方制度规定执行。处方计价必须严格执行国家统一规定牌价。

调配处方应遵守规程,遇有标签模糊或药品变化现象,必须查询清楚方可调配。药品发出前须经第二人核对检查调配品种、数量、药品标签、包装质量等,严防差错,调配人与核对检查人均须在处方上签名后方可发药。并向病人交待用法、注意事项,回答病人提出的问题并注意执行医疗保护制。

2)建立药品分装室:对处方常用药品与医生协商品种、规格、数量,做好预包装工作,以提高调配工作效率

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历,分析药品应用的合理性,收集整理药品应用于临床的实际疗效、不良反应、药品联合应用引起的相互作用等方面资料,进行分析总结以增强审查处方、咨询答疑的能力,并能为制定药物计划提供遴选、淘汰药物的依据。

(2)制剂业务管理:临床制剂必须紧密结合医疗、教学、科研的需要,制备药厂尚未生产、医药、药材公司不能供应的品种、规格的药品,不断研制新制剂,新剂型以满足临床的需要。医院自配制剂,必须向所在地区卫生局提出申请,经审查批准,核发“制剂许可证”的同时,必须对配制的每一个制剂品种进行注册批准后方可配制使用,自配制剂不得在市场上销售。

综合性医院的制剂室,一般分别设置灭菌制剂、普通制剂以及中药制剂等室,按不同要求进行管理。各制剂室必需具有能够保证药品质量的房屋、设备和卫生条件,根据制剂剂型与工艺流程的不同,对制剂室各操作间的布局必须合理安排,做到人员活动与配制原料、成品流向互不干扰。并按工序要求,把性质不同的操作,划分为不同区域,如一般工作区、洁净区、超洁净区、人员和物件出入的专用通道等;还应有防潮、通风、防尘等设备。配制输液剂必须具备超净条件。

加强制剂业务管理,应注意以下几个方面:

1)配制各种制剂必须有详细的工艺规程、质量标准、批准手续、对制剂的质量要求。收载药典或地方标?

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6)制剂用水,根据各个工序按工艺要求制定水质标准,灭菌制剂用注射用水必须符合药典规定的质量标准。

7)配制大输液,须报所在地区卫生局批准,同时报上级卫生局备案,按照国家标准和地方标准配制的制剂,须经院药事管理委员会或药学部主任审定,并报所地区卫生局备案。

8)自配制剂的新品种报经所在地区卫生局初审后转报市卫生局审批同意,方可在本院进行临床研究。如要扩大至院外使用,由负责配制单位报批(注明临床协作单位)经批准后方可同时在有关协作单位进行临床观察。

9)输液剂及其它灭菌制剂的新品种和稳定性不好的品种,应留样观察一个月至一年。

10)按照“卫生要求”规定,制定并严格执行卫生制度。制剂人员应定期体检,并建立健康档案。制剂室内外卫生应有专人负责清扫消毒。按制剂工艺要求配备专用工作服、帽、鞋、口罩,出入洁净区必须严格执行消毒隔离制度。

11)制剂室负责人应经常深入临床科室了解自配制剂的质量情况(如疗效、不良反应等),定期进行临床疗效评价、筛选和淘汰疗效不确、不良反应大的制品,并有完整记录。

(3)药品检验业务管理:药品检验室负责本院制剂质量检验和药品质量监督检查,在药学部的领导下受当地药检部门的业务指导,并定期向当地药检部门反映药品质量情况,出现重大问题时要及时汇报。药检室须具备有能够保证制剂质量检验的仪器设备。配备具有一定专业理论水平,熟悉业务的药师从事药检工作。并须注意以下几方面。

1)要求药检人员应以质量监督的观点,深入实际调查了解药品制剂质量情况,指导群众性药品质量监督工作,并密切配合,为推行药品质量全面管理发挥监督控制作用。

2)自配制剂必须按规定的质量标准进行检验,并作出正确判断,如实反映检品质量。签发制剂合格证必须坚持原则,检验不合格的制剂不得用于临床,应协助分析不合格的原因,深入实际了解工艺操作过程,必要时需作技术复核。在检验方法上应采用准确可靠、操作简便的方法。质量检测项目,除鉴别检查、含量测定、生物试验等外,必须相应地有生物利用度、释放速度等检测。在监督手段方面除化学滴点外,必须向仪器分析方面发展。

3)建立检验档案,检验记录是对检品检验过程中的操作及数据原始资料及其分析质量判断结果所作鉴定的依据,应正确书写签名盖章,检验原始记录必须完整齐全,按年度装订成册,保存三年,有效期药品制剂保存至有效期后一年。临床对药品疗效评价和质量信息反馈、灭菌制剂留样观察记录、重量事故分析报告及返工处理等资料保存三年。

4)精密仪器及其使用说明书,应有专人负责保管,制定并严格执行操作规程、使用登记、维修保养制度。

(4)药库业务管理;药库是负责本院防治疾病所需药剂(制剂用原辅料)、卫生材料、临床检验和科研用化学试剂等的计划、采购、供应和保管、分发等工作,药库的购销金额占全院经费收支的比例很大,综合性医院一般为45%~60%,是全院流动资金管理的重要环节,供应的药品不仅要及时和能满足临床需要;而且要做到无积压、浪费。资金周转变快,库存定额要符合国家规定,不超过月消耗量三倍的要求。药库业务繁多,是一项政策性、专业性、服务性很强的工作,因此,必须坚持“质量第一”的原则,增强法制观念,加强药品计划采购、验收入库、贮存保管、出库复核以及药品报损等方面的管理。

1)制定药品计划必须了解掌握药品使用消耗规律,根据医院“基本药品目录”国内外药品市场信息,并以过去同时期药品消耗统计资料与季节性发病率、库存贮备定额等为基础。拟购新品种,应根据临床科室提出申请,经药学部主任批

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4)药品出库必须根据领药凭单,掌握“先进先出”、“近期先发”的原则,按批号先后顺序、药品效期时间分发药品,严格执行复核查对制度,详细点校,双方签字。

(5)特殊药品管理《中华人共和国药品管理法》将麻醉药品、精神药品、毒性药品及放射性药品列为特殊管理的药品,实行特殊管理办法,以正确发挥药品在诊断、治疗中的作用,严防因管理不善或使用不当而造成危害(详见第十六章)。

(6)临床药剂科研管理:临床药剂的科研工作,应运用现代科技理论和技术,指导临床药剂实践和开展临床药学实践与研究,不断提高药学水平,增进药剂疗效,以保证患者用药安全有效,这是“维护人民健康”的要求,也是药学科学日益发展的需要。药学部应相应建立药学科研实验室,有组织、有计划、有目的地开展科学研究工作。

1)科研组织管理:科研室应设置专职或兼职药学高级职称人员负责以研究课题为核心的组织管理工作,按国家有关法律、法规的要求制定科研管理规章制度,健全管理规范,药学部应组建科研领导小组,由药学高级职称人员组成,参与制定科研规划,确定课题、实验设计,进行技术论证、开题报告、科研总结等方面的技术活动。

2)科研工作管理:

①先题依据与开题报告:科研选题是科研工作的起点,关键性的第一步,必须明确研究课题的目的和内容。临床药剂的科研工作,应结合药学实践中存在的问题和配合医疗需要,搜集文献资料,进行综合分析,从中筛选课题。对拟选课题的实用性、科学性、可行性以及成果价值与效益等,须有充分估计。研究课题确定后应通过预备试验,为正式立题提出依据,在此基础上再制定科研计划,包括阶段性目标、最终目标、实验设计、研究方法、步骤、计划进度及时间安排等。在完成科研设计后应履行开题报告和同行评论。根据评议意见修订科研计划,以充实提高科研实验设计的合理性科学性。

②科研总结与临床研究:研究课题完成实验工作后,应以科学的态度进行整理分析实验资料,书写总结,向课题负责人、科研领导小组及研究室成员汇报,根据信息反馈进一步完善实验工作和书面总结,为使科研成果付诸实施,必须通过临床研究。制剂在临床应用前,须报经市卫生局或转卫生部审批同意后方可进行临床研究。

(7)医院药品管理改革:为了改进、加强医院药品管理,必须遵照卫生部、财政部《关于改革医疗机构药品管理的通知》精神,以“金额管理、重点统计、实耗灾消”代替长期以来实行的“以存定销”办法,是以货币形式来控制医院药品流转的各个环节,必须相应地建立药品管理制度,配备财会人员,负责药品金额管理、经济管理、财会监督,以提高药品管理水平和经济效益。

1)加强各类药品和自配制剂的计价管理:配方销售的药品,是实耗实销的依据,按国家规定零售价计算,药库各类药品应按批发计算,财务部门须根据“药吕进销差价”核算药品加成率。在医疗服务中卫生部规定药品加成率为15%。药品的加成率符合国家规定,表明药品管理严密,药品加成率低于规定指标说明药品管理不善,应查明原因,采取措施。

自配制剂计价管理是制剂生产管理的重要环节,对中西药制剂的计价办法应严格执行国家有关规定。

2)建立并严格执行药品盘点制度:药品严格执行盘点制度,能及时了解掌握药品储存保管情况,是加强药品管理的重要措施。对药库的药品要实行每月定期盘点制度,做到帐物相符,库存贮备定额符合国家规定标准。各组室药品因调剂工作量大,可实行季度盘点,有条件的医院可实行月盘点。对重点管理药品应逐方(制剂/次)进行统计,做到日结月清。

3)加强数据管理:为了保证“金额管理”的顺利实施,对药品、卫生材料、化学试剂等的计量、计价及其记载金额的核算,必须数据准确。并按岗位责任考核奖惩,增强经济责任,只有在数据准确的基础上方能保证金额核算的准确性,正确反映药品加成率,以评定医院药品管理的经济效益。

(二)药学信息及利用信息(information)已构成现代社会经济发展的重要支柱之一。目前医院药学信息主要指的是药学情报,早在50年代国外就以将药学情报作为医院药学部的一个正式部门,与调剂、制剂、管理同样重要。由于医药科学的发展,新药的研制和上市不断增加,有关药物评价的论文每年有30篇;同时每年因药物的滥用、误用而造成的药源性疾病及药害事故也时有发生,给病人健康和生命带来了极大的危害。因此有关药物的体内过程、药效、副作用、相互作用、毒性及中毒抢救等资料必须由药师负责搜集整理,并向医师、护师提出建议,共同合理而有效地执行药物疗法计划。

1.药物情报室 药学部应建立药物情报室,明确为一个独立的工作单位,全面负责医院药学信息的管理。综合医院的药学情报室由主管药师任主任,必要时设有专职情报药师1~2人,或按药学部人数最低1/10;另配辅助人员,负责誊写、整理及复制资料工作。药师情况可兼管其它药学业务工作,但至少应有专职药师1人。专用室面积为18~72m2,可分咨询、资料整理、资料保管部分。位置最好与医院资料室、图书馆临近,并尽可能设在医疗科室与医学部附近。情报室应设有图书柜、资料柜、杂志柜、卡片柜、打字柜、专用电话等,有条件可设电子计算机设备等。最重要的是图书杂志的经常购置和按期定阅。

2.药物情报的内容与任务

(1)药物情报资料的收集、整理、保管与评价;

(2)对医疗科室医生的质疑提供情报;

(3)负责本院药品集的编印和修订以及发行药物情报印刷品;

(4)为药事委员会编制和提供资料;

(5)负责院内药物不良反应的收集和报告;

(6)对医、药科学生、实习生、研究生等进行教育指导;

(7)药物情报人员的培养与训练;

(8)开展药物情报及文献检索技术的研究;

(9)本市、本地区有关医院之间药物情报业务的联系;

(10)化学药品、家庭用品、农药等中毒情报的收集和交换。

以上任务教学医院、中心医院尽可能全部承担,一般医院可承担1~4项,小医院可承担1~3项。

3.药物情报的管理与利用

(1)药物情报资料的收集、整理和编号:为了做好药物情报工作,解决临床药学、药剂、管理、科研、教育等业务技术总是,推进和提高药科学业务水平,设置和收集完整的、最新的图书资料是很重要的。日本“医院药局图书标准”的全部图书期刊分10类190种,10类的名称为:

①药典、标准;

②药剂学(调剂、制剂、管理);

③药理学、处方学;

④一般药物学、新药介绍手册;

⑤副作用、中毒;

⑥医学临床检验;

⑦药学检验;

⑧全书、辞典、目录;

⑨药政法规;

⑩期刊杂志。为了开展日常的咨询和答疑工作,对图书期刊要有一个最低限度的标准,并不断增补添购。此外,学术会议资料、新闻报道、新药说明书及本院临床用药经验等均属于药学情报。情报资料收集可查阅原始文献,或者文献索引,如Chemical Abstract(CA化学摘)、International Pharmaceutical Abstract (IPA,国际药学文献)、Index Medicus(IM,医学索引)及《中国药学文摘》等,以及综述、进展、数据手册、科学大全等。收集到的资料可按中文笔划、汉字拼音或拉丁字母顺序、治疗用进行分类整理和编号,有条件输入计算机贮存。以便及时满足临床医生、护士的咨询,诸如新药临床应用、新药剂配制、药物不良反应、给药方法、过量中毒与解决方法、药物的配伍和评价等各种问题。

(2)医院药品集:医院药品集的编印发行促进了药物疗法质量的提高,减少了医生和护师在开方、用药方面的差错,降低了药学部门回答临床科室问题的次数。编辑《医院药品集》的目的是:向病人提供优良的治疗药物;向医护人员提供精选、有效、安全、经济的药物;为评价新的药物提供一个基本药理参考书;为得高配发药质量创造条件;为全院加强药品管理提供依据。《药品集》选用药物的标准为:治疗效果充分证实的药物;优先选用药典、法定处方、批准上市新药、公认的成药等;尽量选用“国家基本药物名单”中的药物,以便保证供应;相同疗效药物应避免重复;对成分保密或含量不明的药物不可收载;对复方制剂的选用应查明疗效,慎重对待。药品集内容包括:

1)药品管理规定:

①处方的发放和使用;

②药品的申请和领取;

③毒、麻、精神药品的控制;

④配方发药的规定;

⑤静脉混注的规定;

⑥研制药物的管理;

⑦“药物不良反应”报告制度。

2)药品正文;按药理作用分类,每一药物、制剂作为一个品种,通常按药品英文字母顺序排列。每一药品收载:药典名、通用名、商品名、剂型、成分、含量、适应证、禁忌证、用法、用量、贮藏、包装、注意事项、副作用等,叙述要简明确切。

3)附录

①幼折算和注意;

②《中国药典》药品极量表;

③中毒急救法;

④临床检验正常值。

4)索引:按汉语拼音顺序排列。

各医院药品集可以此为基础,结合具体情况选定记载项目,并通过药事委员会讨论,由药学部负责编订和印发。

(3)国家基本药物的采用:我国于1981年正式公布《国家基本药物目录》,以原料药为主共选出278个品种,按药理作用分为28类。之后又编写了《国家基本药物》一书,全书药物近300种。在每类药物前有一简短引言,介绍该类药物概况和临床评价,然后按品种分述每一药物的理化性质、药理作用及作用机理、药代动力学、用途、用量及用法、不良反应及注意事项、药物相互反应及超剂量反应和解决方法等。医院可根据国家基本药物品种正确选用,以求解决医疗保健的需要,并可依照本院实际情况及供应的可能增补一些品种作为本院的基本药物名单,为下次修订积累有关数据和资料。医院的基本药物品种可每年修订增删,并经药事委员会讨论和批准。

(4)药品不良反应、毒副作用情报的收集和报道:医院药学部在开殿药物情报活动时,必须注意药物、药剂及各种药品的中毒、副作用问题;同时对于家庭用化学药品、农药、卫生防疫用药等误用、中毒亦应顾及。对此类毒、副作用引起的症状及其急救解毒处理都应有足够的应急资料。不良反应、毒副作用监控制度是为了保证药物的安全而经常收集毒副作用进行评价的一种情报活动。通常指定省、市立医院、大学附属医院、总医院、中心医院等为监控医院。监控制度报告毒副作用的范围可以包括:

①药物按通常用法时,发生不良反应并非所预期者;

②上述情况外的不良反应特别严重或异常者;

③医生认为对人体有重要或值得注意的不良反应者。

药物与毒副作用的因果关系不易明确的病例是很多的,因此,对毒副作用的早期发现,早期处理并及时报告是很重要的。报告格式可采用统一印刷的“药物毒副作用报告表”或医院自行拟订的表格。报告的病例可由药学部整理保存,并提交医院药事管理委员会调查、讨论和审议。对其因果性、发生率、严重程度、可逆性以及发生条件等进行研究,并作出评价,以便采取行政控制措施。对于经过研究审定的毒副作用病例的情报,可采取适当形式通报各医疗、卫生机构以及药厂等周知。

(5)药物情报网:各个医院尽量配备药物情报用的必需设备、图书期刊、资料及人员,负责收集整理资料并对药学的擀疑妥善回答,定期出版简易形式的《药讯》等。凡不能解决的回答,最后可转至情报中心解决。这种答疑内容应作记录,并整理成资料送交中心,进行报道交流。这种情报反馈作用的及时传递交流,也是很有价值的。同时,这个情报网络也是不良反应报告的沟通渠道。为此,各医院对药物不良反应的调查和报告,按期药物情报中心输送,经整理编印再分发至医疗单位交流,这对药物的安全使用和保障人民健康将会起到很大作用。

医院药学的信息管理将逐步向计算机管理的方向发展,自成体系,除了药物情报外,人员管理、物质管理、经济管理、质量管理和技术管理的也将成为药学信息管理的内容,至时医院现代药科学才能成为现实。

二、医院药学质量标准

质量是一种产品或一项服务工作的预定要求。预定要求是是该产品或服务项目的质量特征。

(一)医院药学质量的控制标准

1.处方调配差错率 是指处方在审方配发过程中不符合“处方制度”的处方占调配处方总数的百分率,它能反映调配处方的正确性,反映处方调配工作的质量。一般应检查:首先选药是否恰当、合理;药量是否正确合理;复方配伍是否恰当、正确;用法是否写全、正确;有无开大处方、乱用药现象,姓名、年龄、性别、日期等字迹是否正确、齐全。处方差错率通常是采用定期随机抽样检查并进行统计学处理而获得。调配差错率是指调配的药品、数量、用法等与处方不致的处方数,占总调配处方的比率,处方差错率<1/10000。

2.药品供应率 药品供应率是指完成医院药品供应计划的百分率,一般按品种完成情况计算,对紧缺药品也可进行数量供应率的统计。药品供应率是考核药学部药品供应的质量指标。

3.制剂合格率 制剂合格率是指自配制剂经验合格的次数占自配制剂检验总次数的百分率。

4.灭菌制剂成品率灭菌制剂成品率是指合格品量与理论产量的百分比,能反映工艺与管理水平的先进性和合理性,可按下列公式计算:成品率=成品量/理论量×100%。

5.灭菌制剂灯检合格率 灭菌制剂灯检合格率能反映灭菌制剂生产工序的操作质量,按下列公式计算:

灯检合格率=灯检成品量/灯检总数×100%

6.药品使用率 药品使用率是指临床上实际在使用的药品占药学部总的药品百分比。可由品种数量和使用数量组成。如某新药,药学部总购进200瓶,全年仅用10瓶,则该新药的使用率为(10/200)×100=5%,提示该新药的使用率偏低。此时药剂人员应深入临床进行调查、分析、查明原因,进而采取相应的措施及处理方法,以提高该经的使用率或以决定取舍。药品使用率能考核药品使用、资金周转、药物情报、药物咨询、医药之间的联系等多方面的工作质量。以保证药学部对药品能充足供应又不造成大量的积压,提高资金周转率。

7.进销差价率 进销差价率是考核药学部的金额管理质量和经济效益的一个重要指标,可按下列公式计算:

进销差价率=月终进销差价余额/(上月药品结存金额+本月药品购进金额)×100%

8.帐物符合率 帐物符合率是指在册药品帐物相符的百分率,是考核药学部药品、器械等保管的一个重要质量指标。

帐物相符率(季)=帐物相符品种/库存品种×100%

9.药品报损率 药品报损率是指药学部报损药品的金额占在册药品总额的百分率。能考核药库药品保管的质量。

药品报损率(季)=药品报损金额/药品库存总金额×100%

10.划价符合率 是指处方实收价与应收价的百分比。是考核药学部经济管理及工作责任心的指标。

11.药品适销率 采购的药品是否适销,新到的药品是否及时通知各临床医师使用,此指标可衡量采购工作质量,防止盲目采购。

药品适销率=库存适用品种/库存品种数×100%

12.资金周转率(季)=上季药品销售额/盘底库存额×100%

13.临床药学 参与指导临床合理用药,药物不良反应监测报告,开展药物评价。

14.药学信息 临时进行处方分析、编写药品等,完成好咨询、编写药品资料卡,有微机药学咨询软件。

15.药学研究 开发新药,新药临床试验研究。

上述医院药学质量的标准体现了质量管理的数据化,反映了质量控制的科学性和实用性,这是质量管理科学化、规范化的重要标记,此外,尚应注意质量管理的“一切为病人服务”的思想、质量控制以预防为为的思想和系统管理思想的教育,以便实现全方位的医院药学质量的管理。

(二)医院药学工作质量评价标准(表9-3)

表9-3 医院药学工作质量评价标准

(山东省卫生厅制)

项目 指标 计算公式 控制范围 备注
一、调剂工作质量 1.调配处方复核率 配发复核处方数/处方总数 100% 随机抽查一日或数日处方
2.盘点误差 1000‰-实际盘点药品金额数/理论结存药品金额数 ±3‰(中药饮片±5‰≤≥ 每月或每季盘点一次
3.划价合格率 划价合格的处方数/被抽查处方总数 100% 随机抽查100张处方±
4.处方金额差错率 100%-处方划价金额数/处方标准金额数 ±2%
5.配方差错率 损耗药品金额数/由药库领入药品金额数
6.药品损耗率 ≤3‰(中药饮片≤5‰)
二、制剂工作质量 1.自制制剂全检率 能自己全检的制剂品种数/本院制剂批数 100% 检验标准为:国家药品标准、山东省药品标准、省级以上制剂规范及卫生行政部门注册批准的制剂质量标准
2.制剂半成品一次检验合格率 制剂半成品一次检验合格批数/全部制剂批数 ≥85% 普通制剂和灭菌制剂可分别计算
3.灭菌制剂灯检合格率 灯检合格的数量/灯检数量 ≥85%
4.自制大输液满足率 每年自制大输液总数/每年本院实际实用大输液数 ≥80%≤110%
5.药检所检验合格率 每年药检所抽、报、送验制剂合格批数/每年药检所抽、报、送验制剂总批数 100%
6.大输液成品澄明度合格率 成品澄明度合格瓶数/抽查总瓶数 ≥95%
三、检验工作质量 1.与药检所检验符合率 自检结果与药检所检验结果一致批数/药检所抽验总批数 ≥95%
2.检验仪器设备完好率 完好+基本完好/总件数 100%
3.灭菌制剂留样率 留样批数/配制总批数 100%
4.检品复核率 复核检品批数/检品总批数 100% 每个检品检验两次以上为复核
5.一次检验合格率 第一次检验结果与最后结果相同批数/复核检品总批数 ≥90%
四、库房管理及药品供应 1.库存药品可供月数 年底库存金额/本年度月平均出库金额 2 ~3
2.基本用药品种满足率 能常年供应的基本用药品种数/山东省基本用药品种总数 ≥80%
3.可供药品中,基本用药品种构成率 基本用药品种出库金额/出库药品总金额 ≥80%
4.帐物相符率 帐物相符品种数/库存品种总数 100%
5.库存药品损耗率 实际损耗药品金额数/按帐目应存药品金额数 ≤3‰(中药饮片≤5‰)
五、中药工作质量 1.中工材炮制率 实际炮制品种数/应炮制品种数 100%
2.成方率 100%-缺药处方数/抽查处方总数 ≥90% 随机抽查50张处方
3.配方误差率 100%-实调配饮片重量/处方标示总量 ±5% 抽查20张处方
六、其他 1.处方合格率 合格处方数/处方总数 100% 随机抽查100张处方
2.使用假劣药品数
3.特殊药品管理 按规定管理

三、医院药学现代化管理

医院药学体系应作为独立的系统在院长领导下开展具有药学物色的各项工作,除了开展药学的技术性工作之外,在管理上也应有自己的特点,引入现代管理学理论与方法将医院药学体系的管理提高到一个新水平。管理的基本目标是建立一个充满创造活力的自适应系统,以便在急剧变化的现代社会面前,得以持续、高效、低耗地输出高功能,对生产力起到放大作用。千方百计提高被管理系统的放大倍率,就是管理的目的。一般而言,现代化管理的基本要素包括人、财、物、信息、时间、机构和法规等,前五项是管理的对象,后两项是管理的手段和工具。人是管理中最重要的因素,管理是在于人,经由人,为了人。管理之存在也是人。人具有巨大的能动性,也是管理中最活跃的因素。人员配备和对人的因素的管理是现代管理科学的重要课题。信息即是管理工作中的基本工具,也是管理的对象。信息沟通是社会系统之所以高于生物系统和无机系统的主要特征。管理人员通过信息了解情况,又运用信息进行联系。在管理中如何正确运用信息并有效管理信息,是提高管理水平的重要环节。财和物是管理的对象,也是实现管理目标的物质基础。如何选择物质资源及经费,辩别各种物质资源之间的关系,保持和充分利用物质资源和经费,是管理中的重要问题。经济效益是衡量社会系统功率高低的主要标志之一。时间反映为速度和效率。时间是管理工作中最特殊的资源,是租不到、借不到、买不到、完全没有替代品、也不能以其它方法取得更多的最稀有的资源。一个高效能的管理系统,必须考虑时间有效管理,力争在尽可能短的时间内,获得较好的效益。机构和体制是使管理构成系统的手段,没有机构不成系统,便无法管理。体制是机构组织制度。其合理与否,对管理功效的高低有极其重大的影响。机构和体制是管理工作得以进行的重要手段和工具。人类社会的管理活动在这方面积累了丰富的经验,形成了各种理论,但它仍然是当代社会管理改革中的重大课题。法律、规范和政策是管理的手段和工具。管理效率的提高在于信息、人、财、物的合理流通。怎样流通才合理,便用法律、规范、政策等形式规定下来,以保证管理的正常和有效的进行。医院药学体系的管理现代化的实施必须遵循现代管理学的基本原理,管理学的基本原理是:

(一)系统原理按系统观点看来,把被管理的单位看作是一个系统。现代化管理的每一个基本要素,都不是孤立的,它既在自己的系统之内,又与其他各系统发生各种形式的联系。因此,为了达到现代化管理的优化目标,就必须运用系统理论,对管理进行充分的系统分析。系统原理的贯彻须抓住系统的三个主要环节:

1.目的性不同的系统有不同的目的,混淆了目的,必然是混乱的管理。

2.全局性就是整体观念,管理必须着眼于整体,对整修系统作统筹规划,局部服从整体,整体协调局部,反对分散倾向,强调整体的功效。

3.层次性系统的各层次之间,应该职责分明,各层做各层的事,进行有效的管理。

(二)整分合原理现代高效率的管理必须在整体规划下明确分工,进行有效的管理。行有效的综合。明确的分工,紧密的协作,以保证系统正常运行和管理的放大倍率。

(三)反馈原理反馈就是控制系统把信息输送出去,又把其作用结果返送回来,并对信息的再输出发生影响,起到对所管对象的控制作用,以达到预定的目的。对于不断变化着的客观实际,管理是否有效,关键在于是否有灵敏、准确、有力地反馈控制。

(四)封闭原理是指任一系统内的管理手段构成一个连续的封闭回路,才能形成有效地管理运动,才能自如地吸收、加工和作功,才能保证系统的自律化,保证系统要素的合理流通。

(五)能级原理管理的能级是不随人们意志为转移的客观存在,它构成了管理的“场”和“势”,使管理得以有规律地行动,以获最佳的管理效率和效益。现代管理任务就是建立一个合理的能级,使管理内容动态地处于相应的能级中去。

(六)弹性原理是指管理必须保持充分弹性,能够适应客观事物各种可能的变化,才能有效地实现动态管理。

(七)动力原理管理必须有强大动力,而且正确运用动力,才能使管理运动持续而高效地进行下去。动力原理是现代管理学中的一个重要原则,在很大程度上决定了其它原理的功效。三类基本动力是:

1.物质动力不仅指对个人的质报酬、奖励等,也是指社会经济效益。

2.精神动力包括信仰、精神鼓励及思想工作的激励等。

3.信息动力信息作为一种动力,主要指能激励竞争,信息情报变为一种竞争的动机,掌握必要的情报,使管理者可放开眼界,促进你追我赶。医院药学的现代化管理学必须应用现代管理的技术,常用的有:目标管理、全面质量管理、电子计算机技术、系统工程、投入产出法、可行性研究、量本利分析、价值工程、科学决策、线性规划、排对论、网络计划技术、存贮论、看报管理、ABC管理、经济预测等,这些技术应用范围广,可明显提高医院药学管理的科学性和可行性。医院药学部作为医院药科学系统的组织机构,应用现代管理学的理论和方法,做人的管理、质量管理、技术管理、经济管理和信息管理工作,以实现医院药学管理现代化的目标和任务。

(八)微机化微机在医院药学中的应用将使医院药学进入现代的重要标志,使药学工作产生飞跃,更加适应现代医院现代医学发展的需要。微机的应用详见本书第18章。

四、医院药学工作在医院评审中的地位

医院分级管理就是按照医院的功能和相应规模、技术建设、管理及服务质量等综合水平,将其划分为一定级别和等次的标准化管理。通过这种管理,把原有的城、乡三级医院防预网一体化了,进而促进医院体系整体的合理运转的以医疗质量为中心的医院综合水平的提高,更好地服务于人民。医院分级管理评审标准的重要内容包括:

(一)医院基本条件(各级医院应达到的最低标准)医院的规模与功能;医院管理体制;医院基本规章制度;医院文明服务;医院医疗质量保证系统;医院安全;医院环境。

(二)医院分级标准

1.一级医院是直接为社会提供医疗预防、康复、保健综合服务的基层医院,是初级卫生保健机构。

2.二级医院是跨几个社区提供医疗卫生服务地地区性医院,是地区性医疗预防的技术中心。

3.三级医院是跨地区、省、市以及面向全国范围提供服务的医院,是具有全面医疗、教学、科研能力的医疗预防技术中心。

(三)医院分等标准分为三级十等:一、二级医院分别为甲、乙、丙三等,三级医院分为特、甲、乙丙四等。各级医院分等垢指标主要为:医院规模、技术水平、医疗设备、管理水平和医疗质量。医院药学工作是医院系统工程中的一个重要组成部分,它担负着全院药品、医疗器材以及临床制剂的调配、制备、发放、采购及监督等工作。《医院药剂工作条例》规定药学部的基本任务是:科地管理全院药品;为医疗需要及时准确地调配处方和制备各种制剂;供应质量合格的药物;配合医疗需要积极开展科学研究及对现有的药学人员的培养与提高;在医院的分级管理中,各级甲等医院对药学工作都有标准有要求,这些标准是各级医院药学工作的标杆和先进,无疑各级医院的药学工作达到标准将是一个很大的提高,是医院药学工作的水平和质量在相当程度上可反映出各级医院的真实水平,在医院分级管理评审中占有较大的分值。有的省市卫生行政部门则规定,药学科一票否决帛。即医院药学科不达标,其余再好,也不能过评审。因此医院药学工作在医院的分级管理中占有十分重要的位置。作为各级医院的决策者不可忽略之。

五、医院分级管理标准对医院药学的要求

据卫生部《综合医院分级管理标准》(附件二)中对三级甲等医院药学部的要求,要在机构设置、临床药学、质量管理、药品制剂管理、药品销售及教学等方面达到标准。各省市也根据本省本地区实际情况制定了实施细则和达标标准。

(一)卫生部综合医院分级管理药学科技术标准

1.三级甲等医院

(1)门诊、住院、普通药房及无菌制剂室、药库、中药房、质检科等。

(2)临床药学工作

对抗菌素类、磺胺类、心血管类药物相互作用、配伍禁忌进行监测和指导、临床药物代谢动力学监测,保证临床合理用药。

(3)开展质量管理,建立以质检室为中心的质量检查网,确保病人用药质量。

(4)调配处方出门差错率<1/10000

(5)饮片中药处方称量误差<±5%

(6)灭菌制剂合格≥90%

(7)普通制剂合格≥95%

(8)药品销售金额平均加成率:西药<15%,中药<20%

(9)不使用过期药品

(10)承担大专院校的实习、专题研究工作及医院药学教学任务和下级医院的进修任务。

2.二级甲等医院

(1)设调剂、制剂、分析、药库四个以上专业组

(2)对临床药物配伍禁忌和合理用药的监测指导

(3)开展质量管理、确保病人用药质量。

(4)调配处方出门差错率<2/10000

(5)饮片中药处方称量误差<±5%

(6)制剂合格≥90~95%

(7)承担中专学校实习及下级医院的进修任务

3.一级甲等医院

(1)配备与医院规模相适应的专业药剂人员

(2)制剂合格≥90%

(3)调配处方出门差错率<2/10000

(4)不使用过期和国家禁用药品

(5)药品报损率<0.4%

(二)省药学科达标标准为实施医院分级管理标准,各省都制定了医院药学科达标标准。为促进医院药学的标准化管理和药学事业的发展起了极为重要的作用。各级医院药剂科达标标准见表9-4。

表9-4各级医院药剂科达标标准(山东)

项目 标分 评分办法 备注
县及县以上医院 乡镇卫生院
药事管理委员会50分 一、人员结构 10 主管院长任主任委员(得4分)
药剂科主任任副主任委员(得4分)
有关科室负责人、中西医学技术人员任委员(得2分)达不到以上要求酌情扣分
无药事管理委员会不达标
乡镇级医院不作要求
二、活动情况 30 每月例会、会议记录、履行任务(得30分)
活动情况不好酌情扣分
无药事管理委员地不达标
乡镇级医院不作要求
三、办公地址 10 有固定办公地址(得10分)
药剂科组织与任务
100分
一、隶属关系 5 5 药剂科属院长直接领导(得5分) 第三条工作室设置中,乡镇卫生院只要求有调剂室、药库两室。县医院中药制剂室可不作要求,临床药学、药品检验、情报资料、药物研究可做一室要求。市、地及以上医院临床药学、情报资料及药物研究室可合并,但工作范围不变。
第四条中药副主任县级乡镇级医院不作要求
第五条乡镇级医院不作要求
第七条乡、镇级医院不作要求
二、药剂科性质 5 5 明确药剂科的职能科室性质,参加有关院办公会(得5分)
三、工作室设置
中药调剂室
西药调剂室
中药制剂室
西药制剂室
灭菌制剂室
药品检验室
临床药学室
情报资料室
药物研究室
10.中药炮制室
11.中药煎药室
12.中药仓库
13.西药仓库
15 15 工作室健全(得15分)
每缺一室(扣3分)
乡镇卫生院药库不单设者,该项不得分
每增一室(加3分)
扣分是从该项总分中减,该项总分不够时再从其他得分中扣除
四、科主任的设置及职称条件 12 12 药剂科设主任、副主任若干名,其中有一名中药技术人员(得6分)
缺主任(扣5分)
缺中药副主任(扣3分)
市、地级以上医院药剂主任由主管药师及以上技术职称者担任,副主任可降低一个档次
县级医院药剂科主任由药师及以上技术职称者担任,副主任可降低一个档次
乡镇卫生院药剂科主任由药士及以上技术职称者担任(得6分)
一人不符合规定(扣4分)
五、室主任设置及职称条件 8 药剂科主要工作室设室主任(得4分)
缺一名(扣1分)
各室主任由药师及以上技术职称者担任(得4分)
一人条件不符(扣1分)
六、人员编制 15 15 省、市、地级医院在岗西药技术人员为院卫生技术人员总数的6%;中药技术人员与中医临床医生之比为0.8:1/县级医院西药在岗人员不少于18人。中药人员不少于8人。乡镇卫生院药学人员不少于6人(得15分)
省、市、地医院按编制每缺1人(扣0.5分)
县、乡、镇医院按编制每缺1人(扣1分)
七、财会、工勤人员 10 药剂科所需财会、 工勤人员根据需要另增(得10分)
每缺1人(扣1分)
工勤人员可以兼职
八、药品管理法规执行情况 15 15 执行药品管理法规较好(得15分)执行不好酌情扣分,发现违反药品管理法规者(扣15分)
发现违反药品管理法规,并造成严重后果者当年不达标
九、药品供应情况 15 15 满足供应(得15分)
按本院《基本用药目录》检查缺1%(扣1分)
药剂科规章制度80分 一、调剂室工作制度
药库工作制度
制剂室工作制度
药品检验室工作制度
药物研究室工作制度
临床药不室工作制度
情报资料室工作制度
仪器室工作制度
中药加工炮制室工作制度
中药煎药室工作制度
动物饲养
■[此处缺少一些内容]■
?%(扣1分)
处方金额误差率不超过±2%(得5分)
抽查100张处方每超差1张(扣0.5分)
发药复核双签字得3分随机抽查一日处方出现1张不合格(扣0.1分)
药价表专人负责及时修订(得3分)
执行不好酌情扣分
抢救药品橱专人负责(得2分)
执行不好酌情扣分
二、经济管理 15 15 执行金额管理、数量统计实耗实销的药品管理原则(得3分)
每月报表一次(得3分)
每季盘点一次,金额符合率误差不超出±3%(得9分)
误差每超过±1%(扣2分)
三、麻醉药品管理 5 5 麻醉药品管理执行“五专”并严格管理(得5分)
每缺一“专”(扣5分)
管理不善,酌情扣分
管理不严造成流弊者当年不达标
四、精神、医疗用毒性药品管理 ■[此处缺少一些内容]■ 5 药品分装登记(得2分)
执行不好酌情扣分
药袋上药名、规格、数量及分装日期准确(3分)
每一项不准确(扣1分)
八、处方管理 5 5 麻醉药品处方保存三年,精神、医疗用毒性药品处方保存二年,普通药品处方保存一年(得5分)
每一项做不到(扣2分)
九、衡、量器具管理 5 5 衡、量器具管理执行有关规定,保持灵敏、准确(得5分)
管理不好酌情扣分
十、参考资料 5 5 备有药典、药物学、药理学三种以上参考资料(得5分)
每缺一种(扣2分)
十一、安全防护设施 5 5 设置有效的防火、防水、防盗、防潮、防鼠设施(得5分)
每缺一项(扣1分)
十二、房屋、窗口 10 10 房屋面积:
省级 市地级县级乡镇级
200M2180M2120M260M2
达到标准(得5分)
每少10%(扣1分)
窗口:
250张处方设窗口1个(得5分)每每缺一个(扣1分)
十三、其他 15 15 无非治疗性药品、无非药用品、无伪劣药品(得15分)
发现一种非治疗性药品(扣3分)发现一种非药用品(扣10分)
发现一种伪劣药品当年不达标
中药调剂室100分 一、工作质量 30 30 处方金额误差率不超过±2%(得5分)
抽查100张处方(汤剂、中成药各50张)每超差1张(扣0.5分)贝2.配方误差率不超过±5%(得5分)
抽查20张汤剂处方每超差1张(扣1分)
3.发药复核双签字(得4分)
随机抽查一日处方出现一张不合格(扣0.1分)
4.调配处方分戥定量、药品单味分列、无遗漏、无错配(得4分)“大把抓药”(扣4分)
不单味分列(扣2分)
遗漏1种(扣2分)
错配1种(扣4分)
5.药价表专人负责及时修订(得3分)
执行不好酌情扣分
特殊煎服药品单包注明(得3分)
缺一项(扣1分)
不错斗、串头(得3分)
发现一种(扣0.5分)
及时清斗(得3分)
执行不好酌情扣分
二、经济管理 15 15 同西药调室(其中盘点误差不起过±5%)
三、毒性药品管理 5 5 毒性药品管理做到专人、专帐、专柜加锁、专用称量工具。消耗及时登记、帐物符合(得5分)
每一项达不到要求(扣1分)
管理不严造成危害者当年不达标
四、贵重、自费药品管理 4 4 贵重、自费药品管理做到专人、专帐、专柜加锁、逐日消耗统计`物相符。执行自费药管理规定(得4分)
每1项达不到要求(扣1分)
五、普通药品管理 5 5 同西药调剂室
六、衡、量器具管理 5 5 同西药调剂室
七、设施 12 12 1.根据工作需要,配备足够的斗橱柜药架、调剂台(得9分)
每一味中药无固定斗橱(扣1分)2.调剂室内设置有效的防火、防水、防盗、防鼠、通风、排尘设施(得3分)
每缺一项(扣1分)
八、处方管理 2 2 医疗用毒性药品处方保存二年,普通处方保存一年(得2分)
每一项做不到(扣1分)
九、参考资料 2 2 备有药典、中药学、中药大辞典三种以上参考书(得2分)
每缺一种(扣1分)

(三)省医院评审实施细则药不科评审标准各地评审细则实施办法各存差异,现仅以山东为例(表9-5、6、7)

十、房屋、窗口 10 10 1.房屋面积:
省级市地级县级
150M2100M280M2
乡镇级(可与西药合用)
达到标准(得5分)
每少10%(扣1分)
2.窗口: 每200张处方设一个窗口(得5分)
每缺一个窗口(扣2分)
十一、其他 10 10 1.无非治疗性药品,无非药用品、无伪劣药品(得10分)
2.发现一种非治疗性药品(扣3分)
3.发现一种非药用品(扣10分)
4.发现一种伪劣药品当年不达标
制剂室220分 一、许可证及品种注册 120 1.取得灭菌制剂主可证(得50分)
2.取得西药普通制剂许可证(得30分)
3.取得中药普通制剂许可证(得20分)
4.所配制剂经卫生行政部门注册(得10分)
发现一种未经注册制剂(扣10分)5.严格执行经注册的制剂技术要求(得10分)
6.招待不好酌情扣分
7.因执行不好导致药品质量问题(扣10分)
许可证制剂范围允许一种,即按一证得分
县医院不要求中药制剂,取得灭菌制剂、西药普通制剂两证得100分
二、规章制度 30 1.严格执行原料、辅料、材料材料检查制度(得5分)
2.严格执行原料、辅料、材料领发、消耗、统计制度(得5分)
3.严格执行度、量、衡器校验制度(得5分)
4.严格执行留样观察制度(得5分)
5.严格执行安全、卫生制度(得5分)
6.严格执行健康查体制度(得5分)
7.以上各项执行不好酌情扣分
三、制剂配制管理 50 1.严格按工艺规程操作(得8分)
2.用前检查胶塞、瓶子、薄膜质量(得7分)
3.新鲜蒸馏水经检查合格后使用(得7分)
4.专用洁净工作服、鞋帽、口罩定期洗换,保持清洁(得7分)
5.配制含毒、麻药品制剂严格按规定执行(得7分)
6.设备、容器、工具、清洁、标志完好(得7分)
7.更换制剂品种清场记录(得7分)
以上各项执行不好酌情扣分
四、灭菌制剂室面积 10 日配制量2000瓶600M2
1000瓶400M2
500瓶300M2
达到标准(得10分)
每少10%面积(扣1分)
五、普通制剂室面积 10 西药制剂室
省级市地级县级
100M100M80M2
达到要求(得5分)
每少10%面积(扣1分)
中药制剂室要求同西药制剂室
六、其它 制剂室工作某项特殊优异者可在20分支内酌情加分
药品检验室60分 一、隶属关系 5 药品检验室属科主任直接领导(得5分)
不属科主任领导不得分
无某类制剂,而不需某些检验仪器,已在制剂室项内扣分者,此处不再扣分。
二、工作质量 10 严格执行规定的检验方法和检验项目(得4分)
普通制剂漏检1项(扣1分)
灭菌制剂漏检1项(扣2分)
请药检所代检1项(扣0.5分)2.原始记录清楚、完整(得3分)3.结论准确(得3分)
药检所抽查品种生出现1种不合格制剂(扣2分)
三、职责履行情况 10 监督、检查药品质量执行较好(得5分)
执行不好酌情扣分
认真完成自制制剂检验任务(得5分)
发现一批未经检验即使用的制剂(扣10分)
四、规章制度 10 1 1.严格执行登记制度(得3分)
2.严格执行留样观察、复检制度(得3分)
3.严格执行仪器室工作制度
4.严格执行衡、量器具校验制度(得2分)
以上各项执行不好酌情扣分
五、仪器设备 10 药品检验室配备分析天平、酸度计、紫外分光光度计、超净工作台、干燥箱、普通培养箱、霉菌培养箱、冰箱、显微镜、自动旋光仪、微粒检查装置及各防护措施(得10分)
主要仪器缺一种(扣5分)
六、房屋 10 1.房屋面积:
省级市地级县级
100M280M260M2
达到标准(得4分)
面积每少10%(扣1分)
2.各室设立及要求
(1)理化室、房屋整洁、无脱落物
(2)仪器室
水磨石地面、台面、墙壁光洁、无脱落物
(3)菌检室、卫生学检查室
水磨石地面,墙壁瓷砖到顶,顶部光洁、无脱落
达到标准(得6分)
每缺一室(扣3分)
每一室达不到要求(扣2分)
七、动物饲养 5 动物饲养管理按有关规定执行(得5分)
临床药学60分 一、人员 15 临床药学设专职人员
省级市地级县级
4人2人1人
达到要求(得15分)
缺人按比例扣分
兼职按比例扣一半分
二、仪器 12 除药检室的仪器合用外,要求有
微机
高效液相色谱仪
血药浓度监测仪有1种
(得12分)
每增加一种(加15分)
三、书籍 15 1.中外文书籍150种以上
2.中外文杂志20种以上(包括图书馆统一订购)
3.书籍达到标准(得8分)
4.每少10%(扣1分)
5.杂志达到标准(得7分)
6.每少10%(扣2分)
四、工作开展情况 18 1.临床药学开展项目
2.定期参加查房和疑难病例讨论
3.监测血药浓度
4.指导临床个体化用药
5.定期出刊《药讯》
6.整理资料、卡片
7.开展用药咨询服务
(得18分)
每少一项(扣5分)
科研与学术活动30分 一、经鉴定的科研成果 10 10 1.省内先进水平一项(得10分)
2.省内先进水平增加一项(加5分)国内先进水平一项(加10分)
3.国际水平一项(加20分)
4.其它成果(包括尚未鉴定者)酌情得分
成果及著作以达标验收前三年内为准,项目多可重复得分。没有不得分
论文及讲座只计算达标验收前一年内的数;可重复得分。没有不得分
二、出版著作 5 5 主编每本(得5分)
获奖者(加20分)
参加编写每本(得3分)
获奖者(加10分)
三、内部交流书籍 4 4 主编每本(得4分)
参加编写每本(得2分)
四、刊物发表论文 3 3 国家级一篇(得3分)
省级一篇(得2分)
市、地级一篇(得1分)
第一作者者全分,第二作者减半得分
五、学术会议交流 3 3 国家级每一篇(得3分)
大区级每一篇(得2分)
省级每一篇(得1分)
市、地级每一篇(得0.5分)
以上得分均分每一作者
大会交流得全分,小会交流减半
六、学术讲座 3 3 国家组织讲座每讲一次(得3分)省组织讲义每讲一次(得2分)市、地组织讲义每讲一次(得1分)
际组织讲义每讲一次(得1分)
院内组织讲座每讲一次(得0.5分)
七、新制剂 2 每研究出一种经卫生行政部门注册的新制剂(得2分)
药学培训30分 一、培训计划 15 15 按规定制定药学人员培训计划并严格执行(得15分)
无计划不得分
有计划但不能严格实施酌情扣分
二、业务考核 10 10 建立业务考核制度(得4分)
执行制度并建立业务档案(得6分)
以上执行不好酌情扣分
三、带教任务 5 教学分工落实(得2分)
完成教学大纲(得3分)
中药炮制室30分 一、工作质量 10 严格执行炮制规范,炮制率达100%,炮制质量基本合格(得10分)
执行不好酌情扣分
二、房屋及防护设施 10 有正规专用房屋(得5分)
有通风、降湿、除尘、防火设施(得5分)
每缺一种设施(扣2分)
三、炮制设备 10 有筛药机、切药机、炒药机、蒸煮锅、晾药台(或烘干室)、破碎机、煅药炉、粉碎机(电碾子)、泡药池(得10分)
每缺一种(扣2分)
中药煎药室20分 一、工作质量 10 1.预选浸泡(得1分)
2.煎二遍(得2分)
3.认真执行先煎后入、烊化、包煎等特殊煎法(得2分)
4.煎药器具洁净(得1分)
5.服药瓶消毒(得1分)
6.传染病房与其他病房盛药器具分开(得2分)
7.外用药有专用锅(得1分)
8.执行不好酌情扣分
二、房屋与设备 10 1.房屋正规,有通风、降湿、排气、防火设施(得3分)
2.每一项达不到要求(扣2分)
3.有合格的煎药器具(得3分)
4.不合格的酌情加分
5.每煎7剂配一个炉口(得2分)每缺一个炉口(扣0.5分
6.有合格的煎药用搅拌器和滤器(得2分)
7.达不到要求酌情扣分
西药库60分 一、药库管理 20 20 1. 认真制定并严格执行采购计划(得3分)
无采购计划不得分
执行不好酌情扣分
2.严格执行出入库验收查对制度(得4分)
执行不好酌情扣分
3.半年盘点一次,帐物相符(得4分)
无盘点制度不得分
查出一种药帐物不符(扣1分)4.麻醉、精神、医疗用毒性药品专人、专柜加锁、专帐管理,帐物相符(得3分)
管理不健全酌情扣分
一种帐物不符(扣3分)
管理不严造成流弊当年不达标
5.效期药品登记:冷藏、避光药品按要求管理(得3分)
执行不好酌情扣分
6.普通药品分类、定位存放、排列整齐(得3分)
执行不好酌情扣分
1.
二、房屋及设施 15 15 1.房屋面积按8M2/万元库存计算,达到标准得10分每差10%面积(扣1分)
2.库房内设有防火、防水、防盗、防潮、防鼠、通风设施(得5分)
每缺一项(扣1分)
三、库存量 5 5 1.库存量相当于二至四个月出库量(以金额计算)(得5分)
2.少于二个月多于四个月酌情扣分
3.少于一个月该项不得分
四、危险品管理 5 5 1.有危险品专用仓库并严格管理(得5分)
2.无危险品专用库该项不得分
3.管理措施不健全酌情扣分
五、微机 5 1.药库引入微机管理(得5分)
2.由于采用微机而明显提高效益者,在10分以内酌情加分
六、其他 10 10 1.药库内无非治疗药品、无非药用品、无伪劣药品(得10分)
2.查出一种非治疗药品(扣3分)
3.查出一种非药用品入药品帐(扣10分)
4.查出一种伪劣药品当年不达标
中药库60分 一、药库管理 20 20 1.认真制订并严格执行采购计划(得4分)
无采购计划不得
执行不好酌情扣分
2.严格执行出、入库验收查对制度(得4分)
执行不好酌情扣分
半年盘点一次,帐物符合(得4分)
(饮片±5%以内合格)
无盘点制度不得分查出一种药品帐物不符(扣1分)
4.毒性、毒重药品专人、专柜加锁、专帐管理、帐物相符(得4分)
管理措施不健全酌情扣分;发现一种帐物不符(扣4分)
管理不严造成危害当年不达标
5.普通药品分类、定位存放排列整齐(得4分)
执行不好酌情扣分
二、房屋及设施 20 20 1. 房屋面积按12M2/万元库存达到标准(得10分)
每差10%面积(扣1分)
2.库房内有足够的药架、饮片箱(得5分)
发现一种饮片无饮片箱(得5分)
发现一种饮片无饮片箱(扣1分)
3. 库房内设有防火、防水、防盗、防鼠、防潮、通风、设施(得5分)
每缺一项(扣1分)
三、库存量 5 5 库存量相当于二至四个月出库量(以金额计算)(得5分)
少于二个月,多于四个月酌情扣分
少于一个月该项不得分
四、微机 5 药库引入微机管理(得5分)
由于采用微机而明显提高效益者,在10分以内酌情加分
五、其他 10 10 药库内非治疗性药品,无非药用品、无伪劣药品、(得10分)
查出一种非治疗性药品(扣3分)查出一种非药用品入药品帐(扣10分)
查出一种伪劣药品当年不达标

表9-5山东省一级医院医技管理分等标准

评审细则实施办法(45分)

项目 标准 分值 评审要点 评审方法 扣分方法
一、科室设置20分 医技科室:
应设置药剂室(含调配室)、化验室(检验中心有统一安排者可不要求)、放射室、手术室、处置室、病案室、统计室、图书室等
20 医技术科室是否齐全 实地考察 每缺一科(室)扣3分
二、技术水平25分 能开展药品调剂及药品管理工作,能开展心电图、超声波检查,能开展血、尿、便常规检验和部分生化检验(检验中心化地区,有关安排要有合同),能开展透视、摄片、一般胃肠造影等检查 25 1.按省卫生厅(89)鲁卫药字第116号文标准进行检查,达到省卫生厅的达标验收
2.开展心电图、超声波检查
3.开展三大常规及钾、纳、氯、肝功等生化检验
实地考察 要点1、2中每缺一项扣4分要点3中每缺一项扣3分
三、统计指标 1.甲级X光片率≥40% 统计指标自查记录 随机抽X光片20张 将评审检查结果向行管组反馈,由行管组统一计分
2.特殊诊断设备检查阳性率≥20%(主要指B超) 统计指标自查记录 抽查报告单20张
3.卫生技术人员三级考核合格率100% 统计指标自查记录 随机抽查医、技、护各三人进行考核

表9-6二级医院分等标准实施细则药学科评审标准(占总分30分)

检查内容及分值 评审要点 标分 评审方法 扣分方法
一、管理20分 1.有健全的“药事管理委员会”
2.有“基本用药品种目录”
3.有工作制度及操作规程
4.科室及人员设置合理,科主任有中级技术职称
2
5
8
5
查看有关资料及科室设置人员结构情况
查看省卫生厅达标验收合格证书
缺条不得分,执行不好或不完善扣1~2分
二、科室及技术水平60分 1.设调剂、制剂、分析、药库四个专业组
2.对临床药物配伍禁忌和合理用药进行监测指导
3.开展质量管理、确保病人用药安全±
4.调配处方出门差错率<2/万
5.中药饮片处方称量误差<±5%
6.制剂合格率≥90~95%制剂许可证有效期五年
7.承担中专学校实习及下级医院的进修任务
10
10
8
10
8
8
6
到各工作单位实地查看工作质量 1.缺条不得分
2.一条不完善或执行不好扣2~3分
3. 制剂室无许可证不得分,不能满足临床要求(常用药品)扣2~3分
三、科研及教学20分 1.评审前三年内省级刊物刊登论文一篇以上或地市以上学术交流优秀论文一篇以上或地市级以上科研成果奖一项以上
2.在职人员有培训计划
3.有培养中专生、进修生能力
8

6
6
查看有关资料 1.缺条不得分
2.不完善或执行不好扣1~3分
小结 评审得分×30%=分为实得总分数

表9-7 三级医院分等标准实施细则

药学科评审标准(占总分40分)

检查内容及分值 评审要求 标分 评审方法 扣分方法
一、管理20分 1.归口管理明确
2.有健全的“药事管理委员会”
3.有“基本用药品种目录”
4.有工作制度及操作规程
5.科室及人员设置合理,科主任副高职称
2
2
3
8
5
查看有关资料及科室设置人员结构情况
查看省卫生厅达标验收合格证书
缺条不得分,执行不好或不完善扣1~2分
二、科室60分 1. 门诊药房;布局、工作质量、药品管理、服务质量、调配处方出门差错率<1/10000
2.中药房:布局、工作质量、药品管理、服务质量、饮片处方称量误差<±5%
3.病房药房:布局、工作质量、药品管理与病房协作情况、调配处方出门差错率<±1/10000
4.制剂室:有正式制剂许可证,工作质量(制剂是否满足要求),药品管理,制剂合格率≥90~95%
5.药库;布局、工作质量、药品管理、无过期药品
6.药检室:布局、开展项目、记录报告完整,实验室管理、仪器设备管理
7.临床药学;定期处方分析,不良反应登记,情报资料完整,有查房制度
7

7

7
到各工作单位实地查看工作质量 1.缺条不得分
2.一条不完善或执行不好扣2~3分
3. 制剂室无许可证不得分,不能满足临床要求(常用药品)扣2~3分
4. 万元以上设备无专人管理或资料不全扣2~3分
三、科研及教学20分 1.开展研究工作
2.评审前三年内国家级刊物刊登论文一篇以上或省以上学术交流优秀论文一篇以上或省级以上科研成果奖一项
3.在职人员有培训计划
4.有教学任务培养大学生、专科生、进修生
3
6

5
6
查看有关资料 1.缺条不得分
2.不完善或执行不好扣1~3分
小结 评审计分×40%=分为实得总分数

六、医院药学部门如何迎接医院分级管理的评审

医院评审就是按照医院分级管理的标准对医院的质量进行院外评价。具体实施评审应作好下列工作。

(一)建立医院评审委员会在各级卫生主管部门领导下,全国组成三级医院评审委员会。

1.全国医院评审委员会由卫生部邀请地方评审委员会成员组成,负责制定与修定《医院分级管理标准》及实施方案,评审三级医院的特等医院,对地方各级评审委员会评审结果进行必要的复核;

2.省医院评审委员会负责评审二、三级甲、乙、丙等医院;

3.

(二)医院评审程序

1.自查申报医院根据《医院分级管理标准》先行自查,认为合格后,向相应的评审委员地提出申请 请求评审。

2.资格审查由评审委员会根据医院申报材料和平时的了解进行接受评审资格的审查,认合格者才能参加评审。

3.考核检查评审委员会派出专家进驻医院,按标准进行实际考核考查。

4.结论评审委员会根据检查结果对照标准,作出级别和等次评定结论,提交同级卫生主管部门。

5.审批评审委员会的报告,由同级卫生主管部门审批。审批权限:

(1)三级特等医院,由卫生部审批发证;

(2)二、三级甲、乙、丙等医院由省、直辖市卫生厅(局)审批发证;

(3)一级甲、乙、丙等医院由地(区)卫生局审批发证。

(三)奖罚国家预算拨款和医院收费标准,要与医院评定的级别、等次挂钩。达不到基本标准的医院,列为不合格医院,不予通过,应停止整顿或限期达标,但平日考核中发现严重问题,评审委员会可建议并经同级卫生主管部门批准,对其重新评审。

实行医院分级管理和医院评审,有利于各级医院科学技术水平和管理水平的提高,有利于医院的现代化的实现。各级医院应根据医院分级和分等的标准申报评审。医院药学部门应以主人翁的态度全力以赴做好迎接医院分级管理的评审,在思想上、组织上和和措施上做好自查工作。

1.思想上高度重视医院评审必然涉及医院药学部门,药学部门工作质量又直接关系到医院评审的质量,因此要树立全局的观念,把药学部门视为医院系统工程中的一个部分开展各项工作。同时,要认识到评审不是目的,通过评审实现医院管理包括医院药学管理的标准化、科学化和现代化才是真正有目的。通过各种形式,将医院评审的重要意义宣传到药学部门的全体工作人员,增加全体人员的参与意识和竞争创优意识。

2.加强组织领导医院评审涉及药学部门的各方面工作,开展自查必须调动全体工作人员的积极性,作为药学部门的领导是受院长委托全面负责医院药学工作的,因此要做好分工合作的工作,加强集体领导,把责任落实到人、工作落到实处。要充分发挥各室组负责人和骨干的工作积极性,进而带领全员开展工作。

3.加大措施的力度评审的自查工作量大内容复杂,必须采取得力的措施逐一落实。依照药学部的达标标准逐条逐项检查落实,对于达标的硬件如设备条件、工作条件、组织机构、科研等能完善的尽量完善,要以实事求是的态度正确对待,不可弄虚作假;对于达标的软件如管理制度、记录资料必须健全和完善,达到规范化。《医院药学部情况简介》是提供评审的书面材料,也是对药学工作的全面总结,主要内容包括:组织与任务;夫员分布概况;基本情况介绍;科研工作等。材料要简明扼要反映本院药学工作的重点成绩与特色,并客观地分析存在的不足。经过全面的自查,对于发现的不足,特别是管理上的漏洞,一经察觉必须积极主动,采取纠正的措施,作为标准化管理的新起点。对于医院评审专家提出的建议,应抱着虚心的态度接受,将其作为指导性的意见改进今后本部门的工作。

4.学榜样赶先进医院评审本身又起到鼓励竞争争先创优,为了能够达到标准,可采取走出去请进来的方法,向已经评审达标合格的医院学习,汲取它们成功的经验和教训可以在较短时间内取得成效。特别能请专家来指导检查则会更为有效。总之,医院评审是对医院药学工作的全方位检查、考核与评价,如果能够评审通过,不能骄傲自满,应以此作为契机使医院药学工作再上一个新水平。若未能通过评审,不要气绥自负,要鼓足干劲增强竞争意识,急创条件改进工作,向标准化的医院看齐。

第十章 医院药学仪器设备管理

一、医院药学常用仪器设备的配备

现代医院管理学将医疗设备分为诊断设备、治疗设备和辅助设备三大类,每类又分8-10小类。医院药学的仪器设备主要包括在诊断设备类的实验室诊断设备中和辅助设备的制药机械设备、医用数据出现现代医学科学的重点。近年来随着医院临床药学和药物研究工作的深入开展,现代化的药学仪器设备不断涌入了医院,医院药学仪器设备的科学化管理已成为刻不容缓的任务。现代医院药学的仪器设备至少分为制剂仪器设备类,包括药物提取,加工各种制剂的设备;药品检验仪器设备,包括常用的天平、电冰箱、恒温箱等基本设备和光分析设备等;临床药学仪器设备,主要包括用于血药浓度监测的贵重分析仪器,如高效液相色谱仪、荣耀分光光度计等;药学管理设备,主要是电子计算机和相应药学管理的数据库。现将现代医院药学应配备的常用仪器设备的名称、特点和主要用途作一扼要说明。

(一)制剂设备类

医院药物制剂常用粉碎、过筛、蒸馏、蒸发、加热干燥和冷却等设备,主要用于药物的加工和各种制剂的制备。

1.粉碎器械

(1)截切机:由输送器和切刀组成,适于茎、叶和韧性要挟药材的截切。

(2)截切粉碎机:与万能粉碎机相似,转子和粉碎室中均装有网刀,适于韧性和纤维性药材的粉碎。

(3)研钵:有瓷制、下班制和玛瑙制几种,适于少量药物的粉碎。

(4)铁研船:有手推、足蹬和电动三种,适于质地松脆、吸湿性小,不与铁起反应药物的粉碎。

(5)胶体磨:由上下磨器组成,配以精密控制粉碎面装置的特种靡,可得直径1μm以下的微粒,常用于制备混悬液和乳浊液。

(6)电动冲钵:为间歇性粉碎工具,适于含挥发油和易粘结成块药物的粉碎。

(7)球磨机:由不锈钢或瓷制圆筒,内装一定数量和大小的圆形钢球或瓷球构成,适用于结晶性、脆性药物及非组织性中药的粉碎。亦可用于区菌药物的粉碎的混合。

(8)万能粉碎机:粉碎室中转子和盖上都装有若干相互交叉排列的钢齿,药物被避剧烈转动的钢齿撕裂、襞裂和研磨,在气流作用下经环状筛板分离出细粉,适于粉碎各种干燥非组织药物、植物的要茎皮等。此类粉碎机尚有旋钟式和打板式的

(9)流磨机:系用高速弹性气体(空气、蒸气式惰性气体)使药物颗粒相互碰撞而产生剧烈的粉碎作用,经分级器可分出5μm以下的极细粉。适用于抗生素、酶、低溶点和其它热敏性药的的粉碎。

(10)滚压机:由两个沿水平轴以相对方向旋转的滚筒组成,适于脆性药物的粗粉碎。

2.常用过筛器械

(1)手摇筛:筛网由铜丝、铁丝、不锈钢丝、绢、麻和尼龙丝编织成,固定于竹、木、金属圈上制成圆形或长方形。主要用于小量、毒剧、刺激性性质轻药粉的筛析。

(2)悬挂式偏重筛粉机:利用偏重轮的转动而产生振动,筛同的毛刷随时将药粉刷过筛网。适用于矿物药、化学药及显著粘性药材粉末的过筛。

(3)振动筛粉机:利用偏心轮对其连杆产生入复振动筛析药粉。适于无粘性植物药和化学药筛析。

(4)电磁簸动筛粉机:振动幅小(3mm内),频率高(每分钟200次以上),有较强的振动荡性。适于粘性较强药粉的过筛。

3.混合器械有混合筒、槽形混合机的双螺旋锥形混合机,用于两种以上药物或赋形剂的混合。

4.滤材有多孔滤板,常用垂溶玻璃漏斗、滤球、滤棒等,近年有微孔滤膜系高分子多孔性薄滤材。用于阻留液体中固体性物质。

5.蒸馏设备有小型常压蒸馏装置、小型减压蒸馏装置和水蒸汽蒸馏装置,常用于药物的精制、液体的浓缩及有机溶媒的回收等。

6.蒸馏水的蒸馏设备常用塔式蒸馏水器、高纯度蒸馏水器和多效蒸馏水常与水质过滤器、离子交换器和电渗析器配套应用于大输液中注射用水的制备。

7.蒸发设备夹层蒸发锅和小型减压薄膜蒸发装置,用于常压或减压的药物浓缩精制。

8.干燥设备电热恒温干燥箱、喷雾干燥装置、电热真空干燥箱、红外线与远红外线干燥箱等,适用于药物的加热干燥;冷冻干燥设备适用于热敏性药物如生物制品、抗生素和一些固体注射剂的制备。

9.封闭式电冰箱用于药物的制备和某些药品的贮存,存放易燃药品则使用防爆冰箱。

10.压片机撞击式单冲压片机和旋转式多冲压片机,用于片剂的制备。

11.包衣机由包衣锅、动力部分、加热器和鼓风设备组成,用于制备糖衣片。

12.灌封设备手工单针灌注器和双焰溶封灯用于少量小针剂的生产;大量生产可用安瓿自动灌封机;大输液大批量生产可用自动灌装流水线设备。

(二)药品检验仪器设备类

医院的药检主要是对自制制剂和其半成品进行鉴别、检查和含量测定,对购入的、库存的或质量可疑的药品原料或成品进行检测,一般以快速检测为主。因此,齐全、先进的仪器设备不仅能保证医院药品质量监督的实施,同时也反映出医院药学工作的水平,特别近几年临床药学工作中血药浓监测的开展,促进了药检工作现代化仪器齐备配置的步伐。

1.常用玻璃仪器中主要有容量玻璃仪器如量瓶、吸理管、滴定管、量筒等;一般玻璃仪器有分液漏斗、称量瓶、碘量瓶等。

2.分析天平TG328A型电光分析天平,最大称量200g,分值0.1mg,机械加码范围10-199.9g,光学读数全量值10mg ,光学读数最小刻度值0.1mg ,系万分之一分析天平,最大称量20g ,分度值0.01mg,机械加码范围1-99mg,光学读数范围0.01-1mg,光学直读数0.01mg.。

3.旋光计是用来测定物质旋光度的仪器。含有不对称碳原子的化合物液体或溶液,均有一定的旋光度,物质的旋光度又因测定时的温度、光源、溶剂、浓度及杂质含量不同而变化,故可利用旋光度业检查物质的纯度或测定药物在溶液中的浓度。

(1)目测式旋光计:国产WXG圆盘旋光计,最小读数为0.05°,精度较差,可作为半成品检查。Zeiss Windel类(原西德)、Shimadzu类(日本)目测旋光计精确度可达0.01°。

(2)WXG和WZZ-2等自动指示旋光计。

4.酸度计 电位法测定pH值系利用电极在不同溶液中所产生的电位来确定其pH值。淀时将指示电极和参比极组成一电池浸入溶液中,其产生的电动势力与溶液的pH值有关,参比电极的电位保持恒定,指示电极的电位随溶液的pH变化而改变,利用直读法或补偿法溶液的pH值。常用的参比电极为饱和甘汞电极,常用的指示电极为玻璃电极。它可有用于有色、胶体、粘体、粘稠或混浊液及半固体物质等的pH值测定和pH滴定,酸度计还可用用测定电动势和用于电位滴定。常用酸度计有雷磁25型酸度计和PHS-2型酸度计。

5.折光计 物质在一定条件下,常具有一定的折光率,当混有其它物质时,其折光率亦随之改变,故可由折光率测定来鉴别不同种类的油类与检查各油类的纯度。若某物质中含有其他物质,则因所占份量不同而显示出不同的折光率,因此也可由测定折光率来计算某些溶液的浓度。

6.可见分光光度计 可用于有色溶液和可显物物的分光光度测定。常用仪器有72型、721型、722型、XG-125型、7211型,均为国产。

7.单波长单光束紫外一可见分光光度计 常用仪器中有手动式的国产751型、751G型、7520型、722型、WFZ80-D2型、752型、753型、英国SP-500型、日本QV-50型;具微机数据处理功能式的有国产WFZ800-D3型、53WB型、752GW型、752C型,美国DU-8型。

8.单波长双光束分光度计 常用仪器有国产730型、740型、日本岛津UV-200型、UV-210型,英国SP700型、SP800型。近年来,微机处理使这一类型的分光光度计功能昌趋完善,不但自动化程度提高了,而且能承担复杂的计算过程,如国产790型,美国P-E554型,P-E55XY7型,英国SP8500型、日本日立UV-340型、UV-3400型、岛津UV-240型、UV-250型、UV-260型、UV-265型、UV-356型、UV-160型、UV-2100型等。

9.红外分光光度计 物质分子在红外线范围的磁场中接受能量,当辐射能量(或频率)与它的各种频率(即能级)相同时,就会吸收能量而发生共振,于是就产生了分子对红外光线的选择性吸收,所以,分子吸收红外线能量是量子化的(即为不连续的),其运动能级变动和紫外吸收光谱一样,也服从于量子力学的规律。但红外线的能量比紫外线低(低动能级跃迁是电子能级跃迁所需能量的1/100-1/10),不能引起电子能级跃迁,即不产生电子吸收不谱。红外光谱是由于分子中振动的能级跃迁,并伴随分子中转动能级跃迁而产生的,所以红外光谱又称振动光谱。红外光谱分析用于鉴别化合物的类属,如有机物和无机物,芳香族和脂肪族、链状或环状构型、饱和不饱和化合物、芳香族的单核与多核,确定官能团及其人类和推测未知物的化学结构。

国内外应用的红外光光度计型号繁多,如国产WFK-7G、WFG-14型、WFH-400型、7400型、7650型、美国P-E580型、P-E983型、英国8P2000型,德国UR-10型,日本岛津IR-27型、IR-450型、Ftir-4000型、日立27030/50型。

10.RC-3B型药物溶出仪 溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。凡检查溶了的制剂,不再进行崩解进限检查。

(三)临床药学设备类

开展临床药学的重点和难点是测病人的血药浓度,没有现代化的仪器设备很难开展此项工作。近年来除了应用紫外分光光度计外,高效液相色谱仪、气相色谱仪、荧光分光光度计等正被引入医院药科学,从而促进了临床药学的深入开展。

1.荧光分光光度计 主要有光源、滤光片或单色器、检测吕器、样品池、数据处理机及显示装置等部件组成。某些物质受紫外光或可见光激发后能发出比激发光波长较长的荧光,被物质吸收的紫外光称激发光,产生的荧光称发射光。荧光光度计通过测定发射光的强度而进行定量分析。

2.原子吸收分光光度计 主要有光源、原子化器、单色器、检测器、数据处理机及显示器等部件组成。它有别于其它光光度计,光源通常用由待测元素作为阴极的空心享受极灯,原子化器由雾化器及燃烧灯头或石墨炉组成,燃烧火焰由不同类型的气体混合物产生,常用空气一乙炔火焰。适用于药品或生物样品各种元素的定量、定性分析。

3.磁共振波谱仪 本类仪器按射电磁波是连续波或脉冲波分两在类。现多用脉冲富里叶变换核磁共振波谱仪。主要有磁体(电磁铁、永磁铁、超导磁铁)、电子控制台、计算机及数年记录仪等部分组成。除另有规定者外,一般都是采用照射频率为60-100Hz,可测氢(1H)、碳(13C)、氟(19F)及磷(31P)等核的仪器。本仪器可以判定有机化合物分子中氢原子所处的位置及各种功能团和在骨架上氢原子的相对数目。用于药品的结构分析、纯度检查、分子量测定、含量测定、动力学研究等。

4.高效液相色谱仪 同流动相及贮液器、输液系统(泵)、进样系统、色谱柱、检测器及记录仪(或积分仪)等六个部分组成。其工作过程是将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等作为流动相,用泵将流动相压入装有填充剂的色谱柱,注入供试品,经流动相带入柱内,在填充剂上分离后,按成分先后进入检测器器,用慷仪慷色谱图。据色谱图上的峰面积(或峰向)及保留时间,进行药品和生物样品的定量、定性分析。

5.气相色谱仪 由气路系统、进样系统、色谱柱、检测器、记录器、显示器及数据处理机等组成。它适用于含挥发性可经裂解、衍生等处理后能气化的药品及组分混合物的定性、定量分析

6.薄层扫描仪 (High-sped Thin-Layer ChromatoScanner,HTLCS)系指用一定波长(紫外或可见光)的光照射在薄层层析纸上,对色谱斑点进行扫描,以达到定性、定量检查样品的仪器。

7.TDx快速血药浓度检测仪 是采用荧光偏振免疫?

■[此处缺少一些内容]■

(四)药学管理仪器设备类医院药科学的现代化管理在我国刚刚起步,其中最关键的是将计算机引进了药学管理,现要常用的计算机有IBM、286、386、486、586型,有关药学管理的软件逐渐在系统化,如药品管理系统包括药品供应、药库、麻醉药品、药检、药品质量监督管理系统和药品收发管理自动化网络系统,临床合理用药系统,药代动力学和生物剂学程序包以及药学情报资料管理系统。计算机软件在医院药学中开发、研制、应用前景十分广阔,将在医院药科学的一体化管理中发挥更大的作用。

二、医院药学仪器设备的采购

医院药学仪器设备的装备工作是医院医疗设备管理系统工程的重要组成部分。根据医院发展对药科学的要求,有计划地购置药学仪器设备,是实现医院药科学现代化的重要保证。医院学仪器设备的采购应在院长在直接领导下,由药剂科提出计划,经医疗设备管理的主管部门具体实施。作为药学工作者应该了解有关采购的药学仪器设备制定计划的原则,编制计划的程序,贵重仪器设备计划的可行性论证和采购途径等内容。

(一)药学仪器设备装备的原则

参照卫生部拟定的装备标准,在考虑药学仪器设备的装备时,应遵循经济和实用的两个原则。

1.经济原则 所谓经济原则,即按经济规律办事,讲求投资的经济效益,力求用尽可能少的费用取得尽可能大的实际效果和尽可能多的经济效益。实现经济原则的关键是实行计划管理,用计划来组织、领导、监督、调节仪器设备的。遵循有计划、按比例发展的规律和价值规律,使人力、财力、物力得到充分有效的利用。

经济原则还含有节约的意义。使现人的仪器设备要最大限度地发挥作用。加强使用管理和维修管理,尽量延长使用期限。不应脱离实际追求高自动化、电子新技术仪器设备。

2.实用原则 应根据医院药科学的任务、规模、技术人员的技术水平和技术条件的现状,适当考虑将来的发展而确定仪器设备的装备标准。要从需要和可能出发,按照轻重缓急统筹规划,分期分批的更新设备,逐步充实配套,在有条件装备或引进设备时,则需从实际的原则出发,优先考虑基本设备,其次再考虑高、精、尖的设备,也就是先搞“常规化的武器”的现代化;在仪器设备的选择上要立足于国产仪器,首先装备国产仪器,在此基础上适当引进国外万能设备。在目前,引进设备就友提高“技术精度”的关键设备为主,不宜急于引进大型的万能设备,要充分发挥仪器设备的功能,力争投资少实用性大。

(二)仪器设备的选择

医院药学仪器设备的选择,是管理的第一个环节。传统的管理,往往从仪器设备的使用开始,而忽视闻“选择”这个重要环节。选择不当,必然造成仪器设备管理上的先天不足,则难以达到预定的目标。

1.做好预测 预测是建立在情报工作的基础上,据某种仪器设备的历史和现状的资料推测未来,或研究未来的发展状况。预测的任务就是根据目标(某仪器设备的发展规划)的要求,研究在实现这一目标过程中,如何摆脱盲止行动,指出仪器设备在不同条件下的发展结果,并尽可能提出可供选择的各种对策,通过科学方法,为制定规划方案提供依据。

2.做好规划 规划是根据医院攻学业务技术的发展,对一个时期或一处范围的仪器设备的总体战略布局,目的保证正确的发展方向。所以规划的任务是确定适合医院经学发展的战略目标,以及实现战备目标的主要措施。医院药学仪器设备发展规划未被重视,没有列入医疗技术发展规划的组成部分,其关键在于没有规划置于战略管理的地位。系统管理的目标是提高效率,但战略管理更为重要,若方向不对,则效率越高,效果就越坏,浪费也越大。

制定仪器设备规划的主要依据是医疗技术发展规划的要求,仪器设备发展现状和自身发展的需要,以及人力、物力、财力的可能条件,使仪器设备的发展不致于超越实际的可能性。由于现代化仪器设备的发展日新月异,医疗、科研、教学等工作对仪器设备的要求也越来越高,不确定因素增多,增加了制定规划的难度,用传统的自下而上的汇总方法,已不适应制定规划的要求,应采取系统论证方法来制定仪器设备的发展规划。系统论证的要求。

(1)把规划对象作为一个有机整体,制定规划时着眼于整体效能,采取自上而下的程序。首先明确整个系统的目标和设想据此确定各分系统的目标和任务,并把各分系统和单项仪器设备的发展放到整体中去权衡,求得全面发展。

(2)形成系统论证的一般程序(步骤)

①明确规划对象、即制定何种规划。

②调查研究,收集资料。

③进行预测,提出发展方向和整体目标。

④根据整体目标,拟定各分系统目标和发展项目。

⑤对整体与分系统目标进行综合平衡、方案。

⑥提出实现规划目标的主要措施、方案。

⑦进行可行性研究,最后作出结论。

3.重视情报工作 目前有医疗单位,由于情报无人负责,信息不能及时反馈、适时调整,以致出现反复购入质量极差的产品,造成极大浪费。有产引进国外的仪器设备,困订货情报资料不明,漏汀或错汀仪器设备相应的配套附件,以致长期闲置,无法使用。另外,还有不少国外进口的仪器设备,因缺少情报资料,无法操作和维修。因此,选择仪器设备时,首先要做好情报资料工作。

仪器设备情报收集的内容主要包括两方面:一方面是要对先进技术水平的产品,要通过资料调查摸清这一领域当前的世界水平,其次了解这一产品的技术性能、同类立产品的比较参数、市场价格、运输条件、交货速度等;另一方面是指专利使用权、

技术知识使用权和商标使用权等,通过资料调查,摸清它的技术价值、主要特征及是适合我用。

查找仪器设备情报的主要途径有:国内餐期刊、文摘和索引,国内外大家样本、专利文献及索引,国内外的展览会、展销定货会、各医疗单位仪器设备动态等。

4.仪器设备选择要素

(1)依据:购置计划必须以财务预算为依据,财务预算则必须以事业计划为依据,三者必须一致,互相衔接,以免在管理上产生混乱。

(2)可能性:指购置设备的资金来源(引进设备尚须知外汇额度)是否已比落实。

(3)条件:指使用这一类设备所需的条件是否具备。要逐项考虑有无使用、安装、维修、保养的技术力量,有无房间空间。若无创造条件的具体措施,则不宜急于购置。

(4)需求评价:购置引项设备是否合理,临床需求的必要性和迫切性,有无其它可供选择的替代方法。

(5)技术评价:从设备的性能指标、技术参数方面进行技术上审查,考虑设备的行进行,可靠性和适用性。

(6)造型:选择最恰当的厂牌、型号、规格。对精度的选择,要从实际需要出发,不能盲目追求高、大、精、尖,应讲求实效。引进仪器设备注意不要引进已经或将要淘汰的设备,注意试剂、消耗材料及零配件的补充,注意主机和标准件是否完整。

(7)维修性:选择设备时,要考虑设备维修和修理工作量及费用。对于设备本身是否易于拆卸修理,供方提供维修服务和有关资料、技术、零配件的可能性和持续时间均应考虑。

(三)仪器设备计划的编制

仪器设备计划应在任务明确,方案经充分论证后再编制,使计划与任务一致,需要与可能一致。

1.仪器设备计划的类别和编制要求

(1)进口仪器设备计划:在外汇指标许可范围内和国内人民币落实的前提下,可申请向国外订购,按年度编报进口计划,于每年8月底提出下年度计划,按各单位归品上报编报计划应填写“订货卡片”、“订货卡片说明”。订货卡片上所列各项均应认真填写,字迹清晰,英文最好打字并留行距。对规格、型号、技术要求、国别厂名行等,填写后要核对。附件、备用均要列出清单,填不下可另附表。单价和金额应尽量估计准确,最好以国外厂商的报价单作参考。用途指仪器设备本身的用途。用于教学、科研订货。可申请免税,订货卡填妥扣要另盖公章。

(2)贵重仪器设备计划:一定限额以上的国产仪器设备,需于每年8月底前编报下年度计划。属于国家计划分配品种按归口上报,通过订货解决,其它经市场采购解决。

(3)专题计划:为完成重点任务或科研课题需要,便于仪器设备配套和同步解决,可编报专题计划,要求以级专题解决,同量要组织学专门人员落实。

(4)临时计划:为适用临时医疗任务或科研项目需要,可提出临时需要的仪器设备计划。

(5)不宜编制计划的情况:资金无来源,规格型号和技术性能不清,使用率不高,产品落后,安装条件、仪器操作和维修力量未落实。

2.大型仪器设备计划的技术咨询

仪器设备计划编制是否科学、合理,要注重发挥专家内行的作用,广泛进行技术咨询。对于大型仪器设备,应邀请行家对选购计划进行技术论证,提出咨询意见,为领导决策提供选择方案。

3.仪器设备计划的审核

主要从三方面进行审核:需要性审核,计划的必要性、迫切性、合理性;技术性审核,型号、规格、性能和指标等;行政性审核,经费的可能性及协作合办、人员配备等。经医疗设备管理委员会审后报主管领导批准。

(四)仪器设备的订购

实施仪器设备计划主要有两个途径,一是通过计划分配(订货),一是通过市场调节(采购)。计划分配是使用部门通过计划提出申请,由国家物资管理部门进行综合平衡,分配指标,采取订货或国家物资供应网点等方式组织供应。市场供应一般采取计划申请,核实供应和敞开供应。市场采购方式有会议订货、委托采购、函购、就地采购到产地采购等。

1.订货方法和要求

(1)国外订货:申请进口仪器设备或零配件,均需按进出口公司或有关部门规定,首先填报体贴卡片,经主管部门审批同意扣,由各进出口公司统一对外联系订货,及时将与外商联系的情况告知订货单位。当接到进出口公司征询单时(国外报价单、产品规格型号和技术性能等意见),要及时组织有关人员认真研究,立即给予答复,不要超过期限。发报价超过原俣价额,应及时按类务归口渠道办理外汇手续。当接到国外合同时,要逐项仔细核对,无误时立卷、保存,并提前做好接收仪器设备的准备。

(2)国内订货:申请国内计划分配的仪器设备,应按上级要求和下达的指标参加订货会议,签订供货合同(协议)。参加订货的人员必须熟悉订货计划,确保产口质量。在签订合同时,对所订仪器设备的品名、规格、型号、技术指标、质量要求、订华数量、价格、交货日期、交货地点、方法、验收条件、付款方式等项目都要有明确要求,以条款方式下来,经双方确认盖章生效。订货合同具有法律效力,违约者要承担法律责任放经济损失。订货合同落实后,要做好接货准备。

(3)招标:是一种有效的方法。随着国际效的增加,采取招标方式采购仪器设备,可以合理的低价买到适合使用要求的优质设备,对有效利用资金引进先进设备和先进技术,有一定的积极作用。

2.采购方法和要求

(1)常规采购:采购包括本地采购和外地采购,应以本地采购为主。采购人员要熟悉市场货源情况,积极疏通业务渠道,组织来货源。特殊要求的仪器和零配件条积极联系加工订购。对市场短缺品种,要及时与有关方面联系协商解决办法和完成途径,对未落实品种,要及时给申请者回复。

(2)函购:凡能函购解决的问题,尽量不派人外出采购。函购能节省人力物力,增加供应渠道。

三、医院药学仪器设备的使用规范

医院药学仪器使用管理的任务有两个方面:一是保证仪器设备的安全,包括数量上的准确性和质量卢的完好性,以便完整地保持其使用价值;二是提高仪器设备的使用率,充分发挥其医疗效益,追求更多的社会效益和经济效益。仪器设备使用的规范化管理涉及管理思想、制度建设、财产帐目、技术档案建立、使用率调查以及教育培训等六方面问题。管理思想方面要求充分调动使用人中的积极性,增强责任房,爱护公共财物,把设备管好用好;提倡专管共享,协作共享,提高使用率。制度建设方面应健全。到货、验货、仓储、分配发放,在用设备管理(包括技术档案、操作规程、调配、组织共用)、献策产清点、退库利用及调剂处理、报废等一系列规章制度,力必使财产帐目健全、帐帐相符、帐实相符。技术档案方面,对贵重精密仪器设备建立技术档案。贵重精密仪器设备的划分可采用价格与精密度相结合的方法,一般指价值1万元以上的仪器,也可在5000元以上的仪器,或价值虽不足规定金额,但其精密度甚高,应特别注意保养的,亦可划入贵重精密仪器齐备。

(一)医院药学贵重仪器设备的使用要求有三方面

1.贵重仪器设备的要求:

(1)有专人保管(应熟悉该仪器设备的性能、使用等)。大型精密仪器设备应有专人使用。

(2)设立技术档案(包括订货合同、说明书、验收记录、主件及附件清单、登记卡片、操作规程、保养和维修记录等)。

(3)有使用记录和性能动态记录。

2.贵重仪器设备使用操作人中职责:

(1)严格遵守操作规程和仪器管理规定。

(2)爱护仪器设备,责任心强。

(3)技术操作熟练,经考核合格。

3.贵重仪器设备使用保管人中职责:

(1)保持仪器设备随时处于完好状态,经常检查、保养,及时维修。

(2)检查使用登记情况,发现问题,及量报告解决。

(3)保存技术档案,更换保管人员时,交待手续清楚。

(4)补充零配件及消耗品。

(二)仪器设备的使用管理方法,一般均以帐卡、档案、制度、规定为管理的主要方法。

1.建立仪器设备管理帐以“仪器设备管理卡片”为记帐凭证,做为仪器设备管理和清查时依据,是各种仪器设备各种数据统计的原始资料,但不作为财务结算和物资发放的依据。

2.建立仪器设备管理卡,仪器出库时填写管理卡,并由使用单位人要卡片上任免盖章。管理卡片一式三份,器械科存一份作为管理帐,使用单位二份,一份由使用单位保存,作为清点和管理仪器设备的依据,一份随仪器设备存放在技术档案内。

3.建立技术档案,包括订货合同,发标提货单据,出入库凭证副联,验收记录,产品样本说明书,线路图,安装及运转技术要求,安装调试记录,试验报告,使用操作登记,操作规程,检验记录,维修保养记录,损坏报告及原因分析,零件耗损及补充记录吧及其他有关的一切技术资料。目前多数单位建立精密仪器设备履历书,作为技术档案的主要内容,其优点是便于保存和查阅。技术档案应按统一建立,并设专人专职或兼职管理。原始资料的正本存于技术档案里,仪器设备说明书、线路图等复印件一份随仪器设备存放于使用单位处,对贵重精密仪器可设“精密仪器使用设备维修记录簿”,由保养人负责管理,每次使用后,要逐项登记日期,使用时数,使用人等,使用人签名后由保养人验收签字。每将近更换新册时,应将旧册存入技术档案。

4.建立相应的仪器设备使用管理的制度的规定:

(1)计划编审与审批制度;

(2)采购验收及仓库管理制度;

(3)设备技术档案制度;

(4)仪器性能精确度鉴定制度;

(5)仪器使用操作规程;

(6)设备作用、维修、保养制度;

(7)设备使用人员考核制度;

(8)设备的领发、破损、报废、赔偿制度;

(9)仪器设备使用安全制度。

如果这些制度订的严密合理,岗位责任制明确,并严格执行,仪器设备管理工作流程必然处于一个良好的状态。在仪器设备使用率方面,应克服盲目引进和本位主义,提倡仪器齐备专管共用,协作共用或多机联用,以提高仪器设备的利用率。采用多种形式培训设备管理人中和使用人员。以提高仪器设备使用管理的水平。药学仪器设备规范化使用,要求使用人工员具有一定的学识水平,经过专门训练,熟悉仪器设备的性能,并严格按操作规程使用。下面对医院药学常用仪器设备的使用方法作简单介绍,有引起仪器设备需按说明书操作。

(一)粉碎机械的使用

1.各种粉碎机械的性能与特点各不相同,应依其性能结合被粉碎药物的物质及要求的粉碎度合理选用。

2.高速运转的粉碎机开动后,待其转速稳定量再加药,否则因药物先进入粉碎室,机器难以启动,引起发热,甚至会烧坏电动机。

3.药物中不应夹杂硬物,以免卡塞,引起机发 热或烧坏。如铁钉等进入粉碎室,长时间磨擦可引起燃烧,在加料总动员人壁附上电磁铁装置可以克服之。

4.各种传动机构如轴承、伞形齿轮等,必须保持良好的润滑性,以保证机件正常运转。

5.电动机及传动构应用防护罩罩好,以保证安全,同时应注意防尘、干燥与清洁。

6.使用时不能超过电动机负荷,以免启动困难,停车或烧毁。

7.电源必须符合电动机的要求,使用前应注意检查,一切电气设备都应装接地线,确保安全。

8.各种粉碎机在使用后均应检查机件,清洁内外各部,添加润滑油后罩好,必要时予以检修。

(二)过筛器械的使用

1.根据对粉末细度的要求,选用适宜号数的药筛。

2.筛内药粉不宜过多,一般为药筛容积的1/4为宜。

3.较大粉粒有能通过筛孔时,应取出重新粉碎,不可用于挤压,以防不适宜的大颗粒通过,或因压力过大而损坏筛网。

4.药粉中含水分较高时,应充分干燥后再过筛;易吸温性药粉,应在干燥条件下过筛,含油脂多的药粉,易粘团成块,可于脱脂后过筛。

5.操作时,应注意防尘,毒剧药及刺激性较强药物过筛时,应在密闭装置中进行,并庆做好完全防护。

6.药筛用完后,应用软乞求刷刷净,必要时用水冲洗,但应及时晾干。

(三)减压蒸馏装置的使用

1.减压蒸馏应选用壁厚耐压的圆底或梨形仪器,禁用平底仪器,以防在受压力不均而引起爆炸,连接处亦需利用耐压像皮管。

2.仪器安装好后,需检查严密情况和所有达到的严密情况。为此,关闭安全瓶活塞,开动减压泵。若压力降不下,则应检查仪器各处连接是否严密,必要时适当调整。从压力计上观察仪器所能达到的减压程度。

3.检查完毕,慢慢打开安全瓶活塞,使与大气相通,然后关闭减压泵,停止抽气。

4.将欲蒸馏的液化倒入蒸馏瓶中,液体量约为其容积的1/2,不可过多。关闭活塞,开动减压泵。

5.达到所需真空度后,将蒸馏瓶浸入热浴,加热蒸馏瓶的球形部分占其体积的2/3,不要触及热浴底。逐渐升温,热浴温度要比蒸馏液的温度出20℃左右。调节进入毛细管的空气量,使液体保持平衡沸腾。

6.在蒸馏过程中要注意观察,记录时间、压力、沸点、热浴温度及镏出液体的速度等。

7.蒸馏完毕,按下列步骤结束操作:先停止加热,移去热源,让蒸馏瓶自然降温一段时间,再慢慢打开螺旋夹及安全瓶活塞,放入空气。当系统内外压力平衡后,关闭减压泵,停止抽气。拆除仪器时先取下接受器,再取蒸馏瓶。

(四)塔式蒸馏水使用

使用时应按要求操作,调节好蒸汽与冷却水的质量和数量。蒸馏水器要定时拆洗,将内壁附着的锅垢除去,注意不能擦破表面镀层。蒸馏水器使用完毕,应趁热将锅内余水放尽,下次使用前再放入蒸馏水,以免盐类及垢物沉积而不宜清洗。

(五)电热恒湿干燥箱的使用

1.使用前应检查温度调节器的性能是否良好,然后根据干燥物质及干燥目的调整至所需温度。

2.干燥时,应打开排气孔,以便箱内水分逸出。有鼓风装置的箱,在加热和发行量温过程中必须开启鼓风机,否则会影响箱内温度的均匀性和损坏的物品。

3.箱内干燥物不可过多过挤,散热板上不应放物品,以免影响热气流的上升。

4.凡能产生腐蚀性及其它有害气体的药材忌用干燥干燥。干燥物含挥发性物质时,应物在空气中挥发后再放入箱内干燥。

5.干燥玻璃皿时,应待其温度降至接近温时再取出,以防止炸破。

6.干燥温度切忌超过被干燥物的熔点。

7.需要观察箱内的物品时,可开启外道箱门,透过玻璃门观察。但以尽量少开为宜,以免影响恒温。特别是箱内温度在200℃以上时,玻璃门因温度骤降而易破裂。

8.用毕,有关开关和旋钮应置于零点或关闭,并切断电源。

(六)电冰箱的使用

1.电冰箱应放在通风干燥处,不得靠近发热体如暖气、烘箱等,并避免阳光直射。

2.冰箱底部应垫10cm高的木架,箱后高墙应在15cm以上,以利空气对流和散热。开门的时间要短,次数要少,以保持箱内温度稳定,延长使用寿命。

3.保持箱内清洁,不得贮放有腐蚀性、易燃性和易爆性物品(如强酸、强碱、乙醚、丙酮等),以防其蒸汽腐蚀或发生为灾。存放热物品时,应待物品冷至室温后再放入。

4.当蒸发器上结冰太厚(5-10mm ),应融化冰层并清洗冰箱内壁,以免影响机器效能,融冰时,可将温度控制器械上调节钮拧到“融冰”外,或将带有半自动化霜装置的温度控制器“化霜”揿扭按一下,使机械停下,蒸发器上的结冰即会自然融化。待冰霜融化,再调节旋钮至原位,使之重新工作。融冰时,禁用硬物敲击冰层,或用锐器铲除冰霜,以免损坏蒸发器。

5.电源电压不能低于额定电压15%或高于5%,否则机械不能正常运转或造成电机烧坏接电源时,要接在主电路上,箱壳要接地线,以防电路漏电,造成触电事故。

6.根据箱外气温和贮存量的变化,注意调节温度控制旋钮,使箱内温度恒定在4-6℃。

7.当冰箱发生特异响声时,应及时检查一维修。

(七)分析天平的使用

1.使用前检查天平各零部件是否完好无损,刀垫是否在支架的正确位置,并用软毛刷拭天平盘。

2.检查天平是否放在水平位置,如不符合,可以调整垫脚使其保持水平位置核查供电电源与仪器所标注的电压相符合所接通电源。

3.轻轻开戾升降钮,使天平梁落下,观察指针或光幕上“0”刻度线是否指在零点附近,若偏离零点太远可用调节天平臂上的零点螺丝进行调节;若偏离较小可用底座下面光幕调节杆(钮)调节。

4.使用天平时,最好将称物在普通天平上称得近似重量后,再用带橡皮套的镊子将被称物体置一器皿或衬一隔膜放天平承物盘内,进行精密称定。

6.观察天平平衡点时,应在天平门完全关闭后读取,并连续读取2-23次。

7.天平不得超负荷使用。

8.称重时砝运到应顺序取用,最重的砝码应放在天平盘中心。

9.加砝码试重时,应由大至小依次增减砝码,轻慢地旋转升降旋钮,发现指针偏斜很快时,应立即关闭升降旋钮,再酌量加减砝码。

10.挥发性的吸湿性物质应置密闭容器内称重,酸、碱等腐蚀性物质应绝对避免附着天平盘上。

11.加热物质称重时,应放冷至室温再进行称量。

12.分析同一检品,若需数次称量,则应使用同一架天平和同一组砝码,以减少误差。

13.称量完毕立即将重量记下,应先查砝码盒内空位,记下重量,然后以先大后小次序取下砝码放入砝码盒中,并作一次核对,称完后,应将被称物立即取出。

14.称量过程中如发现称量可疑,或连续称量次数较多,应随时检查平衡点有无变动。

15.称量完毕,必须检查升降旋钮是否关闭,被称物体和砝码是否取下,自动加砝码的天平要检查刻度盘是否指在零上,然后关闭天平门,切断电源,罩好天平套。

(八)WXG自动指示旋光计的作用

1.按仪器标注的电压接通电源开关,经5-10分钟钠光灯发光稳定后开始测定。

2.将滤色镜片置于样品室左端槽里,将装有蒸馏水的测定管放入样品室,盖上箱盖。

(1)测定管中若有气泡,应先使气泡浮在凸颈处。

(2)测定管两端扩片的雾状物及水滴,应用软布擦干。

(3)测定管两端螺丝帽不宜旋得过紧,以免产生应力,影响读数。

(4)测定管安装时应注意位置和方向,以保证每次测定的一致性和准确性。

3.打开示数开关,调节零位手轮,使旋光示值为零。

4.关闭示数开关,取出测定管,弃蒸馏水,用待测溶液荡洗3次,将待测溶液装入测定管中,按相同的位置和方法放入样品室内,盖好箱盖。

5.打开示数开关,示数盘即能自动给出该样品的旋光度。示数盘上红色示值为左旋,用(-)表示;黑色示值为右旋,用(+)表示。目前较先进型号的旋光度由电子管或液晶显示,或打印记录但操作方法基本一致。

6.逐渐按下复测旋钮,重复3次读数,取平均值为测定值。

7.使用完毕后,关闭电钮,断绝电源,并将测定管立即用水洗净,晾干。

(九)雷磁25型酸度计的使用

1.装置电极 仪器配用221型玻璃电极和22型甘汞电极,玻璃电极的塑料帽夹在小夹子上,玻璃电极导线的插头全部手插在插孔内,甘示电极的金属帽夹在电极夹大夹子上,电极的高度可以利用电极夹上的支头螺丝任意调节。

2.校正

(1)置pH-MV于“pH”位置。

(2)将适量缓冲溶液注入试杯,将电极放入溶液中,使玻璃电极之玻璃球及参比电极之毛细管全部浸入溶液,轻轻摇动试杯,使之均匀。

(3)将浓度补偿器尖头旋钮指于溶液相同之温度。

(4)根据缓冲溶液的pH值,置量程选择开关于pH范围“0-7”或“7-14”。

(5)调节零点调节器使指针指于pH7。

(6)按下读数开关,使电极接入仪器,如要揿住读数开关,按下后向右旋动少许即可,然后调节定位调节器,使指针指示标准溶液的pH值。

(7)放开读数开关,指针应在pH7外,如有变动,应调节零点调节器,并重复6、7之操作。

(8)校正至此结束,以蒸馏水冲洗电极与试杯,校正后勿再旋动“定位调节器”,否则必须重新校正。

3.测量

(1)用滤纸轻轻地将附在电极上的剩余溶液嘛干,或用被测溶液洗涤电极,然后将电极浸入被测溶液中轻轻摇动杯使溶液均匀。

(2)被测溶液之温度需与标准缓冲液相同,否则需调节“温度补偿器”至被测液之温度。

(3)指针在放开揿开关后必须指于“pH7”处,否则应调节零点调节器至“pH7”处。

(4)按下读数开关,指针所指之值即为该溶液的pH值。

(5)若指针读数超出刻度范围“0-7”标度尺之左端,可将量程选择开关置于“7-14”的位置,然后重复(3)与(4)的操作。

(6)测量完毕,放开读数开关,冲洗电极。

4.电动势的测定 将pH-MV开关置于所需+MV或-MV处,温度补偿器和定位器不起作用,调零时指针应调至0MV处,其它操作同上,即可进行电位测定和电位滴定。

(十)折光计的使用

1.将折光计安置于充分光线的平台上(但不可受日光直射),并装上温度计,必要时可连接恒温器,以保持一定温度。

2.使棱镜透光后朝光源,将镜筒拉向观察者,使成一适当倾斜度。

3.对疹反光镜,使视野内光线最明亮。若在傍晚或光线不足室内,或测定色泽深的检品,可将棱镜上的圆窗打开,以增加光线强度。

4.将下棱镜拉开,用玻璃或吸管取检品少许(1-2滴)滴在镜面上,然后将上下两块材镜合拢、扣紧。

5.旋转刻度尺旋钮,使读数在检品折光率附近,然后放置补偿器旋钮使视野内明暗分界恰位于十字交叉点,如此反复操作三次,取三次读数的平均值。

6.打开读数筒小反光镜,适当采光,记下刻度尺的读数及温度,即为该温度时检品的折光率,左则系含蔗糖百分率读数,右则为折光率读数。

7.测定完毕,如检品为水溶液,应随即用脱脂棉吸去检液滴蒸馏水干标棱镜上,再用脱脂棉吸干,反复洗涤3次,最扣用拭镜纸或脱脂棉轻轻揩拭干净。如检品为油类物质,应随即用蘸有二甲苯或乙醚的脱脂棉将棱镜按上法揩拭干净。

(十一)72型光电分光光度计的使用

1.检查供电电源与仪器所标注的电压的否符合,插上电源。

2.把单位光器的光路闸门板到黑点位置,将微电计电源开关旋到“开”处,此时指方向调节光点即出现在标尺上。用零点调节器将指示光点调于透光率标尺“0”位上。

3.启开稳压器的电源开关和单色光器的光源开关,把光路闸门扳到经点,再按顺时针方向调节光量调节器至光门适当开启,使微电计的指示光点达到标尺的上限附近,隔10分钟,待硒光电池趋向后,再开始使用仪器。

4.将单色光器上的光路闸门重新扳到“黑”点处,再一次校正微电计指示光点于“0”位,开启光路闸门。

5.打开吸收池暗箱盖,取出吸收池架,将一只吸收池内装入空白溶液或蒸馏水,其余3只装入待测溶液。把已放有吸收池的吸收池架重新置于暗箱内定位装置上,盖好暗箱盖。装空白溶液的吸收池应放在吸收池架的第一个格。以便操作。

6.用波长调节器把所需的波长调节至对准红线(此时盛空白液的吸收池正在光路上),按顺时针方向轻轻旋动光量调节器,把指示光点调于透光率100的读数上。

7.将吸收池定位背装置拉杆拉出第一格,使第一个未知浓度的溶液进入光路,此时微电计标尺上所指的读数即为该溶液的吸收度及透光率。再依次将第二及第三个未知浓度的溶液推入光路内。读取其吸收率和透光率。

8.在未各有浓度溶液测定前,应先配一系列浓度的标准溶液,测其吸收度,坐标纸上以浓度作横坐标,吸收度作纵坐标,绘出溶液的标准曲线。

9.使待测定溶液处在光路中,来回转动波长调节器,与透光率最低值相对应的波长(即吸收度最大的波长),即为所选择的波长。

(十二)751型分光光度计的使用

1.按仪器标注的电压接通电源,将放大器开关及钨灯(或氢弧灯)开关拨至“开”处,预热20分钟,将暗电流闸门拨至“关”的位置,选择开关扳至“校正”,波长刻度旋钮至所需要的波长上。

2.选择适当波长的光电管,手柄拉杆推入为蓝敏江电管(200-625nm),拉出即为红敏光电管(625-1000nm)。按相应的波长选择光源灯(钨灯适用于波长在320-1000nm范围内,氢弧灯适用于320dnm以下),将主机后面的反射镜手柄转向所用光源灯。根据需要还可在光路中插入一滤光片,以减少杂散光(一般情况不必要)。

3.选择适当的呼吸池,350nm以上波长可用玻璃吸收池,350nm以下的波长一定要选用石英吸收池。将待测溶液与空白溶液分别注入适当的吸收池中,放入吸收池托架内,盖好板盖。

5.向右放置灵敏度旋钮,在正常情况下,从左边停止的位置向右转3-5圈。

6.移动样品槽手柄,使标准液移至光路中,应注意使滑动板处于定位槽中。

7.将透光率旋钮旋至透光率100%。

8.将选择开关扳到“X1”上。

9.拉开暗电流闸门,使单色光进入光电管。

10.调节狭缝旋钮,使电表指针大致指在零上,然后用灵敏度旋钮细微调节,使电表指针正确指在零位。

11.拉动试样槽手柄,将样品溶液置于光路中,此时电表所指偏离零位。

12.旋转透光率旋钮,使电表指针重新移至零位。

13.待平衡后,将暗电流闸门上,以保护光电管。

14.读取透光率或相应的吸收值。当选择开关放在“X10”时,透光率范围为0-100%,相应的吸收率为∞0;当透光率小于10%时,可把选择开关放在“X0.1”的位置,此时读出的透光率数值应以10除之,或将读出的吸收度值加上1。

15.用同一空白溶液测试几个样品溶液时,只需重复(11)-(14)项操作即可。

16.仪器用毕,应依次关闭放大器械、钨灯(或氢弧灯)电源,将选择开关扳至“关”处,狭缝旋钮旋至0。01,波长旋钮至625nm处,透光率旋钮至100%。暗电流旋钮及灵敏度旋钮赂左旋到底,取出盛溶液的吸收池,用水冲洗干净,晾干备用。

(十三)红外分光光度计的使用

固体样品采用压片法或糊剂法处理,液体样品直接取一小滴,夹到样品池的两窗片之间,控制一定的厚度(一般为0.01-0.1mm)即可。

1.检查供电电源与仪器标注的电压是否相符,不符应调压,仪器中的三芯电源线必须同时使用,不可将线接错。

2.打开电源开关,预热10-15分钟。

3.装上图纸和需要的记录笔,使记录笔恰落在图线的4000cm-1线上。

4.调节时间常数开关、扫描方式开关、狭缝旋钮、100%调节旋钮及增益开关到需要的位置。

5.将标准样品聚苯乙烯蒲膜(厚度为0.05mm)置于样品架上照射,将扫描结果与标准图谱核对,用2851cm-1、1601cm-1、1028cm-1、907cm-1的吸收峰对仪器的读数进行样正,在200~400cm-1区间允许相差±4cm-1,在4000~2000cm-1区间允许相差±8cm-1。上述光谱中,仪器要求在3110~2850cm-1范围内能清晰分辨出7个峰,从1583cm-1最高点至1590cm-1最低点的波谷浓度不小于12%T,从2851cm-1最高点至2870cm-1最低的波谷尝试不小于18%T。

6.把准备好的样品置于样品池中,再放于仪器的样品架上。

7.按下仪器的启动开关,仪器即自动从4000cm-1进行扫描,直到200cm-1自动停止。

8.撕下图纸,取出样品,关闭仪器电源及总电源开关。

9.取下记录笔,放于笔架上,用硬纸板将红外线入口关好。

10.用细绸布将仪器擦拭干净,放置于燥硅胶,盖好防尘罩。

(十四)荧光分光光度计的使用

对仪器进行灵敏校正、波长校正、激发光谱和荧光光谱校正后,按各药品项下规定,配制对照和供试品溶液。道德按仪器说明书要求的方式,选定激发光波长和发身光波长,并在测定前,用一定浓度的对照液校正仪器的灵敏度,然后在相同条件下,读取对照溶液及其试剂空白与被试品及其试剂空白的读数即得所测值。

(十五)PC-3B型药物溶出度仪的使用

1.水箱补水水达到水平线即可。接通电源,预置温度键,按下转轴电机开关。

2.转篮法除另有规定外,量取经脱气处理的溶剂900ml,注入每个操作容器内,加热使溶剂温度保持在37±0.5℃,调整转速使其稳定。取供试品6片(个)分别投入6个转篮内,将转篮降入容器中,立即开始记时。除另有规定外,至45分钟时,在转篮上端液面中间离烧杯壁10mm的取样点吸取溶液适量,立即经0.8μm滤膜滤过,自取样至滤过应在30秒中内完成。取滤液,照该药品项下测定,算出每片(个)试品的溶出量。

3.浆法除另有规定外,量取经脱气处理的900ml,注入每个操作器内,加温使保持在37±0.5℃,调整转速使其稳定。取供试品6片(个),分别投入6个操作容器内,立即开始计时。除另有规定外,至45分钟时,在浆液上端液面中间离杯壁10mm的取样点收取适量溶液立即经0.8μm滤膜滤过,自取样至滤过应在30秒内完成,取滤液该药品项下规定的方法测定算出每片(个)试品的溶出量。

4.结果判断转篮法和浆法结果判断原则相同。6片(个)中每片(个)的溶出量,按标本含量计算,均应不低于规定限度(Q)。1~2片(个)低于规定限度,但不低于为标示含量70%。如6片(个)中仅有1~2片(个)低于规定限度,但不低于Q~10%,且其平均溶出量不低于规定限度,仍可判断为符合规定。若6片(个)低于Q~10%,应另取6片(个)复试。初、复试的12片(个)中仅有1~2片(个)低于Q~16%,且平均溶出量不低于规定限度,亦可羊为符合规定。每个转篮中供试品的取用量如为2片(个)以上,算出每片(个)的溶出量,均不低于规定限度(Q),则不再复试。

5.累积溶出量的测定除另有规定外,量取经脱气处理的溶剂900ml,注入每个溶出杯,加温溶剂使保持在37±0.5℃,调整所需转速,使其稳定。精密称量的供试品6片立即计时,按预先设计的时间间隔准确取样,操作同转篮法。每取一次样品液后立即沿杯壁加入相同体积并经预热到37℃的溶剂。取出的样品液按法测定浓度,计算溶出量和进行数据处理。

6.其他每次测定开始,均应盖上溶出杯盖。测定结束依次关掉转轴电机、控温键、电源开关,去掉溶出杯盖,把转轴提升至最高位置,翻起机关箱。清洗溶出杯。结果较长时间不用,应将转轴取下,擦干后放务件箱内,并放掉水浴箱中的水。

(十六)TDx快速血药浓度检测仪应用

1.开机程序

(1)开机前,打开左侧盖,接缓冲液管,同时检查缓冲液量是否充足。注意注射器内不可有气泡,用蒸馏水清洗探头后,用吸水纸轻轻将其粘干。

(2)启动开关ON(在TDx机左后位置),开机。

(3)电脑操作视屏显示DATE,按月、日、年顺序输入时间,如时间序数为个位数,则在其前面加“0”。按下“STORE”键,视屏显示“TIME”键。

(4)TDx机预热5分钟(倒数计),注意显示屏出现“REAKY”。

2.药物浓度检测操作程序

(1)样品准备:抽取病人血液1~2ml,静置使其自然沉淀,用吸管吸取50l的血清加入样品杯,注意检查血样品有无气泡。

(2)准备药盒:由冰箱(2~8℃)内取出检测的药品试剂盒(注意核对),水平轻轻来回摇动试剂盒,以避免药物沉淀致吸取药物浓度不均。打开3个瓶盖与药品一致不可乱盖,然后将试剂盒放入TDx机试剂盒槽内。

(3)准备转盘:用标有数字之样品转盘,按检测样品数由转盘1~20顺序加入等量的玻璃比色管和塑料样品杯。加样操作同样品准备。然后锁上转盘,手持转盘中央之轴顺时针方向转动,听到“咯嗒”一声,将转盘放入TDx机中。

(4)盖上机门,视屏显示“READY”后,方可进行以下操作。

(5)进行检测,按下“RUN”,之后一切由仪器自动操作。注意此期间内绝不可打开机门,不能按键。荧屏显示“DONE-REMOVERPAK”,取出试剂盒。同时伴有“…”声,即检测全部完成。打开机盖,取出试剂盒,盖好盖,位置不能弄错,然后盖上机盖,将试剂盖放入冰箱(2~8℃)保存,以备后用。

(6)分析结果,清洗探头。

(7)写出报告在操作过程中听到“…”声响时,应立即查看荧光屏上指令,及时发现问题并予处理。若无问题则是全部检测结束,应取走药盒,撕下打印报告。

(8)重读资料按“SYSTEM4.IRUN”,把结果打一遍,按“SYSTEM4.2RUN“把结果显示一遍。

(9)标准曲线、质控及光路检测、温度检测、吸量检测等均按有关程序操作。

3.关机操作程序

(1)按“PRIME”键多次。

(2)将探针拉到中间位,用蒸馏水洗探针头,然后用清洁软纸吸干净。

(3)若停机数天后才启动TDx机,需要打开TDx机左侧机盖,取出连接缓冲瓶的塑料管,然后接蒸馏水瓶。再按“PRIME”多次,清洗注射器。

(4)将TDx开关按到“OFF”,开启机门,查看TDx机内有无试剂污染,若有可用清水棉球擦之。

(十七)气相色谱仪使用

1.固定相气液气谱法的固定相就是已涂渍固体液的担体。常用于血药浓度测定的固定液有SE-30、OV-1、OV-17及PEG-20M以上,适用于分离甾体、生物碱及绝大多数药物。OV-17等为中等极性物,最高使用温度为350℃,对有极性官能团的药物有较大的选择性,PEG-20M是分子量为2万的醇类固定液,极性较强,最高使用温度在250?/FONT>C以下,适于极性较小药物的分离。

用于涂渍因定液的担体是无机硅藻土类担体,有酸洗和碱洗耳恭听两种,其表面已纯化,适用于气液色谱法。

固定液的涂渍方法,以使用OV-17为例说明,称取占担体为3%的OV-17,溶于乙醚或氯仿中。将称好的担体一次加入,迅速搅匀,并不时搅拌,放于通风处,待溶剂完全挥发后放在烘箱中加热老化以物底除去残余液体及挥发性杂质,并促使固定液牢固均匀地分布在担体表面及毛细孔洞中。

层析柱在填装前,先将不锈钢用5%NaOH、水、乙醇、乙醚依次洗涤,最后用水冲洗至中性,烘干。如选用的是螺旋形柱,则用抽气法将涂好的担体装入。如先用U形柱,则边装边敲击,将装好的柱联入仪器中,用较低的载气流速,在略高于实验使用温度但低于固定液的最高使用温度条件下,处理几小时至十几小时直至基线走直为止。

2.流动相流动相(常称载气),有氮、氢、氦、氩等气体,由高压瓶供气。载气中的氧、烃类及水分等杂质必须除尽或只允许一定的限量。载气流量变化应小于1%。

3.进样与检测经过前处理的试样,取1~10μl注入仪器的进样品,速度要快,否则影响柱效;每次注样必须准确一致,保证出峰的重现性。之后,由载气将组分带到检测器。检测器能将组分的浓度或质量转变为容量测量的电信号,以峰的形式记录或显示。气相色谱法的灵敏与否,关键在于检测器。适用于血药浓度测定的检测器有以下几种:①氢火焰发离子化检测器(FID),对有机物质的检测限为50mg。②电子捕获检测器(ECD),对负电性有机物的检测限pg级。③氮检测器(N-FID),对含氮有机物的检测限为ng级。④质谱检测器(NSD)常和气相色谱仪联用。若将特征碎片重复扫描几百次,获得由强度及扫描时间组成的色谱质谱峰,检测限在ng-pg级。

(十八)高效液相色谱仪的使用

1.色谱柱它包括空柱和填料。空柱是内壁抛光的不锈钢管,内径为4~5mm,长100~250mm。按气相色谱法中洗涤空柱的方法洗净,用匀浆法填充固定相。将此柱装入仪器的管路中,用柱式机械往复泵输入新鲜脱气的流动相。等基线平直后可用苯、萘、菲的混合试液,用正己烷(含0.05%甲醇)或甲醇:水(83:17)为流动相测定柱效及分离度塔板数在2~3万/ml以上及分离度在1.5以上者,柱效好。为防止柱污染,常用1个50mm长,4~5mm内径,装有硅胶(40-50mm)或立柱相同填料的保护柱(预柱)接在主柱之前,以延长色谱柱的寿命。反相键合相柱用毕。必须用水充分流经,以洗去盐类、酸碱等杂质防止柱生锈及填料中杂质的积聚,再用甲醇流经洗涤使色谱柱获得再生。

2.流动相的洗脱方式配好经脱气的流动相放于贮液瓶中,经过有滤过头、内径2mm的聚四氟乙烯管流入高压泵进入色谱柱,最后自检测器流出或收集或作废液回收。用流动相洗脱的方式有恒溶剂脱洗法(isocratic dlution),即自洗脱开始到结束,溶剂的配比恒定。另一类为梯度洗脱法(gradicnt clution),即使溶剂的极性强度在色谱过程中逐渐增加。须按一定程序不断改变流动相的浓度配比,从而使同一个试样中组分性质相差较小的及较大的都能在一次色谱过程中很好分离,而整个色谱过程缩短。必须注意,梯度洗脱法不能用于分子排阻色谱及用电化学检测的反相高效液相色谱法中。

3.检测器适用于血药浓度的检测器有紫外线吸收,荧光发射和电化学三种。紫外检测器应用于对紫外光有吸收的药物,大多数药物分子对紫外光有吸收,故能较普遍采用,检测限有0.1μg左右。紫外检测器有固定波长型、可变波长型及扫描器,既能使流动相停流作组分的定性定量检测,又能提高测定灵敏度,重现性较好。荧光发射检测器对能产生荧光的药物才能使用。80年代应用激光替代氙灯光源,光强度增加了3~4倍,对某些药物的检测限可达pg级。电化学检测器是由一个碳糊或破碳做成的蒲层电解池。常用于检测儿茶酚胺类及有酚类基团的各种药物和代谢物。流出组分进入2μl的薄层电解池,在一暄电压下电解产生电流,放大后检测,检测限pg级。

4.数据处理现代高效液相色谱仪带有数据处理系统,除记录谱外,还能自动记录峰的保留时间,能自动积分求算峰面积,并能按照预定的程序作有关计算,报告分析结果。

四、仪器设备的保养与维修

仪器设备在使用过程中,由于仪器本身(如寿命、易损件)或人为(如违反电压、温度、湿度)等因素,常会发生故障或损坏而被停止使用,必须及时进行维修。仪器设备在使用过程中,由于物体的运动,必然全产生技术情况的不断变化,因此要经常做好仪器设备的保养与维修,以改善其技术状况。

(一)仪器设备的保养与维修管理

1.日常保养一般实行三级保养制:

(1)日常保养(或称例行保养)由仪器保养人负责。它的内容是:表面清洁、紧固易松动的螺丝和零件,检查运转是否正常,零部件是否完整。日常保养的项目和部位较少且大多数在仪器设备的外部。

(2)一级保养:由仪器保养人按计划进行。主要是内部清洁,检查有无异常情况(如声音、湿度、批示灯等)局部检查和调整。

(3)二级保养:是一种预防性的修理,由仪器保养人会同修理人员共同进行,检查仪器设备的主要部分或主要部件,调整精度,必要时更换易损部件。

2.仪器设备检查是对仪器设备运行情况、工作精度或磨损程度进行检查校验,针对发现问题,提出改进维护措施,有目的地做好修理前的各项准备,以提高修理质量,缩短维修时间。一般与二极保养结合进行。从检验性能来区分,可有两种性质的检查:一是功能检查;二是精度检查。功能检查测定仪器设备的各项功能是否符合仪器说明书技术文件要求。精度检查指测定设备的精度,特别是计量仪器,如天平、分光光度计等,还需定时由国家计量部位来检查、鉴定。平时的定期检查还应特别强调设备的安全检查,包括仪器本身的安全性、用电安全和周围环境的安全。

3.仪器设备的修理主要由维修人员负责。修整可分为:

(1)小修理:工作量最少的局部修理。在设备所在地点更换或修复少量零件或调整设备的结构,以保证设备能使用到下一次修理。

(2)中修理:需更换与修复设备的主要零件或为数较多的其他损坏部件或校正仪器以恢复其精度,达到设备规定的技术参数。

(3)大修理:是工作量了大的一种修理,有时需将设备全部解体,更换或修复全部损坏的零件,恢复设备原有的精度、性能和效率。

4.仪器维修登记制度仪器设备在保养维护和修理后必须登记,包括:保存文字记录,记载修理日期,使用人主诉仪器故障现象,修理人所见的故障现象,故障原因,排除方法,零件或电路改变情况,修复后的检验情况(如不能修,说明原因和建议),由修理人和保养人签字,用以保存完整的设备技术档案,便于修理人员了解仪器设备的历史,也可作为对使用人、保养人和维修人的工作考核依据。

5.设备维修的主要技术指标

设备保养与维修管理的主要技术指标以设备完好率表示:即完好和基本完好设备占总设备件数的百分率。一般仪器设备技术状况分为四个等级:

(1)设备完好:性能良好,盍使用正常,零部件齐全,无明显磨损、变形和腐蚀,仪表批示系统正常。

(2)设备基本完好;主要性能保持良好、运转基本正常,不经常出现故障,主要零部件齐全,虽有一定磨损、腐蚀、但不影响使用,仪表批示系统基本正常。

(3)设备情况不良:主要性能不良,常出现故障,主要零部件受损,使用受到影响,仪表指示系统有一定程度的失调,停机修理或待修,上述情况出现其一者。

(4)报废或待废:己丧失主要性能,不能正常运转使用或受到严重影响,经常出现较大故障,主要零件不全,要有专人负责保管,务必经常保持完整清洁。

(二)常用药学设备的保养与维修

1.分析天平维护保养

(1)天平与砝码要有专责保管,务必经常保持完整清洁。

(2)天平应放在干燥、无日光直身与不易受热、受冷的地方,室内应无有害气体或水蒸汽。天平台必须平坦、牢稳、坚固。

(3)天平内应放置干燥剂如硅胶等,并需定时更换以保证天平内空气干燥。

(4)天平在放妥后不应经常搬致力,必须搬动时,需将天平盘及横梁零件先行卸下。

(5)天平各部件要定期检查,保持清洁,各零部件若有灰尘,应用细软毛刷轻轻扫指,注意铁使螺丝转动或损害刀刃。

(6)如发现天平失灵、损坏或有可疑时,应即停止使用,不得任意拆弄零件或装配零件。

(7)凡自干燥器内取出称样,要称量前必须仔细检查空中底部是否沾有污物。如沾有,应清除后方可进行称量。

(8)天平使用期间,应按规定由国家法定计量单位定期鉴定,并持有合格证书。

(9)天平砝码应保持清洁,勿沾有棉毛纤维、灰尘及化学药品。天平光幕表面及镀铝的反光镜不准用布擦拭,以免磨损光洁度,必要时可用软毛刷轻指。

(10)使用砝码应用专用镊子夹取。

(11)砝码在使用一定时期后,要用擦镜纸轻轻揩拭,严禁任意拆卸、刮削或用去污粉擦洗。揩拭后需经校准方可再用。

2.WXG自动批示校准旋光计的保养

(1)旋光计必须放置暗室内内或专用木盒内,存放的房间必须注意防潮,防腐蚀性气体,更不可放置于高温炉旁。

(2)使用仪器时,应保持有足够的电压。仪器所标注电压一般为220V,加实测时电压不符合此标准,应通过调压变压器将电压调至220V。否则,电压低会使仪器灵敏度降低;电压高会使小数盘摆动不定。

(3)测定管、光学下班片和橡胶圈,每次洗涤后,不可置烘箱中干燥,以免变形及橡皮圈发粘。

(4)测定管盛放有机溶剂后,必须立即洗净,以免橡胶圈受损发粘。

(5)测定管两端的光学圆玻璃片,使用时需特别小心,避免磕碰,并只能用擦镜纸揩拭,以防磨损。

(6)被测样品超过测量范围时仪器可在±45°C处自动停车。此时应取出测量管,按一下样品室前右上角的按钮,仪器即可自动回零位。

(7)如旋光计上的淘汰系钠光灯,使用时间一般勿超过2小时,并不宜经常开关,开启后禁止震动。

(8)每次使用后仪器各部位均应仔细检查,保持干净,然后放置原处。

(9)本仪器久用后,其机械部分磨擦阻力增大,可打开后门板,在伞形齿轮及涡轮涡杆处加少许润滑油以减少摩擦力。

(10)如无钠光灯或滤光片,可将光线通过硫酸铜或铬酸钾的混合液(CuSO45HO28.1g和K2Cr2O79.4g溶于300ml蒸馏水中),液层厚度为3cm。

3.雷磁25型酸度计的保养与维护

(1)应置于平稳的台上,室内应干燥,避免震动,并防止灰尘与腐蚀气体侵入。

(2)玻璃电极球部系用极薄的特种玻璃制成,极易碰破,使用时需特别小心,安装电极时,应使甘汞电极下端较玻璃电极球部稍低约2mm,以免试杯底碰破其球部。

(3)玻璃电极初次使用,应将电极球部先在蒸馏水内浸泡数小时,最好浸泡一昼夜。用后也应把球部浸泡在蒸馏水中,电极插头上的有机玻璃管有优良的绝缘性能,切忌与化学药品或油污接触。

(4)下班电极如沾附污秽不易洗去可先后用乙醇、乙醚、蒸馏水等浸泡洗涤。

(5)221型玻璃电极的线性范围为0~9.5,测定pH9.6以上溶液时应校正钠离效益引起的误差。一般不应测强碱性溶液(pH11以上)。如必须测定应尽量快速测,使用后,球部应以1mol/L盐酸液浸泡片刻,再用蒸馏水洗净。

(6)甘汞电极在使用时应注意氯化钾是否充足,必须能够浸没内部的小玻璃管下口,且在弯管内不准有气泡将溶液隔断。溶液不足时应加入纯饱和氯化钾溶液。

(7)甘汞电极的下端为一塞有石棉丝的毛细孔,在测量时允许有少量氯化钾溶液流出,但决不允许有被测溶液流入。如有其他溶液流入甘汞电极内,将导致测量结果不准确,故在使用时最好把甘汞电极侧面的小橡皮塞拔去以保证有足够的液位差,断绝被测溶液流入的可能性。

(8)甘汞电极不用昌,可用橡皮套将下端毛细也套住切勿与玻璃电极一起浸泡于蒸馏水中。

(9)每次测定前,电极及试杯均应充分洗净(最好用被测溶液冲洗耳恭听一次)。如测定弱缓冲作用的溶液,应注意玻璃电极表面不易平衡,电极在测定前虽经充分冲洗,但仍有读数不胜数逐渐改变的现象,此时宜重换一份被测液再测,直到读数在一分钟内改变不超±0.05(pH)为止,取最后一份读数为溶液的pH值,有时需换测三至五份。在测定极稀溶液或蒸馏水时,其读数会随校正仪器所用缓冲液的pH值而异用酸性缓冲液校正后测定值偏酸,而用碱性缓冲液校正后测定值偏碱,因此在测定极稀溶液或蒸馏水时,应用邻苯二钾酸氢钾标准缓冲液(在25°C时pH=4)校正仪器,按上述法测被测液,再用硼砂标准缓冲液(在25°C时pH=9.18)校正仪器测定疲测液,有时被测液需换五至六份,两次校正的最后两份的pH值差应不大于0.1,取其平均值为溶液的pH值。

(10)校正仪器用的标准缓冲液,应选择与被测溶液相接近者,以减小误差。

(11)校正仪器用的标准缓冲液与测定的准确度有直接关系,最好用单一种酸性或碱性盐来配制,如用两种盐类混合配制则误差较大。使用的试剂要在2级以上。硼砂易风化吸收二氧化而,遇此情况应重结晶后方可使用。配制溶液应用新煮沸放冷的蒸馏水,缓冲液在使用过程中应尽量避免接触空气,以免吸收二氧化碳使其pH值改变。一般使用期限勿过长,如发现霉菌,则应弃去重新配制。

(12)搬动仪器应将量程选择开关置于“0位”,此时已将电表断路,以保证移动时电表的安全。

(13)酸度计及所附电极组应每年检验一次,以保证准确无误。

4.折光计的维护和保养

(1)每次使用完均需整洁一次,然后装入专用的木盒中,盒中放置硅胶干燥剂,以免受潮。

(2)滴加样品所用玻棒吸管,在滴加栓品时不可碰击棱镜面需用擦镜纸或脱脂棉轻轻揩拭。

(3)测定完毕,棱镜面应按使用方法(7)进行清洗,使用恒温器,必须倒尽金属器内的积水。

(4)测定油脂类栓品后,必须用丙酮或乙醚拭净沾有检品的一切零件。

(5)折光计不可用来测定强酸、碱或有腐蚀性的物质。

(6)校正用玻块,应保持完整,绝不可碰遗失以免损伤。

(7)折光计需用放置于干燥无尘室内,不可在有酸碱性气体或潮湿的试验室中使用,更不可放于高温炉或水槽旁。

5.72型光电分光光度计的维护保养

(1)供给仪器的电源电压变化范围不应超过190~230V。供电电源插座上须装有地线。

(2)仪器应安装在不易振动的台上,以免影响微电计指示光点的稳定。应保持周围环境清洁、干燥、无腐蚀性气体存在,并避免阳光直射。

(3)使用时,应经常开闭光路闸门,以核对微电计的“0”点位置是否有改变。

(4)应注意吸收池在其架内的位置,应尽量使其保持前后一致,否则易造成分析误差的准确度。

(5)测定尽量在吸收度值为0.3~0.7的范围内进行,这样可得到较高的准确度。

(6)单色光器电源电压,在被测液色度不太强的情况下,应采用较低电压的电源(5.5V)。这样不但可以降低单色光器部分的温度,且可以延长光源灯泡的寿命。

(7)仪器的连续使用时间不应超过2小时,可间歇30分钟后再继续使用。

(8)吸收池每次使用完,均应用蒸馏水洗净揩开,放在吸收池盒内。

(9)搬动时须小心轻放。

6.751型分光光度计的保养与维修

(1)为确保仪器工作稳定,在电源电压波动较大的地方,应采用稳压措施,最好另务一台稳压器。

(2)仪器接地要好,一切裸露零件的对地电位不得超过24V。当仪器工作不正常,哪无输出、批示灯不亮或电表指针不动时,要先检查保险是否融断,后检查线路。

(3)新仪器使用前及修理后再使用,均应对仪器性能进行综合检定。波长精度还应定期校正。对在紫外区波长精度要求高的分析,应于每次分析前进行波长检查(一般可用氢灯的486.1nm和655.3nm两条谱线进行核对,可不必全面进行校正。)

(4)要经常更换仪器中装的干燥剂,如发现变色即应取出烘干再用。要严防潮气侵入。光学部分受潮后则会发生浑光甚至发霉,从而影响单色光的纯度;若放大部分受潮,则使仪器不稳定。

(5)测定前,先将仪器各暴露部分如灯室反射击镜等上的灰尘用干燥空气吹除,切勿擦拭。如有油污或灰尘太多吹除不尽,则可拆卸后然后再用清洁蒸馏水冲冼,干燥后装还原位。

(6)光源如氢灯或钨灯泡可用乙醇擦拭干净后使用。换灯光或调节灯位置时,不可直接去拿灯泡因手汗中含有氨基酸或其他污物,灯泡通电受热后可留下指纹或其它污迹而影响光的强度。

(7)注意保护吸收池的光学表面,不可用手擦拭或抚摸,避免手汗或污物的污染。测定手应立即倒出被测溶液并及时清洗干净(一般用配制溶液的溶剂洗涤数次后再用蒸馏水洗净。若太脏,可用新配制的铬溶液短时浸泡洗涤,并以蒸馏水反复冲洗干净)。

(8)仪器停止工作时,必须切断电源。将选择开关置于“关”,狭缝旋转到0.01刻度,波长旋至625nm,透光率旋钮至100%上。为了避免仪器积灰和被污染,仪器不用时要用罩子将整台仪器罩住,并在罩内放数包硅胶防潮。

(9)751型紫外光光度计常见故障、可能原因、检查方法及维修处理见表10-1。

表10-1 国产751型分光光度计常见故障及其维修处理

常见故障 可能原因 检查方法 维修处理
指零电表指针无反应 (1)放大器稳压电源无输出;
(2)20蕊连接线脱焊;
(3)指零电表线圈损坏
用万用电表直流挡,按线路所注接脚,检查稳压电源插座各点电压,若均无电压输出则整个稳压器电源有故障;若仅几组无电压输出,则可能连接线有的脱焊;若用电阻档检查主插座无指针偏转,或用万用电压电阻档直接检查指零电表,指查指零电表,指针仍无反应,则动线圈短路 (1)检修稳压电源
(2)检修指零电表线圈
电表指针偏右无法暗电流调节器调节至中间位置 (1)稳压电源故障;
(2)直流放大器故障
用万用电表直流电压档检查放大器插头有无电压输出;如电压正常则为直流放大器发生故障 (1)检修稳压电源;
(2)检修赻直流放大器
指针偏左边,无法用暗电流调节器将指针调节至中间位置 (1)暗电流补偿电源损坏或接触不良;
(2)暗电流补偿电位器损坏;
(3)稳压电源故障;
(4)高阻值电阻表面严重受潮
(5)直流放大器故障;
(6)光电管暗电流过大或表面受潮
以万用表直流电压档检查放大器插头,如无输出,可检查主机插头如有输出则为电位器已损坏;如电压正常,则考虑高阻或放大器故障,在排队上述原因后,再考虑检查光电管故障 (1)按各检出原因进行维修;
(2)若电阻表面受潮,可开启暗盒盖,用脱脂棉沾乙醚清洗孝顺无件表面,再以电吹风烘干;平时应经常更换干燥剂;
(3)光电管故障暗电流过大时,只能更换之
指针无法调节至中间位置,左右来回摆动极不稳定 (1)稳定压电源故障;
(2)高阻值电阻受潮
(3)光电管选择开关接触不良
(4)光闸开关接触不良;
(5)外界电源波动太大;
(6)光电管损坏;
(7)直流放大器损坏或故障
以万用电表检查与上法基本相同 (1)按各检出原因检修;
(2)清洗开关接触点
(3)损坏者更换
(4)加用电子稳压器其规格1kVA
指针调至中间位置后,持续地向左或向右移动 (1)整机接地不良;
(2)光电管暗受潮;
(3)直流放大管故障;
(4)光电管衰退
以万用电表逐一检查,与上法基本相同 (1)严格仪器接地,可于实验室外埋金属棒2米,再用金属线引入主机;
(2)其他据检出原因维修
指针调至中间位置时,指针剧烈抖动 (1)直流电源电压纹波电压过高;
(2)光电管工作电压过高
以万用电表检查 (1)据检出原因检修;
(2)调节光电管电压至电位器中心头对地约8V
调节狭缝至最大处,才能将电表指针调回至中间位置 (1)波长的选择与光源不符;
(2)光源反射镜沾污或准直镜沾污;
(3)发射光源能量减弱
据可能原因逐一检查 (1)波长360nm以上使用钨灯为光源;360nm以下使用氢灯为光源;
(2)以洗耳球吹指或其他高压气流吹指光源反射镜或准直镜灰尘;若其表面脱落则需镀铝;
(3)更换或调节光源灯
开启光闸调节狭缝至最大处仍不能将电表指针调回至中间位置 (1)氢弧灯稳压电源或钨灯稳压电源损坏无输出电源及电压;
(2)发射光源灯损坏;
(3)光源灯反射镜未对准光路
(1)检查电源;有无输电流及电压;
(2)检查光源;
(3)检查光路系统
(1)检修电源;
(2)发射光源灯损坏则须新换;
(3)按照光学系统调节光路
开启光闸调节狭缝至最小处仍不能将电表指针调回至中间位置 (1)狭缝调节失灵(即闭不严格)
(2)盛放比色槽暗箱漏光
将发射源关闭,视电表指针是否向反向方向偏转,若偏转则为狭缝闭不严密;否则即为漏光 (1)狭缝不严密应进行调整;
(2)若漏光,主要是暗箱装配时固定螺丝示旋紧,可在接缝处粘贴黑色纸条
在电表指针调回于中间位置处左右摇摆 (1)发射光源不稳定;
(2)稳流电源故障;
(3)光电管不稳定;
(4)稳压电源故障
改变光源灯(即原用氢灯改钨灯原原用钨灯改氢灯),光源灯光电管即稳定,则说明系光源不稳定;检查稳压,稳流器 (1)改换光电管办法解决光源不稳定;
(2)维修稳流装置;
(3)维修稳压装置
测定时,不服从比尔-朗伯定律,吸收度偏低 (1)单色光不纯;
(2)波长与波长指示值不相符合;
(3)校正电阻R1.R2变值(主要是R2升值)
(1)检查棱镜及石英窗口是否受潮,或狭缝过大;
(2)波长校正;
(3)检查校正电阻
(1)单色光不纯多系接镜及石英窗口受潮狭缝过大引起,可用棉花球沾无水乙醚清洗,不能粗糙布拭擦;
(2)狭缝过大可更换光源,以免光能量减弱而致狭缝过大;
(3)利用氢灯的二谱线校正波长;
(4)校正电阻R1、R2更换
测定时,不服从比尔-朗伯定律,吸收读数偏高 主要是校正电阻R1、R2变值(主要是R2升值) 检查校正电阻R1、R2 一般均出厂时负责;更换R1、R2亦由生产厂家负责
狭缝闭不严密 主要运输途中受到震动造成 检查狭缝调节装置 修理时必须小心进行依次拆下光电管暗盒吸收池室及透光镜盘等部件,打开主机暗箱后盖,将一灯泡燃后,放入暗箱内照明,在狭缝出口处则可见到一线光亮,调节狭缝指示使之于“0”处,稍松动狭缝刀片上的二颗固定螺旋栓,至移动狭缝刀片看不到光线止,遂旋紧螺栓,须反复多次调整,直至狭缝指示在“0”处并刚好狭缝关闭严密为止,最后再依次安装各个部件注意:只能拆动一个刀片,切不可同时松动二个刀片

7.红外分光光度仪的维护与保养

(1)仪器应安装在坚固平台上,避免日光直射,必要时加防护罩。

(2)主机室内应保持干燥,相对湿度应在50%以下,可用除湿器调整。

(3)主机室内温度应保持在25°C左右,可用空气调节器调节。

(4)欲测定红上谱的样品需要较高的纯度,一般应含干燥的样品95%以上。

(5)仪器性能对测定结果影响很大,因此,在使用时,应首先了解仪器的性能和工作状态。工作正常时,不可随意调节各部件。若发生故障或使用一段时间后,应请检修专业人员进行校正和调整,校正和调整的项目主要为杂散光试验、热用偶输出信号试验、狭缝程序线试验、分辨率试验、100%透光率试验和波数精度试验等。

(6)红外信号较弱,因此要求仪器应有良好的屏蔽专用地线,并避免强电、磁声的干扰。

8.RC-3B型药物溶出度仪的维护与保养

(1)在测定过程中,必须保证水位至少高于水槽右端出水口2cm以上,否则禁止开机。

(2)初次开机时,水位应下降1cm。水嘴处有气泡冒出,说明加热箱已有水,否则禁止开机。

(3)开机后若无数字显示,电源指示灯不亮,应检查保险丝是否烧断,电源电压是否正常。

(4)开机后若温度数字显示乱跳,可查看测浊线插头与传感器插座连接是否良好。

(5)不准将温度传感器插入溶出杯溶剂中,以免腐蚀传感器热敏电阻。

9.荧光分光光度计的维护与保养

(1)荧光分析因灵敏度高,溶剂不纯会带入较大荧光,故应作空白检查,必要时,可用玻璃磨口蒸馏后再用。

(2)对易被光分解的品种,可选择一激发光波长和发射光波长与之近似;而对光稳定的物质的溶液,先与对照溶液以校正仪器的灵敏度。例如蓝色荧光可用硫酸奎宁的硫酸溶液,黄绿色荧光可用荧光素钠水溶液,红色荥光可用罗丹明B水溶液。

(3)溶液中的悬浮物对光有散射作用,如果荧光光谱与此种散射光重叠,就会影响荧光的测量,因而在测定前应设法将散射光除去可用垂熔玻璃过滤或用离心法除去。

(4)温度对荧光强度有较大的影响,测定时应控制温度一致。

(5)当荧光物质本身为强酸或强碱时,溶液pH的改变对荧光强度也有很大的影响,故测定时应保持pH值一致。

(6)溶液中的溶氧有降低荧光作用,迟到与荧光物质的浓度不呈线性关系,这种现象称为“荧光熄灭”。必要时,可在测定前通入惰性气体除氧。

(7)测定用的玻璃仪器与样品池等必须保持高度洁净。

10.TDx机在加亲工作开始后如停机,则已进行的过程报废若继续测读,则必须从头开始调节。

(1)TDx系精密仪器,电脑控制,专门药盒,操作时应严格招待操作规程。仪器工作时,操作者不可擅离工作室。

(2)放比色管时务必使杯口朝上。每次放比色管均应将食指按在瓶口上放置,放完后再用小指顺圈检查一遍。

(3)试剂盒放入TDx机后,每次交均应检查位置是否合适。打开试剂盒盒盖时,位置要放在原放在开的旁边空位里,不可放错,以免将瓶盖盖错。

(4)开机后荧光屏正在工作未出现“READY”时,千万不可在机内操作。在TDx运行过程中不可打开机门,否则全部操作报废。

(5)TDx机在加样工作开始后如停机,则已进行的过程报废若继续测读,则必须从头开始调节。

(6)荧光标准盘应避光保存。

(7)样品杯、试剂盒放入TDx仪前,均不可出现气泡,如有气泡上机,则可导致测试失败。

(8)开机后,RUn ASSAY前保养事项:

1)检查废水盘WASTECONTAINER;

2)清洗及擦拭PROBe ;

3)检查所有管道(TUBE)及注射器(SYRINGE)中是否有气泡及松漏现象;

4)检查打字(PAPER)及缓冲液(BUTTER)是否足够。

5)按“PRIME”3次,检查整个分液系统(PRIMESYSTEM)的动作是否正常。

6)检查PRINTASSAY的PROTOCOL有无错误。

11.高效液相色谱仪的维护与保养

(1)输液泵的维护

1)试验室常用备件包括垫圈、0环、接头、凸轮、泵头、止回阀和连接件等。活塞和弹簧等不常换。

2)腐蚀性溶剂或缓冲液在泵内存放不可过夜,否则溶剂会对泵起腐蚀作用。使用腐蚀性物质后要冲洗,先用水后用甲醇。

3)每次更换溶剂都要有记录,若要搁置一段时间,则要记录最后一次所用的溶剂是什么。

4)避免电机过热,带电机的泵要定期加油。

5)不要使用挥发性很大的溶剂戊烷、乙醚),。这类溶剂在运行过程中易挥发而使系统产生气流泡。流动相在使用前要脱气,以免产生气泡。

6)经常检查压力限制开关,检查流速。

(2)输液泵常见故障及排除方法:

1)既无压力指示,又无液体流过,可能是泵密封垫圈磨损,需更换,或有大量气泡进入泵体形成空穴,可泵工作的同时,用一个50ml的玻璃针筒在泵出口处抽气泡。

2)压力波动大,流量不稳定,系统中有空气或单向阀浸入盛有丙酮的烧杯内,用超声波清洗。

3)压力异常升高输液管被堵塞,如泵垫圈磨耗产生的细屑和缓冲液析出的盐等。多数在细径的管道和经过滤器处发生堵塞,需及时清除异物并彻底洗净。对流路系统中溶剂的置换,应以相混溶的溶剂逐步过渡,例如采取以下方式:缓冲溶液→←蒸馏水→←极性有机溶剂→←有机溶剂。

4)压力降低:系统有泄漏,如进样阀的接头由于反复拆装使不锈钢垫圈出现刻痕,以致漏液。故凡有接头螺帽处均以拧至不漏液为度,不宜过分拧紧,以免损坏接合处的密封。

(3)进样阀的维护:进行阀注射孔的导管内端是一个聚四氟乙烯材料做的钵形垫圈(或平垫圈),作用是保证样品液全部注入系统而不外汇。导管不宜审批权得太紧,否则垫圈被挤压过度而封死,无法进样。

进样阀的通道十分微细,稍有脏物即易堵塞,所以,样品预先处理很重要。样品一定要溶解完全,同时避免注射浓深夜,以免残留液在进样阀内析出结晶引起堵塞,使系统压力异常上升。

(4)色谱柱日常维护:

1)每次开机时,流速和柱压要逐渐加强,突增压会使柱庆受到冲击引起紊乱,产生空隙,使柱头凹陷。

2)在注射样品前要使色谱系统平衡。

得不严重,可用皮肤是否有冷感加以判断。空气会从漏缝进入系统,引起基线漂移,影响峰高和峰面积的重复性。

4)不要把柱头拧得太紧,过紧易损坏接头螺纹引起渗漏。拧螺丝时使用的搬手应短些,不宜太长。

5)不要把柱子放在有气流的地方或直接放在阳光下,气流和阳光都会使柱子产生温度梯度,造成基线漂移。若怀疑基线漂移是由温度梯度造成的,可设法使柱子绝热,例如用恒温炉或恒湿水套使之恒温,也可用布或毛巾把柱子和接头包起来。

6)若仪器用来作常规分析,可配制一根专用柱,这样有助于延长柱子的寿命。

7)若所注样品会污染柱子,可用适当的溶剂(几百毫升)慢慢冲柱子过夜。使用再用流动相重新平衡柱子30分钟。

8)装卸、更换、贮存需挪动柱子时,动作宜轻,不使其受到碰撞,以免柱床因震动而产生空隙或通道。

9)使用硅胶为基底的柱子,流动相的pH值一般不应>8或<2,pH>8会使硅胶骨架溶解;pH<2则键合相化学键易剥离。

(10)色谱柱在使用过程 中,柱压逐步升高,可能有两个原因:①柱子被污染或有固体析出造成流路堵塞,②固定相颗粒被碎或骨架被溶解。解决的办法:①在分析柱前加一根短保洗柱(内径4×50mm),里面的填料应与分析柱相同;②避免使用碱性强的流动相;③如果柱头部分被污染,可将柱头部分变色的固定相刮去,另加一些新的作为补充。

11)柱要加标签,新旧分开,不要放大温差大的地方。

(5)检测器的维护:

常见故障如下:

1)异常峰和噪音如图10-1所示,对于①、②的异常峰和方形峰以及④的噪声异常增大现象,表示光源灯已到极限,应更换并检查上述现象是否消失。若流动相被污染,也会出现①和②的情况。流动相内混有气泡可出现⑤的现象,气泡去除方法:一面由泵送液。一面用手指紧压流动池出口的连接管,使池内增压,如此反复3~4次,气泡即可冲走。注意不应使流动池压力增加太多,以免破裂。流动池漏液或池出口反压过大,环境温度起落大(如直接有风吹在示差折光检测器上),都可能发生⑥的现象。若流动池出口反压太大,可检查流路是事畅通,或更换内径粗一些的出口连接管。

图10-1 异常峰与噪音图

(1)异常峰(2)(3)方形峰(4)噪声电平异常增大(5)流动池内有气泡

(6)流动池漏液,池出口反压过大及温差大

2)基线漂移:样品池、参比池被污染,可用溶剂清洗检测池,但所用溶液和原来使用的流动相互溶,或采用溶剂过度的方式。若池子太脏,可用10%HNO3和蒸馏水清洗。另外,色谱柱污染,不断有杂质从柱上洗下,也会引起检测器讯号的噪音和漂移。环境温度变化也会引起漂移。

3)紫外吸收响应值改变,同一个样品混合物用不同厂家生产的紫外吸收器测定,可得到不同的响应值。这是由于检测器的紫外吸收波长不一样,使每个组份的摩尔吸收度有变化,讯号响应值也发生了变化;有时,即使两个检测器的紫外吸收波长均为254nm,但由于灯源的波长带特性不一样,也会出现不同讯号响应值;改变紫外检测器灵敏度和流动池结构,也会导致组份响应值勤的增加或减小。

4)紫外吸收响应值出现负峰在测定稀溶液中的痕量组成分时,样品的紫外吸收值低于流动相的相应值而出现负峰,此时应特别注意剂的纯度。

第十一章 调剂业务管理

一、调剂室的任务

(一)调剂室的主要任务是负责门诊和住院病人处方及请领单的配发;

(二)监督并协助病区(科室)做好药品管理?

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中药调剂室负责门诊和住院病人的中药处方调配。

(一)发药窗口的设置根据各医院门(急)诊科别与就诊人数的情况,可设置1至数个发药窗口,一般使取药高峰时的候药人数最多不超过10人,说明窗口少,应适当增加窗口。或为混合发药窗口亦可专科发药窗口。

(二)调剂室室内布局为保证配方质量、提高发鞃速度,减轻劳动强度以及减少混乱和差错,调剂室室内布局要合理。

1.平面布局的设计候药室患者的流向和室内处方笺的流向应一致;尽力避免流程交叉;减少作业程序,缩短取药距离。

2.缩短发药路线要缩短调剂人员到药橱、调剂台的路线,以减少来回走动的时间,可采用墙壁药架或转盘调剂台,使其靠近发药窗口;发药人员备有可转动的轮椅;条件较好的可采用电脑控制的自动发药机配发。

3.定位存放药品药品应按剂型和药理作用定位存放。装置瓶或药瓶都要定位放于药架上;瓶签应注明药品的中文名、外文名、规格、常用剂量(或极量)等。瓶签字迹要清楚;向瓶内补充药品必须严格核对。麻醉药品、精神药物等应设专柜加锁,专人负责保管与配发。有效期药品应设专柜集中存放,经常查对以防过期失效。性质不稳定而需冷藏的药品应置于冰箱内。

四、药品分装

药品分装是门(急)诊调?

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分装的数量可依据每种药品的消耗情况来定,一般药品以1周到2周的消耗量为宜。一次分装过多势必贮放时间长,药品易受环境的影响而变质。

五、病房调剂室的发药管理

住院调剂室的工作与门诊配方室不同,它只把住院病人所需的药剂定其发至病区,虽有零星配方及取药,但不是排队等候,在时间上比较从容。

病区发鞃方式较好的应具备下列条件:

1.有利于保证药剂质量,防止差错事故。

2.有利于提高工作效率,方便临床。

3.有利于药品管理,防止积压浪费,便于堵塞漏洞。

任何一种发药方式总有其优点,但也有不足之处。因此常采用两种发药方式相结合、取长补短,方可达到上述目的。

(一)按方发药医生给住院病人分别开出处方,药疗护士凭处方到药剂科取药,调剂室依据处方逐件配发。优点是能使药师直接了解病人的用药情况,便于及时纠正临床用药不当的现象,促进合理用药,提高医疗水平。缺点是增加药剂科和医生的工作量;这种发药方式现在多用于麻醉药品、毒药、精神药品等极少数病人的临时特殊用药。

(二)病区小药柜制病区用药品请领单向药剂科领取规定的常用药品,存在病区专设的小药柜内,护士按医嘱发药给病人服用,这种发药制称为病区小药柜制度。优点是便于病人及时用药,减轻医护人员工作量;便于药剂科有计划地安排发药时间,利于提高工作效率与减少差错。缺点是药师不易了解病人药物使用情况,不便及时改正。此外由于病区和科室分别都保存药品,容易造成积压、过期失效,不利于统一调度使用和管理。

(三)中心摆药根据病区治疗单集中由药工人员或护士在药房(或病区药房)将药品摆入病人的服药杯(盒)内,经病区药疗护士核对后发给病人服用。通常在病区的适中位置设立病区药房(摆药室),保管和帐目由药师负责,护士负责准备及摆药。摆药方式大致有三种:

1.摆药、查对均由药剂人员负责;

2.护士摆药、药剂人员核对;

3.护士摆药相互查对。

急救用药多按基数配备存放在病区专门的急救药柜或急救推车上,消耗后凭处方领取,补齐基数。

摆药制便于药品管理,避免药品变质和失效;有利于保证药剂质量和合理用药,减少差错,提高药疗水平;密切医、药、护的关系。

护士轮流参加摆药,可了解药品供应情况,自觉执行有关规定。但这也增大药剂科的工作量。

六、协定处方制度

协定处方是由医药双方根据治疗需要商定并经院领导批准的本院常规处方。协定范围包括:本院制剂的处方成分、含量、制法、用法、包装规格,本院常规用药(药厂制剂)品名、规格、包装量和用法量等。比制度多用于门(急)诊病人,是提高配方速度和质量的一项措施。

(一)协定处方的制订

1.品种力求简化,并为国内市场可以大量供应的产品。

2.定药品及制剂的名称、成分、含量、用量、用法、分装规格,拟定出制剂操作规程,然后经协商讨论由院领导组织药事管理委员会审查批准后试行,以后可定期征求意见不断修订。

(二)协定处方的优点

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收到处方后应依据处方管理规定,对处方的前记、正文和医生签字等逐项进行审查,对不符合规定者要与处方医生联系弢医生修正后方可调配。处方正文要仔细审查,例如:

1.药品名称药名正确是安全、有效用药的前提,为此要防止发生,如药品外文名近似、中文名类似、缩写词相近或自创药名的缩写均易引起混淆。

2.用药剂量剂量过小不能达到应有的血药浓度,剂量过大则可导致中毒。审查时要根据药典的常用量,不得超过极量,如有超过而为医疗需要者,须经医生再次签字方可调配。特别注意儿童、老年人及孕妇的用药剂量。

3.用药方法包括给药途径、间隔时间与剂量关系,还要考虑病人的病情及肝、肾功能等情况。

4.药物配伍变化药物的体外配伍变化是指药物使用前发生的物理化学变化;体内药物配伍变化是指药物在体内药理作用(含药物动力学及药效学变化)。审查时应是要防止药物间相互作用引起的药效减弱、拮抗、副作用增加及发生毒性等。如果在不同科就诊,则必须审查同一病人的几张处方药物有无配伍禁忌或禁忌证等。

对差错处方药剂科应及时登记,并定期向医务处(部)汇报并向各科室通知,以便吸取教训改进。

(二)划价

对处方审查无误后即准确划价、交费。

(三)配方

1.仔细阅读处方,用法用量是否与瓶签或药袋上的书写一致。

2.有次序调配,防止忙乱,急诊处方随到随配,装置瓶等用后立即放回原处。

3.严格遵守操作规程,称量准确。

4.仔细查对姓名、年龄、药名、含量及用法用量,应完全与处方要求一致,经复核无误签字后发出。划价、调配、发药均应签字备查。

(四)发药

发药时呼患者姓名,核对无误后方可发给,同时详细交待服用法及注意事项,例如(不得内服)、“用时摇匀”等,有些镇静、安定药服后不得驾驶车辆等;由于食物与药物亦可产生相互作用,亦须说明。总之对病人的询问要耐心解答。

科室领取的药品经查对无误后,按病区、科、室分别放于固定处;护士取药时应当面点清并签安,如为新药或为特殊用法也要向护士交待清楚。

(五)差错事故的预防

差错事故发生率的高低,直接影响调剂的质量,一旦发生差错,轻者贻误治疗,重者给病人带来不应有的痛苦甚至死亡。因此对差错事故找出原因,采取有效措施加以防止,是调剂质量管理的重要内容。

防止差错事故重要的是树立“预防为主”、“安全第一”的思想,增强责任心,想病人所想,增强医疗道德的观念。其次要严格遵守《药品管理法》的规定,认真执行有关规章和制度,实行岗位责任制。在处方调配上应执行三查七对:“查处方,对科别、对姓名、对年龄;查药品,对含量、对用法、对瓶签;查禁忌,对用量”。同时对人的素质也不可忽视,应按职称及担任职务的不同,提出相应的要求,加强专业训练,提高业务水平;并要重视药学技术人员的继续教育,使知识不断得到更新。

八、中药配方质量管理

医院中药房多属药剂科的一个组成部分,但有其一定的独立性。由于中药材原料及饮片气味浓厚中药制备粉未较多,通常将中药房单独设置,并安装有良好的防潮和通风设备,特别要采取防霉、防虫、防鼠及防火措施。现仅就如何提高中药配方质量这一环节阐述之。

(一)处方审查

中药处方比较复杂,多味药占的比重较大,对方组成按“君臣佐使”构成;有时因地区用药习惯不同,用药剂量亦有上下,全靠中药知识和经验去判断正确与否,故收方审查多由理论和实践较丰富的中药人员担任。审查处方要注意:

1.患者姓名、年龄、性别;药物名称、剂量、用法、医生签字、日期等填写是否完整正确;老幼处方的剂量与年龄是否相当。

2.有无配伍禁忌和妊娠用药禁忌。

(二)调配处方

为保证配方质量,提高配方速度,必须做好下列工作:

1.认真备药配方室由库房领进药品时应严格检查质量,如发现伪品、虫蛀、变质及未经炮制者不得收入。饮片按情况先行筛拣后装入药斗;检查药斗(包括中成药)内有无虫蛀、变质、串斗与不清洁现象。毒剧药应专柜贮存、专人管理,不得与普通药混放。

2.顺序称取中药称量一般按处方药名的顺序,依次称量,称后加“√”,以防差错。称药总量计算要准确,最好用减重法倒药,做到准和匀。称量误差一般不得超过3%~5%。

3.熟悉药名每种中药常有同名异物,如芍药有白芍、赤芍之分;异名用物,如金银花又称双花、银花、忍科花等,必须注意分清。另要注意药名前的产地如藏红花及炮制要求如蜜甘草等,借以保证“地道”药及药性。

4.分别包装:要求包煎的中药装入布袋;需先煎、后下、烊化、冲服、另煎的中药应分别包装;大块、坚硬的中药应打碎后调配。

配方人员配完处方后,将药名与实物从头到尾核对一遍,无误后即交发药人员复核。

(三)核对发药

复核处方是减少配方差错事故的重要一环。若只有一人配方应自行核对,二人以上配方应相互核对。通常是先核对姓名、年龄、性别、科别、床号,再查药名与实物是否一致。对处方正文的核对要严格进行三查(查配方、查用法、查禁忌)、四对(对药名、对实物、对分量、对剂量)。核对无误后在药袋上填明如何煎药和服法,连同若干贴的中药交给病人或煎药人员。

第十二章 医院制剂业务管理

医院自制的制剂必须坚持为医疗、科研、教学服务的方向,以自用为原则,根据本单位临床、科研需要,参照国内外药品的新进展、新工艺新剂型,配制疗效确切的制剂。制剂质

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技术,改进原处方设计也是有利的。如无供应或供应不足的品种,药剂科自制就可弥补市售品的缺少;另外一些不稳定的药剂需短期使用者也适用于自制。据统计我国一些大城市的综合医院的制剂就有250种左右,专科医院也有100余种,剂型种类也繁多。可见由于医院任务和特长各不相同,各种特殊制剂品种多、数量少,决非工业生产所能解决的。至于通过临床实践确具疗效的新制剂,也为开拓新药奠定基础。

二、自配制剂的规定要求

(一)根据《药品管理法》规定:“医疗单位配制制剂必须经所在省、自治区、直辖市卫生行政部门批准,并发给《制剂许可证》。”《制剂许可证》的有效期暂定为三年;三年后需经再次检查、验收,符合规定者经申请给予换证。

(二)《药品管理法》规定:“医疗单位配制的制剂,必须根据临床需要并按照规定进行质量检验;合格的凭医生处方使用。医疗单位配的制制,不得在市场销售。

(三)不能自行配制麻醉药品及生物制品制剂。为医疗科研急需,须报卫生局批准后方可配制,并应上报卫生局药政处备案。

(四)自配制剂必须符合《中国药典》部颁布标准、地方标准的有关规定,不得随意理发处方和操作规程。由不属上述范围的品种应填写”自配制剂报告单“,将处方、操作规程质量控制标准等有关资料经药剂科主任(或主管药师)审查签署意见,报主管院长批准后方可配制,并应上报卫生局药政处备案。

(五)自配制剂的配制 操作和质量检查,必须由药师或主管药师负责技术指导,解决配制质量中的疑难问题和制剂质量的全面管理。

(六)制剂室所配制迟早应达到规定标准,经检验室检查合格方准在临床上应用。检验室应备有必要的仪器和设备以衣实验动物。检验记录应完整,报告书应经主管人审核才能发出。

(七)制剂室必须具备的条件:

1、制剂室的房间、设备、环境卫生等应符合所配制剂的要求:

(1)制剂室诮有足够的房间配制制剂,制剂室应与病房,特别是传染病房有一定距离。

(2)制剂室应将输液、软膏、中成药等配制在不同房间分别进行。

(3)制剂室要按配制剂的要求防尘、防菌,防蚁蝇、昆虫,防异物混入等。配制办理液的要求合理布局。

(4)配制灭菌制剂应具有灭菌的设备。

(5)齐备应按时维修、保养,建立设备档案。

(6)制剂室的环境卫生应符合要求,设备亦应经常清洗、清净、整齐。

(7)配制输液应用空气净化设备,暂时达不到的,要采取措施进行净化灭菌等。

2.制剂室应配备药师以上技术人员:

(1)县以上医疗单位的制剂室应配备药师以上技术人员。

(2)县以下(不含县)医疗单位的制剂室需配备药剂士以上技术人员。

(3)制剂室的工作人员均需是本专业的技术人员,亦可配备适当的技术工人。

(4)制剂室应建立健全必要的规章制度。制剂审批手续应完备。

三、制剂配制管理

医院制剂与药厂产品不同,特点是品种多,产量少。为了保证质量和标准化,每种产品的制备标准除按药典规定者外,在制造时尚应制订技术操作规程。

普通制剂室的主要任务是配制药典制剂(包括“部颁标准”和“地方标准”)及本院协定处方的预制药剂,例如合剂、溶液剂、散剂、软膏剂、酊剂、混悬剂、栓剂、片剂、膜剂、胶囊剂等。

灭菌制剂室负责大输液及各种规格的注射剂、滴眼剂等。

为了保证制剂质量,对自配制剂业务管理应注意下述几点:

(一)制剂用原料、辅料必须符合药用标准;注射用原料应符合注射用规格标准。注射剂原料原产厂牌或批号应有登记,发现原料包装可疑时应做全面质量检查,如已受潮变质、发霉等则不可再供注射用原料。

(二)配制制剂时应将所需的原料、辅料集中放置在制剂台上,根据处方的药名、用量、规格仔细称量,确认无误后监督投料,按照操作规程配制。配制完毕由配制人和核对人共同签字,并取样送交药检室检验,经药品质量检查合格发证后方可使用。

(三)配制人员必须穿戴工作衣帽,严格执行卫生制度。在配制灭菌制剂时,配制人员必须穿戴消毒衣、帽、口罩、鞋进入操作室后不得随意走出进入。

(四)配制注射剂特别是大输液应采用层流洁净柜和微孔滤膜装置以提高注射剂的质量。在灌装前需经半成品检查(包括澄明度及定性、定量检查),合格后方可分装。注射剂除应检查装量、澄明度、无菌等外,有关含量测定、鉴别试验、pH值、热原检查及安全试验等项目,可根据有关规定进行。

(五)凡受热不稳定而不能用加热灭菌者或药液粘稠带有结晶性颗粒无法用滤过法除菌者,均需通过无菌操作技术制得。无菌操作室或柜的卫生要求及消毒处理、结构和设备均应符合要求,以保证无菌制剂的质量。

(六)对配制药物所用的容器应保持清洁,衡器保持精确(如天平经常检查灵敏度)。配制内服、外用、毒药的量具、容器,配制滴眼剂的散瞳药和缩瞳药的量具、贮药器,均应严格分开,不能混用。灭菌制剂所用的玻璃瓶、眼药瓶、橡皮塞等的质量应符合规定要求。

(七)为避免发生混淆差错,在同一室内不得同时进行两种制剂的制备。凡两种以上制剂同时灭菌消毒时,应有明显标志,以示区别。已消毒与未消毒的药剂应严格区别开,决不可混淆。

(八)配制注射剂和滴眼剂的注射用水必须新鲜,最多不能超过24小时。配制静脉注射用水最好用2~4小时内的蒸馏水。并定期对蒸馏水作全面质量检查,使之符合药典规定。

(九)配制注射剂(特别是大输液)全部时间,一般不超过4~6小时,以防细菌生长而产生热原。

(十)制剂成品的包装和标签的书写(印字)应正确、清晰,并标明品名、含量、规格、装量、配制日期(批号);有效其药品尚应注明换颜色日期等。严格保管,剩余标签应清点消毁。

四、药品生产管理规范(GMP)

GMP(good practice the manfacture andquality control of drugs或称Good Manufacturing)译为“优良的生产”或译为“药品生产管理规范”。它开始是由美国坦普尔大学6名教授编写制定的,1963年由美国国会第一次颁布布成为法令。在1969年,第二十二届世界卫生大会的决议要求所有会员国执行《药品生产管理规范》。后来,在第二十四届世界卫生大会上,又作出决定,现成世界卫生组织的理事长继续研究上述文件中的规定,是否切实可行,并向第二十五届世界卫生大会作出报告。据此,世界卫生组织现令其专门设置的专家委员会负责,研究各会员国提出的意见,并草拟一个修正方案。这一方案于1974年分发全体会员国,随后收到约四十个国家的答复。经专家委员会再次讨论最后于1975年第十一月提出了修改后的《药品生产管理规范》,1977年第二十八届世界卫生大会讨论通过,确定为世界卫生组织的法规。目前世界上已有一百多个国家执行GMP。有一些先进国家还制订了本国的GMP,GMP分药品生产的厂房、设备,人员、原材料、工艺规程、生产记录、生产控制、监控方法、产品包装、销售和稳定性等章节。它的基本指导思想是,用全面质量管理,保证药品的安全性、有效性、稳定性和品质优良,它要求药品生产的质量管理不限于分析、化验、检查表格,车间检验和出厂检验等,而是涉及整个生产全过程的进行质量监控措施。

(一)GMP的特点

1、它强调药品生产和质量管理的法律责任。只要生产药品就要向卫生行政部门登记,就要按GMP要求,接受卫生行政部门的监督。

2、对影响产品质量的因素有严格要求,强调生产人员的业务能力、技术水平和教育。

3、强调生产全过程和全面性的质量管理。

4、强调防检结合,以防为主。

5、广泛应用数理统计方法。对抽样和统计的控制限度作了具体规定,以保证样本的代表性,防止造成无根据的结论。

6、重视为用户服务。要求建立销售档案,保证药品的稳定性,制订有效期,建立申诉档案。

多年的GMP实施结果证明,GMP可以把人为事故降低到最小限度,从根本上保证药品质量。

(二)GMP的种类

现行的GMP有三种:一是国际的,如WHO提出的GMP;北欧七国自由贸易聪明制定的PIC。二是国家级的,如美国、加拿大、澳大利、日本等都有本国的GMP,它由国家制定,由卫生行政部门监督实施。三是医药工业界自定的GMP。

WHO推荐的 GMP是药品生产和质量管理通用的指南,可使用国家间的投资,合资经营的药品进出口贸易便利,使相互之间的监督检查有统一的标准。我国制定GMP后,也便于药品进出口。

(三)国外GMP概要

1、美国坦普尔大学提出的GMP 坦普尔大学6位教授指出的全面质量管理方案分十五章。第一章定义,第二章成药,第三章厂房,第四章设备,第五章人员,第六章原材料,第七章工艺流程与生产记录,第八章生产和监控过程,第九章产品容器,第十章包装与贴签,第十一章化验室管理,第十三章稳定性,第十四章制订有效期,第十五章申诉档案。

在第一章中,不仅确定了产品种类和名称,还提出了物料和文件流动的模式示意图,见图12-1。

美国GMP物料及文件流动模式图

图12-1 美国GMP物料及文件流动模式图

2、世界卫生组织公布的GMP 世界卫生组织(WHO)于1979年在第二十八届世界卫生大会上通过的GMP共分十三章。

第一章概论。其中提到,为保证消费者能获得高质量的药品,在生产中实行全面管理是十分重要的。生产药品时决不允许出现任意的操作方式。优良的制度应被视作通用的准则。

第二章定义。其中提高药品、生产、批、批号、留验、质量控制、半成品、起始原料等定义。

第三章人员。其中提到负责指导药品生产和质量控制的专家,应具备国家法令规定的专门训练和经验的资格。他们受的教育应包括:化学;化学工程学;微生物学;药剂学和技术;药理学和毒理学;生物学和组织学;其它有关科学。除了上面说的专家以外,还应有一定数量的,经过技术训练的人员,来进行生产和质量控制。

第四章厂房建筑。所有的药品均应在适合条件的厂房建筑里进行生产、加工、包装、贴签和试验。其中提到厂房建筑时,要注意与相邻厂房生产操作的相互影响,要有适当的工作场所,防止混药、防止污染等问题。

第五章设备。生产用设备必须适合指定用途,便于进行清扫,污染降至最低限度,无菌灌注用的设备,每隔适当阶段用微生物学方法加以核查。生产用的量、衡设备,每隔一定阶段加以校正和核查。

第六章卫生。所有厂房均应清洁,要求打扫的区域规定每次打扫的期限,需要采取的打扫办法,指定专人负责清洁卫生工作。在工作区附近,应该有足够清洁的、通风良好的盥洗设施,包括洗手装置和更衣室等。

第七章起始原料。药品生产各个阶段所用的一切起始原料都应有所库存,并应保存关于供应单位、来源、收货日期、分析日期、质量监督部门批准使用日期和用于生产的日期等。凡是被接受或批准的起始原料均应有妥善和明显的标志。所有无法使用的起始原料均应有明显标志,并应忙地予以处理或退回供应单位。

第八章生产操作。所有生产操作和控制都应在专家指导下进行。操作要特别注意:清洁工作、设备容器、污染和混杂的预防、灭菌操作的特殊要求、抗生素类生产的特殊要求等;对生产人员要求:不能患有传染病骸身体裸露、表面患有开放性疾病,工作服、鞋帽不能脏污等;对与生产程序有关文件的制订、生产批次记录等。其物料文件流程要求如图12-1。

第九章标签和包装。标签和包装材料,包括说明书在内,必须按不同的产品分别储存和处理,只有经过授权的人员方能接触这种材料。标签和包装材料应包括书籍发放数量、包装和贴签后应该计数量。所有已经编号而未用的标签应全部销毁。

第十章质量监控制度。每一个生产单位都应有一个质量监督部门,在有适宜资格的专家指导下进行工作,直接对总管理负责,而独立于其它的部门。质量监督部门必须控制所有的起始原料,监查生产操作中有关质量部分,并对药品质量和稳定性实行监督。质量监督部门必须有一个专用的实验室。

第十一章自检。为了能严格的与所有生产程序及规定的控制要求相符合,制药企业可考虑指定一个专家或一批专家,负责经常地对它的整个生产及控制操作进行定期检查。

第十二章发送记录。对于已经制成的每一批药品,都应保存关于发送情况的合适记录,以便于必要时能迅速而全部地将这批药品撤回。

第十三章关于不良反应的报告和控诉。关于用药后引起损害或不良反应的报告,必须送交适当的负责人审阅,有关药品质量的控诉,必须彻底地进行查究。如果证明这些控诉确有根据,应尽可能迅速地采取适当措施。已经采取的措施必须记录下来,并与原来的控诉一起归档。

五、医药行业的GMP

1982年,中国医药工业公司在考察内外药品生产实际之后,制定了《药品生产管理规范(试行)》。1983年,又陆续编写了实施规范的参考资料,如医药工业洁净厂房、技术管理、质量管理、仓贮管理、制剂管理等,尔后汇编成《药品生产管理规范实施指南》,1985年,正式下发了《药品生产管理规范》。这个规范共分十章,九十九条,另有附则四十三条。

六、卫生行政部门的GMP

1988年,我国卫生部颁布的GMP是参照国外管理要求,结合我国实际情况而制定的,它涉及影响药品质量的诸因素,如人员、厂房、设备、卫生、原料、生产操作、包装和贴签、质量检查部门、自检、销售记录、用户意见、不良反应报告等。这个GMP是国家的,是必须执行的GMP。

卫生部门的GMP叫《药品生产和质量管理规范》,它既对影响药品质量的生产管理提出了要求,又对生产中质量管理作了规定。

卫生行政部门的GMP是根据《药品管理法》的规定制定的,它具有法律约束力,因此颁发GMP之后,药品生产企业的科学管理水平进展很快。

七、优良制剂规范(GPP)

(一)概念重视医院制剂管理是十分必要值得医院药学人员和药政管理部门共同关心和探讨。邓燕飞等提出,要提高医院制剂质量,就必须制定和推行符合我国国情的适合医院制剂特点的GPP。GPP就是“优良制剂规范”的英文Good Preparation Practice的缩写。它可以说是适合医院制剂特点的GMP,是GMP的一种特殊体现。

(二)GPP模式GPP从总体上,可分为软件和硬件部分,主要针对所有可能影响制剂质量的因素而制定,应包括制剂生产的全过程及使用后的信息反馈。大致内容如下:

1、准予制剂生产的权限、性质及范围

(1)准予进行制剂生产的批准,准予配制品种的批准。

(2)制剂的处方、工艺、质量标准等的确定和审批。

(3)协定处方、临时处方等特殊制剂的审批程序。

(4)处方、工艺、质量标准等更改的审批程序。

(5)自制制剂的使用范围。

2、人员

(1)制剂管理人员的基本条件(或素质要求)。

(2)质量检验人员的基本条件(或素质要求)。

(3)一般工作人员的基本条件(或素质要求)

(4)各级人员的技术教育、培训和考核确认。

3、条件与环境

(1)环境要求。

(2)基本面积和必不可少的工作间数要求。

(3)布局合理性要求。含明确净化区、控制区、缓冲区、一般生产区的区分和基本条件;人流物流的区分;合理工艺衔接。

(4)空调净化条件要求。

(5)照明、通风、给排水等辅助设施要求。

(6)建筑质量基本要求。含建材选用基本要求;工程质量要求;建筑特殊要求等。

4、设备

(1)设备性能、质量的基本要求。

(2)设备使用的验证方法。

(3)设备选用、维护制度及建立档案。

(4)确定制剂生产的必不可少的基本设备。

(5)规定质量检验的必不可少的仪器。

5、卫生

(1)基本卫生要求,订立卫生制度,专人负责执行。

(2)确定足够良好的卫生设施的位置,基本条件等。

(3)房间、设备定期清洁、消毒、卫生清扫制度。配制、灌装等工作间定期作细菌培养,并确定方法和判别标准。

(4)工作衣、帽、鞋等据工作需要确定质量规格和洗涤消毒周期、方法。

(5)各类工作人员的个人卫生要求,有良好的卫生习惯。

(6)各类工作人员的健康状况要求,定期体检,建立档案。

(7)强化各类人员的制剂生产的卫生知识,进行卫生教育培训。

6、原材料

(1)原材料管理应有完善的制度。

(2)对各类制剂选用的原材料质量标准应有明确规定。

(3)建立原材料进货验收制度。

(4)建立原材料领发制度,设有、卡。

(5)确定仓储基本条件。

7、制剂工艺

(1)应有完善的制剂操作技术规程,并确定其主要内容。

(2)工作人员应具有独立工作能力,定员定位,职责分明,能严格按规程和工作指令操作。

(3)生产操作前房间清洁消毒;工作衣帽选择使用;人员清洁消毒等要求。

(4)生产操作前检查全部机器、容器和设备的清洁灭菌状态;工作后应彻底清声援 ,并作好记录报告。

(5)生产中所使用的所有容器、存在的中间体、半成品须有醒目标记,注明内容物名称、批次等情况。

(6)有关注射用水制备等关健部位的特殊要求。

(7)涉及变更操作规程或工作职责指令的程序。

(8)要求每批制剂有确能反应生产各环节的完整原始记录。

8、包装帖签、成品储存

(1)符合质量标准方可贴签和包装。

(2)标签管理制度。

(3)标签内容要求。

(4)使用期限要求。

(5)成品储存要求。

9、质量检测部门

(1)药检室为质量检测部门,明确其任务和权限。

(2)药检室应设工作间要求,含仪器室、卫生学检测室、化学测定室、留样观察室、动物实验室等。

(3)检测项目、程序。

(4)留样观察办法。

(5)完整的检查记录和报告。

(6)质量标准的制定和修订程序。

10、生产管理和质量管理文件

(1)生产管理和质量管理文件的目的,制定和修订的程序。

(2)确定必不可少的基本制度项目。

(3)统一制剂生产的各项基本记录表格式样。

11、使用意见处理

(1)认真收集使用单位意见,做好记录,认真调查。

(2)出现产品质量问题的调查、分析程序。

(3)据核实结果提出处理意见,存档备查,并向上级卫生行政部门报告。

以上仅为粗线条勾划出的GPP整本模型,还有待于仔细斟酌其详细内容,并与各位专家共商,在实践中探索,以求完善。

(三)医院制剂实行GPP的优点医院制剂实行GPP,能有力地提高其管理的现代化水平,成为产品质量的重要保障,具有以下优点:

1、法制化 GPP同GMP一样,在行业内部,相当于一个法律性文件,它的实施使管理的法制化水平大大提高。法律具有强制性,可提高管理效率,和行政手段、经济手段一样,为一重要的、必不可少的管理办法。

2、规范化 GPP条文较引用GMP的原则精神,更为详细、明确。能做到有据可查,有章可循,便于各单位遵照执行和检查评判。

3、稳定性 GPP作为一个法制性文件推行修订较为慎重。可使各单位在制剂管理上保持相对稳定,便于制定长、短期发展规划,使大家心中有数、目标明确。

4、统一性 推行GPP,范围涉及全国各个地区和各级单位,不论军内外或单位大小,标准一致,可平衡比较各单位的医院制剂水平,促进落后向先进努力,促进医院制剂向GMP标准发展,提高全国医院制剂的水平。

5、适应性 因GPP是参照GMP的原则,结合医院制剂的特点所制定的,所以对医院的制剂生产有更强的适用性,便于理解、掌握和推行。

第十三章 医院药学科的信息管理

一、开展医院药学信息工作的重要性

药物信息的概念出现于50年代末期。当时,随着医药事业的飞速发展,新药品种不断增加。由于对药物的疗效、毒副反应等了解不够,加之医生滥用、合用、误用等因素,给临床上带来不少药疗事故,产生许多药源性疾病(druginduceddiseases),有的甚至导致严重后果。据美国80年代中期统计:有3%~5%的病人因药物反应而住院,18%~30%的住院病人产生药物反应,住院病人死亡原因则有3%以上是药疗事故约占医疗事故的30%。这都充分说明了开展临床药学,进行血药尝试监测和个体化给药,达到合理用药的重要性。情报信息工作则是临床药学工作的重要组成部分,可以快速、可靠地提供大量新颖的药物信息,以保证药物治疗的安全、有效、提高医疗质量。另外,医院药剂科根据临床需要研究中、西药品的新制剂,运用新技术创新新剂型,以及在药品分析鉴定、药物配伍变化、药效学、药动学、药物生物利用度和血药尝试监测等方面开展科学研究,都需要及时地、大量地掌握情报信息。综上所述,情报信息工作是医院药学科的重要工作内容之一,情报信息工作开展的好坏直接反映了医院药学科的工作质量和水平。

我国卫生部1981年颁发的《医院药剂工作条例》规定,医院药剂科有条件的应设情报资料室。当代科技飞速发展,医药信息对医院药学事业的发展极为重要。一般大、中型综合性医院综合性医院药学情报资料室,以担负药学情报信息的收集、整理和传递的任务。建立药物信息中心(druginformationcenter,DIC)是开展药物信息服务的有力措施。最早的药物情报中心是美国肯塔基大学医学院于1962年建立的。它在接受药物咨询、提供药物情报、开展药物情报教育以及参与药事管理活动等方面发挥了较大的作用。目前,我国不少医院的药剂科建立了信息资料室,也有不少省、市集中人力物力建立了临床药学情报中心,这标志着我国的医院药学情报信息工作已开始起步。

由于医药科学的发展,新药的研制和上市不断增加,有关药物评价的论文每年约有30万篇;同时每年由于药物的滥用、误用而造成的药源性疾病及药害事故也时有发生,对病人的健康和生命带来极大的危害。为此有关药物的体内过程、药效、副作用、相互作用、毒性及中毒抢救等资料必须由药师负责搜集整理,并向医师、护师提出建议,共同合理而有效地执行药物疗法计划。

此外,作为医院医师本身,也需要不断扩大充实药剂和合理用药知识,建立和开展药物信息业务后,几十个工师就可能为正在治疗数百万病人的几千个医师的需要而服务。

药物信息业务开展的目的就是针对病人特定疾病的研究,向临床医生提供合理用药的最新资料,提高药物疗法和医治的水平,尽量减少或避免发生药物的不良反应,使药物安全、有产的用到病人身上。同时药物信息也是一个桥梁,它沟通了医师、药师、护师以及病人之间的关系,组成一个紧密的集体,共同正确掌握药物这一有产武器,更好地为医疗工作和病人服务。

二、药学信息管理工作的任务

药物信息业务总的目标是:“积极宣传用药知识,监督合理用药,科学用药,并协助临床做好新药实验和药品的疗效评价工作;负责收集药品的毒副反应,定期向卫生行政部门汇报,并提出需要改进和淘汰品种的意见。”

药物信息业务的具体内容包括:

(一)药物信息资料的收集、整理、保管与评价;

(二)对医疗科室医生的质疑提供信息咨询;

(三)负责本院药品集的编印和修订以及发行药物情报印刷品;

(四)为药事委员会编制和提供资料;

(五)负责院内药物不良反应的收集和报告;

(六)对医、药科学生、实习生、研究生等进行教育指导;

(七)药物信息专业人员的培养和训练;

(八)开展药物信息及文献检索技术的研究;

(九)本市、本地区有关医院之间药物信息业务的联系;

(十)化学药品、家庭用品、农药等中毒信息的收集和交换。

以上业务可按医院的性质和大小的不同分别对待。例如,教学医院、中心医院尽可能承担,一般医院可承担1~4项,小医院可承担1~3项。

三、医院药品集

(一)编写《药品集》的意义

各国医院中均有所谓协定处方、约束处方等,是药剂科与医疗科室协商的收载的常用药物和处方,全球医师开方的简化,药师可预先制备,能够提高调剂效率;这些处方由于配伍合理,疗产较好、安全性高,故应用频繁。为适应形势需要,各医院多编印更为完备的《医院药品集”,它对开展药物情报活动也可发挥很大的作用。

《医院药品集》的编印发行,无疑对药物疗法的质量起到很大的促进作用,同时也减少了医生和护师在开方、用药方面的差错,降低了药剂科回答临床科室问题的次数。

(二)编辑《医院药品集》的目的

1、向病人提供优良的治疗药物;

2、向医护人员提供精选、有效、安全、经济的药物;

3、为评价新的药物提供一个基本药理参考书;

4、为药剂科提高配发药质量创造条件;

5、为全院加强药品管理提供依据。

(三)编制修订《药品集》时,选用药物的标准

1、药物治疗效果充分证实;

2、优先选用药典、法定处方、批准的上市新药、公认的成药等。

3、尽量选用“国家基本药物名单”中的药物、以便保证供应;

4、为药剂科提高配发药质量创造条件;

5、为全院加强药品管理提供依据。

(四)编制药品集的内容规格可包括:

1、药品管理规定

(1)处方笺的发放和使用;

(2)药品的申请和领取;

(3)毒剧麻药品的控制;

(4)配方发病的规定;

(5)静脉混注的规定;

(6)研制药物的管理;

(7)“药物不良反应”报告制度。

2、药品正文

按药理作用分类,每一药物、制剂作为一个品种,通常按药名英文字母顺序排列。每一药品收载:药典名、剂型、成分、含量、适应症、禁忌症、用法、用量、贮藏、包装、注意事项、副作用等,叙述要简明确切。

3、附录

(1)老幼剂量折算和注意

(2)《中国药典》药品极量表

(3)中毒急救法

(4)临床检验正常值

4、索引(按汉语拼音字顺序排列)

各医院药品集可以此为基础,结合具体情况选定记载项目,并通过药事委员会的讨论,由药剂科负责编订和印发。

四、药物信息室必备图书标准

为了做好药物信息工作,解决临床药学、药剂、管理、科研、教育等业务技术问题,推进和提高药剂科业务水平,设置和收集完整的、最新的图书资料是很重要的。为了开展日常的咨询和答疑工作,对于图书期刊要有一个最低限度的标准,并不断增补添购,但经常的资料收集工作还必须充分利用高等院校及省市级图书馆和情报所的检索工具书、参考书、如《化学文摘》、《医学文摘》等大型检索工具以及国内出版的一些有关医药学的索引、题录、文摘等工具书和期刊。只有共同协作,互相补充,才能使资料完善。1967年日本药学会病院协议会经过修订制成新的“医院药局图书标准”,全部图书期刊按性质共分10类,计190种,并标明必备或常备。这10类的名称为:

(一)药典、标准;

(二)药剂学(调剂、制剂、管理);

(三)药理学、处方学;

(四)一般药物学,新药介绍手册;

(五)副作用、中毒;

(六)医学临床检验;

(七)药品检验;

(八)全书、辞典、目录;

(九)药政法规;

(十)期刊杂志。

五、药物信息的来源

药物信息有以下几种来源:

(一)国内外期刊、图书和索引

1、期刊国内医药卫生期刊(包括内部交流的刊物),据初步统计有500种以上,其中药学期刊有60多种。国外有关药学期刊的数目就更多了。

2、国内外与医院药学有关的主要期刊见表13-1和表13-2。

3、图书提供的资料比较全面系统,但从时间上来看,它报道的内容比期刊要晚。科技图书的范围很广,除专着外,还包括教科书、科普读物、手册、年鉴、指南等工具书,以及各种官方文件及其汇编等。

国外有关医院药学图书和索引的主要来源见表13-3。

(二)药厂的产品介绍和说明书药品介绍、说明书等是由药厂编写的,但其内容则需经药政部门标准,可作为药品情报的来源。有的国家还定期把说明书汇编成册,如美国的《医师案头参考》(physician'sdeskreference,PDR),每年综合汇编一次,介绍市场上的新药,内容比较全面,并且还出补充本,用途较广。

(三)药典和处方集如中华人民共和国药典,英国药典(BP),英国副药典(BPC),(Pharmacopoeia),英国国家处方集(BNF),以及澳大利亚药物处方集(APF)等。

表13-1中文药学期刊索引

杂志名称 通讯地址和邮政编码
中国药学杂志 北京东四西大街42号100010
中国中药杂志 北京东直门内北新仓18号100700
中国药理与病毒学杂志 北京太平路27号100850
中国临床药理杂志 北京西什库大街8号100034
中国药理通讯 北京学院路北京医科大学药学院100083
生物化学杂志 (同上)
中国药学文摘 北京陶然亭甲8号100054
中国药事 北京天坛卫生部药品生物制品检定所100050
国外药讯 北京北礼士路甲38号100810
全国医药信息 (同上)
医药情报 (同上)
新药与市场 北京东四六条甲78号100007
药理学进展译文 北京东长安街21号
药物与人 北京崇文区东花市大街227号100062
北京实验动物科学 北京安定门外大羊坊100012
药学学报 北京先农坛街1号100050
药物分析杂志 北京天坛卫生部药品生物制品检定所100050
中国消毒学杂志(原名:消毒与灭菌) 北京丰台七里庄路23号甲100071
国外医学(药学分册) 北京太平路27号100850
国外医学(中医中药分册) 北京中医研究院图书情报研究室
人民军医药学专刊 北京东四六条北京军区总医院100700
中国药物依赖性通报 北京学院路北京医科大学中国药物依赖性研究所100083
中国医药学报 北京和平里东街上樱花路甲4号100029
中国医药报 北京陶然亭路甲8号100054
北京临床药学 北京新街口水车胡同13号100035
军队药事 北京丰台西路17号100061
中国药理学报 上海岳阳路319号200031
新药与临床 上海愚园路532弄20号200040
药学情报通讯 上海国和路101号200433
中成药研究 上海人民路324号200002
中成药 (同上)
药学实践 上海国和路101号200433
国外药学(合成药、生化学、制剂分册) 上海北京西路1320号200040
国外药学(生物制品分册) 上海医学科学情报站200052
医药工业杂志 上海北京西路1320号200040
医药工业信息
医药简讯 上海九江路89号
上海医药经济信息 上海愚园路532弄50号
上海医药情报研究 (同上)
中国医药 上海四川北路841号
上海中医药杂志 上海零陵路530号200032
中草药 天津南开区鞍山西道天津中药研究所300070
国外医药植物药分册 (同上)
中文科技资料目录(中草药) 天津南开区鞍山西道天津中药研究所
临床药学通讯 天津第二医学院药学系
天津医药 天津市成都道131号300050
中国药理通报 安徽合肥梅山路21号230032
中国医院药学杂志 湖北汉口胜利街177号430014
武汉医药情报通讯 湖北汉口胜利街122号430014
氨基酸杂志 武汉大学校内
中药文摘 湖北黄石市第二人民医院
中国药理与临床 重庆南岸黄角垭四川中药研究所630065
实用药学 重庆大坪长江支路2号630042
重庆医药 重庆市市中区青年路44号630010
中药事业报 重庆解放西路120号
中国药房 重庆市市中区青年路44号630010
中国抗生素杂志 成都市东郊杉板桥路9号610051
华西药学杂志 成都市人民南路三段17号610041
国外医学输血及血液学分析 成都市人民北路610081
抗生素 成都市东郊杉板板桥路9号610051
国外医学(抗生素分册) (同上)
中药报 成都市四川省医药局
山东医药 济南青年东路250011
中国海洋药物 山东青岛莱鞠二路2号甲266003
齐鲁中医药情报 济南径十路23号250014
临床用药文摘卡 山东青岛台东西二路23号266021
江苏医药 南京中央路42号210008
中国药科大学学报 南京童家巷24号中国药科大学210009
药学进展 (同上)
中国药学年鉴 (同上)
生物化学杂志 南京下关宝塔桥168号210011
西北药学杂志 陕西咸阳陕西中药研究所712000
医药经济报 广州沿江西路南方大厦五楼510130
中药材 广州浆栏路65号510130
现代应用药学 浙江杭州延安路222号310013
常州中药杂志
沈阳药学院学报 沈阳文化路二段7号110015
药物制剂信息 沈阳铁西区东北制药总厂110026
沈阳药学院学报 沈阳文化路103号110015
中药科技报 沈阳东陵辽宁省中药研究所110161
黑龙江中医药 哈尔滨香坊区三辅街72号150036
中医药学报 哈尔滨和平路14号150040
中医药信息 (同上)
哈尔滨医药 哈尔滨市道里区西五道街34号160010
医药信息报 郑州纬五路河南医学情报研究所450003
山西医药杂志 太原东华门23号030013
河北医药 石家庄青园街号050021
唐山医药 唐山医学科学情报站
吉林中医药 长春工农大路15号130021
贵州医药 贵州市八角岩路98号550001
云南医药 昆明人民西路86号650031
广西中医药 南宁明秀东路21号530001
江西医药 南昌北京东路97号330029
江西中医药 南昌阳明路20号330006
福建医药杂志 福建省医学科学研究所内350001
福建中医药 福州五四北路53号350003
福州医药 福州市台江区达道路137号350001
福建药学杂志 福州市古屏路17号卫生厅内350003
内蒙古中医药 呼和浩特市健康路(中蒙医学研究所内)010020
微生物学免疫学进展(生物制品年刊) 兰州盐声路118号730046
甘肃医药 兰州小西湖东街2号730050
新疆中医药 乌鲁木齐龙泉街66号830001

表13-2国外药学期刊名录

1.ActaPharmaceuticaHungarica(匈牙利药学学报),1993①,6②
2.AataPharmaceuticaSuecia(瑞典药学学报),1964,6
3.ActaPharmaceuticaetToxicologica(药理学与毒理学学报,丹麦),1945,10
4.ActaPoloniaePharmaceutica(波兰药学学报),6
5.ActaVitaminologicaetEnzymologica(维生素与酶学学报,意大利)1947,6
6.AgentsandActions(药剂与作用,瑞士)1969,4~7
7.AmericanDruggist(美国药商)1871,26
8.AmericanJournalofHospitalPharmacy(美国医院药学杂志)1943,12
9.AmericanJournalofPharmacy(美国药学杂志)1825,6
10.AmericanJournalofPharmaceuticalEducation(美国药学教育杂志)1937,4
11.AmericanProfessionalPharmacist(美国职业药师)1935,12
12.AmericanPharmaceuticalAssociation(美国药学会刊)
13.AnnualReportofShionog,ResearchLaboratory(盐野义研究所年报,日本)
14.AnnualReviewofPharmacology(药理学年鉴,美)1961,1
15.AnnualReviewofPharmacologyandToxicology(药理学与毒理学年鉴,美)1961,1
16.ArchivderPharmazie(药学文献,西德)1822,12
17.ArchivesInternationalesdePharmacodymamieetdeTherapie(国际药效学与治疗学文献,比利时)1894,12
18.ArxneimittelForschung(药剂研究,西德)1951,12
19.BiochemicalPharmacology(生化药理学,美)1958,24
20.Bio-pharmaceuticsandDrugDisposition(生物药剂学及药剂处置,英)1979,4
21.BritishJournalofChnicalPharmacology(英国临床药理学杂志)1974,6
22.BritishJournalofPharmaceuticalPractics9英国药学实践杂志)1979,12
23.BritishJournalofPharmacology(英国药理学杂志)
24.BritishJournalofPharmacologyandChemotherapy(英国药理学与化学治疗杂志)1946,4
25.BulletinSignoletiqueduC.N.R.S.Section330-Sc-iencesPharacologiquesToxicologie(法国全国科学研究中心文摘通报等330辑-药理学与病毒学)1961,12
26.CanadionJournalofPharmaceuticalSciences(加拿大药物科学杂志)1966,4
27.CanadianPharmaceuticaJournal(加拿大药学杂志)1986,4
28.CeskosllvenskaFarmacie(捷克斯洛伐克药学)1952,10
29.ChemicalAbstracts(CA)(化学文摘,美国)
30.ChemicalandPharmaceuticalBulletin(化学与药学通报,日)1953,12
31.ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(临床与实验药理学和生理学,英)6
32.ClinicalPharmacokinetics(临床药物动力学,澳大利亚、香港)1980,6
33.ClinicalPharmacologyandTherapeutics(临床药理学与治疗学,美)1960,6
34.ClinicalToxicology(临床毒理学,美)1968,12
35.CentralPatentsIndex,AlertingBulletinB:Farmdoc(中心专利文摘快报B辑:药物,英)1970,52
36.DerDeutscheApotheker(西德药师)1949,12
37.DeutscheApotheker-Zeitung(西德药师报)1861,52
38.DevelopmentalPharmacologyandTherapeutics(发展药理学与治疗学,瑞士)1980,6
39.DiePharmazie(药学,西德)1946,12
40.DrugandChemicalToxicology(药物与化学毒理学,美)1977,4
41.DrugandTherapeuticsBulletin(药物与治疗通报,英)1963,26
42.DrugDerelopmentandIndustrialPharmacy(药物开发与工业药剂,美)1977,4
43.Drun&CosmeticIndustry(药品与化妆品工业,美)1926,12
44.DrugDerelopmentResearch(药物开发研究,美)1980,4
45.DrugInformationJournal(药物情报杂志,美)1973,2~4
46.DrugIntelligence&ClinicalPharmacy(药物知识与临床药剂学,美)1967,12
47.DrugInteractions(药物相互作用,美),6
48.DrugintheFuture(未来的药物,西班牙),12
49.DruginUseReaction(药物应用中的不良反应,美)
50.DrugLiteratureIndex(药物文献索引,荷兰)
51.DrugMetabolismandDisposition(药物代谢作用与处置,美)1973,6
52.DrugMetabolismandReviews(药物代谢述评,美)1971,2
53.DrugMadeinGermany(西德药品制造)1958,4
54.EuropeanJournalofDrugMetabolismandPharmacokinet(欧洲药物代谢与药物动力学杂志,法)1976,4
55.EuropeanJournalofPharmacology(欧洲药理学杂志,西德)1967,36
56.ExcerptaMdeical,Section30:PhrmacologyandToricology(医学文摘,第30部分:药理学与毒理学)
57.FrancePharmacie(法国药剂学)1948,12
58.GeneralPharmacology(普通药理学,英)1970,6
59.HindustanAntibioticsBulletin(印度斯坦抗生素通报)
60.HospitalPharmcy(医院药学,美)1966,6
61.Immunopharmacology(免疫药理学杂志,美)1978,8
62.IndianDrugsandPharmaceuticals(印度药物与制药工业)1966,6
63.IndianJournalofPharmaceuticalsSciences(印度药学科科学杂志)1939,6
64.IndianJouranlofPhysiologyandPharmacology(印度生理学与药理学杂志)1957,4
65.Inpharma(国际药学,澳大利亚),50
66.InternationalpharmaceuticalAbstracts(国际药学文摘,美)1964,24
67.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandBiopharmacy(国际临床药理学和生物药学杂志,西德)1967,12
68.InternationalJournalofPharmaceutics(国际药剂学杂志,荷兰)1978,12
69.IRCSMedicalScience:DrugMetabolismandToxicology(国际医学科学通讯:药物代谢与毒理学,英)1976,12
70.IRCSMedicalScience:Pharmacology(国际医学科学通讯:药理学)1973,12
71.JapanPharmaceuticalAbstracts(日本药学文摘),12
72.JapaneseJournalofPharmacology(日本药理学杂志)1951,6
73.JournaldePharmacologie(药理学杂志,法)1970,4
74.JournalofAnalyticalToxicology(分析毒理学杂志,美)1977,6
75.JournalofAntibiontics(抗生素杂志,日)1947,12
76.JournalofAppliedToxicology(应用毒理学杂志,英)1981,6
77.JournalofCardiovascularPharmacology(心血管药理学杂志,美)1978,6
78.JournalofClinicalPharmacology(临床药理学杂志,美)1960,8
79.JournalofClinicalandHospitalPharmacy(临床与医院药学杂志,英),4
80.JournalofMedicinalPlantResearch(药用植物研究杂志,西德)1952,12
81.JournalofMedicinalChemitry(医药化学杂志,美)1958,12
82.JournalofPharmaceutgicalSciences[1961年前名为TheJournaloftheAmericanPharmaceuticalAssociation(ScientificEdition)]药学科学杂志,美)1961(1912)12
83.JournalofPharmacologicalMethods(药理方法学杂志,美)1978,8
84.JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(药物学与实验治疗学,美)1909,12
85.JournalofPharmacyandPharmacology(药学与药理学杂志杂志,英)1870,12
86.JournalofNationalCancerInstitute(全国肿瘤研究所,美)1940,12
87.JouranlofTheNationalPharmaceuticalAssociations(全国制药协会杂志,美),6
88.JournaloftheParenteralDrugAssociation(非经肠胃药品研究协会杂志,美)1978,6
89.JournalofToxicologyandEnvironmentalHealth(毒理学与环境卫生杂志,美),6
90.MolecularPharmacology(分子药理学,美)1965,6
91.Neurotoxicology(神经病毒学,美)1978,4
92.PediatricPharmacology(儿科药理学,美)1980,4
93.PharmaceuticaActaHelvetiae(瑞士药学学报)1926,12
94.PharmaceuticalJournal(药学杂志,英)1841,52
95.PharmaceuticalNewsIndex(药学新闻索引,美)1976,12~24
96.PharmacologicalReviews(药理学述评,美)1948,4
97.PharmaceuticalTechnology(制药技术,美)1977,12
98.Pharmindex(药品索引,美)1958,24
99.PharmacokineticsandPharmaceuticalReview(药物动力学与药学述评,美)1980
100.PharmacologicalReviews(药理学评论,美)1948,4
101.Pharmacology(药理学,瑞士),12
102.PharmacologyAbstracts(药理学文摘,英)1979,12
103.PharmacologyandTherapeutics(药理学与治疗学,英)1975,12
104.PharmacologyBiochemistryandBehavior(药理学生物化学与作用,美)1973,6
105.PharmacyInternational(国际药学,荷兰)1980
106.PharmaInternational(国际制药,瑞士)
107.PharmazeutischeIndustrie(制药工业,西德)
108.PharmazeutischeRundschau(制药展望,西德)1959,12
109.PharmazeutischeZeitung(制药报,西德)
110.Pharmazie(药学,东德)
111.PlantesMedicinalesetPhytotherapie(药用植物与本草疗法,法)
112.PolishJournalofPharmacologyandPharmacy(波兰药理学与药学杂志)1946,12
113.ProduitsetProblemesPharmaceutiques(药品与药剂学问题,法)1946,12
114.Psychopharmacology(精神药理学,西德)1959,18
115.PsychopharmacologyBulletin(精神药理学通报,美),4
116.SciencesetTechniquesPharmaceutiques(制药科学与技术,法)10
117.ScientiaPharmaceutica(制药科学,澳大利亚),4
118.SouthAfricanPharmaceutical(南非药剂杂志)1935,12
119.TheAustralianJournalofPharmacy,withAustalianJournalofPharmaceuticalSciences(澳大利亚药学杂志:附澳大利亚药学科学杂志)1886
120.TheIndianJournalofPharmacy(印度药学杂志)1939,12
121.TheJapaneseJournalofAntibiotics(日本抗生素杂志)1947,12
122.TheJapaneseJournalofPharmacology(日本药理学杂志)1951,4
123.TheJournalofTheAmericanPharmaceuticalAssociation(PracticalPharmacyEd.)(美国药学会会志-实用药学版)1940,12
124.ToxicologyAbstracts(毒理学文摘,爱尔兰)1978,12
125.UnlistedDrugs(未列入药典的新药品,美)1948,12
126.UropeanJournalofClinicalPharmacology(欧洲临床药理学杂志,西德)1967,12
127.VitaminAbstracts(维生素文摘)1947,4
128.药剂学(日)1934,4
129.药学杂志(日)1881,12
130.药局(日)1950,12
131.生物学杂志(日)1947,4
132.新药情报(日)1970,12
133.月刊药事(日)1959,12
134.临床药理(日)1970,4
135.治验药情报(外国)(日)1970,12
136.治验药情报(国内)(日)1970,12
137.酦酵工学杂志(日)1923,12
138.酦酵协会志(日)1943,12
139.新药与临床(新药与临床,日)1952,12
140.药局领域(药房工作,日)1952,12
141.药学研究(日)1929,12
142.
143.
144.
145.
146.
147.

表13-3国外医院药学情报书刊主要来源表

名称 著者 出版者及地址
英文名 中文名
1.药物副反应
Meyler'sSideEffectsofDrugs 梅氏药物副作用 DukesMNG ExcerptaMedicaAmsterdam,Holland
GrantM.ToxicologyoftheEye,2nded 眼科毒理学 CharicaC.Thomas Springfield,H.,USA,1974
ClinicalAspectaoftheTeratogenicityofDrugs 药物临床致畸性 IlishimuraH,TanimurAT ExcerptaMedica/AmericanElaevior,NewYork,USA,1976
2.市售药品
AmericanDrugIndex 美国药品索引 Billips,NF Lippincott:Philadelphia,PA,USA
AmericanDruggistBlueBook 美国药师蓝皮书 Hcarst,NewYork,USA
DrugTopics,RedBook axkkxahcnnh MedicalEconomics,Oradell,NJ,USA
FactsandComparisons 药品比较 KastrupEK Facts&Comparisons,St.Louis,MO,USA.
PharmINDEX 药物索引 Skylinepublishers,portland,OR,USA.
Physician'sDeskReferences(PDR) 医药参考 AngelJK MedicalEconomics,Oradell,NJ,USA.
Inpharma 药物信息 AdisPress,NewYork,USA.
UnlistedDrugs 非法定药品 Chatham Pharmaco-MedicalDocumentation,NJ,USA.
TheExtraPharmacopeia,Martindale,28thed. 特殊药典 ReynoldsJEF ThePharmaceuticalPress,London,NK,1982.
3.药物服用方法
AmericanHospitalFormularyService 美国医院处方服务卡 ASHP ASHP,Washington,DC,USA.
FactsandComparisons 药品比较 Facts&comparisons,St.Louis,MO,USA.
PediatricDrugHandbook 儿科药品手册 SkirkcyHC Saudors,Philadelphia.USA,PA,1977
TheExtraPharmacopeia,Martindale28thed. 特殊药典 ReynoldsJEF ThePharmaccuticalPress,Londno,NK,1982.
Physician'sDeskReference 医药参考 MedicalEconmics,Oradell,NJ,USA
ManualofMedicalTherapeutics 医疗手册 WashingtonUniv.SchoolofMedicine,Little,Brown.Boston,Mass,USA.
4.药物相互作用
EvaluationofDrugInteraction,2nded. 药物相互作用评价 APhA APhA,Washington,DC,USA,1976
DrugInteractions,4thed. 药物相互作用 HanstenPD LooandFebiger,Philadelphia,PA.,USA,1979.
AmericanDrugIndex 美国药品索引 BillipsNF Lippincott,Phildelphia,PA,USA.
HandbookofNon-PrescriptionDrugs,6thed. 非处方药品手册 RennaRP APhA,Washington,DC,USA.1979
FactsandComparisons 药品比较 Facts&Comparisons,St.LouisMO,USA.
NationalDrugCodeIndex 国家药物代号索引 ExtraPharmacopeialData,GardenCity,NY,USA
PharmIndex 药物索引 SkylinePublishers,Portland,OR,USA.
Physian'sDeskReference 医药参考 MedicalEconomics,Oradell,NJ,USA.
IndexNominum 药名索引 SwissPharmaccuticalSociety,Zurich,Switzerland,1980.
PharmacologicalandChemicalSynonyms 药物与化合物别名 ExcerptaMedica,Amsterdam,Holland,1976
TheMerckIndex,9thed. 默克索引 WindholzM Mcrck&Co,Rahway,NJ,USA,1976.
UnlisterDrugs 非法定药 Chatham Pharmaco-MedicalDocumentation,NJ,USA.
TheExtraPharmacopeinMartindale,28thed. 特殊药典 Rcynolds,JEF ThePharmaceuticalPross,London,UK,1982.
5.药物配伍
GuidetoParcuteralAdmixturcs 注射剂混合指南 CutterLaboratories,St.LouisMO,USA.
Remington'sPharmaceuticalSciences,16thed. 雷氏药学大全 HooverLA MackPublishingCo,Easton,PenUSA1979
HandbookonInjectableDrug,2nded. 注射剂手册 TrisselLA ASHP,Washington,DC,USA1979
TheExtrnPharmacopeia,Martindale28thed. 特殊药典 ReynlodsJEF ThePharmaceuticalPress,London,UK,1982.
6.药理及治疗学
ManualofDermatologicTherapeutics 皮肤科治疗手册 ArndtKA LittleBrown,Boston,Mass,USA.
HandbookofclinicalPharmacology 临床药理学 BochnerF LittleBrown,Boston,Mass,USA,1978.
ManualofPediatricTherapeutics 儿科治疗手册 Little,Brown,Boston,MASS,USA.
ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,6thed. 治疗学的药理基础 CoodmanLs,CilmanA MacMillanNewYork,USA,1980.
HandbookofClinicalDrugData,5thed. 临床药物资料手册 KnobenJE DrugIntelPublications,Hamilton,IL,USA,1983
ApplliedTherapeuticsforClinicalPharmcists,2nded 临床药师实用治疗学 Koda-KimbleMAKatcherBS Francisco,1978.
CurrentTherapy 现代治疗学 ConnHF WBSaunders,Philadclphia,PA,USA.
7.药物检索系统
DRUGDEX 药物索引 Englewoodco Micromedex,Inc.
IowaDrugInformationService 依阿华药物情报系统 UnivofIowaCol.ofPharm.Iowa,USA.
PauldchaenInformationSystems-dr-uginuse 保地罕药物情报系统 MicromedexIno,Englewoos,Co.USA.

注:本表引自刘国杰:药剂学,第二版,P。1308,人民卫生出版社,1985。

(四)各科学术会议文献、研究简讯,国内外医药界各专业学科交流发表的论文及各国政府出版物。

六、信息资料的收集和检索

(一)信息资料的收集做好信息工作必须较全面地收集情报资料,建立有效的档案制度,对文献资料进行标记和分类。通常可以订购书刊、杂志、索引以及通过内部交流等渠道收集情报。比较全面地收集情报资料是情报中心的重要任务,但从经济角度来说,一般单位难以全面收集,仅仅有常用的书刊、杂志、文摘卡等。随着科学技术的发展,最好的方法是建立电子计算机情报系统,将药物情报信息贮存在磁盘上供检索查阅。事实上,全面的药物信息资料的收集必须依靠药物情报中心和网络系统。为了适应药物信息发展的需要,70年代初起国外药物中心逐渐向多层次多类型发展,并逐步形成网络,通过广泛查阅文献和收集新药应用情报,保持药物数据库贮存系统的现代化水平。

(二)信息资料的检索要求首先应了解并熟悉所检索项目的要求、目的,进行主题分析,明确主题内容;其次要确定检索范围;最后要确定选择一定的检索工具(指国内外出版的目录、题录、文摘和计算机信息录等),并要调查和了解后,应有自己需要的检索工具,然后进行具体查找资料的工作。

七、信息资料的检索查阅方法

一般可分为传统检索和电子计算机检索两种。

(一)传统检索方法

1、常用法即是利用现有的各种信息文献检索工具进行查阅的方法,它又可以分为顺查和倒查两种。顺查法是一种从旧到新的顺时间顺序的查阅法。这种逐年顺时的查阅方法比较费时间、花力气,检索效率不高;倒查法是由近而远地逆时间顺序倒查的方法。此法多用于一些新的课题或了解老技术现状的课题,故近期文献比较重视,由的及远也就是由新向旧地检索,直到查到所需要的为止。

2、追溯法这是很多科技人员习惯使用的一种方法。它是查到一项适用的文献后,以论文作者在文末所附参考文献为基础的查找方法。此法较为简单,不需利用检索工具,只利用参考文献即可追踪查出一些原始文献,但所能查到的资料较少,不免有局限性。

3、分段法(或称循环法)本法是以上两种方法的综合利用。即在检索科技文献时,既利用检索工具逐年查阅,又利用科技文献后所附的参考文献由近及远地进行追溯,,分期分段地交替使用。医院药师在其图书馆资料不全的情况下,采用这具方法较为适用。

到图书馆时,最好先到检索室去查专题索引或查一下近期的索引期刊,将有关的论文目录抄下,然后再查原文。如图书馆缺少缺少期刊,无法查阅原始文献时,可利用文献期刊,如《中国药学文摘》等,从文摘中获取有关情报信息。

(二)电子计算机检索法计算机进入情报领域以来,使情报工作在“广”、“准”、“精”的要求上迈出了一大步。计算机药物情报系统有大型综合系统和专科系统,可以保证快速回答问题,常用的情报系统均能按各自独特的程序贮存和供应情报。国外常用的情报系统有:依阿华药物情报系统(IowaDrugInformationSerice,IDIS),国际药学文摘系统(InternationalPharmaceuticalAbstracts,IPA),药物索引(Drugdex),以及保地罕氏药物情报系统(Paulde'HaenDrugInformationSystems)等。

IPA为半月刊,收载约1000种以上世界各国专业性药学期刊的论文摘要,包括药学实践、药学科学以衣药品临床应用等内容,时滞为6~12个月,不收载全文。每期分段编排,便于药师使用,每期有题录,每年累积出版两次题录和作者索引,是唯一全面性的药学资料,对追溯性研究有参考价值。

Drugdex是一种计算机输出情报系统,其内容收载在缩微胶片上,包括索引、药理评价以及咨询等项目,项目下有评价数据、标准以及重要问题解答,时滞3~6个月。

Paulde'Haen是一部信息系统成套卡片存储器,其中包括药物运用(Druginuse)及药物研究(DruginReserch)两部分,以及药物展望(Druginprospect)、药物相互作用(Druginteractions)、诊断进展(DiagnosticTrends)等,属于计算机化系统,发行31个国家400多个地区。

国际药学(InternationalPharmacy)发行较快,它每周空运发出,一般原始文献2~3周内即可刊出。它是按临床需要分类摘编的,有月季索引与半年和年度累积索引,提供药物和药物治疗的最新情况。它从1700多种杂志中摘编,因此具有国际性。

医学索引(IndexMedicus)是美国国家医学图书馆出版,大约从2500种杂志中摘编,每年摘引的论文为25万篇,无摘要,仅列论文作者、题目和杂志。

医学文摘(ExerptaMedica)也是利用计算机的资料库,刊出比医药文献分析检索系统(Medlars)内容更多的论文摘要,刊出的文献和索引很多,如不良反应题录、药物文献索引、药理学和毒理学等。

我国采用汉字信息系统计算机技术建立了《中国药学文摘》文献库,还准备建立中药文献资料数据库,内容包括1949年以来国内中医药期刊发表的文献。中国人民解放军第150医院在IBM-PC/XT微机上开发了“药学文献微机检索系统”,以《中国药学文摘》为基础,收录了国内发行的(包括内部资料)100种医药学期刊的文献文摘。第二军医大学建立了文献题录数据库,包括26种英文药学期刊的有关题录。许多单位应用电子计算机开展了临床用药咨询工作,如广州军区武汉医院的“JHY-Ⅱ”型、“JHY-Ⅲ”型临床用药监护仪、解放军307医院的“临床用药咨询微机时系统”、“中西药相互作用与联合用药微机检索软件”等。

八、药物信息在医院中的应用

(一)服务对象为了提高医疗质量,不断地更新知识,寻找最新最佳的药物治疗信息,解决实际问题药物情报系统是最大的药物信息库,可以为各种医疗卫生人员提供服务。所有医护人员包括医师、药师、护士、技工等都可以从药物情报中心得到满意的解答。

(二)咨询内容

1、临床用药咨询开展临床用药咨询工作是临床药学的主要内容之一,可以及时地解答医务人员在临床合理用药中遇到的实际问题。例如老年人、幼儿、孕妇及肝肾功能损害的病人治疗方案问题;有关剂量、用法、用药途径、可能的副作用、潜在的相互作用,以及体内药代动力学过程等文献的问题,都可以向药物情报中心咨询并得到解答。美国药物情报中心的工作人员一般用1/3的时间回答有关药物情报的咨询,询问最多的是药物不良反应、治疗用途、生物利用度等。

2、为研究人员查找文献研究人员为了解研究方面的有关资料,可以申请由情报人员通过情报中心查找,以便快速、准确、较全面地得到所需要的文献资料,节约很多时间。

3、掌握药品市场信息,为医院药学服务。

(1)经常了解药品市场信息,把握变化,心中有数,对保证临床用药,增加经济效益和社会效益至关重要。在了解药品市场信息时,除对药品的供、需、销售信息的了解外,还要全面了解价格信息和药品质量信息。前者是计划采购保证临床用药所必需了解的信息,后者则是保证药品质量、防止假劣药购入的关键问题,关于价格信息的了解,目的一是防止高价购入,增加患者经济负担;二是优惠价购入增加医院的经济效益。便其前提必须是在保证药品质量的情况下,合理竞争,优惠让利。如果质量信息不可靠,优惠再多也不能购入,否则将可能造成严重不良后果。所以药品市场分析对医院药品经营趁着非常重要的作用。

(2)掌握信息,做好供应。信息是现代社会的总趋势,世界各国、各行业都率不开信息,越是发达国家或地区,越注重信息的时效性,有的以分秒必争之势搜集、整理各自所需信息,并不失时机地利用信息,以求得技术上的领先,理论上的提高,经济上的效益,企业的活力。在药品供应工作中信息同样是重要的,不能及时把握信息则胸中无数,供应工作得不到保证,将直接影响临床治疗或造成积压浪费。

(3)如何掌握动身与信息。药品信息包括新药信息、质量信息、货源信息、价格信息等。信息来自多方面,以各种形式的广告为最常见,如电视、广播、报纸、书刊的广千宣传虸普遍,还有会议信息、患者反馈信息,药品说明书或其它社会接触所获得。将获得的大量信息进行综合分析、记录、整理,进行去粗取精、去伪存真的筛选。由于信息的来源不同,故有虚假、真伪之别,所以对信息的加工处理尤为必要。经过加工的信息,可信性较大,应注意时效性,用来指导药房的工作要迅速、果断,以求得能编制和使用检索程序。

(三)医院药物信息人员的作用医院药物信息人员(又称情报药师,一方面要收集和评价信息,另一方面要把有关情报通知使用者。因此,要求信息药师有较好的专业素质和外语水平,能对可用的原始资料进行摘录、索引,建立和保持全面的资料档案,对情报药师要求更高,必须经过专门的训练和教育,除了掌握上述的知识外,还要求能编制和作用检索程序。

我国的药物信息工作,大多分属于卫生系统和医药管理系统,如医学情报研究所、大型医院、高等院校、药物研究所等,尚没有全国统一的中心和完整的体系。国内医院的药物信息工作主要通过编写“药讯”、“药物手册”等,举办多种形式的学习班,进行交流,传递信息,密切联系临床实际,深受临床欢迎。同时,随着临床用药微机检索系统的逐步推广应用,一些较大的药物信息中心的逐步建立和完善,正在形成一个药物信息的网络系统。

九、药品不良反应、毒副作用信息的收集

医院在开展药物信息活动时,必须注意药物、药剂及各种药品的中毒、副作用问题;同时对于家庭用化学品、农药、卫生防疫用药等的误用、中毒亦应顾及。对于此类毒、副作用引起的症状及其急救解毒处理都应具有足够的应急资料。

为此,50年代起,世界主要国家均建立了“中毒情报中心”(PoisonInformationCenter),例如美国现有600个,加拿大有200个中心,并构成全国性信息网,全球及时交换信息。

这种中心有两种形式:一是毒物情报中心,专门提供信息,咨询对象可以是医务工作者(英国等)也可回答一般人的询问(美国等);另一是同时设置治疗部门的“中毒控制中心”(PoisonControlCenter).

联合国世界卫生组织(WHO)自60年代“反应停”药害事故后,也重视药物有效性、安全性情报的交换;并在1963年发行第一号药物情报,1968年制订了药物监控医院。现在WHO有18个会员国参加此项国际药物监控制度,对收集的病例按时向WHO报告,发挥各国互通情报的优点。

监控制度报告毒副作用的范围可以包括:

(1)药物按通常用法时,发现不良反应并非所预期者;

(2)上述情况外的不良反应特别严重或异常者;

(3)医生认为对人体有重要或值得注意的不良反应者。

药物与毒副作用的因果关系不易明确的病例是很多的,因此,对毒副作用的早期发现,早期处理并及时报告是很重要的。报告格式可采用统一印制的“药物毒副作用报告表”或医院自行拟订。

报告的病例可由药剂科整理保存,并提交医院药事委员会调查、讨论和审议。对其因果性、发生率、严重程度、可逆性以有发生条件等进行研究,并作出评价,以便采取行政控制措施。

对于经过研究审定的毒副作用病例的情报,可采用适当形式通报各医疗、卫生机构以及药厂等周知。我国《药品管理法》已有药物不良反应监测报告制度的规定,由卫生部药政机构执行,定期印发情报。掌握药物不良反应的信息对于安全、合理用药极为重要。

十、药物信息中心和区域协作

药物情报数量的递增速度是很快的,也是无限的;相对地药师数量是有限的。如果大医院能配备2~3名专职情报药师,一般医院能配备1~2名情报药师是最好的,通常要采用兼职情报药师的方式。因此,只靠某一院的药物情报室来进行情报的收集和处理,实属是少慢差费。

为此,在各地区及城市间要把各医院联系起来,构成一个情报网络,分工负责,互相协作,交换情报,各有专长,这样才会系统、完整、连续地发展。

例如:全国可建成一个情报网,以某国家医药情报研究单位为药物情报中心,以省市情报所、省、市立医院为区域级中心,然后再联系地区、县医院。横向可同本城市或国家情报部门或军队医院取得联系。组成这样纵横的网络系统,药物情报工作必能顺利而有效地进行。

各个医院尽量配备药物情报用的必需设备、图书期刊、资料及人员,负责收集整理资料并对本院的质疑妥善回答,定期出版简易形式的《药讯》等。凡不能解决的问题,可向上级医院联系再行回答,最后可转至信息中心解决。这咱答疑内容应作记录,并整理成资料达交中心,进行报道交流。这种情报反馈作用的及时传递交流,也是很有价值的。

同时,这个信息网络也是不良反应报告的沟通渠道。为此,各医院对药物不良反应的调查和报告,按期向药物信息中心输送,经过整理编印再分发至各医疗单位交流,这对药物的安全使用和保障人民健康将会起到很大作用。

十一、药物信息业务的组织人员和设备

鉴于药物疗法的开展,情报的需要大为增加,药学科管理的信息既多而又专门。为此,药剂科应建立药物信息室,明确为一个独立的工作单位。药物信息工作与医疗科室关系紧密,接触频繁,故应经常听取和收集院内医护人员的意见和希望。

信息业务的进行方法要根据医院大小蛋白质而有所不同。通常可将医院划分为三类:

(1)大学医院、专科医院、省市医院、总医院。

(2)一般医院。

(3)小医院、诊疗所。

(一)组织人员

大学医院等可设药物信息室主任,由主管药师担任,必要时设有专职情报药师1~2人,或按该药剂科药师人数最低1/10;并另配辅助人员,负责誊写、整理及复制资料工作。药师按情况可兼管其它药剂科业务,但至少应有专职药师1人。

一般医院可设专职信息药师1人;另设兼任药师,用于信息业务时间,不应少于其全部工作时间的1/10。

小医院、诊疗所采取兼职方式,但此药师从事情报的时间应有适当的安排。

虽然设有药物信息室及专职药师,但药剂科其他药师也不能袖手旁观,存在依赖思想,药师是熟悉药物的专门人员,必须全体药工人员共同关心,密切合作,才能完成这项任务。

(二)设施设备

药物信息室的设立可分三种形式:

1、大学医院可设置18~72m2专用室,细分为咨询、资料整理、资料保管部分。位置最好与医院图书室、资料复制室邻近,便于联系。同时要与大学图书馆密切使用。

信息室的位置最好设在医疗科室的附近,又与医院药学科及药学科主任室相连,便于医师的咨询查阅和联系。

设备方面应设有图书柜、资料柜、杂志柜、卡片柜、打字柜、专用电话等,有条件者可设电子计算机设备等。最重要的是图书期刊的经常购置和按期订阅。

2、一般医院应设立药物信息室,面积为15~30m2,设有必需的卡片柜、图书柜及图书资料等。

3、小医院可在调剂室的一隅设有信息柜,置有必要的图书资料,便于随时查阅。

总之,人员及设备应按医院的要求及可能条件多方面考虑,建立既经济又有效的药物信息室,为开展医院药学业务及提高医疗质量做出应有的贡献。

第十四章 药学科质量管理

一、全面质量管理(totalqualitycontrol,TQC)

是指“三全”、“一多样”的管理方法。“三全”即全过程、全员、全企业的质量管理。具体管理方法必须因地制宜,采用多种多样的形式,故称“一多样”。

(一)全过程的质量管理是指产品从形成到消失的全过程的管理,美国质量管理权威朱兰博士把产生形成的全过程分析为13个环节,即市场研究——开发——设计——编制——产品规格——制定计划——采购——设备配置——生产——工序控制——检验——测试——销售——服务——市场研究。产品的质量在上述过程中螺旋形上升,故把它称作“螺旋形上升过程”或称“朱兰质量螺旋”。针对上述全过程中的各环节研究影响产品质量的因素,加以改进和控制,实现以预防为目的的管理。

(二)全员参加的质量管理产品形成的全过程的工作是靠各环节的工作人员来完成,因此只有动员全体职工参加企业的质量管理,才能把不合格产品消灭在最初形成过程中,因此要求企业的职工要不断培养和形成质量意识、问题意识和改善意识,才能不断提高企业的产品质量和管理水平。

(三)全企业的质量管理是对全企业不同层次的人员有不同的质量管理重点要求。上层质量管理侧重于质量决策,组织协调各部门、各环节、各类人员的质量管理活动,保证实现企业经营管理的最终目的。中层质量管理侧重于执行其质量职能、制度、工艺流程、产品的技术标准等。基层的质量管理则应侧重于严格执行规章制度、操作规程等。

二、质量的新概念

过去只把产品质量作为产品的单纯技术性来考虑,只能对终端产品的质量进行技术评定,随着科学技术及商品经济的发展,产品质量已包括了更广泛的意义,它是指产品为满足使用要求所具备的特性,要达到上述要求,全面质量管理应从下列三方面质量管理着手。

(一)产品质量全面产品质量包括产品的性能、寿命、可靠性、安全性、价格、交货日期、服务等在一定条件下的最佳组合。

(二)工作质量为保证达到产品质量标准所做的管理工作,对企业来说其中包括了组织工作、技术工作以及政治思想工作等全部工作质量。对产品来说包括了研制、开发、设计、采购、制造、检验、销售、售后服务……等一系列的工作质量。

(三)工序质量产品是由人用一定的生产工具对原材料,按照一定生产程序、在一定环境中制造出来的。在产品形成过程中影响质量的因素有:操作者(Man)、机器(Machine)、原材料(Material)、工艺(方法)(Method)以及环境(Enviroment)五大因素,简称4M1E因素,工序质量管理是指上述诸因素控制在良好状态,以保证产品的质量。

以上三者关系:工作质量保证了工序质量,工序质量保证了产品质量,产品质量是全面质量管理的综合反映。

三、质量保证体系PDCA循环法

全面质量管理要因地制宜采用多种形式的管理方法。但是由美国统计学家戴明(W.E.Demieg)提出的PDCA循环法在实践中证明了它的可行性、优越性和科学性。所谓PDCA,它是英语Plan(计划)、Do(实施)、Check(检查)、Action(处理)四个单词的缩写。它是指一切工作包括下列四个阶段:

(一)计划(Plan)阶段又分上个步骤:

1.分析现状,找出存在的质量问题;

2.分析质量问题的原因或影响因素;

3.找出原因中的主要原因;

4.制定措施计划。

(二)实施(Do)阶段

是具体组织执行所定的计划措施和管理办法。

(三)检查(Check)阶段

检查执行计划和措施的结果,及时了解和发现计划执行过程中出现的问题包括成功和失败的经验。

(四)处理(Action)阶段又可包括两个步骤:

1.总结经验、巩固成绩;

2.把存在问题转到下一循环去解决。

四、全面质量管理的特点

(一)把对产品的终端检查转变为生产全过程的质量控制。

(二)把事后检查转变为预防、改进为主的管理,把事故和差错消灭于它的形成过程中,做到防患于未然。

(三)把管理结果转变为管理因素。

五、TQC在药剂科质量管理中的应用

药学科管理工作要有三个转变:即经验管理转变为科学管理;行政管理转变为法制管理;事后管理转变为事前管理。药学科的药品质量管理,由于质量观念的转变已从过去自配制剂成品检验路入到一个新的阶段。TQC的指导思想和方法正逐步在药剂科的药品质量管理中得到重视和应用,目前比较成熟的经验有以下几方面

(一)建立健全全岗位责任制人是工作中最活跃的因素,所以管理工作的焦点应是对人的管理,TQC的全员参加质量管理的指导思想,对药剂科的管理具有重要意义。岗位责任制道德把各种工作分解到最小单元,根据全局要求,制定出每个岗位工作的职责,然后落实到具体参与此岗位工作的人员。根据工作量的大小可以一岗多人或一人多岗,使药剂科的全部工作岗位化,每项工作有章可循,在制度岗位责任制时力求做到岗位内容具体化、岗位工作数据化,以便对每个工作人员的工作情况进行定性、定量考核。岗位工作责任制是动员全员参加质量管理的基础工作。

(二)建立健全各种规章制度及操作规程要使经验管理转变为科学管理,行政管理转变为法制管理,必须加强工作程序化、规范化、标准化管理。TQC中的全企业的质量管理,从组织管理角度对不同层次的人员有不同质量管理的重点,其中上中层质量管理应侧重制定全面协调及局部的各种规章制度、工艺流程以及自配制剂的技术、质量标准,即所谓软件的制定上述制度及标准时应把TQC中所提到的4m1E因素考虑进去。建立健全规章制度、操作规程等是药剂科科学管理、法制管理的重要内容之一。

(三)建立健全药品质量监督检查网随着商品经济的发展,药品品种越来越多,一般综合医院除自配制剂外,药品品种可达千种之多,市场购入药品的质量检查,对确保临床用药安全有效,也是药剂科重要任务之一,因此以前所规定的药检室的工作内容,已不能适应发展的需要。因此建立健全药品质量监督检查网,形成一个专职和兼职相结合的药品质量保证体系,以确保医院药品质量,对保证用药安全有重要意义。兼职质量检查人员可以是各组的工作人员,其中还可以包括注射室和病房的护士,由于兼职人员分散在制药、用药的各方面,便于发现问题有利于把事后管理转变为事前管理,有利于把事故和差错消灭于它的形成过程中,做到防患于未然。建立健全医院内药品质量监督检查网从组织上保证了全面质量管理的推行。

(四)PDCA循环法的应用PDCA循环法是一种科学的工作法,适应于一切工作,也适应于药剂科管理。在解决质量问题中,收集的大量数据和资料可以用一些常用的统计分析方法进行整理分析。PDCA不同的阶段可以采用不同的分析方法,如在影响产品质量的许多因素中找主要因素可用排列图[巴图特(Pareto)图];因果图(树枝图)用以表示质量特性与原因关系,可用于分析问题产生的原因;直方图通过对数据的加工整理,从而分析和掌握质量数据分布情况;对工序进行质量控制的管理图(控制图)等均是行之有效的方法。

医院药事管理正在被认识与重视,从经验上升到理论,从经验管理走向标准化、制度化、法制化的科学管理阶段。随着改革的深化,更加成熟,更加符合实际。

第十五章 医院药学监督

药品监督管理是指各级卫生行政部门依照国家法律对药品生产、经营企业,医院科研单位有关行政管理相对人进行的管理。医院药学监督管理是药品监督管理的组成部分。其主要内容是,认真贯彻执行《药品管理法》等药政法规,在接受卫生行政部门药品监督管理的同时,按照卫生部《医院药剂管理办法》等法规,在医院内部实施有效的监督,保证用药安全有效,提高医疗质量,促进医疗事业发展。

一、药学监督的作用与意义

《药品管理法》贯彻实施使药品监督管理成为了一门新兴的管理学科。药品监督管理涉及到医学、药学、法学、史学、伦理学以及行政管理、现代企业管理等领域,内涵和外延都不民得到开拓发展。目前,我国已经形成了以《药品管理法》为主体的药政法规体系,通过推行GMP、GSP、GLP等质量规范标准,使药品生产、经营企业向法制化、规范化方向迈进。新药审批及一系列配套审批方法,使大批新药上市,为防病治病提供了更多的手段。带动了我国基础药学学科研究水平提高。在医院药学方面,工作任务由单一的临床药品调剂供应发展到新药临床研究管理,药品遴选,药品淘汰,药物不良反应监测,合理用药,医生用药管理以及药学教育、信息管理等诸多内容。医院药学的飞速发展,对医院机构设置,部门职责,管理方法,医药人员的知识结构都提出了新的要求。

医院药学监督管理的中心是药品质量.药品是特殊商品。在治疗疾病过程中,药品突出地表现了不可替代的特殊属性,药品必须是在医生指导下使用。用之得当,达到防治疾病的目的,用之不当失之管理,会危及社会,乃至生命。如药源性疾病,药物的不良反应,成瘾性等造成的社会危害。药品供应必须及时可靠,满足临床需要。药品应安全有效,确保质量,绝不能生产、销售,使用假劣药品,药品必须符合国家药品质量标准,必须经检验合格才能使用,药品的特殊性质决定了医院药学监督管理的综合管理属性。即除了对药品内在的质量进行管理,还必须对影响药品质量的最大因素——人进行监督管理,对人的工作质量进行监督管理。

随着社会主义市场经济制度的迅速建立和发展,经济管理成为医院管理的重要支柱。从国家推行基本用药目录,公费医疗药品报销目录,医疗保险,以及制止药品购销活动中回扣,到医院避免乱购药、滥用药,不合理用药,对临床医生用药管理,医院药剂科的经济核算管理,包括预算、采购、储备、入库、出库、分配、供应、核算、统计等物资管理工作,均属经济管理的范畴,但又都是医院药学监督管理的内容。从管理的角度归纳医院药学监督的性质,是以药品管理法规为基础,以保证药品质量为中心,对、人、财物,信息技术,时效,机构进行管理,构成了现代管理的基本要素。国家药品监督管理的目的是保障人民用药安全有效,维护人民身体健康,获得最大的社会效益。医院药学监督管理的目的是保证药品质量,满足临床需要,合理使用药品,提高医疗水平。医院药学监督管理就是以现代管理的理论、管理方法,以《药品管理法》以及卫生部医院药剂管理办法等法规、政策作为管理的标准,设立监督体系,完善各种规章制度,对医学药学的基本构成要素,人、财、物、信息,质量实施管理,实施科学、规范化、标准化管理,以最小的经济投入,获得最大的经济效益,同时保证药品质量,增进药品疗效,保障人民用药安全有效。

二、药学监督的组织网络与职责

(一)医院药学监督部门与职责卫生部《医院药剂管理办法》第一章总则第三条规定:医院药剂科负责本院药剂工作,在院长直接领导下,按照《药品管理法》及其实施细则监督、检查本院各医疗科室合理使用药品,防止滥用和浪费。《医院药剂管理办法》第二章第六条规定:为协调、指导全院合理用药和科学管理,县以上医院(含县)要设立药理委员会的主要任务是:审定本院用药计划;制(修)订本院基本用药目录和处方手册;审核本院新制剂;组织评价新老药物的临床疗效与不良反应,提出淘汰品种意见;及时研究解决本院医疗用药重大问题监督检查本院贯彻执行药政法规的执行情况。《医院药剂管理办法》在药剂科科的组织与任务中规定药剂科要加强药品质量管理,建立健全药品监督和检查制度,以保证临床用药安全有效。医院药事管理委员会是医院药学监督管理工作的枢纽,医院药剂科是医院药学监督的组织实施者。

(二)卫生行政部门的药品监督管理机构与职责

1.监督管理机构(图15-1)

我国药品监督管理机构示意图

图15-1我国药品监督管理机构示意图

《药品管理法》第一章第二条规定:“国务院卫生行政部门主管全国药品监督管理工作”。

在我国,卫生部设药政管理局;各省、自治区、直辖市的卫生行政部门设药政管理局(处);各地区行署(州)的卫生行政部门设药政科。负责辖区内的药品监督管理工作。

药事管理的对象是人用药品,管理的核心是药品质量,管理的目的是确保药品安全有效。

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⑧负责药品宣传管理。

⑨调查、处理药品质量、中毒、事故。

⑩对违反《药品管理法》用计有关法规的行为追查责任,进行处罚;对需要追究弄事责任的,向司法部门控告。

(2)省、直辖市、自治区卫生厅(局)所属药政处(局)的职责范围。

除不拟定《药品管理法》实施细则和审批新药,颁发新药证书外,其余与上述职责相同。另外,还负责核发《制剂许可证》、《药品经营企业许可证》、《药品生产企业许可证》。

(3)取缔假劣药品

①监督、检查《药品管理法》在本地的实施情况。

②管理麻醉药品、毒性药品、精神药品和放射性药品。

③取缔假劣药品

④监督检查药品生产、经营、使用单位的药品质量及医疗单位的药剂工作。

⑤监督药品宣传。

⑥调查、处理药品质量、中毒事故。

⑦对违反《药品管理法》及有关法规的行为追查责任,进行处罚;需追究刑事责任时,向司法部门提出控告。

(4)县(旗)药政股的职责范围

①监督、检查《药品管理法》在本辖区实施的情况。

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1、卫生部属中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所是全国药检所的企业指导中心各级药检所受上级药检所指导。

中国药品生物制品检定所负责全国性药品质量监督、检验和技术仲裁工作。有计划地组织全国性药品大检查。参加《中国药典》|《部颁药品标准》的拟订工作,负责新药技术复核;药品检验用国家标准药品的研究、标定分发等工作。组织拟定全国药检科学技术复核;药品检验用国家标准药品的研究、标定分发等工作。组织拟定全国药检科学技术发展规划;举办各种类型的药检专业进修班与药检情报交流等。

2、省、直辖市、自治区药检所负责本地区药品质量监督、检验、仲裁工作;对当地药厂、医药经营、医疗单位的药品进行质量抽查,掌握药品质量动态;拟订、审查地方药品标准;承担上级药检所及国家交办的药品标准起草、标准品的标定、新药技术复核及修订药品标准工作。

3、地(市、州、盟)药检所负责本地区药品质量监督、检验、仲裁工作;对本地区医药生产负责审、复核、检查;进行药品质量抽查,掌握药品质量情况;监督医药生产、供应、使用部门的药品质量,指导县(旗)药检所的业务工作。

4、县(旗)药检所与地区药检所类同,但县药检所应把药事管理与药品检验结合起来,重点是药品监督。

(四)药品标准中华人民共和国药典是国家对药品的质量规格和检验方法所做的技术规定,是药品生产、检验、管理和使用等单位共同遵守的法定依据。凡正式生产、使用的药品和和药材制订药品标准,以便借此衡量药品的质量。药品标准应力求确保药品安全有效,检验技术先进,经济合理。检验方法要符合准确、灵敏、简便、快速的原则。既要考虑实际条件,又要反映新技术的应用和发展,注意引进国外先进技术。要从生产流程中摸清影响质量的因素。当生产工艺路线改变,原标准不能有效地控制该产品质量时,要修订质量标准。药品标准制订或修订都应有起草说明。

各种药品标准的收载范围:

1、中国药典的收载范围收载防病必需的,疗效肯定,副作用小,有一定的标准规定能控制或检定质量的品种。

(1)成批量生产、工艺成熟、质量稳定可工业生产的药品。

(2)医疗常用,品种来源清楚,有鉴别真伪和必要的质量规定的中药材及疗效确切、资源丰富,科研成熟,在制剂中常用的草药。

(3)使用面广、处方合理、工艺成熟、原料容易解决的中成药。

(4)对临床必需的验方、制剂,择优选收。医疗常用敷料、基抟等也适当收载。

2、部颁标准的收载范围

(1)中国创新重大品种、国内没有生产过的放射性药品、麻醉性药品、中药人工合成品、避孕药品。

(2)上版药典收载过,而现行版本未列入的、疗效肯定,国内几省仍在生产、使用并需修订标准的药品。

(3)疗效肯定,但质量标准仍需进一步改进的新药。

(4)地方标准收载的,医疗常用、疗效较好、生产地区多,需要统一标准的品种。

1963年部颁标准收载102种常用药品,1972年部颁抗生素标准收载17种。1979年部颁放射性药品、医用同位素、抗生素等标准,收载43个品种,同时颁发进口药材标准,收载50个品种。

1983年卫生部进一步加强药品质量标准制订工作,全年共颁布部标准119个。1984年全年颁布了甲磺酸酚妥拉明等50个药品的部标准。]

生物制品规程是国家对生物制品管理、生产和检定的基本要求。从1977年开始,卫生部对目前生产的各类生物制品的制造及检定规程进行了系统的整理、修订、补订。1979年9月由卫生部批准并颁发的规程共110个。

3.地方药品标准收载的范围

(1)中国药典或部颁标准未收载,可工业生产的,疗效肯定或有一定疗效,经当地省级卫生行政部门批准的药品。

(2)药典和部颁标准未收载,本地区比较常用或外销的药材;鞃典或部颁标准已收载但有品种来源未收入而本地区又习惯应用,疗效挖的可补充为地方标准。

(3)中药材饮片、炮制品可逐步制订标准予以收载。

(4)临床常用验方和医院自制制剂,疗效确切的可先制定规程,待工业生产后载入地方标准。

1982年,全国27个省市审批地方药品标准978个,其中原料药90种,西药制剂383种,中药制剂505种。地方标准的制定在医药发展史上曾起过积极的作用,但是,由于各地掌握的审批标准不一,也不可能一致,使得一些新药有不同的标准;同一种药物,在甲省不能被批准,在乙省闵可能被批准,长此下去,全国的地方药品标准势必出现混乱局面。统一全国地方标准的工作量十分大,但这项工作势在必行。1986年卫生部提出要逐步取消西药地方标准,地方习用药材要先制定地方标准,再逐步取升级,这对统一标准是有益的。

三、法律监督

建国以来,我国政府在社会主义建设的不同时期先后颁布了有关药品管理的法规和条例,对促进我国医药发展起了保证作用。现把正在贯彻执行的与医疗单位西药剂管理工作有关的主要几项摘列出来,供从事西药制剂工作人员参阅,遵照执行。自觉接受有关药品法律监督,对于保证医院药学工作质量、药品质量有着极为重要意义。

(一)《中华人民共和国药品管理法》(简称《药品管理法》)经全国人大常委会第六届第七次会议通过,中华人民共和国主席令1984年第18号令公布,1985年7月1日起施行。这是我国历史上国家颁布的第一部药政法规,是药政管理工作的一个重要立法,其制定的目的是要把我党和国家有关药品监督方针政策和原则用国家法律的形式确定下来,把药品的质量置于国家和广大人民群众的严格监督之下,保证药品质量,幸药品疗效,保障人民用药安全,维护人民身体健康。全文共11章60条。各章标题为:第一章总则;第二章药品生产企业的管理;第三章药品经营企业的管理;第四章医疗单位的药剂管理;第五章药品的管理;第六章药品的包装和分装;第七章特殊管理的药品;第八章药品的商?

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(四)《医疗用毒性药品管理办法》由国务院1988年第23号令发布施行。是根据《药品管理法》的规定,为了加强医疗用毒性药品的管理,防止中毒或死亡和事故的发生而制定的管理办法。全文共14条。

(五)《精神药品管理办法》由国务院1988年第23号令发布施行是根据《药品管理法》的规定,为了加强精神药品的管理而制定的。全文共8章28条。各章标题为:第一章总则;第二章精神药品的生产;第三章精神药品的供应;第四章精神药品的运输;第五章精神药品的使用;第六章精神药品的进出口;第八章附则。

(六)《放射性药品管理办法》国务院1989年第25号令发布施行。是根据《药品管理法》的规定,为了加强放射性药品的管理而制定的。全文共7章31条。各章标题为:第一章总则;第二章放射性新药的研制、临床研究和审批;第三章放射性药品的生产、经营和进出口;第四章放射性药品的包装和运输;第五章放射性药品的使用;第六章放射性药品标准和检验;第七章附则。

(七)《医院药剂管理办法》国务院1989年3月颁布执行。。是根据《药品管理法》的规定,为加强对医院药剂工作的管理而制定的。全文共9章32条。各章标题为:第一章总则;第二章医院药事管理委员会;第三章药剂科的组织与任务;第四章调剂与制剂;第五章药剂的检验;第六章药品的储存与供应;第七章医院药剂科学研究;第八章药学人员的培养与提高;第九章附则。

(八)《全国医院工作条例、医院工作制度与医院工作人员职责》是卫生部1982年颁发的条例。《医院工作人员职责》中明确规定了医院各级工作人员职责范围,其中包括了药剂科人员的职责范围,以加强各级工作人员的责任心,实行岗位责任制,共同做好医院工作。

四、药品质量监督

监督是管理的职能之一。实行严格的药品质量监督管理,对于保证药品质量,增进药品疗效,保障人民用药安全,维护人民身体健康等具有极为重要的意义。

(一)药品质量的概念什么是质量?国际标准化组织[ISO]曾对质量一词暂拟如下定义:“质量是指产品或作业所具的的、能用以鉴别其是否合乎规定要求的一切特性或性能”。产品质量指的是产品能够满足社会与人们的需求的一切特性所具备的那些自然悔改或特性也就是使用价值。这些属性区别了不同产品的不同用途,满足了人们的不同需要。产品不同,用途各异,人们对产品质量的要求也不同。我们把这种要求称为产品的质量特性。质量是一个动态的概念,产品的质量特性的重要程度不是固定不变的,这将由用户产品质量的不同要求来决定。例如同样是葡萄糖,有注射用、口服用、工业用,它们的质量要求是不同的,因此质量标准也是不同的。

药品是用于预防、治疗、诊断人的疾病,有目的地调节人的生理机能,并规定有适应证、用法和用量的物质。根据药品的用途以及人类长期来用药经验,药品的质量特性可以概括为以下几点:(1)疗效确切;(2)使用安全,毒副作用小;(3)稳定性好,有效期长;(4)给药方便;(5)价格便宜;(6)包装适合,方便于储存、运输和医疗使用。上述这些质量特性中(1)和(2)为关键质量特性,或称真正质量特性,因为如没有这两种特性,便不能成为药品。因此,可以把药品质量特性概括为安全性、有效性、稳定性。

随着科学技术的发展,药品的质量特性已逐步量化,能科学地进行量度,也就是通过一系列数据的指标直接间接地反应出来。如性状、鉴别试验、含量(效价)测定、pH值、安全试验、溶血试验、杂质检查、重量差异检查等,主要是通过代用特性来反映的,把反应药品质量特性的技术参数、指标明确规定下来,形成技术文件,这应是药品的质量标准。药品的质量标准由国家或卫生部制定并颁布,称为国家药品标准或部颁标准。药品质量标准是检查药品是否合格的尺度。就国家对药品质量的监督管理而言,药品只有合格与不合格之分,只有合格的药品才能使用。这和其它产品不同,因为其它许多产品允许有等外品、次品、处理品,而药品的不合格是决不允许作为次品、处理品来生产、销售的使用的,否则将受受到法律制裁。

药品的质量虽然必须根据药品标准来衡量,但还需要考察其在使用的反应,特别是有无疗效不确切、毒副反应大等问题,不断研究药品真正的质量特性。

与药品质量概念相联系,还有药品生产、销售、使用等工作质量的概念药品生产、销售、使用等工作质量不同于药品质量,它不直接反映药品本身的质量,而是反映生产、销售、使用中保证药品质量标准的工作质量水平。它综合地反映药品生产,经营企业和医疗单位的管理工作,技术工作的组织工作对达到药品质量标准的保证程度。从加强质量管理的要求来说。包含着提高药品本身的质量性能,也包括提高药品生产、销售、使用等工作质量。

(二)药品质量监督管理的概念药品质量的监督管理,是国家卫生行政部门根据国家通过立法所授与的权力,根据国家制定的药品标准、法规、制度、政策,对本国药品生产、销售、使用单位的药品质量以及影响药品质量的工作质量进行管理,包括对进出口药品质量的监督管理。

(三)药品质量监督管理的必要性和作用药品质量监督是由药品本身的特殊重要性决定的,是药品社会化大生产的必要产物,是科学技术和科学管理发展的结果。它的必要性和作用,是密切相联互为因果关系的。归纳起来有以下几点:

1、药品具有防治疾病、康复保健、计划生育的重要作用。但大多数药品又具有不同程度的毒副反应;其专属性很强,用之得当可治病救人,答之管理甚至可危及生命;药品的真伪优劣很难从外观直接掌握;药品的质量检查科学技术性很强,合格品与不合格品易混淆;药品是与人们生命健康有密切关系的商品,常有不法分子以假充真以谋以暴利。由于药品的这些特殊性,必须由国家制定药品标准,由代表国家的专门机构使用现代科学技术,采用法律有和行政的方法,对药品质量进行监督管理,才有可能保证人们用药安全有效。

2、药品生产和经营企业虽有质量管理的机构和制度,但因生产经营中数量和质量、经济效益和社会效益产生矛盾时,往往偏重于数量和经济效益。只有实行国家对药品质量监督管理,才能协调和控制这种矛盾,保证药品质量。

3、药品质量监督管理是促进制药工业、医药商业发展的动力。产品质量高低是衡量国家的经济技术水平的重要标志。产品质量问题对药品生产、经营企业来说是能否存在和发展的关键问题。药品质量监督管理制度必将促进企业完善全面质量管理帮助企业认识和解决质量管理中的问题,促使企业的技术改造、技术革新,以及提高经营管理水平,推动企业多快好省地发展,提高企业的竞争能力。

4、药品质量监督管理可及时发现药品使用中存在的质量问题整顿和淘汰那些毒副反应大、疗效不确切的品种,提高临床用药水平。

5、药品质量监督是维护社会法纪、保护人们健康的有力武器,同那些生产、销售、使用假药、劣药,危害社会秩序、谋财害命的违法行为作坚决斗争。

(四)药品质量监督管理方式和内容

1、药品质量监督管理可以从以下几方面进行分类:

(1)从时间顺序上,可以为事前监督,日常监督和事后监督;

(2)从对象范围方面,可以分为全面的一般监督和某一方面的专门监督;

(3)从采用方式方面,可以分为自我监督、内部监督和外部监督;

(4)药品品种的整顿和淘汰;

(5)对药品生产、经营企业、医疗单位和中药材市场的药品进行检查、抽验,及时处理药品质量问题。

(6)指导药品生产企业和药品经营企业的药品检验机构和人员的业务工作。

(7)调查、处理药品质量、中毒事故,取缔假药,处理不合格药品,执行行政处罚,对需要追究刑事责任的向司法部门控告等。

(五)药品监督员制度药品监督员是根据《药品管理法》的规定,代表各级卫生行政部门先例药品质量监督检查的任务。

《药品管理法》中规定:县级以上卫生行政部门设立药品监督员。药品监督员由药学技术人员担任,由同级人民政府审核发给证书。“药品监督员有权按照规定对辖式内的药品生产企业、药品经营企业和医疗单位的药品质量进行监督、检查、抽验,必要时可以按照规定抽验样品和索取有关资料,有关单位不得拒绝和隐瞒。药品监督员对药品生产企业和和科研单位提供的技术资料,负责保密。

我国在有些地区如内蒙古、江西等地已实行监督员制度。现将药品监督员工作的一些原则性的规定叙述如下。

1、目的药品监督员是国家对药品质量行使监督检查的专业技术人员,在各级卫生部门领导下开展工作。其目的在于加强对药品的监督管理,行使国家赋予的职责,以维护人民用药安全有效。

2、药品监督员的设置与聘任我国药品监督员分4级:卫生部药品监督员由卫生部聘任并颁发证书,在全国范围内行使职权;省、自治区、直辖市卫生厅(局)药品监督员由省、自治区、直辖市人民政府聘任并颁发证书,并向卫生部备案,在省、自治区、直辖市辖区内行使职权;地、市、州、盟及县(旗)卫生局药品监督员由各级人民政府聘任并颁发证书,报省、自治区、直辖市卫生行政部门备案,在本辖区内行使职权。

药品监督员由药学人员担任,分兼职和专职两种,任期4年,可连聘连任。

药品监督员在执行任务时必须有表明身份的标志和证件。

3、药品监督员的职责范围

(1)根据聘任权限,在辖区对药品生产、经营、使用单位及市场执行《药品管理法》和药政法规进行监督检查。

(2)对已取得《药品生产企业许可证》的药品生产企业(包括中外合资企业)按照《药品生产及质量管理规范》进行监督检查;对筹建或改建的药品生产企业(包括车间)符合《药品生产及质量管理规范》的情况进行检查验收,以便认证。

(3)对药品经营企业(包括中外合资企业)的药品进行监督检查和对筹建的药品经营企业的认证。

(4)对药品经营企业(包括中外合资企业)的药品进行监督检查和对筹建的药品经营企业的认证。

(5)对贸易市场的药材进行监督检查。

(6)对进口药材、药品进行监督检查。

(7)对参加中外合资企业的国家(或地区)的有关药品生产企业进行药品质量考察。

(8)对首次进口的药品,认为必要时,可到药品制造国(或地区)的生产企业进行质量考察。

(9)根据卫生行政部门的计划安排或临时指令进行工作。

(10)监督检查《药品广告管理条例》的贯彻执行。

药品监督员在进行检查工作时,必须做好检查前的准备工作,查阅有关资料,拟订检查?

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时,应实事求是,秉公执法,不得徇私枉法。

(2)认真学习业务,熟悉有关法规,模范遵守法令。

(3)对被检查单位提供的技术资料,应予妥善保管,加以保密。

6.药品监督员条件国家药品监督员应在主任、副主任药师或具有相当专业技术和管理水平的药政、药检干部中挑选聘任;省、自治区、直辖市卫生厅(局)药品监督员应在主管药师以上或具有相当专业技术和管理水平的药政、药检干部中挑选聘任;地、市、州、盟及县(旗)卫生局药品监督员应在药师或从事药政、药检工作五年以上具有一定药学专业知识和实践经验的药政、药检干部中挑选聘任。

药品监督员必须具备以下条件:

(1)掌握药品生产、经营、保管、使用和检验等方面的理论知识和实践经验。

(2)熟悉和掌握药政、药检有关方针、政策、法令和《药品生产和质量管理规范》知识。

(3)经过一定时间的药品监督业务培训,并经卫生行政部门考核及格。

(4)作风正派,遵守纪律,热爱本职工作,严守机密。

(5)身体健康,能胜任工作。

(六)群众性的药品监督监督药品的生产、经营、使用单位一般说比较易行,但对大量的,在市场上骗钱害人的游医药贩,单靠药品监督员不行,必须发动群众监督;药品生产、经营、使用单位的很多违反《药品管理法》的内幕也需要内部的“知情人”才能被揭发。药品监督员和揭发人因为反映了不法行为,便可能被不法分子怨恨和报复,因此,必须制订政策,保护药品监督员和揭发人,并对他们的每一次成绩给予鼓励。同样,也必须防止药品监督员受贿。青岛市胶州中心医院药学人员和临床医护人员中,聘任兼职药品监督员,对药品质量监督起了很好的作用。

五、药品的安全与有效性监督

药品监督管理的核心是药品质量,是为了保障人民用药安全有效,那么,安全与有效之间的关系如何呢?

(一)药品安全标准关于药品的安全,至今还没有一个法定的绝对的标准,也很难确定一个标准。同样,有效的标准也十分模糊。现今流行着几种看法。

1.按LD50(半数致死量)大小。如按最敏感动物的LD50的1/6~1/12之间的剂量作为安全剂量。

2.按LD50/ED50(半数最小有效量)=治疗指数(治疗比率)作为安全指标。

3.按LD50(基本无害量)/ED95(基本有效量)=治疗指数。

4.按狗的最小有效量(/ED95)作为人用参考剂量(按公斤计算)

事实上,有些药物的治疗指数非常狭窄,如强心甙类药,治疗量与中毒量之间距离很小,容易中毒,但至今仍是较好的强心阿。任何药物都有二重性,使用适当,能治疗疾患、反之则导致中毒甚至死亡。因此安全是相对的。它应以治疗效果,类似作用的药物有多少,对患者短期和对后代的毒副作用性质及程度等因素综合考虑而定,例如,大部分抗癌药可导致癌症。环磷酰胺既可治癌,又可致癌,是毒理学试验中的起动剂,用以诱发癌症。它安全性差,但没有更药物代替它,因此仍允许它在市场流通。反应停虽曾导致千万新生儿畸型,但它却是抗麻疯病的首选药,仍允许在医药市场流通。

(二)药品疗效判定标准评价一个药物是否有效并不难难的是有效率空间多大选择不同,诊断的依据不一,药物疗效评价标准不一而差别极大。比如,国内对肿瘤客观疗效通用指标是:

(1)完全缓解:可见的肿瘤完全消失超过一个月。

(2)部分缓解:病灶最大直径及其最大垂直直径的乘积缩小达50%,其它病灶无增大,持续超过一个月。

(3)无缓解:病灶两径乘积缩小不足50%,增大不超过25%,持续超过一个月。

(4)进展:病灶两径乘积增加25%以上。

国内的实体癌临床疗效标准为:

(1)显效:病灶缩小1/2以上,病灶明显改善,疗效持续一个月以上,治疗后生存其超过半年。

(2)有效:病灶缩小不到1/2,疗效持续一个月以上。病灶基本稳定,瘗改善,疗效持续二个月以上,治疗生存其超过半年

(3)无效:病灶及病状均无改善或继续恶化。

在显效项目中,国内认为“治疗后生存其超过半年”的依据显然不足。以1972年××市统计1261例肺癌患者生存率为例。

随访时间为3个月,4~6个月,7~9个月存活数分别为1001人,794人,624人。生存率分别为79.4%,59.4%,49.3%。从统计结果看,肺癌患者在7~9个月时自然存活率仍为49.4%,那么,国内把用药后生存期超过半年订为显效指标就很不合适。

在国内,较为严肃的临床疗效验证实验,多采用全国同学科协作会议的治疗标准。但由于很多病无法用客观指标衡量,如感冒症状的改善,头晕减轻,梦魇减少等,使疗效的判定发生困难。

要证明某个药物疗效好,应该是指该药物比现有的、公认的同一疗效的药物效果好,疗效标准也是指这个药物在作用于人体相同部位时,它的作用更好。如抗高血压药物,可分别作用于血管壁、肾上腺素能神经末梢、β-受体、神经节和中枢神经等不同部位,要比较它们的作用如何,就不能笼统地说降低血压如何。

美国对药物的临床评价指导原则美国科学院棗国家理事会(NAS棗NRC)认为,药品评价应分为六个等级。

(1)有效(effective)。厂方所提出的依据与仿单中所列的适应证符合。

(2)有效,但是(effective,but……)。本药有效,但又出现更好的、更安全、更方便的药物,所以,没有用它的必要。

(3)大致有效(probablyeffectivc)。从资料看有效,但证据尚嫌不足。

(4)可能有效(possiblyeffective)。证据少但又不能说增加资料后不能证明无效,因此,要立即做必要的补充试验。

(5)无效(ineffectivc)

(6)固定处方无效(ineffectivcinfixcd-combination)。本处方虽然含有效药物,但是没有证据说明所用的各种药物都有治疗作用,没有证明其中含有治疗用的充分剂量,没有证据说明配伍用的药物不会增加不适当的作用。

事实上,药品的安全与有效之间是个辩证关系,强调任何一面都不行。安全与有效只是相对的,不是绝对的。药事管理人员在审批新药、评价上市药品、淘汰药品时,需要恰当地掌握二者之间的关系。

六、医院制剂质量监督

医院制剂质量监督《药品管理法》和《药品管理法实施办法》对医疗单位制剂的人员、制剂质量,以及设施、卫生条件检验仪器均作出了规定。

1.人员管理医院单位必须配备相适应的药学技术人员,非药学技术人员不得直接从事药剂工作。县以上医疗单位制剂和药检负责人应由药师以上和从事药剂工作5年以上的药士担任。

2.环境与工艺布局管理制剂室周围环境必须符合制剂的要求,距离制剂室30米以内不得有公厕、锅炉房、太平间、传染病房、垃圾堆、动物房、污水沟,以及其他污染源。制剂室周围10米以内不得有露土面积,并保持通道清洁,下水道畅通。制剂室用房必须与所配制制剂品种要求相适应,按制剂工序合理布局,人流、物流分开,休息室、办公室与制剂室分开,配制、分装与贴签,外包装分开,内服制剂与外用制剂分开,普通制剂(中药制剂)与灭菌制剂(眼用制剂)分开。中药汤制剂专没。

制剂室内墙壁、顶棚、地面(应采用水磨石地面)表面应平整光洁,无裂隙、不易脱落颗粒性物质,易于清洗和消毒。有与制剂要求相适应的照明、取暧、降温、降尘、通风及防尘、防污染、防蚊蝇、防虫鼠、防异物进入的设施。应设防潮、排水的措施,地面应无积水。提取、浓缩、灭菌、蒸馏等产汽多的工序,应具有通风、排气等设施。

制剂应根据剂型的需要,设置操作间,按每个剂型工序划分操作岗位,大输液灌封、配液应在洁净的条件下进行。灌注岗位洁净级别应为1万级,局部100级,配料间静态测定应达到万级。过滤,准备等岗位为10万级,并应定期检测洁净级别。有卫生标准要求的中、西药制剂,应在洁净条件下配制。各类制剂应在规定的洁净条件下制备,洁净房间与一般房间应有缓冲间,按工序操作由低级净化级别向高级进行。

瓶装灭菌制剂应设容器(瓶子)准备间、精选间、称量间、配液间、灌注间、灭菌间、灯检间、包装间、蒸馏间等。中药注射剂另设药材处理及提取房间。

片剂应设原辅料预处理间、粉碎、配料、制粒、干燥、整粒、压片、包衣、分装、外包装等制剂房间。胶囊剂还应具有装囊间和胶囊贮存间。

其它内服、外用液体剂型及软膏、栓剂、散剂等其它剂型应有与工序要求相适应的操作房间。

蜜丸、水丸等丸剂应有原材料挑选、预处理、粉碎、过筛、炼蜜、合坨、制丸、干燥、包装等房间。

中药冲剂(颗粒剂):应有原材料挑选、预处理、提取、浓缩、混合、制粒、烘干、包装等房间,其它剂型应有与其工序要求相适应的房间。

3.设备制剂设备必须按工艺流程合理布局。凡与药品直接接触的设备表面,应光洁、平整、易清洗、耐腐蚀,不与药品发生化学变化或吸附作用,不污染药品。对产生噪音、震动和粉尘的设备,应分别采取消声、防震、吸尘、排尘措施。

用于配制制剂和检验的仪器、仪表应由专人负责管理,定期维护、保养,并应造册登记,建立档案,其主要内容应有:设备、仪器操作规程、原始技术资料(包括设备使用、维修说明书原件)、装备图、施工图、易损配件清单、维修保养和事故记录等。

配备必须的专业工具书及常用的参考资料,国家药品标准和地方标准、医院制剂规范、医院制剂检验、药剂学、制剂注解、英汉拉丁医用字典、药名字典等工具书。

4.卫生制剂室必须符合卫生要求,建立健全卫生制度,设备、容器应附有状态标记。制剂室应有清洁卫生、通风良好的更衣室和卫生间。制剂室备有专用的一般工作服和洁净工作服、工作鞋帽、口罩等,并有明显的区别标志,并应定期洗换、消毒。在岗人员要按规定要求,洗手、洗澡、剪指甲、更衣、保持个人清洁卫生,不得化妆和佩载饰物,工作服不得穿离规定的制剂区域,制剂人员要每年体检一次,并建立健康档案。

5.制剂工艺配制制剂必须制订工艺规程,内容包括:品名、规格、剂型、处方成分及用量、操作规程、工艺条件、处方依据、包装要求等。并按操作规程进行配制,不得随意改变。配制制剂的原辅料药品,经检验、检查应符合药用质量标准,辅料、分装容器、包装材料应按规定进行检验检查,符合标准后方可使用。内服制剂的着色剂和矫味剂,应使用食用色素和食用香精。中药材、中药饮片在投料前应作必要的真伪鉴别,严禁投用假劣药品。

配制普通制剂所用的蒸馏水,其水质应符合中国药典规定。每周至少进行一次重点项目的检验。

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年。记录内容包括药品名称、剂型、配制日期、批号、各工序以及成品工艺规程内容所设计的工艺流程卡,在配制过程中进行的全部检验结果、结论及签字、日期、加盖批号的标签。

制剂操作人员应及时填写操作记录、字迹清、内容真实、数据准确,并由操作人员及复核人员签字。记录应保持整洁,不得撕毁和任意涂改,如需要改,应由更改人签字,并须使被更改的部分可以辨认。从原料到成品的全部配制原始记录,按批号整编归档,保存三年。

6.制剂检验及质量管理医疗单位制剂室、药检室、直属药剂科领导,并按制剂规模设立化学分析间、仪器间、菌检间、留样观察间、动物饲养、实验室等。

药检室必须配备与所配制制剂相适应的检验设备。动物饲养室、实验室必须清洁卫生,通风良好,室温与温差应符合实验要求,应有排水、排污、采光、调温等设施。并应有专人管理。动物要编号挂牌、定期淘汰、更新。并有使用记录。

制剂的成品要按规定进行检验,合格后方可使用。

药检室必须有完全的检验卡。检验记录应编号归档,内容包括:质量标准来源、鉴别试验、测试数据、数据处理、结论等原始资料。

根据检验结果应具检验报告书,检验人、复核人签字后送药检室负责人审核签字。全部的原始检验记录、检验报告单,按批号装订成册保存3年。检验记录应字迹清楚,内容真实完整、并签字,不得撕毁和任意涂改。如需要更正时,应有更改人签定,并须使被更正的部分可以辨认。

药检室对所配制的制剂必须建立留样观察制度,指定专人管理。在观察期内选取适当的批数进行规定项目的检验,输液每月检验一次,其它制剂品种每2月检查一次,认真填写记录,并保存3年。

7.包装和标签管理包装和标签必须报医院药剂科批准,并报主管卫生行政部门备案。标签应由专人保管,使用实行登记制度。

8.制剂原辅料管理制剂所需原料、辅料应符合药用标准,没有药用标准的,经安全试验并经药事管理委员会批准后方可使用。

灭菌制剂所用的原料药品,必须符合药用标准,非注射用规格的药品,不得用于配制注射剂。不合格的原料不准药用,工业、兽用原料及化学试剂不得作人用制剂原料。

灭菌制剂用水必须使用新鲜的、符合《中国药典》规定的注射用水,每月要定期进行一次逐项检查,并做记录。每次配制制剂前应作重点项目检查(pH值、铵盐、氯化物、重金属)。

普通制剂用的蒸馏水,必须符合《中国药典》规定标准。每月定期对蒸馏水进行一次全项检查,并做记录。每周应对蒸馏水做重点项目检查(pH值、铵盐、氯化物、重金属)。

9、实验动物的管理动物房的设置和管理。动物房的声址应选在能保持安静、清洁、无不良外界影响的地方。

动物房必须光线充足、通风良好、地面整洁、不积水;天棚、墙壁要易于清洁、消毒、外墙、屋顶、天棚、门窗及通外面的管道等,必须杜绝野生动物、蚊蝇及其它虫害钻入。室内的温度至16-28°C,湿度60~80%,噪音60分贝以内。

动物室内要有送风、排风、降温及保暖设备。

笼具要定期清洗、消毒,使室氨浓度在20PPM以下。

必须有专用的排污、排水设施,防止病原扩散。

动物的饲养和管理。按不同种类实验动物,制订动物饲养规程。对动物健康标准、饲养方法、繁殖、疾病预防措施及管理方法都必须有明确的规定,并建立动物健康和使用档案。

制定使用记录,使用前应观察检查,使用后要妥善处理。供试动物使用及重复使用时均应符合药典的规定。

建立严格的卫生管理制度。进入饲养、实验区的人员和物品,必须按不同要求消毒,非本饲养实验区人员,未经允许和采取措施,不得入内,以减少感染机会。

10.外购药品监督管理要严格执行经批准的采购计划,积极组织货源,保证药品供应,满足临床需要;要自觉遵守国家及医院的有关规定,廉洁自律,把好药品质量关。不准采购不合格的药品、无药品生产企业许可证、无药品经营企业许可证、无药品批准文号的药品和非治疗性药品、坚持正常渠道进货,严禁从私人手中购进药品;采购药品要掌握优质价廉者和急需者先购的原则。防止积压或脱销;采购药品要参考国家基本药物的品种。购进药品要按照原始发票认真填写进货单和验收记录,并会同药库管理人员共同按制度要求验收入库,共同签字,以示负责,负责办理药库对外业务中的一切对外联系工作;协助药库管理人员保持药库的整齐、卫生。

七、药品不良反应的监督

(一)药品不良反应的概念与分类

世界卫生组织(WHO)对药物不良反应(又称ADR)的定义是:“为了预防、诊断或治疗,给人使用一定的药物剂量后发生任何有害的非预期的效应”。药物不良反应系指:在正常用法、用量情况下,人体出现因用药而引起的有害或意外的反应。

药品不良反应分为A型(量变型)、B型(质变型)两类:

A型不良反应是由药理作用增强所致。其特点可以预测,一般与使用剂量或配伍用药物有关,它在人群中发生率虽高但残废率低。

B型不良反应与正常药理作用无关。一般与使用剂量无关,发生率低而死亡高。这类不良反应通常又分为药品异常与病人异常两种。药品异常一般包括:有效成分分解、药品添加剂、溶剂、色素剂和有机合成剂的杂质引起病人异常,与遗传免疫等有关系。

(二)药物不良反应

1、副作用是治疗剂量的药物所产生的某些与防治目的无关的作用。如阿托品通常被用于解除胃肠痉挛而所引起口干等。因为,这样作用是在治疗剂量下同时出现的,所以其副作用常常是难以避免的。

2、毒性反应虽然也是常规使用剂量,但就其使用者的年龄、本质善而造成相对药物剂量过大或用药时间过长引起的。这类反应对人体危害较大。临床常见的毒性反应有:

(1)中枢神经系统反应:如头痛、眩晕、失眠、耳鸣、耳聋等;

(2)造血系统反应:如再生障碍性贫血、颗粒血细胞减少等;

(3)肝肾损害:如肝肿大、肝痛、肝肾功能减退、黄疸、血尿、蛋白尿等;

(4)心血管系统反应:如血压下降、心动过速,心律失常等。

3.过敏反应也称变态反应,只是有特异质的病人才能出现,与药物剂量无关。临床常见的过敏反应有:

(1)全身性反应:如过敏性休克、血液病样反应、血清病样反应、心血管系统反应、肝炎样反应、神经系统反应、呼吸道反应以及肾脏反应等;

(2)皮肤反应:如固定型药疹、大泡性表皮松懈萎缩型药疹(严重时可导致死亡)、剥脱性皮炎型药疹、麻疹猩红热型药疹、麻疹及血管神经性水肿型药疹、湿疹皮炎型药疹、多型红斑和重症多型红斑药疹、光敏感性药疹等。

4.药物信赖性主要是由于长期使用麻醉性药品所致。对人的身心健康危害极大。一般情况下停药即可戒断,必须时应采取强制性戒断措施。

5.致突、致畸、致癌主要是使用具有致突、畸、癌因子的药物所致。目前,国家在批复新药时,凡经药理试验有致突、癌、畸因子的药物,不准生产使用。但由于过去监测手段落后,以及审查不严造成具有这样毒副作用的药品,仍在市场上、流通供临床使用。今后,通过药物筛选工作,这些药品半逐步被淘汰。

6.其他不良反应如菌群失调、二重感染、异性蛋白等。

(三)药品不良反应监测报告制度近年来,卫生部已将药品不良反应监测作为药品监督管理工作的重要内容。成立了我国的药品不良反应监测机构,并已开展工作。

1.组织机构药品不阆反应监测报告系统包括:

(1)技术咨询机构:卫生部药品审评委员会的药品不良反应监察委员会。该委员会由造诣较深的临床、药理、临床药理、临床药学、制药、药品检验、药政管理等各方面专家组成,其工作直接对卫生部负责。

(2)执行机构:

1)药品不良反应监察中心:办公室设在中国药品生物制品检定所;

2)药品不良反应监察站:由各省、自治区、直辖市卫生厅(局)设立。

2.监察任务

(1)药品不良反应监察委员会

1)审查监察中心的工作计划;

2)审议和批准药品不良反应技术信息的传递与发布;

3)及时向卫生部提出对药品的评价意见及报告;

4)提出对药品不良反应报告人的奖励与表彰建议。

(2)药品不良反应监察中心

1)根据卫生部的计划和安排,对我国的药品不良反应监察进行业务技术组织工作;

2)收集、整理、分类、储存与评价来自各地的药品不良反应病例报告资料;

3)在药品安全性方面向药品监督管理部门提供咨询;

4)定期或不定期编印、出版药品不良反应方面的信息,开展宣传教育,指导临床合理用药,安全用药;

5)负责对外联络和开展国际科技与情报交流等。

(3)药品不良反应监察站

1)收集、核实、转递本辖区内的各种原始报告书;

2)宣传监察会和监察中心发布的药品不良反应技术情报及通报;

3)完成监察中心交办的各项任务。

3.药品不良反应报告书各医疗卫生单位的医师、药师、护师有责任将的遇到的药品不良反应情况认真填好报告书,报送当地省、自治区、直辖市卫生厅(局)的监察站,如有必要,亦可直接上报监察中心。

各药品生产、经营企业应注意收集药品不良反应事例,及时向监察站报告。

(四)监察制度卫生部及各省、自治区、直辖市所属的医疗单位、各医药院校的附属医院和指定的其他医院为我国的重点监察报告单位。

承担药品不良反应的报告单位,必须及时、认真填写“药品不良反应报告书”Ⅰ、Ⅱ。该报告书均为特制黄色卡片。

对发生药品不良反应的处理

(1)进一步做好流行病学调查或深入实验研究;

(2)提请临床医生注意,限制使用或建议厂方修改说明书;

(3)控制生产,暂停销售使用。责成重点测察报告单位进行系统考察。

(4)终止生产,停止销售使用,直至淘汰。

(五)奖惩及法律责任若报告者所提供的信息确对人民用药安全起到良好效果,根据其贡献大小,经监察会评议提出,对报告者给予奖励和表彰,并列为专业技术职务晋升的参考。

对因药品不可预测的不良反应而致严重后果的,直接有关人员未予报告?

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原则,即何事(what)、何时(when)、谁去办(who)何地(where)、怎样办(how)。通过确定目标、制定计划、实施监督控制等管理手段,达到管理的目的,如国家推行GMP、GSP、GLP,应是目标管理的具体运用。医院药学监督目标管理的内容,要依据《药品管理法》等药政药规,确定管理的目标,建立健全各项规章制度,制定监督考核标准。认真组织实施医院药学工作达标标准,药剂质量评价标准。在实施过程中不断监督检查,评价工作质量,实现医院药学标准化、规范化、制度化科学管理(参见第九章)。

第十六章 医院药品管理

医院药剂工作是医院工作的重要组成部分,加强药品管理,确保药品质量是提高医疗质量,保证患者用药安全有效的重要环节,医院药学科必须根据医疗、科研的实际需要,以中华人民共和国《药品?

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(三)保管药剂人员要认真执行药政法。对麻醉药品,医疗用毒性药品、精神药品、贵重药品、自费药品,必须按其有关规定严格管理。保管药品库房建筑必须坚固、干燥、通风。易燃易爆药品需保管入危险品库内。防火安全设施要齐备。

库存药品按性质、剂型分大类、再按药理作用系统存放,注意药品要求温度低温保存药品需冰箱内存放,需避光药品注意放在非光照处,效其药品及时登记,定期检查。做好防霉、防虫、防鼠措施。有完善的药品帐、卡进行统计,定期清查盘点,做到帐物相符。

(四)调配配方人员必须认真负责,严格执行操作规程,收方后执行查对制度,核对处方内容无误后,方可调配。处方调配要细心、迅速、准确,核对双签字。对麻醉药品、医疗用毒性药品,精神类药品的调配必须按其有关规定审方、调配。如发现问题及时与医师联系更改后再调配,药剂人员不得私自更改。对急救抢救用药随到随配随发,不得延误。

(五)使用门诊药房供门诊病人使用,病区药房药品供住院病人使用。药剂人员必须把好使用关,对麻醉药品、毒性药品、精神类药品、贵重药品的使用,必须依据有关规定、专方、限量使用,消耗要逐日统计。自费药品要严格管理,不得用于公费处方。杜绝滥开方,开大方,对不合理用药的处

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原始凭证填写入库单及时入帐。要求帐物相符。

(三)保管中药保管视药物不同特性、采取相应的贮存方法,按药物性质,入药成分或帐号次序集资保管,注意室内干燥、通风、掌握好室温与光线对药物的影响。

不具芳香性的根茎叶花宜放木箱阴凉处,气味芳香及贵重药品宜密闭于瓷器内,易生虫又不易爆晒的需熏蒸;果实、种子类需密闭于瓷罐及缸中防鼠;动物脏器及胶类药品需保存于盛石灰装置的瓷罐中;对毒性药品、麻醉药品需专人专柜加锁保管。

(四)调配中药调剂室负责全院各临床科室所用中药的调配,调剂人员根据本院医师签名处方进行调配。调配人员要严格按调配制度进行调配。称量要准确,如一方多剂者分包要等量;如需“先煎”、“后下”、“烊化”、“冲服”、“包煎”等药品应单包,并注明煎服方法。调配毒性药品需经二人核对,调配后量具应及时清洗干净,处方调配后经第二人核对无误后实行双签字再行发出,急症处方随到随配方发药,不得延误。

(五)使用调配毒性中药及精神类药物必须遵守《医疗用毒性药品及精神药品管理办法》管理使用,贵重药品都应有专人、专柜保管。建立登记、逐方销存、定期检查、帐物要相符。

紧缺药品的使用只应用于配方中,不得以单味药出售,并注意向临床介绍其代用品性能以弥补配方上的缺药。

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)精神药品精神药品是直接作用于中枢神经系统,使之兴奋或抑制,连续使用能够产生依赖性的药品。医师应根据医疗需要合理使用精神药品,严禁滥用。

一类精神药品每方不超过三日常用量,二类精神药品每方不超七日常用量,实行专柜保管。一类精神药品需逐日登记消耗,定期检查。精神药品定期盘点,处方保存二年备查。

(三)医疗用毒性药品医疗用毒性药品系指药理作用剧烈、治疗剂量与中毒剂量相近、用量不当会致人中毒或死亡的药品。毒性药品的收购、供应、使用必须按《医疗用毒性药品管理办法》执行。必须建立保管、验收、领发、使用核对制度、须有责任心强,业务熟练的中级以上药师负责保管,专柜加锁,专帐登记。毒性药品包装容器及存放专柜必须印有毒药标志(见附图)。

医疗用毒性药品凭医师规范处方进行调配,每日不超过二日极量,配方人员必须认真、负责、称量准确,中级以上职称药师复核、签名盖章发出。对未注明“生用”中药,应当付炮制品,调配毒性药品用具必须随时清洗干净,技工炮制毒性药品必须按照《中华人民共和国药典》或省、自治区、直辖市制定的《炮制规范》的规定执行,处方保存三年备查。

(四)其他非医疗毒性试剂药品非医疗性毒性试剂药品的管理使用,应以医疗用毒性药品的管理使用,由责任心强的专人负责,专柜加锁双人保管、专帐登记调入与使用,调配毒性试剂时必须做好个人防护。称量、配液需双人复核实行双签字。所有毒性试剂配制单保存二年备查。

第十七章 药学科的管理模式

随着医院药学工作的迅猛发展作为完成医院药学的职能部门-医院药学科(部或处),面临着更为艰巨而复杂的工作任务。卫生部卫药字(89)第10号《医院药剂管理办法》明确规定了医院药剂科的任务,包括药品供应,制剂生产,药品检验,临床药学,科研与教学等六个方面,同时,为适应上述任务要求;药品检验;药学研究;临床药学,情报资料等专业室(科)的设立,对促进我国医院药学工作向高水平,现代化迈进打下根据药学科的组织形式和工作性质,决定了它不同于医院其它临床科室和医技科室的特点,即具有专业性、职能性、企业性。因此,药学科的管理方式和水平将直接关系到我国医院药学的发展和提高。管理学是随着社会的发展而逐步形成和完善的,在科学技术发展的今天,如何充分发挥现代管理科学的理论和实践,运用先进的管理手段,现代化的管理工具,将是实现我国医院药学现代化的一个重要环节。本章综合分析了近年来我国医院药学科在管理科学实践中所提出的主要模式,探讨适合我国国情的管理模式。

随着我国继续开放,深化改革基本国策的贯彻,使我国医院药学科在探索科学管理的道路上呈现了生动活泼的局面,就当前国内药学科主要的几种管理模式分述如下:

(一)全面质量管理 全面质量管理(total quality conrtol,TQC)起源于美国。六十年代后期,日本又有了新的发展,自1978年开始在我国工业企业试点并推行。TQC要求是:必须有全体人员参加,以数理统计为基本手段,充分发挥组织管理的专业技术的作用,建立一套完整、严密的质量保证体系,以确保研制、生产质优量多的产品。上海医科大学华山医院药学科实行下述六个方面TQC:

1、建立和健全以岗位责任制为中心的各种规章制度。

2、制定严密的制剂工艺规程。

3、实行制剂制备全过程的质量管理。

4、实行配方全过程的质量管理。

5、制订分析检验的质量管理。

6、成立全面质量管理小组。

该科在执行TQC中认为领导重视,组织落实,必要制度三者缺一不可,同时认为要提高TQC水平,现代化管理手段(微机管理)及人员优良的素质是关键。

沈阳市第四人民医院药学科的实行TQC中重点抓组织建设、制定标准、完善制度、狠抓检查四个环节,使科室工作走向主动、协调、统一的局面。

成都军区324医院药局用TQC理论,采用PDCA循环法抓住了全过程的质量管理,全指标的质量管理,全对象的质量管理,全方位的质量管理,使药局工作的各个环节,取得了最佳质量。

(二)目标管理 目标管理management by objective,MBO)是以泰罗的科学管理和梅奥和行为科学两种理论为基础的一种先进管理方法。目标管理以运筹学为理论全面地使用数学方法、着眼于系统分析、综合行为科学即人和主导作用,使计划决策、方案设计、生产实施等取得全面最佳化,从而收到最大限度的成效。MBO的核心是系统分析、定量概念、人的因素为三个基本要素。第三军医大学附属三院药学科自1986年以来,结合药学科的全面工作用目标管理,以经济为基础,药学专业技术水平为核心,遵循先进性、科学性、可行性准则,实行“目标管理、责任承包”取得了明显效果。“目标管理、责任承包”的方法与内容简述如下,方案实施包括:确立总目标;制定目标决策;规划目标流程;目标跟踪控制四个方面。实施中采用三级考核:即科领导定期检查、各室使用工作月报表,个人建立考评制度。MBO体现对一个单位全面发展的要求和方向,是一种全方位的管理,几年来该科在保障全院医疗科研、教学任务的工作中成绩显著,科室的自身建设专业发展、科研教学等得到了提高,人员的思想状况和专业素质得到了相应提高,几年的探索和实践,认为“目标管理、责任承包”对于药学科的科学管理是行之有效的。

(三)经济承包制管理 随着开放改革深入发展、国内一些医院药学科以实行经济承包、独立核算作为药学科体制改革的一项重要内容。医院药学科的经济承包必须以药品质量,服务质量,工作质量为中心,以保证需要为前提,以国家政策、法规为依据,以完成一定的利润为指标,从而使药学科的经济承包管理沿着健康的方向不断完善和发展。湖北医学院附一院药学科自1985年实行经济承包制,其承包方案包括:基本原则,任务与责任,权利与利益。该院认为医院药学科实行经济承包制是药学科管理体制的一项重大改革,给药学带来了勃勃生机。一改过去人僵化的管理模式,促进了药学科的发展。他们的体会是:(1)建立健全岗位责任制是实行经济承包制的重要基础。该科共分112个岗位,制定细则达753条。(2)提高管理水平,是实行承包制的重要保证。他们采用了“企业管理”的手段,实行两级核算双百考核,保证了经济承包任务的完成。(3)严格考评和奖惩制度是落实经济承包制的有力措施。

不少单位在实行经济承包制管理中指出:要正确处理社会效益与经济效益的关系,纠正片面的追求利润指标,忽视药品质量,克服唯经济手段管理倾向。但实行经济?

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管理灵活性,保证药剂科系统正常运行,发挥最佳运行效果。从系统管理角度看,医院药剂科可以实施二大运行状态:惯性运行(正常运行)和调动运行(随机运行),以保证药剂科最佳运行状态。在实施系统工程理论管理中必须注意整体性、关联性、动态性和最佳化四个原则,经过实践体会到系统管理为药剂科进行科学研究,组织管理,实施指挥调度,提供新的思路使药剂科工作达到标准化、规范化、程序化、科学化。

(五)标准化管理标准化管理以责任制为核心,以提高工作人员素质和单位整体效益为目的,促进各项规定和制度落实的一种科学管理方法。

1、药品管理标准 标准制定依据主要由《药品管理法》及实施办法,《医院基本药品目录》、《特殊药品管理办法》(包括毒性药品、精神药品、麻醉药品、放射药品)等,这些具有法规的管理标准,使药品管理达到科学化,规范化,标准化。解放军266医院药械科提出“建立标准制度,落实标准管理,实行标准供应,应用限额管理”的具体方法,有效地保障了临床供用和加速经费周转,提高了工作效率和科学管理水平。浙江丽水地区药栓所总结该区历年中药检查经验,总结中医药费科学管理方面的设想,健全八项制度即购药进库验收制度,药库药房贮存保管制度,贵重药品管理制度。

2、技术专业标准医院制剂无论从医院药学还是从保障用药安全,它的重要性不能低估?

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点统计、实耗实消式

(一)概述医院药学科“经济管理”部分的主要指导思想和总体要求是“金额管理、重点统计、实耗实消”的药品管理原则,这是药房药品的售价记帐,重点统计和药房管理责任制相结合的一种方法,是当前国内各级医院通用的管理制度。

药品的金额管理系指用货币量来控制和核算药品在医院流转中的各个环节,即药库、药房和各科室药品的入库、出库,领用、消耗出口和结存要按数量、单价、金额记帐。不同的是为了管理和核算的需要,药库以批发价对入库、出库,结存进行金额管理,药房、药品的领进、销售、结存是以零售价进行金额管理,药品的重点的统计就是对本单位经营的重点药品从入库、出库、领用、消耗、出售、库存都要进行数量统计。重点统计的药品按目前管理的要求分为:(1)麻醉药品;(2)精神药品(一类与二类);(3)毒性药品;(4)自费及贵重药品。要按照卫生行政部门规定的统计范围和品种进行数量上的统计,以满足药政管理方面的需要,也是金额管理的重要手段。实际消耗就是各调剂点实际销售和有关科室实际消耗的药品,按照实际金额向财会部门报销、结算。

(二)实行“金额管理、重点统计、实耗实消”的药品管理方法,要做好六个重要环节的工作

1、严格药品的出入为验收核对手续;

2、处方划价准确(最好采用微机划价);

3、住院与门诊处方金额每日与财务部门核对清楚;

4、对逐日消耗的统计药品按月盘点库存;其它药品按季盘点库存,盈亏要查明原因,并及时处理走帐;

5、必须按调价通知单及时调价,并及时盘存调价药品;

6、建立药品的调何时、报损登记和盘点制度。以上管理原则,药品金额管理是主要环节,重点统计是基础,是保证金额管理的辅助环节,而实耗实消是目前药品管理的主要目的。

(三)统计药品的管理建立重点药品统计制度,对所有统计药品按处方逐日统计消耗数量,填写“统计药品逐日消耗统计表”,据以登记专柜管理的重点药品数量明细帐,结出帐面结存数量与实际库存数量核对。发生差错应及时查明原因,按规定填写药房药品盈亏损耗报告单,报经领导审批后处理或据情追查责任赔偿损失,严肃处理。从经济管理的角度,有人建议把药学科全部经营的药品分成三类管理,即类似《经济管理杂志》上介绍的美国ABC管理办法。

A类药品大约占全部总数的10%左右,但金额占全部药品总金额的60%左右。

B类药品的数量约占全部药品的20%~30%,金额约占全部金额的20%~30%。

C类药品的数量约占全部药品的60%~70%,金额约占全部金额的10%~20%。

从这一点来看,我们只要管理好A类药品,对其中比较重要的部分实行统计,就能从宏观上控制全部金额的60%左右,特别是配合加强自费药品的管理,收到的效果将会更好。

凡是进行数量统计的药品,必须同时建立明细帐逐日进行统计,坚持做好日清月结的帐物核算工作,不可积压、拖延。一般统计药品的数量与品种可根据各自医院的具体情况而定。但麻、毒、精神药品及自费、贵重药品必须进行统计,一般认为省级综合性医院统计品种应控制在50~60种左右,各级医院统计药品的数量与医院规模成反比,即医院愈小要求统计的药品愈多,这种现象很不合理。

目前,有一种主张,无论哪一级医院,任何药品都要进行统计,因为全面统计比较固定、简捷,只有严格之功,没有东选西挑之过。特别引进微机之后,进货、销售等都存入微机内,购进、销耗与结存都清楚地表明,盘点的实际数量与理论结存之比实际上就是“全统”的概念。这种复杂的统计工作由微机来完成,在实际工作中并不是一件困难的事情,在不久的未来将在二级以上医院成为现实。

(四)建立各调剂点药品管理责任制 药房药品管理责任制是岗位责任制的一个重要内容,是实行“售价金额核算、重点药品统计”的中心环节。因此,应当根据各自医院的情况划分调剂点,而每个调剂点(药房)的药学人员对其经营的全部药品承担经济责任,各调剂点内应明确职责、合理分工,使药品的领进、出售、统计、保管、记帐、当日处方金额汇总与收费处核对等,各个环节都有人具体负责,并应接受财会、审计部门的指导和监督,做到帐表,帐帐,帐物相符。

(五)建立健全各全环节的手续制度,确保核算准确药房(各调剂点)在分工负责的基础上,负责领药的药学人员对领进、调入的药品要认真验收,核算价格,要加强价格管理,执行价格政策,做到药品明码标价,以防差错,为便于统计和核算,麻醉、精神药品,西药及中成药要分别填写,划价必须准确,药品费不得与注射费、处置费混在一起,对药品的领取、调入出售、变价、升值、残损、盘点、交接等都必须建立必要的手续制度,填写正规的凭证,按一定的程序传递。

(六)实行定期盘点制度由于各个药房经营的药品除列入重点统计的外,早时只记付、收金额,没有实际收付数量,因此最好每月,最少每季进行一次实地盘点,以确定库存药品实有额。财会部门应加强与药房的由帐核对工作,并据以调查各个药房所经营药品的总金额。盘点实在结果与帐面金额发生差异时,应查明原因及时处理,以保证帐实相符,差异的处理要严肃认真,填写药品残损报告单,报请药剂科负责人审查后,由财会部门报医院领导审批后处理。每季进行实地盘点时,最好在盘点表上同时填写数量和金额,必要时财务会计要协助盘点。

(七)加强药品的管理,确定合理的损耗率对于有损耗的药品,应该经过调查研究,逐步制定出合理的单一品种或综合的药品损耗率。对经常有溢余的药品也要调查研究,摸清规律,定明药品溢余率,以便据以掌握和处理药品的损耗率和溢余率。综合的合理损耗(升溢)率,一般不应超过季度消耗总额的0.3%(西药、中成药)。

(八)影响药品盘点准确率的因素盘点误差率的计算公式为:

控制范围:±3‰(中药饮片5‰)

*理论结存金额=上季转存+本季领入+调价因素-报损金额-李季销售金额

例如:某调剂点盘点情况如下:

(1)本季实际盘点金额350000元

(2)上季转存340000元

(3)报损金额1000元

(4)药品调价因素6500元

(5)本季领入金额360000元

(6)本季处方总金额355000元

带入公式:

即该调剂点本季度盘点误差为-1.426‰。

目前,我国各级医院在实际盘存过程中误差率较大,其原因有以下几种:

1、调价因素药品价格变动后,不能及时盘点库存数量,做出及时调整,从而引起药品库存金额长或短,从而影响盘点的准确性。

2、破损因素药品在搬运及销售过程中,有时发生破损,如不及时准确的报损,也会影响帐实不符,造成盘点不准。

3、计价准确率因素假如整个调剂部分划价偏高,平均每张处方多收0.05元,每季处方量5万张,那么每季就多收2500元。如按上述调剂点理论结算:350500元,±3‰为1051.5元,单这一因素就超出控制范围。

4、盘点准确性由于品种多达1000余种,而每一种药品的规格、单价、产地又有不同,所以如果组织工作做得不好,很容易造成盘点差错。因此,盘点时一定要认真负责。

5、其它因素这些因素比较复杂,如多发或少发给病人药品,借药不还等等。因此要加强对药剂人员的政治思想教育,不断增强其责任心和执行规章制度的自觉性,还应根据各自单位的特点,建立健全各种岗位责任制,严格经济责任,实行奖罚制度。

(九)存在问题及对策各级医院领导加强对药剂工作的重视,特别是加强对调剂工作的重视,配备充足的财会人员,使药剂工作管理从经验管理向科学管理迈进。有条件的医院药学科要尽快实行药品的分户核算,并逐步达到“量化管理”,以适应目前公费医疗制度改革后对药剂工作新的要求。所谓的药品量化管理是一项非常重要的药品管理改革,由于多年来管理工作不严,非常容易给不法分子大开方便之门,他们可以随心所欲,想干什么就干什么,骇人听闻的贪污盗窃案件时有发生,有的贪污盗窃金额达数万元之多,这种现象严重地损害了药剂工作者的声誉,也给社会主义的医院造成了难以挽回的政治影响。而这种改革必须用经济核算和药品数量统计相结合的办法进行。要严格按照卫生主管部门下达的指示精神,抓好药品调价、报损、计价工作,所有有关数据都要求准确,否则盘点时的药品数量将会出现极大误差。目前国内有些医院已经开始进行这方面的改革,使逐步从“金额管理、重点统计、实耗实消”向全面量化管理迈进,即“金额管理、全面数量统计”。

三、目标管理、责任承包式

(一)概述目标管理(management by objectove,MBO)是以泰罗的科学原理和梅奥的行为科学两种理论为基础,发展形成属于管理科学范畴事先确定工作目标和实现目标的方法的一种先进的管理方法。在医院改革中,许多医院对药学科实施了“目标管理,责任承包”,进行了科室管理的初步尝试,取得了明显效果。第三军医大学附属第三医院药局汤关龙药师为探索出医院药剂科科学管理的新模式,对MBO在实践基础上加以系统论述,对药学科的科学管理作出了贡献。

确定实施目标管理后,应重点抓住MBO中系统分析,定量概念,人的因素等三个要素,结合药剂科的全面工作,以经济为基础,药学专业技术水平为核心,遵循先进性,竞争性,可行性为准则,制定目标管理方案。

(二)确立总目标以常的医药工作方针为指导,深化改革,提高自我发展能力,加强科室自身建设。根据本院实际情况和有关药学信息,制定药学科年终发展的总目标,要注意科学性、先进性、可行性。

(三)制订分目标按照系统分析理论,将药学科分为调剂学药学信息、临床药学、药物研究、制剂等。制定的相关目标有:提高经济效益;努力创收;开展学术研究;严格质量管理;人才培养与业务建设;思想建设与行政管理六个方面。按照量的概念,对各分目标尽可能以定量的方法提出目标值,制订保证目标完成的有力措施,以行为科学的核心——人的因素,即充分调动人的内在动力和积极因素,将各个分目标落实到有关和室和人,各司其职,各负其责,责任承包,以保证目标的顺利实施完成。

(四)规划目标流程目标管理已从定性的描述发展到定量的预测,因此在规划目标流程时,采用管理科学技术方法之一——预测技术,对全年主要工作按季度或月份,以总目标为中心,作好全面、妥善的工作规划。执行过程中根据具体情况可以作适当灵活调整。

(五)目标跟踪控制依照数学统计原理,采用坐标作图法追踪主要目标完成情况,同时还建立统计图(表)等,对全面工作的完成做到有力控制。

目标管理是责任承包的基础,执行责任承包中,不能以“包”代“管”,防止偏向,因为目标管理是现代管理科学中的重要方法之一,具有理论指导性,它体现在一个单位全面发展的要求和方,从责任与方向;而责任承包又是目标管理在方法上的深化,突出一个“包”字,从责任与效果两个方面保证了目标管理的顺利进行。针对目标-目标值-措施的具体内容,均按要求落实到室与人。如:以“提高经济效益”为例,制定了全年完成纯利润XX万元的目标值,各室按照这一目标值,分别按超额20%的数字承包相应的金额,并依月份分配完成数值,第月进行定量考核,考核的数字与各室的奖金挂钩。由于在“经济效益”中以“承包”引进了竞争机制,加强能级管理,充分调动各级人员的积极性,扩大药品采购渠道,保证药品正常供应;提高制剂生产能力,努力开发,创新产品,力争超额完成承包目标。又如:在“严格质量管理”这一目标中,加强制剂产品合格率,大输液澄明度合格率,毒麻药符合率等六项指标,制定相应的岗位责任制和规章制度,落实到各具工作岗位和个人,即若某项指标出现质量不符状况,则可查出某个岗位上的执行制度情况和当事者,体现了“责任承包”的要求,加强了每个人的工作责任性和主观能动性,从而有力地促进了执行规章制度的自觉性,进一步强化了质量管理。在“目标来之不易、责任承包”中,还包括开发创收、学术研究、业务建设、思想工作、行政管理、人才培养等众多的目标要求,尽管内容复杂,但执行中始终体现“责任承包”的要求,重点抓住“经济管理”这个一切工作的基础,明确提高药学专业水平这一个目的,以此带动各项工作的全面发展。

(六)注意事项经济管理是整个“目标管理、责任承包”的基础,因此必须以经济效益来衡量管理的成功与否,否则就无从谈起,然而我们更清楚的认识到经济效益不是唯一的目的,更重要的是如何全面提高科室的素质和水平,即在医院药学工作中有所作为,为达到总目标,要加强三个方面的重点投资:即技术投资、人才投资、科研投资。努力提高业务工作能力和技术学术水平。为开展新技术,新业务和科学研究等工作提供良好的条件。加强对业务学习的指导、督促、检查,建立干部平时考核的最低标准,规定包括每月完成的学习笔记、文接卡片、论文、稿件、译文、授课、学术活动等内容,建立年终专业和外文考试制度,注意全面提高,有利于药学技术人员的技术水平。职业道德水平等整体素质的提高。

实行目标管理,做好奖惩分明,这是做好一切工作的基础。严格的管理作风的养成不在一朝一夕,必须持之以恒,奖与惩不只是经济上的区别,更重要的是树立一种良好的风气,分清是非,奖者为大家树立榜样和精神,惩者为大家提供教训和反省,在坚持原则的前提下提倡人与人、室与室之间的竞争,在竞争中实施“目标管理、责任承包”。

多数医院的实践证明,“目标管理、责任承包”对于药学科的科学管理是行之有效的。

四、药学科的企业化管理式

(一)概述 随着市场经济的深入发展,其对医院药学科的影响也随之扩大,给药学科带来了各种各样的冲击。为了适应市场经济的变化,药学科如何生存和发展是摆在目前药学科领导面前的最实际的问题,急需解决。企业化管理引进医院药学科,可望得到好的成果。药学科不能完全摆脱现行的管理模式,药学科的各项工作必将受到现行医院旧的管理模式的影响。如果不在管理模式上进行改革,药学科就难以打开局面去迎接经济的挑战。设想从根本上转轨变型,彻底改变药学科的管理模式,具体内容是将药学科由现行的事业型转变为企业化的综合目标管理制。

(二)企业化的综合目标管理 其中心是将药学科改革成一个具有相对自主性和独立性的经济实体,相对自主和独立性主要表现在药学科从行政上仍是医院监管的一个下级单位,医院可通过高标准的医德医风和技术质量等综合目标监控管理药学科。但从经济管理上药学科是一个独立自主的经济实体,实行独立核算。鉴于药学科固定资产占的比例不大,要提高药学科的经济实力,、关键在于如何引入企业管理办法,运用好流动资金,提高资金周围转、减少库存积压。可以考虑引进股份制,在经营管理上实行股份企业管理,将药学科的资产转为股份,集体和个人按一定比例参股,分配按实际股份比例进行。这种管理方式有较大的可行性,其原因有以下几点:一是这种企业综合目标管理能比较客观地体现国家、集体和个人利益关系,使工作量直接与经济效益挂钩,能调动工作人员的积极性,改变现有大锅饭的状况。由于大家的参股,能促使大去关心和爱护这个集体。二是医院通过综合目标监控药学科的全面工作,制定一系列管理制度,按照药学科工作制度和要求去奖惩。避免片面追求经济利益而忽视药剂工作仍要确保医疗工作的正常进行,要认真完成药学科工作任务中的各项指标。三是药学科在经营管理上具有相对独立自主性,可设立发展基金推动药学工作的发展,满足临床对药学工作提出的新要求。四是药学科有一定经济实力去参与药品市场调节,控制药品经营成本,减少药品成本受市场经济的影响,提高经济效益。

药学科这种转轨变型工作是一个复杂的系统工程,需要领导的支持和全体人员和积极配合,综合目标管理应包括社会效益和经济效益两大指标的管理。在社会效益方面,药学科工作任务的完成应得到保证,服务质量应提高到较高水平。在经济效益方面,调整国家、集体和个人三者之间的经济利益关系,充分体现按劳分配的原则。如何保证综合目标管理工作顺利进行,首先,医院领导要成立一个考核小组,定期对药学科各项工作按目标管理指标进行考核。目前医院分级管理中对药学科提出了严格的管理指标。三甲医院药学科达标的10条标准完成的好坏是考核药学科工作成绩的重要依据,也是经济分配的主要指标。第二,药学科实行经济独立核算,经济管理指标和经济效益的分配原则由医院和药学科协商制订。在具体分配方法上应充分照顾国家、集体和个人三者利益,按参股比例进行利润分配。科室在上交利润和留存科室发展基金以后,根据工作程度和强度制订内部资金分配方法。其余红利分给参股者。第三,实行企业型管理后,药学科内部相应的也要进行管理改革,根据各部门的实际情况和特点,结合药学科达标标准,制订一系列的内部管理指标,将这些管理指标层层落实,实行科室与班级间责任制管理。

通过引进企业化管理的一些先进方法,使药学科的管理上一个新台阶,将药学科变成医院行政管理整体中的一部分,但在自身经营管理上是一个相对独立的实体。在医院争创“三甲”医院的过程中,使药剂科工作有个质的飞跃。

五、药房的量化管理式

作为一种大胆地尝试从1984年初开始,李铜炳设计并在其院西药房实施了量化管理方法,实际收到了三个方面的效果:①发掘和有效地利用了人的能力。②对人员的工作成绩、工作能力、工作态度给予了恰如其分的评价。③给予公正和待遇,较好地体现了各尽所能按劳取酬的原则。

(一)概念 量化管理就是按一定标准将考核内容定量化,对考核对象进行事后记量考核,依据记量结果实施奖惩的一种考核管理办法。具体说来,就是将药房的全部业务和工作项目分门别类地建立量化标准,然后根据量化标准对药学人员个人的实际业务行为进行逐日记分,在考核其末用个人记分累计数相互比较并与工资奖金挂钩,从而实现各尽所能按劳取酬。

药房量化管理办法包括量化标准、记分法、工资资金计算法三个方面的内容。

(二)量化标准 分为工作成绩、工作能力和工作态度三类。

1、工作成绩

(1)处方划价,每张0.03分;

(2)处方调配,每张0.06分;

(3)特殊药品处方配发并销帐,每张1.2分;

(4)缺药登记,每种1分;

(5)新药介绍,第种1分;

(6)从药库领拨药品并填充到位,每件(种)3分;

(7)清洁卫生,每处5~10分;

(8)协定处方调配,散剂每包计0.1分,片剂每6#×15包或12#×12包或24#×10包或30#×8包或100#×5包计1分;

(9)公差,外出每天100分,内务每小时15分;

(10)统计处方登记工分,每日60分。

2、工作态度

(1)劳动纪律:要求按时上下班、坚守岗位、服从安排。①当月无以下违纪行为者月末奖励100~200分。②迟致电、早退、溜班等脱岗行为,按时间长短分别扣罚10~100分。③病假凭医生证明,事假超过3天凭院长批条。④临时有急事须外出时,需经药房负责人批准,每次以半小时为限,每月累计不超过两小时,且每次外出每分钟罚扣0.5分。

(2)工作责任:要求热情、细致、认真、准确。①处方划价合格率要求达98%以上,每降低1%罚扣50分,每升高1%奖励50分。②处方配发载差错:每发错一次罚扣10分,每月无差错,奖100分。③对开门见山人热情耐心:每月无争吵者奖100分,若与病人争吵每次罚扣50分。

(3)相互协调:要求分工协作积极努力完成任务。药房有主班、行政班三种班类,其职责是:①主班:处方划价、审核、配发;调剂台上药。②夜班:处方划价、配发。③行政班:统计处方登记工分;领拨药品;调配协定处方;新药介绍缺药登记及其它。

每周两次排定后不可更改,更改班次者每次罚扣20分。

3、工作能力要求坚持业余自修药学专业知识,每半年为一学期,每学期有计划总结,能运用于实践。

每学期初根据各人实际水平指明学习范围,期末考试测验做出评价:考分80以下罚扣50分,考分81~90分奖50分,考分91分以上者奖200分。

(三)记分法

1、记分表记分表有两种,一种是工作成绩统计日报表,由主表和附表两部分组成,主表将工分按工作项目分类填报到个人名下,附表用于补充说明行政班工作情况及工分。另一种记人表是工作态度、工作能力考核登记表,主要内容有药学人员姓名、登记日期、奖惩事由及奖罚分数。

2、记分法工作成绩统计日报表由当班统计员按当日工作情况当时登记到人,月末汇总出各人当月工作成绩总分,季度末再汇总得各人季度分。工作态度、工作能力考核登记表由药房负责人采取抽查考试等方式考核分数进行登记,每季度末汇总。

(四)工资资金计算法

1、资金计算法 个人季度资金=药房季度奖÷药房季度总分×个人季度总分

2、工资计算法

第一步:将个人季度总分析算成工时。

(1)药房季度应出勤工时为:

25.5天×7小时×8人×3月=4284小时

(2)每小时工时相当工作分数为:药房季度总分÷出勤工时总数=每小时工时相当工作分数

第二步,计算个人每小时工时工资:

个人每小时工时工资=个人应得月工资÷全年月平均工作日数÷全年平均日工作小时=个人应得月计时工资÷25.5天÷7小时

第三显。用个人得分计算实得工资:

个人实得季度工资=个人每小时工时工资×个人季度总分析合实际工时

3、举例 1992年第一季度某院西药房总工分是55104分,其中甲药师季度总分7188分,乙药师季度总分6315分,医院下发到西药房的季度资金元,工资按计时工资甲药师月计工资为105元,乙药师月工资为82元,该季度平均人数8人。甲乙两药师的工资资金计算如下。

(1)计算小时工资

甲小时工资=105÷25.5天÷7小时=0.459元/小时

乙小时工资=82元÷25.5天÷7小时=0.495元/小时

(2)生每小时工时相当分数

55104分÷25.5天÷7小时=12.86分/小时

(3)个人季度总分折合实际工时

甲实际工时=7188分÷12.86分/小时=558.93小时

乙实际工时=6315分÷12.86分/小时=491.07小时

(4)个人实得季度工资

甲季度工资=0.588元/小时×558.93小时=328.65元

乙季度工资=0.459元/小时×491.07小时=225.39元

(5)个人实得季度资金

甲季度奖=960元÷55104分×7188分=125.22元

乙季度奖=960元÷55104分×6315分=109.89元

(五)量化管理的优点 量化管理方式最突出的特征就是把个人工作实际成绩、工作能力、工作态度与工资资金通过量化标准建立合理的数量关系,从而尽可能地实现分工合各尽其职、按劳取酬,并由此调动职工的工作积极性,发挥个人的能动作用,完成各项工作。

这种管理方式从管理体制上打破了行政命令,从分配体制上打破了平均主义,在行政事业的管理改革方面是一种积极的探索。当然,由于药学人员从事的是体力与脑力相结合的劳动,所以,除了对其工作成绩、工作能力、工作态度等可量化的方面进行计算评价外,还需要对其思想品德,业务能力等不可量化的方面通过定期个人总结、群众评、组织审查等方式考核,从而达到全面考核的要求和目的,实现药房的现代化管理

第十八章 电子计算机在医院药学管理中的应用

一、电子计算机在医院药学管理中的重要意义

医院药学管理微机化是根据我国的国情,把医院药学工作从传统的经验管理上升到科学管理的一个新的转折,是现代科学管理在医院药学管理中的体现,其核心思想就是把医院药学工作做到制度化、科学化、规范化、标准化。是医院各个方面工作达到高效率、高效益、高质量的重要手段。

(一)科学技术发展的必然医院药学工作也在日新月异的向前发展,现代医院药学的科学化管理,必须应用高科技。计算机在医院药学中的广泛应用,是高科技发展的必然结果。有利于提高经济效益,实行医院药学微机化的管理,是医院的医疗、科研、教学管理现代化的重要标志。

(二)经济效益已成为衡量一个单位管理水平和事业盛衰的重要标志药品供应是商品流通领域,市场经济规律同样在起着重要的调节作用。对医院的药品供应来源,必须树立质量和效益观念,为临床提供高疗效、低消耗的供应品种配备方案、合理的库存周转方案、严格有序的管理方案,以求取得最佳的经济效益和社会效益,使用微机管理可以达到这个目的。

(三)有利于选择最佳的药品供应方案医院要增加限额管理的认识,参考药物的临床疗效、毒副作用、市场货源、药品价格等因素,经综合处理后制订出最优化的供应方案,管理方案等。使医院的药品供应与管理摆脱随意性、盲目性,逐步走上科学化、标准化、规范化管理的轨道。

(四)有利于制订最佳安全、合理用药方案提供药物配伍变化、不良反应、药品相互作用等信息,为临床安全合理用药提供帮助。

二、电子计算机的基本结构

电子计算机是由运算器、存贮器、输入设备、输出设备、控制器五个部分构成的(图18-1)

计算机系统的组成

图18-1计算机系统的组成

电子计算机是模仿人的普通计算活动而创造的。普通的计算活动,一般需要有算盘或其他的工具计算。运算器就相当于进行数字运算的“算盘”、“记录纸”和笔,控制器就是进行运算协调工作的“指挥者”。

(一)运算器是直接完成各种数字运算或逻辑运算的装置。

(二)存贮器是存放数据和程序的装置,也称作记忆装置。具有记忆功能。

(三)输入设备是向计算机内送入原始数据,计算程序及其他安符的设备。

输入设备有纸带输入机、卡片输入机,光学读出机和模拟量输入通道等等。

(四)终端设备“终端”的概念来源于通过电话与计算机站联机工作的实践。当把多台计算机构成网络时,控制打印机或显示器通过终端设备输入必要的字符或信息后,远方计算机主机就能够响应和运算,运算结果即可由终端设备打印出来或显示出来。

(五)控制器是整个计算机的指挥系统。它可以发出控制信号来指挥计算机自动地协调地进行工作,而控制器则是根据事先编好的程序来进行的,控制器一般由电子线路构成,在微型计算机中一般是一块大规模集成电路的片子上的一部分。

三、电子计算机和种类

(一)按计算机形式分三大类:

1、电子数字计算机它是以数字形式的量值在机器内进行运算的计算机;

2、电子模拟计算机它是用连续变化的电压表示运算量的电子计算机;

3、混合式电子计算机它是使模拟技术与数字计算灵活结合的电子计算机。

(二)电子数字计算机按功能分:

1、巨型机如:国产“银河”计算机(每秒钟运算一亿次)。

2、大型机如:国产DJS950甲机。

3、中型机如:国产DJS-200系列机。

4、小型机如:国产DJS-100系列机。

5、微型机如:联想系列机。

6、袖珍计算器

四、电子计算机软件系统

(一)分类计算机软件大致分为三大类一类是面向用户的:包括语言处理系统;辅助系统;应用程序库和数据库。二类是面向管理人员的:包括诊断修复系统,日常事物管理系统。三类是面向计算机本身的:包括故障处理系统;输入输出系统;管理程序和操作系统。

(二)计算机软件的基本内容从系统工程角度分计算机软件,基本内容有两类,一是系统软件:它是厂商连同硬件一起提供给用户的,又叫随机软件;二是应用软件:它包括应用软件库和用户程序。应用软件库是某些行业或单位经常使用的软件具有一定的通用性,如会计管理程序、工资管理程序、医院通用事物管理软件包、数理统计软件包,数据库软件,电子数据表等。

(三)计算机的语言处理程序

1、编译程序用编译程序的作法,就是事先编一个称为编译程序的机器指令程序放在计算机内,当用算法语言编写的源程序输入计算机后编译程序便把整个的翻译成用机器指令表示的目标程序;然后,机器在其它必要的辅助程序的协同下,即可执行目标程序并得出运算结果。编译程序和有关的辅助性程序合称为编译系统。

2、解释程序这种作法是事先编一个称为解释程序的机器指令程序放在计算机内,当源程序输入计算机后,解释程序不是象编译程序那样把源程序整个地翻译成目标程序后再执行,而是对源程序边解释边执行。解释程序连同有关的辅助性程序合称为解释系统。一般计算机上的BASIC语言,大多数是解释程序(又叫解释BASIC语言),也有少数情况下是编译程序(又叫编译BASIC语言)。一般说来,解释BASIC语言便于“人机对话”和出错时检查和纠正,但速度不如编译BASIC语言来的快。

(四)操作系统操作系统是系统软件的核心和关键,操作系统的主要功能是:

1、进行资源分配使若干用户程序共享系统资源。这里所谓的“资源”,是指主机的内存贮器空间、中央处理器的工作时间、外部设备和监视功能等硬件和软件两方面怕功能。

2、进行输入输出管理缓和输入输出设备和中央处理机的速度不匹配的矛盾,并可对输入输出设备统一调度,使计算机的吞吐量增加。

3、控制计算机的运行在高级的操作系统中,如在UNIX操作系统中,用户只要把源程序输入到计算机,则从源程序编译到目标程序的执行得出运算结果都由计算机自动进行。

4、进行文件管理有的操作系统中有一个文件管理系统专门对文件和数据进行组织和管理,使用户能方便地存入文件和数据,并使若干用户共享文件和数据。

5、用户分时系统有的操作系统能进行分时管理,让许多用户利用自己的终端设备(即远程的输入输出设备)使用计算机,对每个用户来说好象自己独占计算机一样。操作系统的这种功能叫用户分时系统。

总之,操作系统提高了计算机的使用率,充分利用了计算机的资源,并且方便了用户。操作系统已成为电子计算机运行不可缺少的软件。

五、电子计算机性能指标及配置

(一)计算机的性能指标计算机的技术性能由它的系统结构、指令系统、硬件组成、软件以及外部设备配置等多方面因素决定,下面以微机系统为例,简要介绍几项主要的技术性能指标,以供选配微机时参考。

1、字长字长是指计算机进行一次基本运算所能处理的二进制位数,字长标志着计算精度、计算机速率,因而字长较长的计算机,相对而言具有更强的信息处理能力。例如:现在的486型微机字长为32位。

2、存储器容量内存储器容量一般指现有的大小和可扩充到的最大容量。486型机一般配4M内存,可扩充到32M内存。

3、运算速度一般用机器主频的大小来表示。如486/66就是指微机主频为66M(兆赫),主频越高运算速度越快。

4、总线及接口微机总线按性能由低到高依次ISA、EISA、VESA,PCI,它们的数据传输速率分别为:9MB/秒、33MB/秒、132MB/秒。PCL和VESA总线都是局部总线,数据传输率也相同,但PCI更先进、性能更高,可支持多个外设,不像VESA主要是加速图形,是目前最先进的总线。接口是CPU和内存、外设、或两种外设、或两种机器通过总线进行连接的逻辑部件。接口只需强调标准性。

5、软件软件是能否发挥计算机效率的关键。一般包括操作系统、高级语言、应用软件和序等。另外,还应注意汉字的配置情况。

(二)计算机的配置

计算机的配置包括主机、显示器、键盘、磁盘驱动器、打印机和软件等,一般要求如下:

1、主机UPC主要有286,386,486,Pentium几种规格,CPU的规格相应地决定了计算机的型号。例如,常见的微机型号486DX2/66,其CPU即为486DX2/66。

RAM一般为2M~4M,8M及8M以上更好一些。

主机箱应留有一定的可4扩充插槽。

2、显示器有EGA,VGA,SVGA,TVGA等类型,VGA以上的显示器的分辨率都差不多,一般为1024X768,但点距有0.28MM,0.31MM,0.39MM之分。

3、键盘一般应为防水电容式、101个键。

4、磁盘驱动器一般应该配二个软盘驱动器(1.44M+1.2M)和一个300M以上的硬盘。

5、打印机比较常用的是24点阵针式打印机,如LQ1600K,AR3240,CR3240等。近年来喷墨打印机、激光印字机已逐渐普及。

6、常备软件

(1)操作系统:DOS,WINDOWS,UCDOS,2,13,天汇等。

(2)文字处理:WPS,CCED,WS.中文之星等。

(3)工具软件:PCTOOLS,压缩软件等。

(4)消毒软件:KILL,CPAV.KV200TFFU。

(5)语言软件:BASIC,PASCAL.C,COBOL.FORTAN,C——等等。

(6)数据库:FOXBRASE,FOXPRO,LOTUS1-2-3等。

六、电子计算机多媒体技术与通讯网络

面向对象编程技术、多媒体技术和计算机通讯技术是90年代三大热门技术,他们将彻底改变传统计算机概念,给计算机技术带来新的活力。是计算机应用上的一声重大革命,随着我国计算机事业的发展,必将为医院药学事业的发展产生巨大的影响。

(一)多媒体技术

媒体技术即信息的存储实体,多媒体(Multimedia)也就是可以存储处理、传递多种媒介信息的实体,实际上是一个能处理和提供声音、图象、文字等多种信息形式的计算机系统。它使计算机成为继印刷、广播、电视、电影等传统大众传播媒介之后的一种全新的信息传播媒介。它的最大特点是集成和交互,即变传统媒介只能使人们被动接受信息为可以让人们主动交互,并且是数字化的、多种信息表现形式(如声音、图像、文字等)的集成。

多媒体技术实际上是现代计算机科学的综合应用。这些技术成果主要包括:高速处理器、高速网络。大容量存储设备(如CD-ROM和W-ORM),数据压缩技术的新算法及数据结构,全屏活动图像的实时处理技术,触摸系统技术,面向对象编程技术,信息存储及检索技术,超级文本和超媒体技术,并行处理和颁布式系统技术等。特别需说明的是,计算机实时操作系统为多多媒体应用提供了一个坚实的平台,使得不失真地同时播放视频信号和音频信号成为可能,目前广泛使用的Windows系统便是其中之一。简要地说:多媒体技术的意义在于大大提高了人们所能接触的信息量,并且改变了人们接受信息的方式。专家们普遍认为多媒体技术将引起计算机的下一场革命。

多媒体技术的应用范围很广,作为最具有影响的微型机多媒体系统(MPC),它的应用大体可以分为二个方面:

1、交互系统即采用人机对话的方式,按使用者的意愿对计算机存储的或光盘中的多媒体信息进行检索、编辑和各通道的同步播放,实现视、听讲多种信息的交流,如教育与训练、演示系统、咨询服务、电子出版等。使人们接触和可资利用的信息大量增加。

2、同计算机网络相结合产生以下三个层次的应用:电子邮件、电视会议和由计算机支持的协同工作(CSCW)等,使得实现无纸化世界和消除地理障碍成为可能。

(二)计算机通讯技术计算机网络

计算机网络(ComputerNetwork)是计算机技术与通讯技术紧密结合的产物,它是利用通信线路把位于不同地点上的多个计算机系统相互连接而成。在网络中,通过功能完善的网络软件的管理,可以共享某些硬件、软件和数据资源。

计算机网络的发展过程大致可分为具有通信功能的单机系统、具有通信功能的多机系统和计算机网络三个阶段。它的发展促进了计算机技术、多媒体技术和通讯技术的飞速发展。现代所说的信息高速分路计划,就是建立在计算机网络的基础上。

1、计算机网络的规模大小和设计目的虽然不同,但基本上都可以实现以下功能:

(1)实是集中管理半地理上分散的各个计算机系统相互连接起来,实现实时集中管理。

(2)共享资源由多个用户共享资源,可提高系统的经济性。可共享的资源包括硬件、软件和数据。

(3)同时访问多个系统计算机网络中,可提供一点到多点的通讯,即一个计算机系统(或终端)可同时访问多个其它计算机系统;同样,多个计算机系统(或终端)也可以访问某个计算机系统。

(4)提高系统的可靠性某个系统出现故障时,可由别的系统来代替。

(5)均衡负荷当某个计算机系统的负荷过重时,可通过网络把某些作业送至其它系统处理,充分利用网上各计算机资源进行协同工作。

(6)综合信息服务提供远程通讯、电子邮件、电子会议等功能,与多媒体技术相结合,可提供数字、声音、图像等多种信息的传输,成为信息社会中传送与处理信息的基本手段。

2、计算机网络的分类计算机网络复杂多样,可以从不同的角度对网络进行分类。实际上,一个计算机网络多数是一个混合型网络,通常按网络的覆盖面积分为局域网和广域网。

(1)局域网(LocalAreaNetwork,LAN)是一种小范围内的计算机网络,连网的各计算机系统或终端分布的地域范围一般限于几公里以内,因而信号传输速度快、网络建设费用低,非常适合我国各中小型单位的计算机联网。

(2)广域网(WideAreaNetwork,WAN)也称作远程网,连网的计算机系统或终端的地域范围可达几千公里以上。可实现不同地区和国家的信息联网。

3、计算机网络的组成计算机网络系统是由计算机系统、数据通信和网络系统软件组成的,从硬件来看主要有下列组成部分:

(1)终端:用户进入网络所用的设备,如电传打字机、键盘显示器、计算机等。在局域网中,终端一般由微机担任,叫工作站,用户通过工作站共享网上资源。

(2)主机:有于进行数据分析处理和网络控制的计算机系统,其中包括外部设备、操作系统及其它软件。在局域网中,主机一般由较高档的计算机(如486和586机)担任,叫服务器,它应具有丰富的资源,如大容量硬盘、足够的内存和各种软件等。

(3)通信处理机:在接有终端的通信线路和主机之间设置的通信控制处理机器,分担数据交换和各种通信的控制和管理。在局域网中,一般不设通讯处理机,直接由主机承担通信的控制和管理任务。

(4)本地线路:指把终端与节点蔌主机连接起来的线路,其中包括集中器或多路器等。它是一种低速线路,费用和效率均较低。

4、计算机网络的结构用连网电缆或传输线路将组成网络的各个设备物理地连接起来的方式,称为网络的拓扑结构。为表述和研究方便,常常把网络中的一个或一组设备抽象为节点,通信线路抽象为链路或物理信道,用图论的方法,根据拓扑结构分类,有下列5种基本结构(图18-2)

几种网络拓扑结构图

图18-2几种网络拓扑结构图

(1)总线型。如图18-2(a)所示。这种网络结构上的所有节点都连到一条主干链路上,这条主干链称为总线。该网络结构通常采用广播式信道,即网络上一个节点发出信息时,网络上的其它节点均可收到。目前,大爽数局域网都采用这种结构。

(2)环型。如图18-2(b)所示。这种网络结构中,各节点平等的连成一个封闭环,采用点到点式信道,即一个节点发出的信息,网络上仅有一个节点可以收到。这种结构也常用于局域网中。

(3)星型与树型。如图18-2(c)所示。对于型结构,存在一个中心节点,是其它节点唯一的中继节点,即节点间的通信者要通过中心节点,具有极强的集中控制能力。而树型结构则是星型结构按层次延拓而成的,同一层次中可以有多个中继节点,但最高层只有一个中继节点(称为根节点),是一种分级管理基础上的集中式网络。

(4)全连通型。如图18-2(d)所示。在这种网络结构中,任意两个节点之间均有物理信道直接相连。

(5)网状型。如图18-2(e)。这是最一般化的网状结构,连接各节点的物理信道呈不规则的形状。具有较高的可靠性,而且资源的共享也比较方便。

七、电子计算机的应用

(一)信息系统建立药学文献数据库,它可以从题目,作者姓名、单位、杂志、化合物结构名称和药理作用等各个方面进行检索,为目前世界这一领域中资料最丰富的一个数据库。随着多媒体技术和计算机通讯网络的建立,将使医院药学方面的大量信息,通过交互网络这一信息高速公路进行交流,使医院药学人员可以更快更多地从中获得药学信息,为临床安全、合理用药提供保证。

(二)文件检索及计算机网络欧美诸国大的药物研究机构及企业公司普遍设有电子计算机文献贮存和检索装置。一个科技人员可以在几秒钏内,即可查询到所需要的国内外已发表的全部论文和资料。

(三)临床用药监护仪临床用药监护仪(Ⅱ)具有检索504种常用中西药物的潜在性相互作用、不良反应、禁忌证、减量慎用症及204种注射液的pH值、配伍变化、成人剂量及老幼折算等七种功能,是应用于医疗卫生作为瞻性用药监护和回顾医疗质量分析的工具。

(四)资料整理根据程序,计算机所贮存的信息可按指令要求输出并打印,如再经复印,装订可成为书籍,手册等流通使用。

有人估计,计算机化药物情报发展的最终结果,很可能是建立一个具有全部诊断、病理、药理和药学情报的机器可读数据库,使任何人在任何时候均可利用这些情报。

(五)电脑控制给药电脑控制给药系统被称为开玛系统(CAIMASYSTEM),是一种按需要给药系统。如输液监护仪可自动控制药物注射的剂量和速度。“人工胰脏”就是用微电脑自动控制胰岛素的注入时间、剂量和速度,达到更好的治疗糖尿病的目的。对血压用电脑控制甚为平稳,用药量可大大下降。开玛系统的出现,给药理学及生理学揭示了一系列新课题。这是收效极速的待开发的新领域。

(六)保证合理用药美国许多医院具有联机给药系统,医院每个病区卫星药房都有一个终端设备,药师通过阴极射线管(CRT)和光电笔把处方输入系统。系统具有单位剂量调配、重点药物筛选、配伍禁忌筛选、抗生素使用评价等功能。处方输入后,系统马上告诉药师可能出现的药物相互作用等,从而减少抗药差错和不合理用药。

随着药物品种的不断增加,药物的相互作用日趋严重。仅依靠人体大脑大脑记忆掌握合理用药是难以做到的,目前,只有借助微机的优势才能成为现实。通过药品的品种、类别、作用、副作用等等,编辑成软件,输入微机,以便进行检索查询,提高合理用药水平,以达到病人安全有效的用药,减少药物的不良反应。

(七)临床处方设计计算机系统可根据病人情况,指出病人每天需要各种物质及其输液的数量,大大提高工作质量和效率。

(八)药物动力学计算美国有人用计算机对肾功能损伤病人所用氨基糖甙类抗生素的剂量进行计算,计算机预测血药尝试和实测值一样准确,避免了肾中毒。

(九)控制实验室条件室内的温湿度、光线等者用计算机自动控制,以保持实验室环境条件的绝对恒定,计算机作药物在体内代谢的实验时,只要把一种药物的投药方法、剂量及给药间隔时间送入系统,药物在体内的代谢曲线,即可在荧光屏上出现,它比化学方法测定血药尝试快而准确,效率高。

(十)用于计算LD50南京军区总医院杨友春等为BLISS加权回归概率单位法设计了一个高速、有效精确的电子计算机程序,药理工作者只要将毒性实验的原始数据输入计算机,平均在一、二秒钟内即可得到打印的广告牌结果报告单。

(十一)模拟实验第一种是将研究现象先作数学药理研究,通过电脑运算得出结果,然后再做动物实验验证。这样可取代大量的动物实验。第二种模拟研究是当现实条件不可能时,求助于电脑。这种研究方法可以开拓新的局面,值得注意。

(十二)药物动力学研究应用软件的设计国内一些单位编制了不少这方面的应用软件,在许多药物研究计算药代参数中,取得实效,对我国药理学研究水平的提高有着极大的意义。

(十三)用微机做好药物不良反应的监测工作自60年代初振憾世界的反应停事件以来,由药物引起的不良反应受到各国政府的极大关注,先后成立了相应的监测机构,对药物不良反应进行流行病学研究,以避免重大历史悲剧的重演。

药物不良反应监测(ADR),主要着重于对某种药物、某类药或某病房进行药物不良反应的统计分析,收集临床医生和药师在日常工作中所遇到的不良反应病历,其主要输送渠道为医学、药学文献和各大院校学报及各种有关杂志。重温国际上不良反应的研究状况。提供药物不良反应的信息来源为:

1、文献杂志的报道。

2、将ADR报告呈送到监测中心(包括自发报告和集中全面监测报告),从国际ADR中心可以了解到情况。按世界卫生组织(WHO)不良反应监测中心规范标准,对ADR中心可以了解到情况。按世界卫生组织(WHO)不良反应监测中心规范标准,对ADR名字编码。如:统计某种药或某类药的ADR倒数及相应的百分率,并提示不良反应所累计的系统,而且还可以查询到病人年龄、性别、疾病名、药名、不良反应名以及有关ADR发生的经过,处理和结果。以便于得到最原始的数据,查找到病例摘要的来源,如杂志名称、年、卷页等,起到药物不良反应监测作用。

(十四)在药品管理中的应用在许多国家,计算机技术已在医院药房工作中普通应用。不仅能够处理一般事务,如果必要,还可以在监视器上显示患者近阶段用药情况,以监测病人是否按医嘱用药。目前,计算机在药房工作中,有多方面的应用:

1、药库管理中药品编码系统的设计在开发医院药库计算机管理系统中,道德是为数千种不同品名、不同规格和不同剂型的药物设计一套科学的编码系统。开展计算机的药库管理在国内已经开展,效果也比较令人满意。我国已有35所医院统计药品应用动态工作中,绝大部分医院采用北京协和医院的编码系统。

2、在药品器材保障管理系统中的应用南京军区后勤部研制开发七个功能模块,即计划管理、合同管理、出入库管理、库存管理、药材管理、财务管理和仪器设备管理。

“库存管理”包括价格管理、效期管理、质量管理、清仓利库、轮换更新、垛位管理等十一个子模块。

3、计价收费能打出处方上药品的收费收据。

4、配发处方上的药品,并保存有关记录通过输入一些基本处方信息,计算机可按照处方上要求输出准确的配发药物的标记。

5、预测个体化给药方案。

6、解答问题如配伍禁忌,不良反应和药物相互作用等方面的问题。

7、数量和金额统计这一切能可用于处方统计和分析。它能够提供消耗药品的数量和金额与结存药品的数量和金额。

运用计算机来进行处方统计和分析,将会使医院药房的工作效率和质量大为提高,能把药师从繁忙的劳动中解放出来,以便集中精力处理医院药房工作的各个环节。使药师走出药房,进入临床创造条件。为今后医院药学的发展发挥不可替代的重要作用。

第十九章 中心摆药的作用与实施办法

一、概述

住院病人用药管理是药剂科药品管理的重要部分。一般住院部病人用药占和总金额的60%以上。如何加强住院病人用药管理,是药剂人员共同关心的问题。由于具体情况不同,各地区各医院执行多样的管理方式,总的不外三种基本方式,即病区小药柜、小处方领药、中心摆药。这三种方式各有利弊,药剂科、临床科、财务科从各自的要求出发对利弊的评价分歧较大,成为长期争论的难题。近年来各医院从有利于药品管理、有利于病人用药、有利于经济核算等考虑,对上述三种基本方式进行改进或并用。总的趋势是病区小药柜弊大利小,小处方手续过繁,进入70年代以业,中心摆药工作在国内多数医院中陆续展开,并在加强药品管理,指导合理用药,提高医疗水平等方面起到了积极的监督和推动作用。但由于对中心摆药工作的认识不统一,加之开展的方式和方法上的不同,产生的实际效果各有差异,以至近几年有不少医院又恢复到原来的病区小药柜制度。随着医药事业的发展,特别是临床药学的普遍展开,这一任务又摆到了药学人员的面前,这也是药学人员应承担的任务之一。中心摆药采用的医院越来越多。唐眉瑞等经过12年实践,认为由药剂人员中心摆药的方法是可行而有效的。

二、三种基本方法的优缺点

评价住院病人用药管理方式,我们请有关人员按下列各项讨论评分,每项优劣利弊给5~1分,结果如表19-1。

表19-1三种摆药方法的优缺点

项目 病区小药柜 小处方领药 中心摆药制
医嘱执行迅速 4 1 3
病人用药方便 3 1 3
药费结算可靠 1 5 4
药品丢失减少 1 4 3
统计核算准确 1 5 4
管理符合要求 1 5 4
医生操作量小 5 1 3
护士操作量小 2 3 5
药工操作量小 5 2 3
总计 23 27 32

上表是以我院实行的中心摆药进行比较评分的。各地采用不同的方法给分多少可能不一致病区小药柜的优点是给药方便,但小药柜管理人员如责任心不强,领药不及时,药品贮备不全,将失去这一优点,有的医院对病区小药柜实行金额核算管理,这一方式增加病区医护人员核算困难且难以控制。全部用小处方领药,符合药品管理要求,经济核算可达到日清月结,但开处方操作量大,开方者难以接受,而且处方取来的药还要护理人员分发或摆药,增加忙乱。全部药品由中心药站摆药在药费结算与统计核算上带来较大的困难。因此我院采用中心摆药与小处方制度相结合的方式。

三、中心摆药的作用

(一)中心摆药在加强药品管理中的作用加强医院药品管理是药学人员应承担的责任。在开展中心摆药之前,药学人员很难对住院病人所用药品进行监督和管理,以至普遍存在药物积压、浪费和流失、药品周转率低等现象。开展中心摆药,可以使药品合理调配,提高药品的周转利用率,降低损耗,堵塞漏洞,避免积村与浪费,充分发挥药品的效能。

(二)中心摆动药在提高医疗水平中的作用建立中心摆药室是提高医疗水平的一种有效措施。由于中心摆药室为各科统一摆药,有利于加强药学人员的主动性和责任心,有利于提高药品质量和病人安全有效用药,不但提高了工作效率,而且减少了差错机遇,同时药品在中心药房贮存,保证了药品的质量,提高了药品的周转,可以发挥药品应有的药理作用,相对地提高了医疗质量水平。

(三)中心摆药在加强医药结合中的作用开展中心摆药,有利于药学人员了解临床用药情况,药学人员可以根据每天各科室送来的医嘱、审核配伍禁忌和药物相互作用,配合医生、护士进行合理用药探讨,为临床第一线索提供药物信息和用药咨询服务,有利于医、药、护的密切配合,这不但有利于提高药学人员的业务水平,而且可以指导用药安全和有效,帮助医师提高用药水平。

(四)中心摆药在提高经济效益中的作用实行中心摆药前,各科常用药都备齐,并定期向药房请领补充,久而久之科室治疗药品造成积压,却又不能及时退回药剂科,这样越积越多,势必造成浪费。实行中心摆药,基本做到用多少,摆多少,提高了药品的周转使用率,避免药品积压、浪费,减少了药费的开支,在客观上提高了经济效益。另外,病人可根据病情变化的需要随时调整和增减药品,节省了病人不必要的开支,做到以较少的药费获得较高的疗效,这在主观上也是提高了经济效益。

(五)中心摆药在科学管理上的作用电子计算机的应用是医院药学现代化建设的特点之一,也是药剂科进行科学管理的一种手段。成立中心摆药室,有利于电子计算机在医院药学领域中的应用,中心摆药室与各科计算机联网,可以按病人每日所需的实际数量输入计算机,领用药品实行计算机管理,提高工作效率。

四、实施方法

病区药品管理分别设立住院药房和中心药站二个部门。

(一)任务分工住院药房一律凭小处方发药。用小处方的药品种类是:麻、毒、精神药品,新特药或贵重药,静脉内给药,外用及五官科用药,出院带药。中心药站一律凭药疗单摆药,用药疗单的药品范围:常用口服药、口服酊水剂、肌肉注射用药。住院药房24小时值班,中心药站不设值班,但星期天、节假日照常摆药。

(二)执行程序医师用药医嘱下达后,属于住院药房发的药品由医师开写处方,由药疗护士于当日上午到药房取药,先发药后划价,当日下午处方送住院处记帐。属于中心药站摆药的药品由药疗护士填写药疗单,临时用药填在药疗单临时嘱栏内,每个病人一份,当日上午10时前随同药盘送中心药站,摆药后于当日下午三时前由药疗护士到药站经核对取回,发给病服用。每次摆药三顿,当日下午,次日上午及中午。病人出院时,药疗单送住院药房划价后转住院处记帐。为了便于病区抢救或临时用药,各病区根据需要装备一定数量的药品,定数管理,用后以处方或填写药疗单临时用药栏领补。

(三)中心药站内部管理中心药站摆药一律由药剂人员担任,由一名主管药师负责管理。每人每日担负4~5个病区约200~250个病人的摆药任务,注射药另由一人按病区汇总发给。较贵重的几十种药品做逐日消耗统计,各摆药岗位也要逐日消耗统计,各摆药岗位也要逐日统计,其余药品月盘点消耗,做原收支存报表。

五、中心摆药的现状

(一)中心摆药的形式中心摆药制的开展,根据各医院的具体情况,也有不同的形式,目前主要有以下三种形式:

1、全部由药学人员摆药这种情况目前尚不很多,但这是发展方向,是医院药学人员应承担的责任,它体现了《药品管理法》关于“非药学技术人员不得直接从事药剂技术作用”的规定精神,有利于药学人员了解临床用药情况,对保证药品质量和病人安全有效用药,提高医疗水平具有重要意义。但由于目前我国大部分医院的药学人员缺编,很难抽出部分人员参加摆药。

2、由各科护士到中心药房摆药这种情况较普遍,这在降低损耗,堵塞漏洞,避免积压、浪费,发挥药品效能上起到了一定的积极作用。但由于药学人员无法了解临床用药情况,在提高药品质量和指导临床合理用药方面起不到应有的作用。

3、由药学人员指导,指定护士在中心药房摆药这样一方面能解决药品的积压和浪费,加强了药品的管理;另一方面,由药学人员指导,可以及时了解临床用药情况,检查配伍禁忌和药物相互作用,保证药品的安全有效,这在当前药学人员缺编的情况下,基本上解决了人员少的矛盾,同时又保证了药品的合理作用,是一种较为理想的方法。

(二)中心摆药存在的问题

1、有关领导对中心摆药工作的重要意义认识不够某些医院领导对中心摆药的重要性缺乏认识,认为药剂人员的职责就是调配药物,以保证供应临床需要,摆药是护士的事,合理用药是医生的事,不用药师操心;而有的医院药剂科则强调药剂人员少,无法开展而一推了之。影响了此项工作的开展。

2、药剂人员缺编,素质不高多年以来,各医院普遍存在药剂人员缺编现象,且药师们忙于具体工作,学术空气不浓,不能自觉地钻研业务,也没有机会进修学习,提高技能,导致素质下降,对指导临床用药深感力不从心;加之大部分药师没有受过临床药学知识的培养,对医学基础知识则很少了解,和医护可说的共同语言太少,对开展工作增加了困难。

3、中心药房的业务范围还不广泛以前,大部分医院开展中心摆药只注重加强药品管理,减少浪费,往往忽略了为临床提供药物信息和用药咨询服务,药师普遍没有下到病房去和医护人员讨论用药问题,没有发挥指导临床合理用药的作用。另外,中心药房大多没有与临床药学研究相结合,无法解决临床急需解决的问题。

六、实施中心摆药应注意的问题

(一)中心药站由药剂人员担任摆药,使护士有更多时间搞好护理工作,由于药剂人员业务熟悉,能更好地执行药政法规,差错较少,对病人安全有效用药有利。有的医院由各病区护理人员到药房摆药,由于人员多换,各人的思想、能力、体质不同人工作带来困难。因此由药剂人员摆药最有利。

(二)住院药房与中心药站的关系要处理好,分工要明确。初期,中心药站归住院药房管理,由于分工不同,领发药品方法不同,统计报表增加层次,不利工作,后来把中心药站单独核算,由库房直接领药,提高了工作效率。

(三)这一方式的最大阻力来自开处方者。医师要开一部分药品的处方,认为不方便,多次提出“影响查房和业务学习”,对这一阻力首先要领导支持,要反复宣传这一方法的优点。同时进行调查,每个住院医师管10~20个病人,每日只需10~20分钟用于开处方。而且用小处方的药品都是重要药品,通过开方使用药更慎重准确,减少不合理用药和差错。同时也采取一些措施来减轻医师操作量。如原来要求每张处方只开一日量,现改为一方可开一个疗程或整包装量。

(四)这一制度有利经济核算,中心药站工作量比住院药房大,但药品价值仅为住院药房处方金额的10%,小处方当天划价记帐,即90%的药费当日能记帐,只有不到10%的药费在病人出院时药疗单才送到药房划价结算。这对经济核算,防止病人欠费有利。

(五)提高各级领导对中心摆药工作的认识

(六)增加药学人员数量,提高药学人员素质。

(七)扩大中心药房的工作范围,药师走出药房,深入病房,积极开展临床药学工作。

兰州市第一人民医院实施中心摆药制度12年,从社会效益和经济效益来评价都是有利的可行的。但由于病区药品管理有其特殊性,各地各医院出现各种各样的方式,有必要进一步评价、比较、分析,共同摸索出更好的方式。

第二十章 新药引进程序管理

随着医药业的飞速发展,新药不断问世,药品品种的去旧更新是医药发展的必然趋势,它为临床治疗提供了有力武器和更多的可供选择的治疗方案。一个医院医疗质量的高低与其医师用药水平的着直接关系,因此如何做好新药管理和加强临床使用具有十分重要的意义,它不仅是药学科的一项极其重要和经常性的工作,而且也是全院性的任务,需要医院领导和临床科室的支持与配合。

有选择地引进新上市的药品,是医院药剂管理工作中的一项重要内容。有序、合理、及时的引进,对提高本院的药物治疗水平无疑大有裨益;反之,无章的引进,不但大量的占用资金,增加滥用药物的不合理倾向,加重病人治疗费用的负担,同时也给本单位管理工作带来失控和混乱……弊况多端,因此必须加强新药引进程序管理。

一、加强新药信息交流

(一)注意收集信息,了解国内外新药动态药学科应成立信息资料室,其重要工作之一就是收集、整理国内外新药信息,为医院新药管理起某些决策作用,减少盲目性。为此订阅许多医药杂志、报纸和书籍,悼念大量药品说明书,新药发布会资料,深入临床及时了解新疗效,收集多方面信息,从而为临床提供更多更好的新药。

(二)充分发挥医院药事管理委员会的作用药事管理委员会是由业务院长、各主要科室主任组成,凡是本院需进新药必须经药事管理委员会讨论决定,印刷统一的《新药申请表》,制定完善的审批后续,采购有计划,数量有控制,使用有对象,用后有总结。

(三)定期出版《药讯》使用微型计算机中西文字处理软件WPS编辑、出版《药讯》,主要介绍国内外新药研究动态,新老药物评价,老药新用,新药的药理学特点、药动学、临床应用、不良反应、用法和用量以及同类药物的比较,应用后的反馈信息等。目前,《药讯》已受到临床医师和护士的广泛欢迎,起到了沟通新药供与用的作用。

(四)张贴、下发新药资料,药师深入临床、介绍、推广新药目前各药厂新药资料大多发到药剂科,医师很难看到,而这些资料在一般药物书上又很难查到,因此很有必要进行认真宣传,一般采取张贴和大量复印新药资料下发到各临床科室,并让药师深入临床,介绍、推广新药等方法,广泛进行新药的宣传,实践证明这是一种行之有效的方法。

(五)召开与临床联系会议,实物展示新药 采取不定期召开与临床各科室的联系会议,认真听取他们对药学科药品供应工作(包括新药)的意见和要求,为今后更好地搞好药品供应打下基础。在会上实行展示新药,作活广告,这是一种引人注意,影响大,可信度高的宣传方式,颇受医师和护士欢迎。

(六)带领临床医师参加有关新药发布会 让医师一道直接参加新药药座谈讨论,评价新药,听取介绍,这样将增加医师使用新药的信心,为新药的引进、使用打开方便之门。

(七)让制药厂家直接来医院宣传新药 为制药厂家提供方便,让他们直接来医院,通过图片、文字资料、幻灯、录像等多种形式宣传新药。

(八)与临床各科室密切配合,做好新药的临床试验工作 药学科负责全院的医疗、科研和教学用药品的供应,有许多科研药品需进行临床试验,为此应与科教科及临床相关科室密切配合进行新药的临床试验,掌握第一手资料。

二、把紧审批关

新药进入医院之前,一般都由医师、药学人员从被邀请出席厂商举办的诸如新药临床应用报告(讨论)会、推广会之类的会议中接受到信息,有时也由临床医生在各种专业学术会议上或从国内餐专业杂志、广播、电视、报纸上得到了信息;由各厂商的推销员或经纪人走科串门找到临床医生推销自己新药的也与日俱增,然后由医生提出申请,申请单发填与受理应由医院药事管理委员会(下简称药管会)秘书处承办(药学信息研究室主任兼药管会秘书)。秘书根据申请单内容逐项审阅。应防止药品推销人员使用不正当手段推销新药。

(一)法规的应允性包括批准文号(进口药品的进口许可证件经及与文件所注批号相一致的指定口岸药检所的质量检验证书)、生产厂家(只有国号及产地的不符合要求)、注册商标、明确的主要成分及含量、生产批号及有效期等。

(二)产品的先进性与可靠性。

(三)临床作用特点、明确的适应证。

(四)详细的用法、用量。

(五)全面的毒副作用

(六)对所有有业务往来之药品经营单位必先进行认真审件工作。

对所申请药品进行初审、整理并做附件,在申请表的相关栏内填好意见,报药事会主任(院长或分管院长)或副主任(药学科主任)审批,一般均由药学科主任执行常务初步审程序后,报药管会审议。这一环节表明了新药引进的严肃性和科学性。

三、审定供应渠道

国家卫生行政部门规定,采购药品必须从主渠道即当地国营药品经营部门,这是理顺管理程序、避免流通过程混乱的重要一环。

由于厂商在推销产品过程中掺杂了大量的不正当竞争行为,构成了选择上的难度。药管会主任或副主任接到申请单后,根据自己掌握的资料与常识,以及法令和制度要求,决定是否批准,如不批准,由秘书通知申请科室科主任或申请医生。如有批准倾向,应会同工库选择供货渠道,应遵循如下原则:

(一)医生在申请单上填的厂家或供货单位仅供参考。同样品种有不同厂家者,录选高质量的名优产品;同一产品数家可供货者,应择取信誉度高,进价更优者。

(二)此药属餐地来推销者,使其向本地公司挂钩,不轻易接受直销,只有厂家在本地设有办事处,且估计用量可观时,可少量试销,以利对药品质量的考察和便于接受药政部门的法令监督。

(三)对于持名片和复印件之类的皮包商,不论是自荐还是熟人或名人介绍来的,都应该有礼节的断然否决。

(四)对于随身携带了该产品,甚至为该药的申请医生亲自陪来的客商,为避免尴尬的局面可找个理由作事后约见,再按原则介绍到本市公司挂钩,果断的停止业务洽谈。

(五)对于新公司代理人或经销人,将自己的产品先做了临床医生的工作,然后来药管会巧弄簧舌,则应该对该企业做认真的认证审件工作。三证(经营许可证、经营企业合格证、工商登记证)不仅要齐全,而且内容要一致,明示有药品批发权,对用词含混,如经营方式栏有:销售、准销、进口业务……等均不予确认。外地企业还必须得到本地药政部门的准销证件,否则可断然否决。

四、疏理流通渠道

在市场经济发展过程中,新药向临床推广有时并不是靠产品本身各要素,如产品的结构层次、质量、价格等,而是有些厂商或公开或私下抛弄经济手段打开“临床之门”,使新药推广应用蒙上了一层不健康的色彩。不少医生又把此等经济手段视为新药引进的附加条件讨价还价,俗不可耐。要使新药引进后能健康的流通,我们选择疏理而不是堵塞的方式。

(一)依据法规分档管理

1、获得卫生部门批准的“试准字号”限期为两年,一般为新上市的一、二类新药,“药准字号”等一般属三类以下新药;地方的则有药准字呈、药类准字号、健准字号等批准文号。生物制品只有卫生部的批准文号才通行全国,地方的批准文号只宜在该省区内通行;部队卫生系统的批准文号,地方上也不宜接受。

对获得试准字号或药准字号的治疗性新药,纳入“基本医疗”范围,审批时放在普通调剂室管理。对药类准字号与健字号的,药品不准进入医院。对于某些价格特贵或异型包装的,必须断然否决。没有标明主要药物成分或明确适应症的新药,不予批准。最近国家卫生部文件规定无准字号药品一律不准进入医院。

进口药品必须是治疗性的并获得进口许可证和进口药品检验合格证者(如前述),否则也不予批准。

2、临床验证的,必须同时具有省以上药政主管部门的批准文件和省以上中华医学会相应内容的文件,药管会在确认本院为其指定的临床验证单位后,同时接收该药有关临床验证方面的全面的文件资料并进行认真的审理。然后会同医都处制定实施方案,交付特药配方部执行管理程序,其流通程序的要点亦记录在案:

(1)接受验证的临床科室、病种、课题组人员和负责医生;

(2)验证总倒数及其限(起迄日期);

(3)每例病人的投药量、疗程及方案的总药量;

(4)药物的收费标准(无偿、有价、附加条件等均明确记载);

(5)验证费用的标准、支付方式及分配原则等;

(6)药物的流通方式(我院由课题组人员凭“验证处方”按疗程量向特药配方部取药,配方部及时记录在案)。

(二)由行政系统运行

在常规的新药引进程序之外,往往有诸如作“三期临床”追踪,或新药推广前临床“试用”等方式的介入。

1、所谓“三期临床”,可以来自中华医学会的文件要求或卫生主管部门明确的“药物不良反应监察中心”的指令,但大部分由严肃的厂商向医院提出申请。其目标主要是放大人群考察产品的临床毒副作用,应是常规的工作,且没有病例的限量,但是作为该项组织任务下达时还是确定一下病例总数,制订出具体方案为宜,并给出负责任的资料总结。

申请作“三期临床”的厂商,有时会支付一定的诸如信息费等名目的报酬,这时应该通过行政的管理程序,统一的管理起来。有些厂商,为了推销滞销或质次产品或为了占领市场排斥名优产品为目的,打着“三期临床”的幌子,以金钱为诱饵,做通了医生的工作,造成“兵临城下”的态势,要求药库进货;而且一些“学会”组织,为了谋取活动经费,绕过审批程序,搞“三期临床”并给以促销,这些行为均具有相当的腐蚀性而导致不合理用药的泛滥,理应坚决废止。

2、新药推广前应用,在对该药的临床方面的进一步认识,起到积极的作用。化学和生物药品,大多是世界公认但国内刚引进或过去靠进口,现是国产品,中成药多为治疗性的新剂型、新方型。目标主要是应证临床的价值,当然也包括其治疗费用指数等,一般应由厂商向医院提出申请,并约请临床科室主任,在限定的时间内,使用一定的病例数亲作临床应用的资料总结,在推广会上作学术性讲座。

推广前应用的新药,对提高本院药物治疗水平和医院的社会知名度都会产生积极的效果。但是在此期间内药物的流通一定要纳入正常的管理程序,受理的临床科主任也要填具新药申请表,履行审批手续。厂商支付的信息费等,只有得到分管院长或医教处的认可,才可以正常分配。

避开药管会或药学科与临床医生私下协议的推广前应用,或以此为名目医生自行发药的行为都是违背管理程序的,应该运用行政手段,予以处理。

五、新药申请

新药申请一旦得到批准应忙的介入临床。本着少量多进的采购原则与申请科室建立紧密的信息反馈,跟踪其使用动身。各家医院在各自的临床实践中会自然的形成自己的医疗风范和用药习惯,对所引进的新药有一渐进的认识过程。随着临床病例的扩大和疗程的进展,其临床地位会从处方数量和采购频率上反映出来。还可采取更为有效的形式。如定期或不定其召开临床应用座谈会,直接收集在本期内引进的新药的评价信息,并将各类采集到的信息加以归纳,结合国内外交流的学术动态(包括重要的学术会议与学术资料的信息)整理成文,作“新药发布”报告,进行更深入层次的评价。

第二十一章 药库管理

《药品管理法》第十四条规定:药品仓库必须制定和招待药品保管制度,采取必要的冷藏、防潮、防虫、防鼠等措施。药品入库和出库必须执行检查制度。

一、药品保管原则

新药申请

放。性能相互影响,容易串味,名称容易搞错的品种也应分开存放。

2、麻醉药品、精神药品的毒性药品应专库或专柜存放,指定专人保管。

3、危险品应严格执行公安部颁发的“化学危险品储存管理暂行办法”、“爆炸物品管理规则”和“仓库防火安全管理规则”等规定,按其危险性质,分类存放于有专门设施的专用仓库。

4、有效药品按效期远近,按批号,依次专码堆放。并按“中国医药公司医药商品调拔责任制”规定的期限,定期报告业务部门及时销售。

5、长期储存的怕压商品定期翻码整垛,货垛间应采取必要的隔垫措施。

6、退货商品应单独存放和标记。要查清原因,及时处理。因质量问题而退货的药品征得卫生行政部门同意返工后,必须重新检验合格后才能返回库存。退货要作记录(包括退货单位、日期、品名、规格、数量、退货理由、检查结果、处理日期及处理情况等内容)并保存两年。

7、搬运和堆垛应严格遵守药品外包装标记的要求,安全操作,防止野蛮装卸。

(五)就厂直拔药品要注意与库存同品种及时轮换,国家储备药品和外库储存药品及时轮换更新。

(六)要贯彻“先进先出”,“近期先出”和“易变先出”,按批号出库的原则。药品出库时登记生产批号或年、月、日,有效期限及入库年、月、日。要把好药品出库验发关,变质和过期药品严禁发货。

(七)各医药仓库,凡库容面积在3000m2以上的,均应建立养护专业组织,小于3000m2的仓库应设立专职养护人员。

(八)药品养护工作的任务

1、指导保管人员对药品进行科学储存。

2、检查库存药品的储存条件是否符合要求,配合保管人员进行他间温湿度管理,及时调整库存条件。

3、对库存药品定期进行循环质量抽查,循环抽查的周期一般为一个季度,易变质药品要缩短抽查周期。

4、对抽查中发现的问题,提出处理意见和改进养护措施。配合保管人员对有问题品种进行必要的整理。

5、根据季节气候的变化,拟定药品检查计划和养护工作计划,列出重点养护品种,并予以实施。

6、建立药品养护档案。

7、对重点品种开展留样观察,考察变化的原因及规律,为指导合理库存,提高保管水平和促进药厂提高产品质量提供资料。

8、开展养护科研工作,逐步使仓库保管养护科学化、现代化。

二、药品的一般保管方法

药品应按其不同性质及剂型特点在适当条件下正确保管。如果保管不当或贮存条件不好,往往会使药品变质失效,甚至产生有毒物质,这不仅给国家财产造成损失,更严重的是可能危害患者的健康和生命。作为药剂人员及药库管理人员必须了解各类药品制剂本身的理化性质及外界的各种因素对药品制剂的可能引起的不良影响,按其性质在不同条件下加以妥善贮藏。当发现药品外观性状发生变化时,应及时加以理化检查和处理。应当指出的是,有的药品(如某些抗生素)的内在质量变化不一定引起外观的变化,这就更需要用化学或其它方法检验才能确定。现将影响药品质量的因素及药品保管方法分述如下。

(一)影响药品质量的因素在保管药品的过程中,影响药品质量的因素很多,如日光、空气、湿度、温度、时间及微生物等。上述因素对药品的影响又往往不是单独进行的,而是互相促进,互相影响而加速药品变质的,例如日光及高温往往加速药品的氧化过程。故应根据药品的特性,全面考虑可能引起变质的各种因素,选适当的贮存条件和保管方法,以防止药品变质或延缓其变质的速度。

1、日光日光中有一种紫外线,对药品变化常起着催化作用,能加速药品的氧化、分解等。

2、空气空气是各种气体的混合物,其中对药品质量影响比较大的为氧气和二氧化碳。氧气约占空气中五分之一的体积。由于其性质活泼,易使某些药物发生氧化作用而变质。空气中的二氧化碳被药品吸收,发生碳酸化而使药品变质。

3、湿度水蒸汽在空气中的含量叫湿度。它随地区及温度高低而变化。湿度对药品的质量影响很大。湿度太大能使药品潮解、液化、变质或霉料,湿度太小,也容易使某些药品风化。

(1)风化:含有结晶水的药物,常因露置在干燥的空气中,逐渐推动其所含结晶水的一部分或全部,以致本身在变成白质不透明的结晶体或粉末。

风化后的药品,其化学性质一般并未改变,但在使用时剂量难以掌握。特别是剧毒药品,可能因超过用量而造成事故。易风化的药品如硫酸阿托品、硫酸可待因、硫酸镁、硫酸钠及明矾等。

(2)引湿:大多数药品在湿度较高的情况下,能吸收空气中的水蒸汽而引湿,其结果使药品稀释、潮解、变形、发霉等现象。

4、温度温度过高或过低都能使药品变质。特别是温度过高与药品的挥发程度、形态及引起氧化、水解等理化和微生物的寄生有很大关系。因此,药品在贮存时要根据其不同性质选择适宜的温度。例如:青霉素加水溶解后,在25℃放置24小时,即大部分失效。又如脊髓灰质炎疫苗、牛痘苗温度过高,就很快失效,温度过低又易引起冻结或析出沉淀。

5、时间有些药品因其性质或效价不稳定,尽管贮存条件适宜,时间过久也会逐渐变质、失效。因此药典对某些药品特别是抗生素制剂,根据它们的性质不稳定的程度,均规定了不同的有效期。有效期系指药品在规定的贮存条件下,能够保持质量合格的期限,要求使用单位在规定的期限内使用。

(二)不同性质药品的保管方法

1、易受光线影响而变质的药品的保管方法

(1)凡遇光易用引起变化的药品,如银盐、双氧水等,为避免光线对药品的影响,可采用棕色下班瓶或用黑色纸包裹的玻璃器包装,以防止紫外线的透入。

(2)需要避光保存的药品,应放在阴凉干燥不易直身到的地方。门、窗可悬挂遮光用的黑布帘、黑纸,以防阳光照入。

(3)不常用的怕光药品,可贮存于严密的药箱内,存放怕光的常用药品的药橱或药架应以不透光的布帘遮蔽。

(4)见光容易氧化、分解的药物如肾上腺互、乙醚、氯仿等,必须保存于密闭的避光容器中,并尽量采用小包装。

2、易受湿度影响而变质的药品的保管方法

(1)对易吸湿的药品,可用玻璃软木塞塞紧、蜡封、外加螺旋盖盖紧。对易挥发的药品,应密封,置于阴凉干燥处。

(2)控制药库内的湿度,以保持相对湿度在70%左右为宜,可辅用吸湿剂如石灰、木炭,有条件者,可设置排风扇或通风器,尤其在雷雨季节,更要采取有效的防霉措施。除上述防潮设备外,药库应根据天气条件,分别采取下列措施,即在晴朗干燥的天气,可打开门窗,加强自然通风;当下雾、下雨或室外湿度高于室内时,应紧闭门窗,以防室外潮气浸入。

(3)对少量易受潮药品,可采用石灰干燥器贮存,即用木箱瓦缸等容器装入块状1/4容量左右,石灰层上面存放药品,待石灰吸湿成粉状后,应及时换掉。

3、易受温度影响而变质的药品的保管方法一般药品贮存于室温(1~30℃)即可。如指明“阴凉处”或“凉限处”是指不超过20℃,冷处是指2~10℃。

在一般情况下,对多数药品贮藏温度在2℃以上时,温度愈低,对保管愈有利。

(1)对怕热药品,可根据其不同性质要求,分别存放于“阴凉处”或“冷处”。常用的电冰箱可调节至2~10℃左右,如无冰箱,可根据具体条件,因地制宜,存放于水井、地窖(对防潮药品还须注意密封,或用一口大缸埋于下温度较低处)。有条件者,也可采用加冰的土冰箱,盛冰容器应置放于顶部,药品放于底部,以便冷热空气对流,提高降温效果。对少量怕热药品短期贮存,则可采用冰瓶。

(2)对挥发性大的药品如浓氨溶液,乙醚等,在温度高时容器内压力大,不应剧烈震动。开启前应充分降温,以免药液冲出(尤其是氨溶液)造成伤害事故。

(3)对易冻和怕冻的药品,必须保温贮藏。保温措施:

①保温箱:可就地取材,用严密木箱,内放瓦楞木箱,两层之间填充木屑、或木箱内贴油毛毡,内放三合板箱。两层之间填充稻壳,盖双层盖。另外也可用棉花作为保温材料。

②可利用地窖、坑道、天然山洞等贮藏药品,其特点为冬暖夏凉。

③有条件的地方,可建立保暖库。

4、中草药材的保管方法中草药材种类繁多,性质各异,有的易吸热,有的具有挥发性等,应根据其特性加以妥善保管。如保管不当将会发生霉变、虫蛀、失性、变色等现象而影响质量,甚至完全失效。中草药变质的原因,除空气、湿度、日光和温度等因素的影响外,还受到昆虫和微生物的侵蚀。为使中草药的外部形态和有效成分在贮存其间尽量不起变化,必须掌握各种中草药材的性能,摸清各种变化规律,采取各种合理的保管措施,其中以防止霉变及防治虫蛀两项更为重要。

(1)中草药材防霉,主要应严格控制本揣的水分和储存场所的温度、湿度、避免日光和空气的影响,使霉菌不易生长繁殖。易发霉的中草药,应选择阴凉干燥通风的库房,垛堆应离地用木条垫高,垛底垫入芦席或油毛毡等隔潮。地面上铺放生石、炉灰或木炭、干锯末等防潮剂,使药材经常保持干燥,以防止霉变。

(2)为防虫蛀,药材进库前,应把库内彻底清理,以杜绝虫源,必要时在药材进库前,可用适量的6%可小米性六六六或滴滴涕乳剂对四壁、地板、垫木以及一切缝隙进行喷洒。

(3)贮存过程中,为防止霉菌、害虫的生长繁殖,可将中草药材干燥后,打成压缩包以减少与空气的接触面积。贮存期间,尤其是热天或雨季,由于大气湿度较高,天气暖和,最适合霉菌、害虫的繁殖,更要选择晴朗的天气及时翻晒。并将仓库进行通风。但在湿度大的天气,应闭门窗,以防潮氯浸入。

(4)如发现虫害时,可采用高温杀虫法如暴晒、烘烤、热蒸等措施杀灭害虫,也可用化学药剂如硫磺、氯化苦(三氯硝基甲烷,CICNO)等熏蒸法消灭虫害,以及采用红外线照射,防止发霉生虫。但氯化苦能腐蚀金属,并影响种子发芽率;硫磺燃烧后产生的二氧化硫气体有漂白作用,易使某些药品变色、变酸味,且对种子发芽也有不良影响,使用时应加注意。

(5)已虫蛀的药材,可按虫害轻重分开处理,凡生虫严重而有结块现象的不宜再供药用,严重霉烂变质的中草药材也不能再供药用。

5、易燃、易爆危险品的保管方法易烯、易爆危险品系指易受光、热、空气等外来因素影响而引起自然、助然、爆炸或具有强腐蚀性、刺激性、剧烈毒性的药品,如果处置不当、保管不当,都能引起爆炸、燃烧等严重事故,给人民生命财产带来极大损失。

(1)主要特征及性状

①易爆炸品:即为受到高热、磨擦、冲击后能产生剧烈反应而发生大量气体和热量,引起爆炸的化学药品,如苦味酸、硝化纤维、硝酸铵、高锰酸钾等。

②自燃及遇火燃烧的药品:如黄磷在空气中即能自燃,金属钾、钠遇火后能燃烧等,其它如碳粉、锌粉及浸油的纤维药品亦极易燃烧。

③易燃液体:即引燃点低,易于挥发和燃烧的液体,如汽油、乙醚、石油醚、乙醇、甲醇、松节油等。

④极毒品及杀害性药品:氰化物(钾、钠)、亚砷酸及其盐类、汞制剂、钡制剂等。

⑤腐蚀性药品:即具有强烈腐蚀性,甚至引起燃烧、爆炸和杀伤性药品,如硫酸、硝酸、盐酸、甲酸、冰醋酸、苯酚、氢氧化钾、氢氧化钠等。

(2)保管原则和方法

①此类药品应贮存于危险品库内,一般不得与其它药品同库贮存,并远离电源。同时应有专人负责保管。

②危险品应分类堆放,特别是性质相抵触的物品(如浓酸与强碱)。灭火方法不同的物品,应该隔离贮存。

③危险品库应严禁烟火,不准进行明火操作,并应有消防安全设备(如灭火机、沙箱等)。

④危险品的包装和封口必须坚实,牢固、密封,并应经常检查是否完整无损、渗漏、必须立即进行安全处理。

⑤如少量危险品必须与其它药品同库短期贮存时,亦应保持一定的安全距离,隔离存放。

⑥氧化剂保管应防高热、日晒,与酸类、还原剂隔离,防止冲击磨擦。钾、钠、钙金属应存放于水中;易燃品、自燃品应与热隔绝,并远离火源,存放于避光阴凉处。

6、规定有效其药品的保管方法有些药品,如青霉素、链霉素等抗生素、牛痘苗、胎盘球蛋白等生物制品,胰岛素、催产素等生物化学药品以及其它某些药品,由于性质不稳定,易受外界因素的影响,当贮存一定时间后,会逐渐变质失效或降低效价。为了确保药品质量和人民用药安全有效,药典对上述药品制剂,根据它们性质不稳定的程度,规定了有效期。

对于规定有效期的药品,在保管过程中,应经常注意期限,随时检查,特别对有效期限短(仅半年或一年),而基层进货时又往往离失?

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,必须按药品性质于规定条件下予以贮存。例如贮存温度和有效期有密切关系,温度超过规定,或保管不善,即使在有效期限内,也可能已降效或变质。

(3)包装容器不同,虽同一药品,有效期会不同,如注射用青霉素钠(钾),用安瓿熔封的有效期是四年,以橡皮塞轧口小瓶(属“严封”)的,有效期仅二年。

(4)同一原料药的不同剂型,根据其稳定性的差异,有效其也会不同。如硫酸新霉素片、软膏为三年,其眼药水为一年。又如注射用盐酸金霉素为四年,其片剂、胶囊、眼膏、软膏均为三年。

(5)药品离开原包装时,例如将片剂倾至工架装置瓶内,针剂离开针盒别放的,应将有效期注明在变换后的容器上,以便查对。

三、中药的保管方法

中药材及其制剂大都含有淀粉、脂肪、醣(或糖类)、蛋白质、氨基酸、有机酸、纤维素、鞣质等万分,另外还有维生素类、无机元素。其中营养成分俱全,若温度和水分适宜则极易滋生昆虫或细菌,发生虫蛀或霉变,加速药材的变质。因此,中药材及其制剂的贮存于较低温度并防潮则最为适宜。另外,还要按品种的性质和剂型来决定保管方法。

(一)中药材的虫蛀和霉变为贮存中药材应有单独库房并距中药房较近,可按植物类、动物类、金石类、成药类、贵重类(“细料”)分类贮存。存放依次按照常用与不常用而定,在贮存中常遇到以下问题。

1、虫蛀中药材含水量>时,易生虫并受虫蛀。昆虫生长繁殖的适宜温度为18~35℃(22~32℃最适)。故在我国北方每年5~8月间昆虫生长繁殖最旺,而仓库中害虫一般能耐38~45℃,在10℃以下能停止发育,高于48℃为致死温度,-4℃以下也不能成活。当然这也与昆虫的种类和不同生长发育阶段有关。

2、发霉俗称“霉药不治病”,发霉的中药在颜色和气味必发生改变。发霉的原因也是因含水量过高(>15%)、温度较高(20~25℃)或阴暗不通风。

应当指出,中药的虫蛀和霉变是同时进行的。药材遭虫蛀,必增加药材组织细胞与空气、光线和湿气(水)的接触面积,从而加速药材中鞣质、酚类、黄酮类等易自动氧化作用,使药材颜色变深。寄生虫在生活中的排泄物及昆虫所携带细菌和微生物,污染了药材组织,又使药材遭到微生物的发酵作用。而微生物和昆虫寄生在药材组织中的主要营养物为蛋白质或氨基酸、糖类(包括淀粉、低聚糖、双糖或单糖)、脂肪等。这些营养物被昆虫和微生物利用后,其排泄物必发出腐败气味,如脂肪的酸败、氨基酸的脱羧或脱氨等。腐败的分解产物,变为有毒物质甚至进行对中药有效成分的破坏。故霉败的中药应弃去,不能用于治疗。

(二)中药霉变和虫蛀的防治

1、日晒、烘干法将药材干燥,减少水含量,又经光照能杀灭微生物。但该法不适用于挥发油类中药。方法是先将场地晒热,放席子于上午9时→下午4时并经常翻动。夏季温度于45~50℃(场地温度)能灭霉灭虫。或在该温度下烘烤5~6h。

2、阴干法凡含挥发性成分、或日晒烘烤熔化的药材,应将药材置阴凉通风处暗干。

3、石灰干燥法于光或热易变质的贵重药材,用石灰箱或缸等干燥,石灰占空中的1/6~1/5即可,石灰失效应及时更换。

4、用除湿机用于结构严密的仓库,外界空气不能进入库内。

5、化学熏蒸用硫黄、氯化镁、磷化铝等药物。

硫黄燃烧产生二氧化硫能杀灭虫卵、幼虫、蛹或成虫。例如:川芎、羌活、泽泻、半夏、延胡索、独活、天麻、玄参、白术、当归、党参、白芷、桔梗、防风、葛根、狼毒、南沙参、甘遂、山药、枣仁等均可用此法。但因二氧化硫有漂白作用,对大黄、紫草、瓜蒌、红花、冬花、甘草等有使之退色或变性,不能用该法。

熏蒸法:于一间约12m2砖瓦平房,密闭。沿墙放4付竹制搁架,离地面4m排成方形,架是堆放药材,药材间留有空隙。室内中间放一熏盆,约距药架约1米,每25kg药材用硫黄300g,点燃后熏蒸24h。有时虫卵不能1次杀尽,1周后再熏1次。

应当注意防火,室内不能有电源、电线及其它火源;熏后应彻底通风后人员方可入室,并将金属器涂刷一次油漆,因SO腐蚀金属。

磷化铝熏蒸法:磷化铝吸湿分解产生磷化氢,为强杀虫剂,能杀灭成虫、蛹及虫卵。但对杀螨效果较差。对霉菌也有一定抑制作用。用于空库为1~3片/m2贮药材库用量为3~6片/m2,条件:在12~15℃时需密闭熏5天;16~20℃熏4天;20℃以上熏3天。熏后要通风散毒5天。

6、气调贮存法用该法是将仓库密闭,降低室内含氧量,提高CO2含量使害虫窒息,虫卵孵化延缓,霉菌和其它杂菌生长受到抑制。该法对药材的色、味不受影响。

操作:将药材装箱码垛,用草袋或麻袋包好,外套塑料并以高频热合机手钳封闭,将药材密闭。选一适当处自塑料罩面开一小孔,作为抽进气。开动真空泵抽出垛内空气,当垛内压力为200~300mmHg时停止抽气,检查有无漏气现象,然后将CO2充入罩内(或用干冰,即固体CO2),并使垛内核动力与外界几近平衡。

7、辐射防霉法用放射性元素60Co[钴60]产生γ射线或加速器产生的β射线进行照射。当霉菌、杂菌、害虫吸收放射和电荷,产生自由基,破坏其正常新陈代谢以达杀灭作用。例如可用于枣仁附子、川贝、党参、当归、黄芪、川芎等的杀虫灭菌。也可用于各类中成药制剂或仪器的灭菌。

(三)少量中药材的贮存贮存少量药材一般用大干燥器、大塑料袋(外包纸和或木箱)、缸等,用石灰或硅胶为干燥剂。或用干砂子埋藏法,如党参、怀牛夕、板蓝根、山药等。或用花椒防虫法,适于有腥味肉性动物药材,如乌稍蛇、祁蛇、海龙、海马等。或大蒜防虫法,适于土鳖虫、斑蝥、全蝎、红娘子等贮存。或用酒精防虫法,于大缸底放一开口瓶盛酒精,上码药材如瓜蒌、枸札子等,50kg药材可用95%酒精0.5~1kg,然后将缸用2~3层塑料布扎紧,则因酒精蒸汽而杀死虫卵与成虫。

(四)中成药根据原料和剂型决定保管方法。

药酒能防腐、杀菌和防虫,但应避光贮存,露剂如金银花露,为防止挥发性成分损失,应用小品瓶严封。中药糖浆因含糖少(约35%),为防止霉变如15%~20%甘油或乙醉,或防腐剂,如加苯甲酸、尼泊金等并密封避光贮存。蜡壳丸可贮存3~4年,但应置阴凉处。密丸,则含水较多,易吸湿霉变,应密闭置阴凉处,还要经常检查。水丸的含水量约15%~30%,颗粒疏松易吸湿变质,应密闭于阴干处存放。糊丸易霉变,不易贮存;但因其制造时易烘干,故购入后严格防潮、避光阴凉贮存,仍可久放。散剂须用蜡纸包装如七里散、参苓白术散等,可用带塞(木塞、胶塞等)密封,必要时蜡封瓶品,于阴干处存放。膏药如狗皮膏、拔毒膏,多含挥发性成分,贮存过久或过热,不仅成分挥发,还能减低粘度或药层脱落,应置塑料袋于阴凉处贮存。茶剂的贮存与散剂相似。冲剂一般用塑料包皮袋,应严防潮湿。

总之,目前许多中成药制剂,大多经水或稀醇撮的干浸膏,有强吸水性和被空气的自动氧化,易发生变霉。贮存时以干燥、密闭、阴凉为原则。

(五)防鼠因中药含糖、淀粉、脂肪等有机物质,极易遭致鼠害。因此,中药库必须加有防鼠设备。

第二十二章 有效期药品的管理

药品的有效期是指药品在规定的储藏条件下能保持其质量的期限。

一、一般药品在正常的储藏条件下能较长期地保持有效性,但是某些药品如抗生素、生物制品、某些化学药品和放射性药品等,即使在正常的储藏条件下,其效价(或含量)会逐渐下降,甚至会增加毒性,以至无法使用。因此,为保证这部分药品的质量,保证用药安全,常根据其稳定性试验和留样观察,预测或掌握其效价(或含量)下降至不合格的时间,规定药品在一定储藏条件时的有效使用时限,这就是药品的有效期。它是直接反映了稳定药品的内在质量的一个重要指标,这类药品必须严格遵守其特定的贮藏条件,又要在规定的期限内使用,才能保证药品有效性和安全性,两者不可忽视。因此,加强有效期药品的管理,是保证用药安全、有效的重要条件,且不可忽视。

二、药品效期推算和药品批号

药品批号药品的批号是表示药品的生产编号的一种表。常以同一次投料、同一生产工艺所生产的产品作为一个批号记。国内的批号(Lot No)的标示法,通常以生产的日期和分批号表示,可以直接读出药品的生产日期。卫生部统一规定,批号内容包括生产日期号(日号)和分批号(分号),标注日号在前,分号在后,日号与分号之间以短横线相连。

日号一律规定为六位数字表示,如1995年12月12日生产的,其日号为951212;1996年1月5日生产的其日号为960105。

分号的具体表示由生产单位根据品种、投料、检验、分装、小组代号等自行确定。如1995年8月20日生产的第二批,即标为950820-2。每一个品种同一天投料作为一个日号;每投料一次作为一个分号。

(二)药品的批号,对药品的保管具有特殊意义

1、可以直接识别药品的生产日期,辨别药品生产的早晚,以掌握使用的先后。

2、通过批号根据药品的有效期可直接推算出失效期。

3、批号是代表一批药品的质量,是留样观察的最小单位,借以考察其质量情况。

(三)药品失效期的推算根据药品生产批号可得知药品生产时间,根据药品的有产期限即可推算出药品的失效期。如批号为951108,有效期为2年,则失效日期为1977年11月8日。

三、有效期与失效期的差别

有效期药品的表示法有两种,即有效期和失效期。如批号为960212,标明有效期二年,则该药品的失产期应为1998年2月12日。因此失效期的含义是指失效之日起不能继续使用。如按有效期1990年2月2日则意为可用到2月2日止(不包括2日在内),因此如失效期不标出日期只标月份的话,即表示该月失效。

通常,药厂在产品的标签上除标明批号外,还标明失效日期,使用户一目了然。但有些药品的包装体积较小,如在标明生产批号之外再标失效日期,往往编排不了,这样,药厂常在药品包装上注明有效期限,药品的失效日期必须由使用者根据生产的年、月、日结合有效期限,往后推算出失效日期。

四、有效期药品的管理

有效期药品有规定的使用年限,故必须加强管理,以保证药品不致因保管不善而造成过期浪费。

(一)有计划地采购药品,以免积压或缺货。

(二)验收时检查效期,并按效期先后在帐目上登记。库房内要设“效期药品一览表”,将每批药品失效期的先后分别标明,使之一目了然。方法是在一个小牌上注明数量和失效日期,挂在该药品堆架下。每次购进新货时,再按效期先后作适当调整,发药时取排在最先的该批药品。这样,从货架上可以反映销存情况,库房人员可以通过效期药品一览表掌握到货、发货的效期情况。

(三)每一货位要设货位卡,注明效期与数量,记录发药、进药情况应与“效期药品一览表”相一致。

(四)要定期检查,按效期先后及时调整货位,做到近期先用。

(五)药剂科因配方需要常将药品倒入砂塞玻瓶中使用;因此必须注意再次补充药品时,要尽量将瓶中的药品用完,必要时可将剩余的少量药品用纸另外包开先用,防止旧药积存瓶底,久而久之出现过期失效。

(六)库房人员要勤检查。一般效期药品在到期前2个月,要向药剂科主任提出报告,及时作出处理。

[附]中国药典(90)效期药品品种及期限表

《中华人民共和国药典》一九九0年版有效期药品品种及期限表

品名 有效期(年) 品名(副名) 有效期(年)
无味红霉素(依托红霉素) 4 两性霉素B 2
无味红霉素(依托红霉素片) 3 注射用两性霉素B 1.5
无味氯霉素混悬液(棕氯霉素混悬液) 4 更生霉素(放线菌素D) 5
※头孢哌酮 1 注射用更生霉素(注射用放线菌素D) 4
※注射用头孢哌酮钠 2 利福平(甲哌利福霉素) 4
※头孢唑林钠 2 硫酸丁胺卡那霉素(硫酸阿米卡星) 2.5
※注射用头孢唑林钠 1.5 注射用硫酸丁胺卡那霉素(注射用硫酸阿米卡星) 2
头孢氨苄(苯甘孢霉素) 3 硫酸巴龙霉素 3
※头孢氨苄片(苯甘孢霉素片) 2 硫酸巴龙霉素片 2
※头孢苄胶囊(苯甘孢霉素胶囊) 2 硫酸卡那霉素 4
头孢羟氨苄(羟氨苄头孢菌素) 2 注射用硫酸卡那霉素 3
头孢羟氨苄胶囊(羟氨苄头孢菌素胶囊) 2 硫酸卡那霉素滴眼液 2
头孢噻吩钠(噻孢霉素钠) 2 硫酸庆大霉素 4
注射用头孢噻吩钠(注射用噻孢霉素钠) 1.5 硫酸庆大霉素注射液 3
※头孢噻肟钠 2.5 硫酸庆大霉素滴眼液 2
※注射用头孢噻肟钠 2 ※硫酸卷曲霉素 3
灰黄霉素 4 ※注射用硫酸卷曲霉素 3
灰黄霉素片 3 ※硫酸粘菌素(硫酸多粘菌素E) 3
红霉素 4 ※硫酸粘菌素片(硫酸多粘菌素E片) 3
红霉素片 3 硫酸链霉素 4
红霉素眼膏 5 注射用硫酸链霉素 3
杆菌肽 3 硫酸卡那霉素注射液 2.5
硫酸新霉素 3.5 ※哌拉西林(氧哌嗪青霉素) 1
硫酸新霉素片 2.5 ※注射用哌拉西林钠(注射用氧哌嗪青霉素) 2.5
氯霉素滴眼液 1 复方新霉素软膏 3
普鲁卡因青霉素 3 盐酸土霉素 4
注射用普鲁卡因青霉素 2 盐酸土霉素片 3
※磺苄青霉素钠(磺苄西林钠) 2 ※盐酸去甲万古霉素 3
肝素钠注射液 3 ※注射用盐酸去甲万古霉素 2
注射用绒促性素 2 盐酸四环素 4
胰岛素注射液 2 盐酸四环素片 3
精蛋白锌胰岛注射液 2 盐酸四环素胶囊 3
硫酸鱼精蛋白注射液 2 注射用盐酸四环素 3
缩宫素注射液 2 盐酸可林霉素(盐酸氯洁霉素) 3
※注射用抑肽酶 2 盐酸可林霉素胶囊(盐酸洁霉素胶囊) 2
含糖胃蛋白酶 1.5 盐酸林可霉素(盐酸洁霉素) 3
细胞色素C注射液 2 盐酸林可霉素片(盐酸洁霉素片) 2
注射用细胞色素C 2 盐酸林可霉素注射液(盐酸洁霉素注射液) 2
注射用玻璃酸酶 2 盐酸林可霉素胶囊(盐酸洁霉素胶囊) 2
胰蛋白酶 3 盐酸金霉素 4
※注射用胰蛋白酶 3 金霉素眼膏 4
胰酶 1.5 盐酸脱氧土霉素(盐酸多四环素) 4
胰酶片 1 盐酸脱氧土霉素片(盐酸多四环素片) 3
※注射用糜蛋白酶 5 氨苄青霉素钠(注射用氨苄西林钠) 2.5
马来酸麦角新碱注射液 2 注射用氨苄青霉素钠(氨苄西林钠) 2
※苯丁酸氮芥纸型片 1.5 羟氨苄青霉素(阿莫西林) 2
※盐酸肾上腺素注射液 2 羟氨苄青霉素胶囊(阿莫西林胶囊) 1.5
※重酒石酸去甲肾上腺素注射液 2 ※琥乙红霉素 4
利福平片(甲哌利福霉素片) 2 ※琥乙红霉素片 3
利福平胶囊(甲哌利福霉素胶囊) 2 注射用琥珀氯霉素 2
邻氯青霉素钠(氯唑西林钠) 2.5 ※盐酸异丙肾上腺素气雾剂 1
注射用邻氯青霉素钠(注射用氯唑西林钠) 2 ※麦角胺咖啡因片 2
青霉素钠(钾) 4 葡萄糖锑钠注射液 3
注射用青霉素钠(钾) 2 硝酸甘油片 1
注射用青霉素钠(钾)(安瓿装) 3 硝酸甘油注射液 1
苯唑青霉素钠(苯唑西林钠) 3 塞替派注射液 2
注射用苯唑青霉素钠(注射用苯唑西林钠) 2
乳糖红霉素 4
注射用乳糖红霉素 3
注射用苄星青霉素 3
※注射用盐酸平阳霉素 2.5
单硫酸卡那霉素 3

注:※系新增品种

第二十三章 放射性药品的管理

一、放射性药品的定义

凡用于诊断、治疗、缓解疾病或身体失常的恢复,改正和变更人体有机功能并能提示出人体解剖形态的含有放射性核素或标记化合物的物质,称放射性药品。亦指在分子内或制剂内含有放射性核素的药品。放射性药品与其它特殊药品的不同之处就在于其含有的放射性核素能放射出α、β和γ射线。

二、放射药品的概况

我国临床核医学使用放射性药品进行诊断和治疗始于50年代后期,当时放射性药品的供应全部依赖从国外进口,60年代初期,我国开始研制放射性药品,国家科委、卫生部在中国药品生物制品检定所矫健了放射性药品质量检验机构。1965年由中国药典委员会首次制定了2种放射性药品标准。随着核技术在医学领域的发展,出现了核医学科,对放射性药品的需求亦增加。1974年卫生部药政管理局将放射性药品纳入药政管理轨道并将放射性药品列为部管药品,1975年颁布发了“中华人民共和国卫生部放射性药品标准”。1985年12月又制订了国家放射性药品标准。《中华人民共和国药品管理法》颁发后,放射药品被法定为特殊管理的药品。卫生部按照《药品管理法》的有关规定,于1985年12月会同核工业部发出通知,对放射性药品生产,经营单位进行检查、验收和核发《放射性药品生产经营许可证》,并颁发了检查验收细则作为依据。1987年卫生部又着手组织对医疗单位的核医学科室进行整顿,对使用单位发放《放射性同位素使用许可登记证》并规定定期复审换发使用许可证。使用单位须持证才能购习使用放射性药品。这样国家对放射性药品的生产经营、使用单位都实行了全面的监督和管理,不仅进一步保证了放射性药品的生产经营、使用单位都实行了全面的监督和管理,不仅进一步保证了放射性药品的质量,保障了群众用药的安全有效,而且促进了我国核医学科和医用放射性核素的发展。

三、放射性药品的分类

(一)按核素分类一类是放射性核素本身即是药物的主要组成部分,如131碘、125碘等,是利用其本身的生理、生化或理化特性以达到诊断或治疗的目的;另一类是利用放射性核素标记的药物如131碘-邻碘马尿酸钠,其示踪作用是通过被标记物本身的代谢过程来体现的。

(二)按医疗用途分类放射药品主要用于诊断治疗,即利用放射性药品对人体各脏器进行功能、代谢的检查以及动态或静态的体外显像,如甲状腺吸131碘试验、131碘-邻碘马尿酸钠肾图及甲状腺、脑、肝、肾显像等;少量用于治疗如131碘治疗甲亢、32磷、90锶敷贴治疗皮肤病等。

四、放射性药品的标准管理

放射性药品是一类特殊药品,它释放出的射线具有穿透性,当其通过人体时,可与组织发生电离作用,因此对它的质量要求比一般药品更需严加监督检查。以保证达到诊断与治疗的目的又不使正常组织受到损害。所谓放射性药品标准管理即指药检机构根据国家制定的标准对药品质量进行监督检查。放射性药品的监督检查可以概括为三个方面:

(一)物理检查(查性状、放射性纯度及强度);

(二)化学检查(包括pH值、放射化学纯度、载体含量等);

(三)生物检查(要求无菌、无热原、进行生物学特殊实验)。

五、放射性药品的保管制度

(一)放射性药品应由专人负责保管。

(二)收到放射性药品时,应认真核对名称、出厂日期、放射性浓度、总体积、总强度、容器号、溶液的酸碱度以物理性状等,注意液体放射性药品有否破损、渗漏,注意发生器是否已作细菌培养、热原检查。做好放射性药品使用登记。贮存放射性药品容器应贴好标签。

(三)建立放射性药品使用登记表册,在使用时认真按帐岫项目要求逐项填写。并做永久性保存。

(四)放射性药品应放在铅罐内,置于贮源室的贮源柜内,平时有专人负责保管,严防丢失。常用放射药品应按不同品种分类放置在通风橱贮源槽内,标志要鲜明,以防发生差错。

(五)发现放射性药品丢失时,应立即追查去向,并报告上级机关。

(六)放射性药品用于病人前,应对其品种和用量进行严格的核对,特别是在同一时间给几个病人服药时,应仔细核对病人姓名及给药剂量。

六、使用放射性药品应注意事项

(一)从事临床核医学的工作人员应有高度的工作责任心,应熟悉和掌握有关放射性核素的基本知识并严格遵守放射性药品的登记、保管、使用制度。

(二)操作人员要严格遵照无菌操作技术进行放射性药物的制备。标记用的器械、工具不得随意放置,以防污染。

(三)对各种资料、图片应建立完整的保管登记制度。

(四)实验室内严禁吸烟、饮水和进食禁止闲杂人员随便进入。

(五)放射性药品开瓶、稀释、分装时工作人员要穿隔离衣、戴口罩、帽子、胶皮手套、防护眼镜等用品。并应在铅、砖、铅玻璃防护屏后进行。开瓶应在通风橱内进行,开瓶前应按说明书核对放射性药物的标签。然后将放射源置于通风橱内,开瓶要仔细勿用力过猛,以防打碎玻璃溶器,造成污染。稀释与分装放性药物前应仔细核对说明书的项目,稀释口服液可用蒸馏水,静脉注射剂用无菌生理盐水,分装放射性药品时应在铺有吸水纸的搪瓷盘内进行,不要直接在工作台上操作。

七、放射防护

放射性药品在使用过程中除注意公众防护外,还应注意工作人员本身的防护,尽量减少对工作人员的辐射剂量,防止污染环境。

(一)个人防护原则及措施

1、减少不必要的接触射线的时间 每次受到辐射剂量的大小与接触时间成正比,接触时间愈长,受到辐射剂量愈大,所以应尽量缩短操作过程,减少与放射性药品接触时间,是个人防护重要的一环。

2、增大与放射性药品源的距离辐射剂量与距离的平方成正比。增大操作人员与放射源间的距离,可以大大减少操作人员的辐射剂量。

3、采用适当的屏蔽 不同的射线对屏蔽的要求也不同,α射线由于粒子重、速度慢,故只要一张纸就可以挡住;β射线用有机玻璃可以挡住,而γ射线则要求用混凝土、铅砖、铅屏风等作防护层。一般在放射药品源和人体之间放置7个半值层厚度的屏蔽物,就可使剂量率降低1%。

4、防止放射性物质进入人体内 放射性物质进入人体的途径有:

(1)呼吸道吸入;

(2)消化道进入;

(3)皮肤或粘膜(包括伤口)侵入。

不论放射性物质从何种算什么进入人体内,都会引起全身和紧要器官的内照射。因此应采取适当的防护装备以加强个人防护。

(二)放射防护基本标准国际放射防护委员会(ICRP)提出所谓“最大容许剂量”业限制职业性工作人员受到的照射。其含义是当职业性工作人员接受这样的剂量照射时机体受到的影响被认为是可以空话的。同时人们对辐射损伤的认识也在逐步提高,经过ICRP的建议和多次个性由每天最大允许照射0.2伦降为0.3伦/周。1965年日内瓦会议又把最大容许量降为0.1伦/周。1977年又作了较大修改,把最大容许量根据各器官和部位的敏感度做了不同的规定。目前世界许多国家的标准基本与1977年ICRP第26号报告建议的标准一致。

八、意外事故的处理

发生意外事故(放射性药品的撒、漏等)应及时封闭被污染的现场和迅速切断污染的来源,防止事故的扩大,对受污染人员及时采取必要的去污措施,若污染严重须报告上级有关部门和领导;若发生放射性药品源丢失或被盗,应立即追查去向并向主管部门报告。

九、放射性三废的处理

放射性药品使用后残留和剩下部分被称为放射性废物。放射性废物有固体、液体和气体三种,故称“放射性三废”。“三废”处理不当会造成周围环境的放射性污染,影响工作人员和周围居民的健康。因而妥善处理放射性“三废”是十分重要的。

(一)固体废物的处理主要采用放置法。被放射性药物污染的固体物质应存在固定的指定地点并采用适当的屏蔽物加以防护,待其自然衰变后;当做非放射性废物处理即可。如为过期的发生器吸附柱应标明日期并用塑料袋包装后置于贮源室,待其自然衰变后再处理。

(二)液体废物的处理应根据放射性物质的最大容许浓度、化学性质、放射性强度、废液的容积以及下水道的排水设备等情况进行不同的处理。一般采用放置法,半衰期短的也可有稀释法达到容许排放水平。放射性强度低的废水也可直接排入下水道,但其放射性浓度不得超过露天水源中限制尝试的100倍。不能直接排入下水道的放射性废液,可采用衰变池贮存十个半衰期后排入下水道。

(三)气体废物的处理易产生气体的放射性药物在开瓶、分装时应在通风橱内于通风条件下操作。通风橱排气口应高出周围50米以内的屋顶3或4米。以使放射性废气直接排入高空。通风橱排气口的过滤装置,应视使用情况定期更换。放射性药品的标签标记(附图)

放射性药品的标签标记

第二十四章 生物制品的管理

一、生物制品的概念

用微生物(细菌、噬菌体、立克次体、病毒等)、微生物代谢产物、动物毒素、人或动物的血液或组织等经加工制成,作为预防、治疗、诊断特定传染病或其它有关疾病的免疫制剂以及血液制品通称为生物制品。

二、生物制品的分类

按所采用的原材料、制法或用途不同,生物制剂分为不同的类别。

(一)菌苗用有关细菌、螺旋体制成。如伤寒菌苗、霍乱菌苗、百日咳菌苗、钩端螺旋体菌苗等。

(二)噬菌体由特定宿主菌的噬菌体制成。如口服多价痢疾噬菌体。

(三)疫苗由有关立克次体、病毒制成。如流行乙型脑炎疫苗、人用狂犬病疫苗、牛痘疫苗等。

(四)抗血清与抗毒素指经抗原免疫动物后,采血分离血浆或血清制成的药品。通常是马的免疫血清制品。为减少血清过敏症的发生,采用盐析法提取的浓缩精制免疫蛋白。

(五)类毒素用有关细菌生产的外毒素经脱毒、但仍保留其抗原性的无毒毒素。为减慢吸收,处长作用时间,加入佐剂(如氢氧化铝)制成吸附精制类毒素。

(六)混合制剂由菌苗、疫苗混合而成。如百~白~破(百日咳菌苗、白喉菌苗、破伤风类毒素)。

(七)血液制品由人或动物的备注分离提取制成的药品。包括球蛋白、白蛋白等,如冻干人血浆、胎盘血液制品。

(八)诊断用品用于检测相应的抗原、抗体或机体免疫状态的制品,包括毒素、诊断血清,分群血清、分型血清、因子血清、诊断菌液、抗原或抗体致敏血球、免疫扩散板等。

三、生物制品的管理

(一)基本生产条件生产生物制品的单位应有合乎微生物操作的实验室;应具备灭菌操作条件;有冷藏设施;应能对产品自检;生产应由主管技师以上职称者主持并做到文明生产;产品要符合国务院卫生行政部门制定的《生物制品远程》。

(二)管理权限与范围生物制品:统一由卫生部管理,由部直属的生物制品研究所生产。其它特殊需要的产品需由省卫生行政部门向卫生部报告审核批准后,方可生产。

血液制品:除卫生部属的生物制品研究所生产外,各省、自治区、直辖市也可生产,但只能有1~2个生产点,由省药检所监督检验产品质量。

其它医疗卫生单位不准生产生物制品及血液制品。个别因科研需要又无生产单位正常供应的品种,要具备一定条件,经省卫生行政部门同意方可研制,经检定机构同意,并报省卫生行政部门审核批准后,才能在一定范围内上人体试用,但是不得进一步中试投产。

(三)颁发营业执照卫生部所属的生物制品研究所生产的生物制品由国务院卫生行政部门和国家工商行政管理总局批准。省属的生物制品生产单位由省卫生行政部门会同省工商行政管理局审核批准后方可颁发营业执照。

(四)质量标准按卫生部一九七九年颁发的《生物制品规程》所规定的质量标准检验。

(五)生产、销售和储备卫生部属单位的生物制品的生产、销售、储备由卫生部统一平衡。省属血站的血液制剂生产、销售由省卫生厅安排。

(六)进口生物制品生物制品由卫生部检定所检验。血液制品由口岸药检所检验。中国血源充裕国外的AIDS病已四外蔓延,进口血液制品必须严格控制。

(七)价格的制定与调整由卫生部统一管理。新产品试销时,或参照同类产品自订,报卫生部备案,投产后再报卫生部批准。

(八)医院购进的生物制品的管理应严格按储备条件要求,预以储藏,按有效期先后使用。严格适应证,防止滥用(详见22章)。加强血液制品的监测,杜绝由于使用血液制品而传播的疾病。

第二十五章 中药房的质量管理

医院中药房的质量管理,包括中药从采购验收、加工炮制、仓贮保管、门诊配方、中药制剂等全过程的质量管理程序,是医院药剂管理的一个重要部分。

近年来,在医院“创文明、上等级”的过程中,医院中的其他科室发展很快。特别是在质量管理方面已从上至下有了较系统的“质控”考核指标,形成了一个规范的医疗“质控”体系。然而,作为“国宝”之一的中药,在质量管理方面就有些相形见拙了。本章将针对中药房管理的现状,对如何完善中药房的质量、管理机制预以探讨。

一、中药房质量管理存在的问题及原因

(一)中药房组织机构的隶属问题未能统一。形成了上级卫生行政部门是中医和药政对医院中药房“都管都不管”。在医院,中药房有隶属西药房的,也有隶属中医科的,还有自成一体搞承包的这样几种局面。从而导致了属中医科的,他们“重医轻药”;属西药房的又“重西轻中”,在某种角度上讲,中药房独自承包的扩大了中药自主权,但承包者又往往因单纯地追求经济效益而忽视了整个中药房的社会效益,也影响到整个中药房的质量管理。

(二)目前,医院中药房的设置仍以满足调剂配方为目的。在省、市级中医院中药人员普遍在超负荷地应付着处方工作。而对中药的临床科研、用药咨询、资料汇编、质量鉴定等有关药剂管理的其他方面却并未引起足够的重视。在医疗技术飞速发展的客观形势下,医院中药房完全处于一个被动应付的状态,致使中药技术人才缺乏,知识结构僵化。它的中药技术人员难以适应中药新科技发展的需要,而新的从学校毕业的人员对中药繁重原始的重复劳动,多数不能安心于中药房的工作,由此产生了恶性循环,导致了中药质量管理中人才与知识结构上的断层。

(三)院现有中药人员编制不足。特别在省、市级综合性医院由于编制没有明确规定,人员缺编现象尤为普遍。中药人员的缺编带来了质量管理上的混乱。

出现也非专业中药人员从事中药技术工作的情况;有些医院集采购、验收、加工炮制、仓库保管于一人,中药验收制度名存实亡,伪劣中药上柜配方时有性;有些医院仓库管理制度不全且制度执行不力,中药药品存放杂乱,标贴书写无章,中药虫蛀、长霉、走油、变质等现象仍很严重;有些医院,中药辨认配方部为了应付超负荷的处方量,只能“以手代称”、“天女散花”。加上校对不严,致使缺味漏配,称量不准,分包不匀,药味剂量差异超过规定标准情况严重存在;医院中药煎煮室条件简陋,且普遍使用临时工煎药。煎药人员缺乏起码的中药基础知识,并以完成工作量为主要目的,毫无质量观念,使许多本应“先煎后下”的特殊药物在煎煮时未能完全按规定执行。煎药时间概念模糊,严重影响了中药的治疗效果。

(四)医院中药房没有一个“质控标准”。特别在中药的加工炮制方面,由于近年业各地中药饮片发展较快,医院中药房对中药饮片厂产生了明显的依赖性。可是,许多中药饮片厂自身在质量管理上还存在不少弊端,而医院中药房对从各渠道购入的中药饮片往往又都是直接验收入库,上柜配方,从而造成了较普遍的“毛货上柜”配方现象。如连翘、夏枯草该挑选的不选;车前、葶苈该包煎的未包煎等等。另外,过份地依赖于中药饮片厂,削弱了医院中药加工炮制自我能力,无法满足和应付中医师复杂多变的特色用药,缩小了中药的使用范围。而中药炮制能力薄弱又导致了医院中药炮制质量的下降。如许多炒炭类饮片往往会出现“炒之不及”或“炭已灰化”等质量问题。从这些方面都可以看出中药房质量管理上现存的弱点。

二、中药房的质量管理

要使中药药剂工作与现代医疗科技的发展相适应,改革、完善中药质量管理的现状是个亟待需要解决的问题。笔者认为可以从以下四个方面着手:

(一)理顺中药房的组织体制,协调好临床各科室管理与药剂科管理之间,中医与中药之间、西药与中药之间的相互关系。改变“重医轻药”“重西轻中”的观念,提高中药房在医院中的地位。随着医院技术的发展,中药已不再是中医的专利,中药在医院的使用范围应是全方位的。中药房隶属于中医科的组织形式已很难适应新的发展要求,从药政管理角度来讲显然也是很不合理。因此,中医与中药只能是一个医与药的临床配合关系,中药应该去适应医疗发展的要求。另外,在协调西药与中药关系的问题上,在省、市级综合性医院和中医院,中药房已具有相当的规模。因此,药剂科的中、西药房应该是具有相对独立的两大部分。各医院可根据本院的具体情况来决定这两者的协调问题。如果,在药剂科主任难以协调两者关系的情况下,可由分管院长直接领导,下设中、西药房即有统一严格地管理机制,又能充分发挥各自的专业特长,从而使中药在质量管理方面逐步得到自我完善。

(二)应用一体化管理手段,逐步完善中药房内部机构的设置。在小、市级医院及一些有条件的县、区级医院中药房应逐步开展中药临床药学工作。设置临床药学室、中药情报资料室、中药标本室,开展中药的用药咨询工作。在中药检验方面应设置中药鉴定室,开展中药真伪、优劣鉴定及药材、饮片含水量测定等一些简单易行的理化、显微鉴定工作。从而充分发挥医院老、中青不同年龄、不同层次的中药技术人员的作用,把传统中药工作经验与现代科技理论通过临床科研有机地结合起来,以满足现代临床医学发展的需要。使医院中药房跳出单一的以满足调配处方为目的的范畴,形成一个以临床服务为主、开展中药科研为辅的科室结构,为中药科研人才的成长和药学人员知识更新提供实验基地,使医院中药的质量管理逐步走向科学化、现代化。

(三)加强法制观念,以法“管药”,以法“制药”。在严格执行药品管理法的基础上,制订好一系列的中药“质控指标”,实行目标管理。笔者在本院中药房试行了六个内容的质控指标,在此一并提出讨论:

1、在门诊配方部要求每天对每个配方人员抽查已配好的中药5~10帖,按处方规定量要求,其总量和分量差异各±5%的标准做好合格率的登记,每月进行一次总结评比,要求配方称量合格率达到95%以上。

2、对加工炮制质量实行合格验收制度,由一名主管药师负责对已加工炮制的中药饮片进行质量检验。要求被检率达70%以上,合格率达到95%以上。

3、对中药配方部及中药库的所有中药饮片按柜或区域实行柜、划片责任承包管理。从中药的内在质量以贮药容器内外的清洁卫生全部责任到人。每月组织抽查一次,霉雨季节增加抽查次数,要求每次受检率应达到70%以上,合格率应达到95%以上。

4、对中药煎药房实行数量、质量的责任承包,质量考核内容包括煎药浓度,药汁量、药汁温度的保持时间,药瓶内外的清洁度,药渣煎透情况等方面,并通过临床医师病人测检形式进行统计考核,要求中药煎药合格率达到95%以上。

5、中药制剂室通过药品法规、制剂工艺、岗位操作规程、安全生、产品合格率等方面来进行考核,要求自制中药制剂的合格率达到100%,质量档案合格率达100%。

6、对药库除了考核保管质量以外,还要考核中药供应的满足率,在制定“基本用药目录”的基础上,由分管院长委托医务科每季一次进行检查,要求中药饮片及中成药的供应率达到98%以上。

近几年来,罗来贵等在该院中药房以上述六项内容为质控指标,并把检验结果与个人资金联系起来,使责、权、挂钩,质量管理制度落实,责任到人,奖罚分明,充分发挥各级人员的积极性。使整个中药房工作呈现出团结、严谨,有条不紊,蓬勃向上的局面。试行结果表明,对提高中药房质量管理具有明显的效果。因此,笔者认为,制订出合理的切实可行的“质控指标”,对提高中药房质量管理水平是一种行之有效的措施。

(四)重视中药人才的培养,明确各级中药技术人员的工作职责,满足中药房的人员需求,是搞好中药房质量管理的保证。

三、中药房调剂工作的定量考核

中药调剂是搞好中药房工作的关键,它直接关系着医院的声誉以及人民的身体健康。目前各地医院在检查、互查、评比中没有一个规范化标准,为了保证中药调剂质量,使中药房管理逐步走向规范化、标准化,许多医院拟定了考核标准体系。现综合拟订“百分法”检查评比办法如下,供参考。

百分法就是把中药调剂工作所检查项目的总分定为100分,然后拟订各项具体标准内容和应得分数以及检查评分的具体办法。

(一)审方(15分)

1、一般项目审查,包括患者姓名、性别、年龄、单位、住址、医疗号、年、月、日、医生签字是否填写齐全。(3分)

2、处方规范化审查,包括书写药味、用量、脚注、用法等。(3分)

3、配伍审查,包括“十八反”、“十九畏”、“妊娠禁忌”以及其它不倒塌合理配伍。(3)分

4、毒剧药审查,包括专用处方、医生双签字、安全用量等。(3)分

5、公费医疗处方的审查,包括营养滋补药、大处方以及不合理用药。(3)分

以上1、2、3、4、5项,可分别抽查50张处方,发现有一张不符合要求的扣1分。

(二)划价(10)分

1、一般药物处方,每张金额误差不超过±5%。文明医院每张金额误差不超过±2%(4)分

2、有贵重药的处方,对贵重药要单码标价,并将处方用药总味数记于背面,以免划错以待复查。(3)分

以上1、2项,可分别抽查处方50张,发现有一张不符合扣1分。

3、对贵重药、常用药药价码公开,主动接受监督。(3)分

可抽查所进贵重药、常用药的其中10种和100种,若有一种未公开扣0.5分。

(三)调配(27)分

1、斗普排列整齐有规律,斗中药物不得窜斗有杂质。(4)分

2、按照付药常规和医嘱要求进行调配中药处方。包括先煎、后下、冲报,烊化、另煎、打碎、包煎等。(5)分

以上1、2项,发现有一项不符扣1分。

3、对滋补药、贵重药品用药合理,不配大处方,毒剧药品按剂量要求司药(4)分

可抽查处方50张,发现一张不符合扣1分。

4、对缺味药,应与医生及时取得联系,不得自做主张,蒙哄过关。(4)分

在调配时,发现一次不符者扣1分。

5、称量准确,分包均匀,每张普通处方总量误差不超过±5%,每包之差不超过20g。(8)分

配方时,可抽查处方10张,发现一张不符合扣1分。

6、配方完毕调剂人员签字。(2)分

可抽查100张处方,发现一张无签字扣0.5分。

(四)复核(7)分

1、复核人员应由中药师以上专业技术职称的人员担任。(3)分

有1人不符合要求扣1分。

2、对处方和药盘里的药味逐一核对,准确无误,签字待发。(4)分

核对时,可抽查处方20张,发现一张有误扣2分。

(五)发药(8)分

1、复核人员应由中药师以上专业技术职称的人员担任。(3)分

2、发药时呼叫患者姓名、询问年龄、单位、住址、处方剂数等,便于和处方对证,准确无误后方可付药。(3)分

3、发药时要做到态度和蔼,有问必答,向患者作好煎服药等有关必需交待的用药常识。(3)分

以上1、2、3项,可在发药窗口看、听、问,发现有一项做不到扣0.5分。

(六)人员(10)分

从事中药调剂的人员必须是专业院、校毕业或通过卫生行政部门专业培训,并通过考核,具有中药药剂员以上水平的专业人员担任(老药工除外)。非中药人员不得从事中药调剂工作。

发现有一人不符合上述条件扣1分。

(七)管理(23分)

1、院领导经常了解中药人员的思想、业务等情况,重视解决中药人员的福利待遇、职称评定、住房困难等实际问题。(3)分

2、药剂科(房)主任经常检查中药调剂工作,深入调剂台解决具体问题。(2)分

3、有差错事故登记制度。(3)分

4、调剂人员衣帽整齐,有清洁卫生制度和轮流值班表,桌面、地面经常保持清洁。(5)分

5、中药全体人员都有监督防止伪、假、劣、霉变中药进入调剂台的义务。(3)分

6、调剂台布局合理,贵重、毒剧药专柜、专锁、专帐管理、专人调配。(3)分

7、严格按照卫生部以及各省市颁布的中药人员的职责办事,实行定质、定量岗位责任制。(4)分

此1、2、3、4、5、6、7项,扣加分办法略,可根据具体实际情况酌情扣加分。

第二十六章 药学科的经济效益管理

一、衡量药学科管理水平的经济指标

药学科是医院的重要组成部分,不仅担负着医院的药品供应,保证病人用药安全有效,而且参与医疗、教学、科研工作。药学科不仅是医院的一个重要“窗口”,而且是医院经济收入的重要来源,所以,药学科的管理水平在很大程度上影响到整个医院的工作。

衡量一个药学科的管理水平,包括诸多方面,但作为一个比较特殊的科室,药学科的经济管理很大程度上取决于药学科的经济管理。过去医院药学科的评比、检查、验收,大多侧重于机构设置、人员编制、工作环境、设备条件、技术水平、规章制度等等,这些标准无疑对药剂科整体水平提高衡量起了一定规范作用,但对于不同规模不同级别的医院药学科,以上诸项标准伸缩性很大,甚至不能同日而语,何况有一些困难因素并不是衡量药剂科本身管理水平的标准。提出以下标准可作为衡量药学科经济管理水平的规范化标准供参考:

(一)药品加成率及核算方法医院药品的利润指标是用加成率来表述的。药品加成率是每个医院十分重视的问题,但也是许多医院感到棘手的一大难题。目前各医院药剂科对药品的管理一直沿用“金额管理、重点统计、实耗实销”的方法,但不同规模的医院对药品进行了微机管理,数据的录入,计算结果的提取是轻而易举的事情,应该说药品加成率的计算是十分精确的,但这仅仅是一个“理论值”,这里所指的加成率应该是一个“实际值”。

我们看一下这个简单的公式:

本期消耗数=上期结存数+本期领(购)入数-本期结存数

式中两个“结存数”都应该是在单位时间盘点结果的记录。如果没有这两个“结存数”,上面的公式就变成:

本期消耗数=本期领(购)入数

显然把“上期结存数”和“本期结存数”两个不可能相同甚至可能相关悬殊的数忽略不计了,这就是有些医院长期不盘点而实行的“出库顶消”的药品管理方法。

还有一种情况是偶而盘点一次,仅有“本期结存数”而没有“上期结存数”,上面公式就变成:

本期消耗数=本期领(购)入数-本期结存数

这就是有些医院实行的“以存定消”的管理方法。由于“出库顶消”和“以存定消”这两种方法的药品的消耗数是极不精确的,所以这样算出的加成率也是极不准确的。如果药品的真正的加成率算不出,就会掩盖许多药品流失的漏洞,所谓的药品管理就是一句空话。由此可见,定期盘点是取得药品加成率“实际值”的关键所在。

药品加成率的计算方法:

药品利润(N)=(销出价R-购入价W×总消耗量G即:N=(R-W)· G

N∝R·G

药品的加成率(I)为:

国家目前规定的药品加成率是:

西药1≮15%,中成药I≮16%,草药I≮30%。

从N∝R·G式中可知,药品利润与售出价及销出问题成正比,但药品售出价(即零售价)是国家规定的,这里可以看作一个常数,所以药品销出总量越大,药品利润也越大,当然R值越大,利润也会增大,如果企图通过擅自提高药价来增加利润是违法的,在这种情况下加成率虽然符合规定,但很可能掩盖部分药品的流失,所以要想得到比较准确的加成率,药品价格必须要准确。

可知,药品利润与购入价成反比,所以许多医院厂家直接进药来增加利润,此时应注意,I值也应要求相应提高。

药品的盘点是一项费时费事而又很难做到准确的事情,根据我们的体会是,要想做到盘点比较准确,起码要做到以下几点:

(1)定期盘点周期不宜太长,最好是每月一次,时间在下旬与医院结帐、核算保持同步;

(2)调剂台的药品定量做到定点、定量;

(3)每种药品要有固定的编号,并做到调剂台、库房、会计帐编号必须一致;

(4)调剂台的药品存放量是满足临床用药的前提下越少越好,以不超过一周用量为宜,绝不可图省事采取“一劳永逸”式的领药,这样不仅增加盘点困难,又会增盘点误差。

(5)分装药品必须要有发装记录,并以此作为药品消耗的重要参考;

(6)每日的处方收入必须与收费处核对无误;

(7)有条件的调剂台增设“二道库”。

这样每日盘点就省事省力,核算误差也会相应减少。对药学科来说,所谓的经济效益最重要的应是看加成率指标,那种长期不盘点、不结帐、不核算的做法,是药剂科经济管理的最大弊端。

(二)药品库存的控制药品的库存,直接影响临床用药的供应和医院资金的周转。库存过大,影响医院资金周转又容易造成药品的积压、失效;而库存过小则既不能满足临床需要又整日穷于应付药品的断挡。药剂科工作受患者用药的调节,属随机运行,所以药剂科不应该根据主观意志而采取任何手段来增加收入,也就是说,药品销售额不能人为控制,但库存的大小则是可以人为控制的。

目前由于国内医药市场比较混乱,药厂乃医药批发部门采取各种促销手段,药品库存积压向医院倾斜,很容易造成医院药库的“涨库”现象,所以控制医院药库的库存量也是衡量药剂科管理水平的又一标准。

医院药库的库存量究竟多少为宜呢?过去卫生部门的有关规定是:“以药品三个消耗量为基础计算。其中,交通不便,采购条件不理想的应略高于这个标准。”

根据我们的体会,一般大中型城市医院药品的库存总额与销售额的比例以2:1为宜,甚至低于这个比例。我们用坐标法来控制库存,既直观又简单,其方法如下:

坐标横轴为月份(1~12月),纵轴为库存金额。将上一年度全年库存的月平均值在坐标上做一直线,我们称之为“基线”。这个平均值分别乘以1.2和0.8分别作为今年库存值的上下限参考值,并在基线上下方分别划出两条平行线,把上边一条称为库存的“高位警戒线”,下边一条则称为“低位警戒线”。每月把业务收入的描记点分别连成曲线,在正常情况下,药品收入曲线在库存曲线的一定幅度之下(即1.5:1~2:1),同时库存曲线在上下限之间,当库存曲线突破“高位警戒线”并远离收入曲线时,提示库存偏大;反之,当库存曲线低于“低位警戒线”并与收入曲线接近甚至发生交叉时,则提示库存偏小,均应采取一些相应的措施来加以控制。

对于这种坐标法控制库存,还有一种辅助的方法加以参考,应是工作量的预测。各类医院由于特点和侧重不同,除特殊情况外,患者就诊大约是有一定规律的。我们根据历年药品收入情况,利用坐标法大致可以找出这个规律。其方法是J:将过去几年中每年各个月份的药品收入分别在坐标上做描记点,并联成曲线,并将该年的月均收入作一直线,贯穿于各月收入曲线之中,凡那个月份收入的描记点在平均线以上者,我们称这个月“相对峰值,连续几个在平均线以下者,叫做“相对谷值”,在平均线以下者,叫做“相对谷值”。连续几年在平均线以上者,叫做“绝对峰值”,连续几个在平均线以下者,叫做“绝对谷值”。“峰值”提示患者就诊旺季,工作量大,“谷值”意味着淡季,这对于药剂科组织药品、控制库存有很好的参考价值,并且对指定指标、安排学习工作、轮休等均有一定意义。

此外,对于综合性医院来说,控制药品的库存还有一种宏观的衡量方法,即库存总金额与药品销售总金额的比例的控制,比如西药的销售占全科药品销售的75%,那么西药的库存大约应占全科药品库存的75%,而中药的销售库存则大约应占25%左右,在正常情况下这个比例是相对稳定的,如果这个比例由于某一方面的挤占而失去平衡,应根据药品的销售额进行判断和及时调节。

(三)药品的周转率和周转天数衡量医院管理水平的指标有病床周转率和周转天数。对药学科来说,具有同样意义的应是药品周转率和周转天数,这是衡量药学科全年收入、库存及利润的重要综合指标。

1、对调剂台来说(包括门诊药房、病区药房等)周围次数(T)可按以下公式计算。

代表全年1~12月累计销售额(以零售价计)

全年平均月库存(以批发价计)

2、对于药库可按以下公式计算:

代表全年出库总金额(以批发价计)

代表全年月均库存数(以批发价计)

二、医院药学科应如何适应市场经济体制

(一)市场经济对医院药学的影响改革开放后,医药行业引入市场调节机制,按商品经济的客观规律办事,药厂实行“以销定产”。对医药公司无力承销的产品允许自销。这种改革给医药待业注入了活力加速了发展,新产品不断涌入市场,加快了药品更新换代,国外有了经营作风,还改变了服务方式,方便了用户。

近几年国家进行治理整顿,虽然不正之风受到一定遏制,但并未根除,有的地区死灰复燃,仍然我行我素暗中进行,危害社会。

(二)采取措施以适应市场经济对医院药学的影响

1、由于药品是防病治病抢救生命的特殊商品,必须遵纪守法,不以权谋私,坚决按照卫生部关于“加强医疗单位药品采购管理工作”的规定办事,不进无批准文号、注册商标及生产日期的药品,才能在众多的推销者面前择优选购和确保药品质量。

2、采取坚持主渠道(医药公司)利用多渠道(省内外可靠的药厂和经营部)以及不向个体户进货的办法,减少了医院缺药,确保了质量并基本满足了临床需要。让医师少受缺药难施治之苦,使病人少遭缺药之害和自找药品各处求情之难。

3、对况销者公开讲明进货原则及办法,如价格上“主渠道从宽,经营部从严;条件相近者,就近不就远”,既支持了省内企业,又减轻了运输负担。

4、在药品采购中力争价格优惠,为医院创最佳经济效益。坚持将回扣体现在标票面上,按实价开票付款。对难以拒绝的回扣也避免使用现金。凡回扣收入,药房决不截留,更不私分,不弄虚作假,一律上交财务,做到帐目完整,手续清楚,并将财务科收据复印给对方。这样使医院多获得平均高达15%以上,比批零差还多,相当一个地区医药公司的经济效益。某院1988~1992年的5年,购买西药不足3900万元,就为医院多取得经济效益590多万元。

5、坚持在办公室同推销人员洽谈业务和订合同,避免在家中接待,更不应邀在旅馆、餐厅、歌厅单独会面洽谈,尽可能不给对方“送礼”的机会。除接受订货会、推广会、咨询会公开发给与会人员的东西外,平时肾拒收礼物。避免欠情于人,更不至受控于人而不能坚持原则,让医院蒙受损失或降低效益。

6、执行“以销定购”的补货原则。即上月消耗多少,这月购买多少(指总金额,不是指每个品种)。药品库存量按有关规定可达3个月的月耗量,但药学科各药房及药库每月月终盘点,积存总金额平均都能维持在1.8个月左右的水平,达到了周转快,积压少。

7、药学科参与大量的经济活动,是医院收支最多的部门,工作上应有一套互相衔接、手续清楚、项目完整、方便查对、利于监督、简便易行的办法。贵州医学院附院药剂科傅常能等和有关部门共同设计建立的具有贵医附院特色的“购药明细帐”、“药品节支核算表”、“逐笔药款支付时间、单位、数额、利差登记”、“医院药品会计填报的月收‘支’存报表”等等,构成了一套完整实用的帐册和登记方法。有的已实行了10多年,保证了西药购、存、销逐月逐年的数据完整,为制订计划、核查问题积累了宝贵资料。

8、在业务交往中讲信用、守信誉,办事不拖拉,发现差错,无论是多是少,都实事求是地向对方提供情况,以赢得供方信任和支持。在与外来推销者签紧缺药品订购合同时,往往因外地也紧缺或对方得利少而不执行,合同常常落空,造成只约束了医院,影响医院用药。为此对为类不放心的合同采取收押金作保的办法(一般为100~200元,注明在合同上),对执行合同或虽未执行但能在限期前来函来电讲明不能执行原因者,都一分不少地退还对方,否则将押金全部上交财务,并将收据及原合同复印件寄给对方。这样收效好,使合同能同时约束对方。

9、利用各种渠道掌握药品价格、货源、市场动态,做到胸中有数,知已知彼,发挥医院优势,克服劣势,争取最佳效益。对需要了解医院用药动态的推销人员和单位,一视同仁热情介绍。这样做至少有两大好处:其一,广开货源对医院择优采购对路药品有利。其二,获得最新市场信息,拓宽思路保证医院用药。在应邀给公司、药厂提供货单位当顾问或信息员时,则坚持不收取报酬,以免因聘受束缚,受聘只要求对方能使本院购药得到更多的方便和优惠,否则就不接受。

10、重视知识更新的产品换代,但慎重对待药品宣传和推广会。参加外地订货邀请会的原则是:必须能为医院取得好效益;若主要是游山玩水或学不到新知识的会议就不参加。参加推广会,对于有特殊功效的新产品只少量购入,经临床试用属实才推广使用。科室请购新药都要填“新药新制剂申购表”以便明确责任,追踪效果。这对配合临床应用新产品,掌握新动向、积累新知识,发挥和保持龙头医院、教学医院的作用,取得了好效果。

11、在市场经济的今天,独家垄断的药品销售已被打破。各家医院以医疗质量、服务态度等取胜,开展竞争。吸引患者已逐成趋势,具有一定市场观念的患者,在看病寻医时有了选择余地。划价准确率的高低,将直接影响医院的经济效益和社会声誉。提高划价正确率,是药房质量管理的一个重要指标。近年来,诸多新药接连上市。药品价格调整频繁,给调剂人员计价带来了不少困难,大大影响了划价准确率。傅静波等提出的在处方上采用标价法来减少划价差错,笔者认为是可行的,,由划价人员在审核处方的同时,在药品的前上方标明这种药品的现行单价,这样既可以强化划价人员对药价的印象,又能使调配、复核人员一目了然,也可以使部分有心的患者心中有数,对出现的差错能及时得以纠正。也可以在发药部门配备计价机,有利于提高准确性和加快速度。调配处方应严格查对制度,严防差错事故发生。

12、药品报损应根据坚持查看实物制度,由分管院长会同药房主任在报损单上签字并查明责任情况。遇有重大问题应请示药事管理委员会及院长决定。

13、强化药房的工作职能,仅有约束机制是不够的,还应有一套完整的与其相适应的监督体系。实行质量管理,必须用数据说话,明确目标管理责任制,强化药剂人员责任心。同时还应加强人才培养,全面提高药剂人员的素质,只有树立质量管理的概念,才能做好药品质量管理工作。

第二十七章 药品的淘汰

一、概述

国家的药品淘汰分两种。一种是对上市的不合格药品退货淘汰,另一种是上市药品因毒副作用大,使用不方便,疗效不确切或疗效差等原因将此品种淘汰。国家卫生行政部门批准并公布。医院的药品淘汰,是指由于上述两种情况,由药事管理委员会审批后,从本院基本用药目录中和采购计划中淘汰。本院不再使用和采购该药品。并同时向上级卫生行政部门提出淘汰建议。

二、上市不合格药品的退货淘汰

对已被批准生产,但上市后被发现产品质量不合乎法定标准时,根据检验和监督的结果,可定为假药或劣药。对没收的药品,要具体情况予以处理。有的无任何利用价值,要销毁;有的可重新加工,如装量差异不合格时;有时经挑拣可重用,如乌梅中混有山杏时,可作退货处理。通常是接收单位检出,或药检部门检出或证实其药为不合格品时,报省卫生行政部门下文,通知各有关单位按供货渠道处理。事实上,当文件送到使用单位时,该批药品多已用完,成了“马后炮”。采取新闻公布的方法简便迅速。医院药学人员发现上述情况应即停止使用,并向药政部门报告。

三、上市药品的品种淘汰

(一)上市药品品种有泛滥之势 现在上市药品品种繁多。据统计,1961年至1973年间世界上就研制出1017种新药,近几年增加更异常迅速。高效、速效、长效、特效药品不断涌现。西药复方制剂,中西药合剂,仪器中加入药物,老药出现新用途,改变给药途径、改变剂型等等,使药品品种处于一种爆炸状态。

药品品种更新是一种必然的趋势,但管理不当又有泛滥的可能。据1976年统计,全国的心血管药物,按分类计算分别为:强心药51种;抗心绞痛药84种;周围血管扩张药48种;降血压药74种;抗休克药32种;降血脂及抗动脉继样硬化药60种(其中有交叉);总计389种。日本有588种。药品品种多,固然给临床医生增加了选择的机会,但就74种降血压药而言,任何一个专科工程师都很难将它们的作用送别区分开来。由于对药物评价不够,药源性疾病不断增加是必然的。近年来,由于科学技术进步和医药的迅猛发展,大量的新药上市,为临床医师提供了有力的防治疾病的武器,这是应该肯定的。但由于市场经济的影响和各种利益的趋使,假药、劣药案件时有发生,不按严格的新药研制,审批程序匆忙上市,药品广告、宣传中的扩大不实之词,药品经营中的不正当的竞争手段。均提示,加强药品监督,对上市药品尤其是新药进行再评价,更具重要意义,对前述药品实施淘汰,以保证用药安全、合理、有效。

(二)国内外的药品淘汰 除个别品种外,在我国多采用自然淘汰的形式。1982年9月4日,卫生部第一次正式宣布淘汰127种药品。

60年代,日本、美国、加拿大、丹麦等国在加强对申请新药审批和管理工作的同时,开展了药物不良反应情况调研。WHO的“国际药品不良作用情报中心”有计划地对上市老药品进行再评价,对无产或不安全药品停止生产或淘汰。

日本自1971年开始进行药品的再评价工作,对1967年以前批的18000个品种的900个成份已完成700个成份的再评价,占80%,对有问题的446个品种已命令停止生产,对3083年品种的适应证作了修改或说明。1980年,日本审查第12批药效结果,共1245个产品,证明无效的有95种,立即予以淘汰。

丹麦整理了1968~1977年“十年中各种药品在丹麦发生7019例不良作用资料”,对其中253个死亡病例作了详细分析。其中有3个月内死亡病例55例,认为15例是药物中毒,29例由于使用考的松类激素药物;14例是骨髓抑制,只有5例属于自然死亡。这些资料对药品再评价,改进医疗极有帮助。

(三)药品品种淘汰方法

1、在国外,多采用如下方法:

(1)国家监视:日本已有829个医院按厚生省要求填表,填写新发现的副作用。每年可收到500件左右。其次是市场药房,现有2477个市场药房监视。

(2)企业监视:新药上市后六年内,企业要年年主动汇报。1971~1978年已报告580例。

(3)情报交流:定期出版医药情报杂志或小册子,在全国发行。

(4)采取措施、保证用药安全。发生不良反应,即交不良反应委员会研讨。

2、我国淘汰127种药品时,主要参考了国外资料并征求了全国医药专家的意见。医院药品的淘汰可在药物不良反应监测和药品质量监督的基础上对毒副作用大,疗效低或不确切的药品由有关专科提出初步意见,由药学科收集有关信息资料并初步审议,通过医院药事管理委员会审议通过后,从本院基本用药中淘汰,并向上报药政部门提出淘汰建议。

四、我国127种药品的淘汰原因

1982年9月4日,卫生部宣布淘汰127种药品(表27-1),其原因和种类是:

(一)磺胺类药物(14种) 如长效磺胺,它有效性差,洲离血浓度低,半衰期长,安全性差,容易过敏,过敏后从体内排泄慢。

(二)抗生素和黄连素(5种) 主要是剂型不当,给药途径不合理。如青霉素片剂、苄星青霉素不耐酸,在消化道中不稳定,大部分被胃酸和肠碱、酶破坏,虽有少量吸收,但达不到治疗目的。四环素则耐药现象严重,不良反应多,特别是对小儿有特殊毒性,危害性大。合霉素毒性大,对造血系统的抑制使白细胞减少,粒细胞缺乏,可导致再生障碍贫血,严重时可导致死亡。双氢链霉素的耳锅毒性比硫酸链霉素大,容易造成不可逆性耳聋。

(三)神经系统药物(6种) 如巴比妥,曾作为催眼药或镇静药应用于临床,但因作用弱,不良反应多,不安全,易成依赖性而被淘汰。

(四)呼吸系统药物(7种) 如复方甘草合剂片而含氯化铵,加入氯化铵后易吸收,影响制剂质量和稳定性。

(五)脏器制剂药物(21种) 如胆汗注射液是从猪胆汗中提取的灭菌水溶液,用于感冒发烧、支气管哮喘等。但本品并无退热和治疗支气管哮喘的药理作用,缺乏治疗学的理论根据,即无明确的适应证也无临床疗效。

(六)抗寄生虫药(9种) 山道年酚酞片和山道年甘汞片因处方不合理而被淘汰,其它则因有了新的疗效更好的药物取代而被淘汰。

(七)消化系统药物(8种) 如复方胆碱系由重酒石酸胆碱、蛋氨、肝浸膏、维生素B12等组成,其化学稳定性和剂型稳定性都差,严重影响药品质量,属于处方不合理被淘汰。

(八)循环及血液系统药物(3种)如心得宁是β受体阻滞剂,在缓解心绞痛、抗心率失常和抗高血压方面都不如心得宁。其副作用主要是产生眼——耳——皮肤粘膜综合征,眼内有砂粒感、烧灼感、畏光、视力减退、泪腺分泌减少、干眼症、干性角膜结膜炎,甚至导致失明。耳不良反应为继发性中耳炎和耳聋。在皮肤上可导致手掌、足角化增生和多种皮疹,严重者可引起剥性皮炎和类红斑性狼疮,停药后可好转。它可产生牛皮癣样皮损或加重牛皮癣。英、德、日等已禁止使用。

(九)维生素类药物(4种) 多为处方不合理。如维丙葡萄糖针系由维生素C和葡萄糖组成,它在灭菌和存放过程中都不稳定。

(十)解热镇痛抗痛风药(12种)如非那西丁片,它的毒性大,可引起肾脏损害,严重时可出现急性肾功能衰竭,少尿、无尿等症状,被称之为“非那西丁肾”。它可引起肾盂和膀胱肿瘤;它的代谢产物可使血红蛋白氧化变成高铁血红蛋白而失去携氧能力,患者出现紫绀及其他缺氧症状,还可引起溶血性贫血;它对肝脏有毒性作用。实验证明,非那西丁、扑热息痛可使猫、狗等动物的睾丸明显萎缩。

痛风是由于代谢障碍而产生的高尿酸血症。抗痛风药有两类:促尿酸排泄或抑制尿酸形成。辛可芬属于前种,它虽有疗效,但疗效差,毒副作用大,肝损伤发生率<16%,死亡率却很高,达47%。它引起的肝损伤症类似于氯仿中毒,最初是食欲不振、恶心、呕吐、很快出现黄疸、发热和肝脏压痛及肝脏肿大,有时在1~2周内可死亡。

表27-1 1982年卫生部公布淘汰127种药品一览表

1.水杨酸钠针剂
2.非那西汀片剂
3.氨基比林针剂
4.氨基比林片剂
5.安替比林片剂
6.辛可芬针剂
7.辛可芬片剂
8.复方氨基比林(含乌拉坦)针剂
9.复方氨基比林片剂(凡位蒙)
10.复方安乃近片剂
11.水杨酸钠辛可芬针剂
12.小儿退热片
13.双醋酚汀片剂
14.复方胆碱片剂
15.复方胆碱胶囊剂
16.复方胆碱注射剂
17.肝健灵片剂
18.乳清酸胶囊
19.维生素U片
20.维生素U针剂
21.山道年片剂
22.山道年酚酞剂
23.山道年甘汞片剂
24.灭虫宁片剂
25.驱虫净片剂
26.已烷雷锁辛片(胶囊)
27.四氯乙烯胶丸
28.阿的平片剂
29.环氯胍片剂
30.青霉素片剂
31.长效青霉素(苄星青霉素)片剂
32.青霉素油剂
33.青霉素软膏
34.青霉素眼膏
35.四环素(盐酸盐)各种小儿制剂
36.四环素(碱)各种小儿制剂
37.肌注四环素针剂
38.小儿土霉素片剂
39.土霉素糖粉
40.长效土霉素颗粒
41.盐酸土霉素注射剂
42.盐酸金霉素片剂
43.盐酸金霉素糖粉
44.盐酸金霉素颗粒
45.盐酸金霉素注射剂
46.合霉素片剂
47.合霉素胶囊
48.合霉素栓剂
49.合霉素针剂
50.合霉素原粉
51.无味合霉素片剂
52.无味合霉素糖浆
53.注射用硫酸双氢链霉素硫酸
双氢链霉素注射液及其原料
54.灰黄霉素软膏
55.灰黄霉素癣药水
56.百浪多息针剂
57.ST片剂
58.ST针剂
59.SM1针剂
60.SM1片剂
61.SMP片剂
62.三磺片剂
63.三磺乳剂
64.小儿胺(片剂)
65.克泻利宁片剂
66.ST软膏
67.三福消炎膏
68.三磺软膏
69.烂耳药水
70.婴儿胺
71.黄边素针剂(各种规格)
72.黄边素眼药水
73.白松糖浆
74.海葱糖浆
75.止咳喘糖浆
76.复方甘草片(不含鸦片含氯化铵的)
77.含异麻黄碱的制剂
78.咳美芬胶囊
79.咳美芬片剂
80.心得宁针剂
81.心得宁片剂
82.胍生片剂
83.心绞宁片剂
84.心舒平片剂
85.仙鹤草素针剂
86.仙鹤草素片剂
87.复方硫酸亚铁丸
88.维他赐保命针剂(男用)
89.维他赐保命针剂(女用)
90.维他赐保命片剂(男用)
91.维他赐保命片剂(女用)
92.维丙葡萄糖针剂
93.维生素B1C片剂
94.三合维生素片剂
95.复方橙皮甙片剂
96.安度补汁
97.补力多针剂
98.巴比妥片剂
99.溴化钠针剂
100.樟脑油注射剂
101.野靛碱注射液
102.肝注射液(肝精针)
103.肝B12注射液
104.肝B12片剂
105.肝叶醋注射液
106.复方肝片
107.肝磷酯片
108.肝维隆片(胶囊)
109.复方肝维隆制剂
110.复方肝精片
111.维他利糖片
112.胆汁注射液
113.抗炎注射液
114.咳喘宁注射液
115.肝平片
116.抗菌痢片
117.抗菌痢胶囊
118.抗菌痢注射液
119.复方肝平片
120.脾脏片
121.脾血隆片
122.脾注射液
123.脾血隆胶囊
124.羊胎片
125.兔胎片
126.心肌宁片
127.心肌宁注射液

注:一、本批淘汰品种只限于所列的品种、剂型,不涉及其他剂型或规格。例如:淘汰非那西汀片,对非那西汀原料与含非那西汀的复方制剂均不在淘汰之列。

二、本淘汰品种系指人用药品,不涉及其他使用。

第二十八章 临床药学概述

一、临床药学是医药联系的纽带

医药发展史雄辨地证明,医与药偏废任何一方,人类都将受到惩罚。在医院里,医师与药师的精细分工使医学与药学变得耳目闭塞,成人发展的桎梏。天下之势,分久必合、合久必分。当今药学界的知识爆炸动摇了医与药的平衡关系,而临床药学却搭起了鹊桥,成了医药重新联姻的纽带。开展临床药学的实际意义,就是确保病人用药安全有效、提高医疗水平,使医院药学与临床密切结合,达到合理用药的目的。

二、临床药学产生的背景

(一)药学知识“爆炸”,医生难适应近10年来,药学界处于“知识爆炸”的局面,使不少临床医生自叹不及电脑的信息储存与输出能力。据统计,1951~1976年这25年间,国外正式上市的原料药有3400种之多。仅1961~1973年就研制了1017种新药。在我国,经常流通于市场的药物制剂大约为2万种。一般说,多数医生只熟悉本科用药。然而,从世界上已上市的原料药来看,仅抗微生物感染的药物就有512种;心血管药有80余种之多,事实上,一种疾病往往需要多种药物联合使用才能秦效,而患者又常常同时患有几种疾病,一个医生只熟悉本科药物是不能适应临床治疗需要的。

(二)用药有慎,易致药源性疾病诊断明确之后,就需要用药治疗。用药如用兵,用药不当可造成药源性疾病。

随着医药科技事业的发展,各种高效、速效、长效、持效药不断涌现,而且它们的副作用、毒性以及长期使用的安全性日趋复杂。通过长期使用,发现其中能够致畸、致敏、致癌、致突变的药物正逐年增多。如阿斯匹林、氨茶碱、阿的平、异烟肼、催眠药等可使某些患者出现急性可逆性脑生化代谢紊乱而导致中毒性精神病,使病者出现意识障碍、兴奋、扰动、语无论次等。气雾剂喘息定因止喘效果快速而且显著,在国内十分流行。据统计显示,使用该药反而使哮喘病人死亡率上升。究其原因,很可能患者为了求得止喘反复多次使用,以致过量中毒。奎尼丁是治疗心律失常的重要药物,但作用该药时有人会产生阿-斯氏综合征,表现为突然意识消失,并伴随循环衰竭与呼吸抑制。奎尼丁所造成的晕厥又常无先兆症状,往往引起猝死。

经漫长岁月,积血的教训,中药使用从单方、验方地渡到方剂。西药联用在医疗上是一大进步,如“雷米封-链霉素-对氨基水杨酸”联用是治疗肺结核的首选方案。但有些药物联用会增加或带来考毒副作用。目前已知,四环素与青霉素合用会降低治愈率,增加死亡率;无味红霉素和四环素族抗生素合用可增加对肝脏的毒性;优降宁与麻黄素类药(如通宣理肺丸、止嗽定喘丸)合用,可使患者血压增高,甚至出现高血压危象。用雷米封与利福平进行抗结核治疗时,如果合并使用苯巴妥或水合氯醛,可增加对肝脏的毒性作用,已有引起死亡的病例报道。

中医用药讲究“忌口”。最近发现,饮食对药物疗效也能产生重要影响。如饮酒或喝咖啡能加强阿斯匹林对胃肠道的刺激。糖尿病患者饮酒前后服用降糖药物会引起低血糖休克。饮洒能加强中枢神经抑制药的作用,引起中毒或死亡。高血压病人在服用优降宁期间应禁食扁豆,奶酪,腌鱼,葡萄酒,啤酒,猪肝等富含酪胺的食物。否则,服用这类降压药物非但不能降压,反而会使血压升高,甚至出现高血压危象。

(三)对药物知识了解不足据调查,大部分临床医师对新药的使用知识来源于药物手册或药品说明书,而药物手册实际上是药品说明书的汇总。患者往往比医生对新药更敏感,药品宣传广告使患者早已获得信息,迫使长征在对此药不甚了解的情况下冒然用药。事实上,新药宣传注重于治疗作用,甚至夸大疗效和治疗范围而忽视毒副作用的介绍。“报喜不报优”的作法常给医生以假象。因些造成医疗事故和药源性疾病的事时有发生。

(四)医师难以全面掌药学技术知识,用药合理性差在药学界“知识糊里糊涂”的局面下,某些医生以不变应万变,固守传统老药,殊不知许多老药又发现了新用途。如阿斯匹林、潘生丁可用来预防心肌梗塞和脑血栓;阿托品、东莨菪碱可改善微环;心得安可降血压和防治心绞痛;消炎痛、环磷酰胺还能治疗肾病综合征;毒扁豆碱可作中枢催醒药,反应停虽可致胎儿畸形,而用来治疗麻疯病却是不可多得的良药。临床药学,临床药理学,临床毒理学,物理药剂学、生化药剂学、生物药剂学、药代动力学等新学科的崛起,常常无情地指出传统用药的谬误,向临床医生提出挑战。

50年代以来,医学知识“老化”和“更新”速度大大加快。从数量上看,几乎每15年左右就翻一番;每10年左右就有50%的知识老化。临床上各种疾病,形形色色,表现不一,通过变化万千的种种征象捕捉致病原因,以期确立诊断,对症下药,这已使医师们费尽心机,要他们去详细了解药学界“爆炸”的新知识谈何容易!由此,临床药学便应运而生了。

中医用药历史上千年的探索与积累,总结出了“十八反、十九畏”用药禁忌。细查用药史,不乏辛酸与悲剧。医药本一家。历代名医不仅在诊断上独树一帜,结某些药物的认识和使用上也堪称一绝。明代李时珍是年行医,鉴于当时药物真伪并存,给治疗带来众多麻烦,遂立志研究中药,终成传世巨著《本草纲目》使后世子孙获益匪浅。

翻开西药史,我们不难发现临床用药的悲剧与惨教训何止一例!

1938年,美国采用工业二甘醇作磺胺的溶媒,应用于临床后有107人死去发明此药的药剂师羞愧难容,自杀毙命。

50年代把有机锡的胶囊用于抗感染,曾出现217人中毒,102人死去的恶果。

1956年上市的新药“反应停”,作为镇静药用于孕妇的妊娠反应,结果在西欧造成8000~10000多例无臂畸形儿。

在日本,由于长期服用8-羟基喹啉,使8000多人失明或下肢瘫痪。

在法国,曾因长期服用铋盐,使1000多人产生中枢神经损伤。

在我国虽无确切的统计数据,但药源性疾病确实在与日剧增。如过敏反应发生率在上升,这与抗生素特别是青霉素的广泛使用有关。地敏性休克在50年代很少见,而至70年代,则已成为临床上相当常见的危象。有人在上海14所医院里抽查509份病历,其中有116份存在药物配伍禁忌或用药有当。由此引起的药物反应竟达114起之多!广州市调查3020份病历,用药不合理占19.6%;长沙市两个市级医院311例死亡病例中,有15例与用药不合理有关。城市如此,农村尤甚。北京某县级医院92例死亡病例中,与用药不合理有关的有16例。

不合理用药的情况很多,如剂量过大,用法不当等。最突出的是不合理的合并用药。某调查材料对6家医院3037张不合理用药处方的分析提示,不合理合并用药竟占90%。对危重病人的抢救,临床上往往是用药一窝蜂。如某患者因肺源性心脏病入院,住院短短几天,共用二十余种药物。一次输液曾先后加药11种,终因盲目用药而死亡。凡此种种,不一而足。

三、临床药学的掘起

人类对药物认识不足,药源性疾病不断增加,导致千万人丧命九泉或终身残废的史实,促使临床药学迅速掘起。

临床药学是研究药物防病治疗的合理性的有效性的药学学科。它主要内容是研究药物在人体内代谢过程中发挥最高疗效的理论与方法。它侧重于药物和人的关系,直接涉及到药物本身,用药对象和级药方式,因此也直接涉及到医疗质量。临床药学集数学、物理、化学、生物学等所谓“经线学科”自编成“纬线学科”,或曰:“横断学科”。

四、临床药学的任务

(一)向临床医师提供合理用药的信息临床医师急需了解合理用药的信息,临床药学不应是指手画脚地干予医师用药,而应热情地为临床提供药事信息。主要内容应是:

1.处方、病例用药分析,合理或不合理用药的事例。

2.监测药物不良反应,药源性疾病,药物交互作用。

3.危重疑难病抢救用药方案及分析。

4.农药中毒的药物分析。

5.药物质量与疗效。

6.注射剂混用的经验与问题。

7.老药新用、剂型改革后的疗效。

8.中草药制剂及生物药剂学与疗效关系。

10.新药与临床应用的评价。

(二)临床药学的重点工作

1.随着新药的发展,用药品种的增多,处方配伍复杂,为保证合理用药,提高疗效,重点掌握临床用药情况,进行具体分析研究,避免不合理用药和滥用药所造成的危害,减少药源性疾病,达到积极治病的目的。

2.促进医药结合鼓励药师进入临床,积极参与合理用药,制定个体化给药方案,当好医生参谋,为减少药物不良反应积累临床资料和经验,为临床提供用药咨询,以指导合理用药。

3.开展临床用药监测,研究生物体液、血药浓度及毒性的相互关系,以取得最付佳给药方案,提高用药效果,减少不良反应,南京军区总医院开办多期的TDM学习班,对推动临床用药监测技术的提高,起到很好的作用,在对血药浓度临测的基础上,又进一步发展到对游离药物及活性代谢物的临测,使监测技术又有新的跨越。

4.逐步建立起我国的药物不良反应报告系统,并与世界卫生组织取得了联系。试点工作正在进行。1988年仅在京沪两地10个医疗单位中,收到药物不良反应报告达671份。涉及约100种药品,也发现了一些少见的药物不良反应。1989年国家药物不良反应监测中心成立,为早日建成全国的报告系统准备了条件。

5.配合临床开展药学研究,临床药学的崛起,推动着医院药剂工作的一批研究课题已取得令人瞩目的成果,仅1989年医院药剂研究成果就达16项,其中南京军区总医院的“药代动力学和生物药剂程学及药物治疗监测”,获国家科技进步奖;上海二医大瑞金医院的“全反式酸诱导分化治疗急性早幼粒细胞性白血病的研究”,获卫生部科技进步奖;海军411医院、海军药学专科中心的“中药党参化学成份研究及其应用”,获军队科技进步奖;上海医大华山医院的“麝香保心丸治疗冠心病的临床应用”,获国家中医药局科技进步奖等等。这些单位和个人在提高医院药学、临床应用水平方面,做出了应有的贡献。所以只要重视课题研究,常抓不懈,一定会成果、人才双收。

6.提高药学人员的素质,以适应药学模式的转变。

(三)把处方分析确定为考核医生的项目之一处方、病历记载着医生的用药史,合理与否,一查便知。处方和病例又是医师为患者进行药物治疗的书面凭据,应负法律责任。处方用药水平直接反映医师的医疗水平。处方分析不仅是临床药师赖以发现药物与人的关系的窗口,也应是考核医师的重要项目之一。

(四)临床药师的观测结果为评价新老药品提供了科学依据

药物交互作用有时会带来危害,但也会给人以启迪,教给人们如何避害趋利,获取好的结果。临床药学与临床理的研究可为评价新老药品,淘汰和筛选药品提供科学依据。

(五)临床药学面临的问题要研究合理给药方案,就需要测定血药浓度。频繁的取血给患者带来痛苦,也给医、护招来麻烦。在未知某药确切的毒副作用剂量而又急需抢救病人时,是按书本上的“规定剂量”还是按经验用量给药?出了事故,如何分清责任?-----它既涉及法律又涉及伦理。

(六)指导临床合理用药

1.指导合理用药临床药学是研究在病人身上合理用药以防病治病的学科。其实战基础是同一药物在基本上作用相同的情况下存在着差异,如生物利用度不同;疗效差异,即不同个体用同一药物也得不到相同的疗效和毒性。这些情况对治疗指数低和肝肾功能不好原病人尤其应引起注意。使用药达到个体化。

2.实验手册临床药学最基本的理伦是药物动力学,最基本的实验是测定血药浓度。药物动力学从1937年有人提出房室模型算起,已有60余种年历史,但当时并未受到人们的重视,直到60年代药理学与临床学提出一系列问题,即上述差异性,到70年代药物含量的测定有了很大的发展,电子计算机的应用,促进了药代动力学的迅猛发展。因此可以说临床药学是临床差异性实践与药物动力学理论结合的产物。

3.用药个体化应用灵敏的监测技术对一些治疗指粗线条低或肝肾功能不好的病人进行血药浓度监测,再用电子计算机似合体内模型,求出动力学参数,从而指导医生用药时既可达到最好的疗效,又有致中毒,真正做到用药的个体化。

4.常规监测药物要制度化在美国几所大学医疗中心规定住院病人应监测的药物有:庆大霉素、妥布霉素,苯妥英钠,茶碱,地戈辛(以上5种占全体监测药的80~85%)。还有苯巴比妥,痛痉宁,扑瘅酮,乙亚胺,水杨酸盐,利多卡因,奎尼丁,普鲁卡因胺,N~乙酰普鲁卡害胺,洋地黄毒甙,丙基戊酸,丁胺卡那霉素,万古霉素。有的实验室一年血药浓度测定总次数达7145次,平均每日20个样品。

第二十九章 临床药理学概述

临床药理学和临床药学这两个姊妹学科是60年代新崛起的学科。边缘学科之间的渗透在它们之间尤为突出,以致使医药工作者难解难分。虽同属药学范畴,但各有研究目的和重点。

一、概念

临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科。它既是药理研究中的最后综合阶段,也是药理学的一个新分枝。区别于基础药理研究的主要特征是,临床药理学的研究系在人体内进行的。临床药理研究是评价新药的最重要的内容之一。

(一)简史用人体作试验,虽然可追溯到很早很早,如我国封建社会就有“君有病饮药臣先尝之‘的记载。国外用人直接进行药理疗效的观察是1747年Lind用柠檬桔子治疗患有坏血病船员的实例。但其正式作为一个学科提出来,则临床药理学的历史应从1947年算起,即美国的Gold教授于Cornell大学举办临床药理学讲座开创了临床理学的新纪元。

近20年来由于化学合成业的发展,新药数量骤增。种属差异首先不支持一种药物从动物直接到临床。就是人种之间亦有差异如麻黄碱的扩瞳作用,白种人最强,黄种人次之。黑种人则几乎没有,尤其是60年代西德反应停事件的发生,才使得临床药理研究真正受到许多国家有关行政部门和医药科学界的重视,从而确立了它在新药研究中的理要位置。

(二)临床药理研究在新药评价中的主要任务

1.观测新药对人的疗效和毒副作用,研究新药在人体内转运转化规律。这种研究是在国家有关权力机构审批后才能设备先进的医院在有经验的临床药理学家指导下进行。

近年来数学、物理、化学和电子技术的广泛应用,使得药效学方面的评价(生理指标如心电、脑电、呼吸等;生化指标如CAMPPG浓度改变等)达到相微观的程度。而气相色谱,高效液相色谱,放射免疫等技术的应用,解决了过去不能解决的药物微量分析问题,最后求出一个药物体内动力参数。这样把衡量药品质量的标准和方法由人体外转到人体内。使新药的药效学和药动学评价深入了一大步。这一任务主要是通过Ⅰ~Ⅲ期临床研究完成。

2.对新药的疗效和毒副反应进行长期深入临床观察,这是临床药理研究的一项经常性工作。

有目的、有计划、有组织的在群体病人中评价某一药物的长期疗效和不良反应是第四期临床研究的主要形式。如美国糖尿病研究组从1961年开始到1966年,能加协作12所大学共征集1027名病人来观察预防糖尿病发展过程中血管合并症,结果发现服甲磺丁脲组的病人发生心血管病死率明显高于其它用药组,于是于1969年停止使用甲磺丁脲。美国FDA专门有一个药物使用经验处负责收集上市新药副反应的报告(包括各地医务人员的自发报告)。在我国多系临床医生和药师的用药体会或偶尔发现的某药不良反应的零散报道。如此有组织有目的大规模的第四期临床研究与发达国家相比尚有差距。

二、临床药理员学的临床药学的主要区别

(一)研究对象近几年来我国在这两个领域中的工作十分活跃地开展起来了。因为研究对象是人,尤其是对新药的评价均应采取谨慎的态度。

(二)临床药理学的研究范围如果纯属新药评价,则无疑是临床药理学范围。但象老药新用及中药作用机理的探讨,如利凡诺引产时其羊水中前列腺素水平的研究;雷公藤治疗类风湿性关节炎尿中17-羟皮质类固醇含量比较;老药苯妥英钠、地弋辛、庆大霉素等我国正常健康人体内药代动力学参数的测定,应该是临床药理的内容。因为是评价老药,试验无需由权力机构批准,但有的试验从报道立章看欠周密性。如对正常健康未作常规的体格检查和必要的化验检查及饮食控制的说明。

(三)临床药学范围以合理用药为中心的临床药学讨论十分热烈,内容相当广泛。如处方分析;总结合理用药;药师深入临床与医生共似用药方案;充当用药咨询;药代动力学试验等。

(四)两者区别点就药物动力学试验而言,一般认为临床药理和临床药学的主要区别是:前才主要试验对象是正常健康人,每个上市供全身用的药物都应有药代动力学数据(国外已有数百种药物作了全面的部分的药代动力学分析,我国尚欠缺)。后者的试验对象是病人,尤其是肝肾功能不好者,被测药物主要限于少数治疗指数低及具有非线性动力学特征,在体内消除常数与剂量有关的药物。如表29-1。

表29-1临床药理和临床学的主要区别

目的 内容 对象 实施医院
临床药理学 评价新药(系大多数药物的统计学资料) 药效学:疗效,毒副作用,作用机理,量效关系
药动学:吸收、消除速率常数分布容积,血浆半衰期,配制模型
群体健康人和病人 需要权力机构批准(主要指一、二期试验)的医院
临床药学 实现用药个体化(限于少数药物质) 药动学:把握最佳疗效血药浓度
药效学:观察疗效和不良反应
人体病人 有条件的任何医院

一般来说,临床药理学的工作大部分由临床医师完成,而临床学主要由临床药师承担(我国尚未专门培养这两方面的人才)。虽各有侧重,但都需密切配合。

三、临床药理学基地的任务

(一)负责进行新药临床药理研究卫生部的临床药理基地要积极承担某药品的临床药理研究工作,在技术上有责任指导和协助各地临床医院开展和做好新药的临床试验和验证。并负责制订临床研究计划,组织临床试验,共同和各省,自治区、直辖市卫生厅、局指定的医院完成卫生部或省、自治区、直辖市卫生厅、局批准的新药临床研究任务。在临床研究结束后写出有科学性的总结报告送研制单位并抄报卫生部及有关省、自治区、直辖市卫生厅、局。

(二)对已生产的药物进行临床再评价各临床药理基地应积极开展所承担某类药物的已上市药品的再评价工作,对疗效不确、不良反应或其它原因危害人民健康的药品按卫生部规划,结合单位实际情况进行社会调查,收集资料,结合实验研究,分析调整,做出科学结论。向卫生部及卫生厅、局提出评价意见。

(三)负责起草各类药物的临床试验指标和评价原则各临床药理基地负责起草各类药品的临床试验及临床验证的要求、内容及观察指标,临床评价原则,使各类药品的临床研究达到规范化的要求。

(四)指导临床合理用药开展药物不良反应监测,提高药物治疗水平。

各临床基地在开展临床药理研究工作时,应积累新、老药物使用安全有效方面的经验,随时进行科学总结,开展药物不良反应流行病学及药物滥用的情况调查等任务,并有责任指导医生合理用药。

(五)对进行新药临床研究的医生进行临床药理专业知识培训北京医科大学、上海医科大学、中山医科大学三个临床培训卫生部临床基地的医生和培训各省、自治区、直辖市指定有条件进行新药临床试验医院的医生,至少每年举办一期培训班,还可分专业举办小型的培训班。其它临床药理基地也可以逐步创造条件,开办培训班当地临床药理骨干。各基地之间可进行横向联系,相互交流,逐步写出全国统一的临床药理讲义,使培训工作水平不断提高,为我国建设一支临床药理队伍而努力。

(六)开展临床药理专业咨询和信息情报交流各临床药理基地应积极开展临床药理咨询,有条件的单位应对社会开放。对治疗范围较窄的药物应在本单位开展血浓度监测,为临床治疗提供科学依据,尽一切努务确保用药安全有效。基地间应开展信息交流,是促进临床药理工作发展极为重要的手段。

(七)承担卫生部及卫生厅交办的临时任务和临时性的临床药理任务。

第三十章 药物动力学

一、概述

(一)药物动力学概念及其临床意义药物动力学(pharmacokinetics)亦称药动学,系应用动力学(kinetics)原理与数学模式,定量地描述与概括药物通过各种途径(如静脉注射,静脉滴注,口服给药等)进入体内的吸收(Absorption)分布(Distribution),代谢(Metabolism)和排泄(Elimination),即A.D.M.E.过程的“量时”划化或“血药浓度经时”变化的动态规律的一门科学。药物动力学是一门较年青的新兴药学与数学间的边缘科学;是近20年来才获得的迅速发展的药学新领域。目前国内对Pharmacokinetics一词的翻译方法颇乱,除称为“药物动力学”、“药动学”之外,尚有称作“药物代谢动力学”、“药代动力学”等名称。总之,该名称的泽法暂未统一,这些译语往往是来自同一概念,指的是同一门学科,请读者不要误解。特别是采用“药物代谢动力学”以及“药物动力学”的作者,他们在该词中指的“代谢(Metabolism)概念是广义性的,包括了药物在体内的A.D.M.E,的整个过程。但考虑到国外在Pharmacokinetics领域中,Mitabolism一词多半都是狭意的概念,仍然仅指生物转化而言,况且在Pharmacokinetics领域中确实存在着“Pharmacokineticsofmetabolism(代谢,即生物转化的动力学)”这一部分内容,而这部分内容显然不能代表整个Pharmacokinetics。著名的药物动力学创建人之一J.G.Wanger有一个很好的说明,他指出,Pharmacokinetics一词,是指将动力学(kinetics)的原理用于pharmakon,而pharmakon一词源出于希腊文意指药物和毒物。在日本国内,一概把此词译作“药动力学”。鉴于我们采用了“药物动力学”作为pharmacookinetics的中译名。药物动力学近年来的发展和应用,日益证明了它在药学领域中所占的特殊重要地位。首先,药物动力学作为一门用数学分析手段来处理药物在体内的动态过程的科学,具有重大的理论价值,是“数学药学”的重要组成部分,它的基本分析方法已经渗放到生物药剂学,临床药剂学,药物治疗学,临床药理学,分子药理学,生物化学,分析化学,药剂学,药理学及毒理学等多种科学领域中,已成为这些学科的最主要和最密切的基础,推动着这些学科的蓬勃发展。同时,药物动力学还有着析为广泛的实用意义,它的发展将对现有的药物的客观评价、新药的能动设计、改进药物剂型、提供高效、速效、长效、低毒副作用的药剂,特别是对于临床指导合理用药,通过药物动力学特征的研究,要挟临床治疗所需有效血药浓度选择最适剂量,给药周期,负荷剂量的计算,以及连续用药是否会在体内发生蓄积,设计最优给药方案等具有重大的实用价值。总之,药物动力学已成为一种新的有用的工具,已被广泛地应用于药学领域中和各个学科,成为医药研究人员和广大医药工作者都需要了解和掌握的学科。联合国世界卫生组织的一份技术报告中曾强调指出:“对评价药物疗效与毒性来说,药物动力学的研究,不仅在临床前药理研究阶段,而且在新药研究的所有阶段都很重要。”尽管对我们来说,不仅在临床前药理研究阶段,而且在新药研究无论是现在还是将来,都有着重要的意义。

(二)药物动力学的发展历史药物动力学的发展仅几十年的历史,国际上于1972年,由国际卫生科学研究中心(InternationalCenterforAdvancedStudyinHealthSciences)的J.E.Fogar发起在美国马里兰洲波兹大国立卫生科学研究所(N.I.H)召开了药理学与药物动力学国际会议,在这次具有历史性意义的会议上,第一次由N.I.H这样的权威性机构正式确认药物动力学为一门独立学科。

早在1913年,Michaelis和Menten就提出了有关动力学方程;1919年,瑞士的Widmark利用数学公式对药物有动态规律进行了科学分析;1924年WidmarkandTandbery提出了开放式单室模型动力学;1937年。Teorell又提出了双室模型动力学的假设,并用数学公式详细描述了双室模型动力学规律,在“国际药效学志”(InternationalArchivesofpharmacodynamics)上发表的题为“体内投用物质的分布动力学”的两篇文章,由于数学公式十分繁杂。这一开创性的工作在当时未得到重视和公认;到了60年代,由于电子计算机的重大发展和分析化学和重大突破(它已使人们能从极少量的生物样液中定量测出痕量的药物和化学物质的浓度)以及许多科学家的远见卓识,使药物动力学有很大发展;70年代初,药物动力学才被国际上公认为独立学科。德、美、日等国的药学家F.H.Dost,E.Kruger-Jhi-emer,J.G.Wagner,G.Levy,E.Nelson,M.Gibaldi,褂见喜一郎,花野学等著名科学家都为创建本学科作出了很大贡献,他们在药物动力学的发展史上占有特殊地位。

70年代以来,药物动力学的研究,在理论上,实验方法上和实践应用上都有了飞速发展。目前,还有人用概率论的随机过程论来研究药物的体内动态过程,“矩”汉已经成功地用来分析药物体内各主要过程的“平均驻留时间”,但这种方法严格讲,已经不依赖于室模型。

近年来,人们已致力于发展一类生理学上逼真的药物动力学模型。这种细致的模型基本上是利用了人或其他动物的已知解剖学与生理学情报以及掺入的生理,解剖及生化测定数据。原则上讲,这种细致的模型在某些方面优于经典的隔室模型。从观念上讲,生理学模型精确的表征了任何器官或组织中药物浓度的经进过程,所以能更明晰地洞察药物在体内的分布状况;同时,由于生理学模型的诸参数均相当于诸如器官血流量及容积等真实的生理解剖学数值,故机功能的生理或病理改变所引起的药物配置动力学的变化,有可能通过某些有关参数的变动来预估;最后,这种模型也为采用“动物类比法”提供了可能性,该法为各类动物之间药物资料的相关关系提供了合理基础。生理学模形的提出、确证和应用,代表着一个非常卓越的研究领域。Bischoff及Pedrick在这一领域的先导性研究及卓越贡献是值得称颂的。从生理学模型和各种细节上说,这种药物动力学方法可能用来洞察复杂的生理学研究。总之,药物动力学在过去数年来,国际上开展了大量研究工作,既有精心设计的实验,也有理论上的探讨,取得了很大的成果,特别是70年代中后期,国际上我采用电子计算机编程序处理,处理的准确性,精度与速度都大为提高。药物动力学的原理与方法,如今已经渗透到药学领域的多种学科之中,越来越显示出它的重要性。但是,目前药物动力学的研究,距离完全把握药物在体内的每个器官的动向,从而任意能动地设计出在体内任何指定部位、指定时间、发挥指定作用的药物与制剂,还有相当大的距离。在我们面前,很多方面还是有待于不断认识的必然王国,我国医药工作者,近年来尽管亦进行了大量的研究和探讨,但是,今后亦应在这一领域中花更大气务,吸收国外比较先进的东西,作多方面的实际研究工作和理论探讨,以利于医药卫生事业的发展。我国科学技术已迎来百花争艳的春天,每秒数百万次的大型计算机已研制成功,大面积集成电路已鉴定投产,可以予期电子计算机技术的飞速发展与普及,必将有力地推动我国“药物动力学”的研究与应用得到蓬勃发展。

(三)药物动力学研究的内容及意义药物动力学研究的意义在于它在药学领域里具有广泛的应用,近年来,药物动力学的研究在理论上,实验方法上和应用上都有了飞速的发展,特别是电子计算机的应用,推动了药物动力学的发展和应用。

1.药物动力学在新药研制过程中的指导意义:回顾药物研究的过程,剖析某些类型药物的化学结构与药物体内过程之间的关系,不级看出药物动力学对于指导药物设计的重要意义。在研制一种新药时,常常希望通过结构改造来达到所期待的要求,但是化学结构改变以后,使药物体内过程亦发生变化。因此,即要弄清疗效关系,亦必须掌握药物的理化性质与药物内过程之间的关系,药物动力学的原理与方法方法广泛的用于新药的研制过程。在设计新的化合物时,参考药物动力学参数,分析药物结构对参数的影响,发现什么基因会改变药物的吸收和处置的动力学过程,从中找出规律,再用以指导新化合物设计,就能发挥药物动力学对新药设计的指导作用。药物结构的改变可以大大改变药物的动力学性质,巴比妥类药物就是一个典型的例子,较小结构变化,即可显著地改变药物的处置过程。因此,合成一系列具有不同作用特点和不同动力学参数化合物,就或找到几个临床所需要的药物。

对于药物的动力学研究,不仅可求得这些药物的动力学参数,便于进行定量的比较,而且对于由于化学结构的变化所引起体内过程改变的影响可做出分析和讨论。例如,邻氯苯甲异恶唑青霉素与双氯苯甲异噁唑青霉素的结构区别,只在氯原子的取代数量上。

临床应用过程中发现,口服剂量相等的情况下,双氯苯甲异噁唑青霉素的血药浓度是邻氯苯甲噁唑青霉素的2倍,即高出1倍。开始认为双氯苯甲异噁唑青霉素较邻氯苯甲异噁唑青霉素吸收好,当平行比较口服与静脉注射后的血药浓度,发现静脉注射与口服相近,所以不能从口服吸收差异来解释。后来,又进行了药物动力学研究,发现双氯苯甲异恶唑青霉素的消除速度常比邻氯苯甲异噁唑青霉素小的多。分别是0.98h—1与1.65h—1。消除速度小,及表示药物在体内消除慢,因而药物在不断吸收过程中,双氯苯甲异青霉素噁唑青霉素可得到一个较高的血药浓度(高出1倍)。从而可以看出,双氯苯甲噁唑青霉素口服后所以血药浓度较邻氯苯甲异噁异唑青霉素高,并不是由于吸收好的原因,而是由于在体内消除慢的结果。如果要知道双氯苯甲噁唑青霉素消除慢是由于结构改造以后影响代谢还是影响肾脏排泄,还需要进一步的药物体内过程之间的关系对于研究新药进行结构改造工作来说具有重要的指导意义。

我们知道,药物的化学结构决定着药物的理化性质,不同结构的药物,其脂溶性,水溶性,酸碱性,解离度,受酶催化?匀生化学反应的难易程度都不同。因此,在新药设计中,不论是制备同型物还是前体药物,通过化学结构的改造,改变了化合物的理化性质,都可以使药物的动力学性质发生改变:如改变药物的脂溶性或水溶性,就可以改变药物的吸收速率和吸收量,肝脏的首过效应,以及药物的生物利用度;改变药物的选择性,就可以改变药物在组织中的分布、结合、活化或失活;改变药物在体内的时间过程,就可以改变药物的消除,及排泄或代泄速率。从药物动力学角度来说,新药设计的目的,就是通过药物化学结构改造,设计出使体内过程符合临床需要的药物,以满足临床治疗的要求。2.药物动力学在中草药有效成份研究中的意义:中草药有效成份的药物动力学研究,是对祖国医药学发掘、整理、提高的一个崭新课题,它面广量大,具有重大的理论和实用意义。近年来我国中草药研究工作取得了很大发展,如水飞蓟种子提取的西利宾的药物动力学研究。西利宾(Silybin)系水蓟素(Silymairin为中草药水飞蓟种子提取的总黄酮)中的主要成份。水飞蓟素已应用于临床,对慢性迁延性或慢性活动性肝炎疗效较好,亦未发现副作用或毒性反应。近年来的研究证明,水飞蓟素还有明显降低血清胆固醇及降低肝脏脂质沉积作用。为使临床用药方案合理化,并进一步探讨其降低脂保肝作用机理,有必要对其药动力学特性进行研究。经雄性大兔静脉注射西利宾100mg/kg动物实验表明,符合开放式双室模型特征。

3.药物动力学在药理学研究中的重要地位:我们知道,药理学(Pharmacology)是研究药物和生活机体相互作用的一门科学。它一方面研究药物对机体的作用;另一方面研究机体对药物的影响。因此药理学常被分为药效动力学(Pharmacodynamics)和药物动力学(Pharmacokinetics)两大部分。早在40年代后期,Brid就发现,药物的药理作用可以用血药浓度来说明。药物的药理作用强度多与作用部位的药物浓度有关。药物在血液中的浓度又常反映作用部位的浓度。药物治疗的关键就在于使用部位药物浓度维持在最低有效浓度以上和最低中毒浓度以下。

然而,体内药物浓度由各种途径的消除,不会总是保持不变的,而是随时间变化而变化,最终从体内消除。为反映这种变化,把血药浓度变化绘成“血药浓度-时间”曲线。有了这一曲线,通过数学模型的处理,可得到各种动力学参数。从曲线中可以确定药物浓度的最大值,达到最大值所需的时间,出现有效浓度和维持有效浓度的时间,计算药物的生物半衰期,反映药物在体内的吸收、分布、代泄和排泄特点等。

根据大量实验研究,得出血药浓度与药物作用关系的下述三个观点:①药物作用与血药浓度的关系比剂量关系更密切;②不同个体要达到相同血药浓度所需剂量有很大差③差正常动物对某种药物和受体部位之间的个体差异很小,血药浓度相同,在不同动物出现的作用亦相似。例如,速尿和利尿作用强度与血药浓度之间存在着密切关系。静脉注射速尿以后,不论是尿流量还是Na+排出量的对数值,都与血药浓度的对数值存在着良好的线性关系。因此,研究不同时间血药浓度的变化,在估价药的治疗作用和毒副作用方面具有重要的意义。又如水杨酸的血药浓度在50~100mg/h出现镇痛作用;大于250mg/h则有抗风湿作用;在350~400mg/h具有抗炎作用;达到500mg/h则出现毒性;当达到1600~1800mg/h则引起中毒死亡。对于一些药物临床上已经肯定了血药浓度与疗效的关系,不达到有效浓度则不出现疗效,而超过一定限度则出现毒性。Winek,Koch-Weser和Vesell等查阅了大最文献资料,收集了许多药物有的效浓度。

4.药物动力学对临床用药的指导意义药物动力学与临床药学相结合,产生了临床药物动力学(clinicalpharmacokinctics),主要是研究实现临床给药方案个体化,包括给药剂量,给药间隔时间,给药途径以及剂型的选择等方面的内容。国外临床药学研究生及临床师的培养计划中必不可少的课程之一。

在临床给药方案设计中,药物剂量的确定,若给药剂量太小,则无效;剂量太大,则容易引起中毒。究竟多大剂量适宜,需要药物动力研究,方能作出正确的回答。又如多剂量给药时,给药间隔时间的确定,给药间隔时间长则不能保持体现内有效的血药浓度;若给药时间过短,不仅用药过繁很不方便(特别是注射给药),还容易造成体内药物蓄积中毒。如果根据药物动力学研究,知道药物的生物半衰期或平均稳态血药浓度或最低稳态血药浓度等参数,则有助于临床医师,药师用动力学方法设计出给药间隔,负荷剂量,维持剂量等科学的给药方案,特别是器官病变患者给药方案设计,通过血药浓度监测实现给药方案个体化,象“量体裁衣”一样,具有重要意义。

药物动力学的理论和参数对临床合理用药的指导作用是多方面的,例如,曾被临床广泛应用的三磺片(ST、SD、SM2各0.167g制成0.5g的片剂,和三磺合剂ST、SD、SM2各取3.3%,制成10%的混悬液)。近年来,经药物动力学研究发现,这三种磺胺联合应用由于三种药物的生物半衰期和血浆蛋白结合率相差悬殊,很难保持体内有效血药浓度。见表30-1。药物的t1/2短,从体内消除的快,t1/2长,所以,很难保持体内有效血药浓度。再则三种磺胺血浆蛋白结合率相差很大,联合应用以后,将发生竞争性结合,结合率大的SM2夺走了血浆蛋白,结合率小的SD,在血液中呈游离状态,达到作用部位后,使其作用强度和副作用大大增强,从以上分析可以看出,三种磺胺联合应用,很难保持有效血药浓度,因此,对此,结其生产和应用价值应重新估价,现已停止使用。

表30-1三种磺胺药的t1/2与血浆蛋白结合率

药物名称 t1/2(h) 血浆蛋白结合率(%)
ST
SD
SM2
4
17
7
55~80
45
80

5.药物动力不在药剂学、生物药剂学等学科领域中的重要地位:药物动力学与药剂学相结合,产生了生物药剂学(Biopharmaceutics)是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程,阐明药物的剂型因素和生物因素与药效关系的一门科学。其研究目的在于通过制剂的生物药学研究所提供的资料,可以正确地评价药物制剂的质量,设计合理的剂型,制剂工艺为临床合理用药提供科学依据,保证临床用药的安全性的有效性。在长期的临床用药工作中,人们常常发现,同一药物制剂的不同药厂出品,或同一药厂同一制剂的不同批号之间,疗效相差很大。国外也有类似的报道,1968年澳大利亚生产的苯妥英钠片剂,病人服用疗效一致很好。后来,有人将处方中的辅料CaSO4改为乳糖,其它未变,结果临床应用时连续发生中毒事件,是什么原因呢?引起人们特别注意。经药物动力学研究发现,将处方中的CaSO4改为乳糖以后,压制的片剂体外释放和体内吸收都大大提高,使血药浓度超过了最低中毒浓度,因此发生中毒事件。1964年还有篇报道,治疗风湿性关节炎的沷尼松片剂,剂量达到原来的4位亦不显效。经研究发现,无效片剂释放一半所需的时间,即T50为173分钟;有效片剂释放一半,即T50为4.3分钟。但此两种片剂崩解时限为2.5分钟。大量事实证明,片剂崩解了,但药物不一定能够完全释放。片剂释放问题,必然影响药物的吸收和临床疗效。在过去的药典中规定,片剂的崩解时限是只要在规定的时间内,能通过10目筛,即崩解到颗粒小于1.6mm即为合格。但是,大多数药物要以分子状态才能吸收,那么,从1.6mm再继续分散到可以吸收的分子状态,还要经过漫长的过程,药典规定的崩解实验已经无能为力了。因此,近年来,世界各国及我国新药典对片剂和胶囊剂的部分产品都提出了释放度的要求,国外部分片剂还提出了生物利用度的要求。实践证明,“唯有结构决定疗效”的概念,现在看来,已经不完全正确了。因此,如何评价药物的疗效和制剂质量等重要工作,仅仅依靠原有的经验,显然是不够的,必然联系药物动力学的原理与方法,作进一步的研究工作。

70年代中期,药物动力学应用于药剂学以来,首先是在生物利用度和长效制剂的设计方面。有关生物利用度的专著和综述已有不少,美国药学会杂志(J、Am.PharmAssoc)在1975~1976年间,曾连载10多种药品的生物利用度专论,其中包括地高辛、呋喃坦啶、土霉素、四环素、苯妥英钠、沷尼松、氨苄青霉素、氢氯噻嗪、氢沷尼松、药霉素、华法令、保泰松、磺胺异噁唑等。国内近年来也进行了大量工作,如强的松龙片剂与滴丸剂、扑热息痛片剂及四种型比较,阿期匹林片剂及栓剂、氨茶碱片剂及栓啶栓剂、苯妥英钠片剂。核黄素片剂、氢氯噻嗪片剂、SMZ片剂等。生物利用度研究中,按给药次数,有单次给药和多次给药多种;按被测体液分,常用血药浓度与尿药浓度法两种。者需要依据药物动力学的原理对实验作合理设计,并对结果进行统计学处理。

应用药物动力学原理设计长效制剂的综述亦不少。药剂学中亦有收载。根据释药速度的不同、Weuing等将长效制剂分为四种类型:1型:只有一级速度的缓释部分,而无速释成分的制剂;2型:只有零级速度缓释部分,而无速释成分的制剂;3型:含有零级速度缓释部分,同时含有速释成分的制剂;4:含有一级缓释部分,同时含有速度成分的制剂。以上各类长效制剂者有各自的血药浓度与时间的关系式,均为应用药物动力学的方法设计的典型例子。

Chandrasekaran等最近应用药物动力学原理设计控制系统的基本原理及典型例子的综述,详细地叙述了口服控制传递系统、东莨菪碱透皮治疗系统及介绍了微型渗透泵了基本设计参数和工艺。前体药物(Pro-drug)有时可使药物长效化,的来利用药物动力学原理对此加以探讨的例子亦有报导。

综上所述,药物动力学已成为一种新的有用的工具,它在药学领域里具有广泛的应用。医学上一些重大课题,如癌症、冠心病、高血压等迄今尚未找到的疗效卓越的新药。因而,寻找新药的方式,正在逐渐从经验转向更为合理的形式。例如,通过生物化学、生物物理学、酶学、药物动力学、统计学以及各种光谱技术以发展或设计新药、新制剂、新剂型。近年来,很重视化学结构与生物活性间的定量关系的推导,从而设计更为优越的药物。这类方法中,Hansch方程式的应用正日渐增多,但还有许多问题尚未解决,如代谢产物产生的毒性,药物与血浆或组织内蛋白相结合而失去效用,以及药物的立体因素等问题。量子化学的应用尚在初始阶段,尚未能满意地解决结构与活性间的关系。应用数、理化最新技术和药物动力学方法,将为新药研究开辟新的途径。从而创制新药、好药、征服各种顽症、绝症,开创我国医药卫生事业的新局面。

二、临床给药方案和设计

(一)概述80年代医药事来飞速发展,临床应用的药物品种越来越多,据统计,目前国际上现有原料药品约4500余种,并且每年平均增加20~30种。

药物品种日益增加,临床滥用或不合理用药亦日益增多,医药开支日益增大,但临床药物治疗水平在某些方面并没有随着药品品种的增加而有较大提高,由于滥用或不合理用药,临床不断出现严重的医疗事故或引起药源性疾病。

据报导,美国市售药物制剂五十余种左右,经调查发现约有90%属滥用。例如,普通伤风感冒,一开始就使用抗生素就是滥用,因为一则无效;且易产生抗药性;还易引起体内菌群平衡失调,美国FDA成立专门机构,严格控制滥用抗生素。

50年代,德国应用机锡胶囊剂抗感染,结果造成217人中毒102人死亡。

1956年,在西欧市售新药反应停(Thalidomide)治疗妊娠反应,造成8000多畸形胎儿诞生,引起震惊世界的悲惨后果。

1968年有篇报道,澳大利亚生产的苯妥英钠片剂,病人服用疗效一直很好。后来有人将辅料CaSO4改为乳糖,其它未变,临床应用相同剂量,结果连续发生严重中毒事件。后来经生物利用度研究发现,这两种片剂虽然剂量相同,但由于辅料改变引起生物利用度较大变化,使血药浓度发生较大变化导致医疗事故。

还有些药物,治疗剂量与中毒量之间相差很小,每个人对其耐受性和体内消除速率又有很大差异,临床用药稍有不慎则容易产生中毒,甚至死亡。

临床药学是为病人治疗和合理用药之间架设的桥梁,是药理学与药剂学的临床应用,包括病人在用药治疗过程中的临护,使药物发挥有利的一面,尽量减少不利的一面。随着医药卫生事业的飞速发展,药师必须面向临床,必须对制定给药方案的有关知识有较深入的了解,才能在协助医师合理用药方面做出较大贡献。药学教育的根本任务是培养药师,从脱离患者的药学、转向为患者服务的药学,这是无需讨论的当务之急。

1.临床药物动力学与药师的基本任务药物动力学(Pharmacokinetics)与临床药学(ClinicalPharmacy)相结合,产生了临床药物动力学(ClinicalPharmacokinetics),是对每一个患者都能提供安全、有效的治疗方案,包括给药途径、用药剂型、用法、用量、给药间隔等,实行给药方案个体化;可以重新审查给药计划;对不良反应做出定量的解释;对正在进行的血液,腹膜透析患者出现不良反应有助于按计划暂时中止给药及做必要的紧急解毒措施等。

作为临床药师的最基本任务是实现给药方案个体化,进行血药浓度监测的实验设计;数据的统计学处理;受试药剂的制备;广泛收集药学情报;应用临床药学动力学等方面的知识为临床医师提供科学给药方案,做到给药剂量个体化,进一步提高药物的疗效,减少药物的不良反应。

2.给药方案个体化与血浓度监测:

(1)给药方案个体化:目前药理学和治疗学教科书中推荐的药物剂量,大都是平均剂量,就如服装店里所卖成衣的尺码一样。但是,成衣尺码还有不同长短和肥瘦可供顾客选用,而教科书中的剂量,却都是固暄的一个。事实上,只有少数安全、低毒的药物按照既定的平均剂量给药,能使用药者获得满意的疗效。但多数药物并非如此。给予同一剂量后,往往只有一部分病人疗效满意,另外一些病人,或因剂量不足疗效不佳,或因药量过大出现不良反应。有时由于病人体内器官病变,影响到药物在体内的正常吸收、分布、代谢和排泄等动力学变化,即使应用常规剂量,有时或无效或产生中毒,血药浓度监测是帮助实现给药方案个体化的重要手段之一,给药方案个体化则是提高临床疗效的一个重要保证。

(2)血药浓度监测:从医生处方到药物发挥治疗作用或产生不良反应要经过药剂过程(PharmaceuticalProcess)、药物动力学过程(PharmacdynamicProcess)和治疗作用过程(TherapeuticProcess)和治疗作用过程(TherapeuticProcess)等四个过程,因此对药物治疗进行的监测应该包括对上述四种过程的全面监测。

通过治疗药物血药浓度监测,对患者的疾病,所用药物的性质,个体对药物的反应等方面充分了解,借助于特定时间的血药浓度,利用临床药学动力学的原则和公式为病人设计体体化的给药方案,联系临床实际,不断提高临床用药水平。

3.血药浓度监测在给药方案个体化中的地位药理作用强度与剂量在一定范围内密切相关,这是药物学的一条基本规律,是针对群体的平均情况而言。当讨论临床具体病人的处方剂量与所得药效强度之间的关系时,则需考虑下面六个问题:①医生虽然开了处方,但病人是否按医嘱中的给药方案用药?②是否由于使用不同厂家和不同批号的主品、因制剂生物利用度不同而影响疗效?③虽然按处方医嘱用药,生物利用度亦保持一致,但有无可能由于个体病人的药物动力学特点存在个体差异,造成血药浓度的个体差异,从而影响疗效?④虽已按医师的愿望调整并建立了一定的血药浓度,但后者能否反映作用部位的药物浓度?⑤即使控制了作用部位的药物浓度是否一定能保证满意的疗效?⑥显然还要考虑由于其他药物存在而出现协同或拮抗作用的可能性?

以上六个环节都可能使处方剂量与药效强度之间丧失相关性。吸有对这六个环节都有了透彻的了解,才能明确血药浓度监测在给药方案个体化中的地位。

4.哪些情况需要血药浓度监测?在药物浓度一效应关系已经确立的前提下,下列情况需要血药浓度监测:①安全范围较窄的药物,其有效浓度和中毒浓度比较接近,如地高辛、锂盐、茶碱等。②米氏动力学过程的药物,在治疗剂量范围内已呈现零级过种,机体对药物的消除功能已达饱和状态,随剂量增吕,血药浓度不成比例地猛增,伴以消除t1/2明显延长,如阿斯匹林、水杨酸盐、苯妥英钠、普萘洛尔等。③为了确定新药的群体给药方案,进行临床药物动力学研究。④药物动力学的个体差异很大,特别是由于遗传性造成药物代谢速率明显差异的情况,如普鲁卡因胺的乙酰代代谢。⑤中毒症状容易和疾病本身美混淆的药物,如用地高辛控制心律失常时,药物过量也可以引起心律失常。⑥常规剂量也可以引起心律失常。常规剂量下没有看到疗效,测定血药浓度有助于分析疗效不佳的原因(制剂质量有问题,药物消除太快……)。⑦常规剂量下出现毒性反应。⑧药物的消除器官功能受损(如肾功能较差的病人应用氨基糖甙类抗生素;肝功能损害病人应用利多卡因功茶三等)。⑨怀疑由于合并用药而出现的异常反应。⑩诊断的处理过理中毒。

(二)肾功能不良病人给药方案的设计当肾病患者应用某种全部或部分经肾消除,且治疗指数较低的药物(发氨基糖甙类抗生素)时,通常很难掌握既维持疗效,又不产生毒性的给药方案。因为此类药物的t1/2,在肾功能不良患者与正常人比较,t1/2要长的多,按肾功能正常人的给药方案很容易产生中毒和医疗事故。为此,对肾功能不良患者的给药方案需要进行调整。

肾病患者给药方案设计:在临床约药方案设计时,亦希望肾功能不良患者体内也能获得在健康人体内显效的平均稳态血药浓度(Css)水平。

对于肾病患者亦有相似的公式:

式中:Css(r)为肾病患者体内平均稳态血药浓度:F(r)为生物利用度;Xo(r)为给药剂量;Ke(r)为消除速度常数;Vd(r)为表观分布容积;

为给药周期。令

若FVDA与肾功能损害程度无关,则

根据此式则肾病患者给药方案调整为:

1.若给药周期不变(τ=τ(r)),肾病患者给药剂量Xo(r)为:

则肾病患者的给药剂量为:

2.若给药剂量不变(Xo=Xo(r)),肾病给药周期τ(r)为:

则肾病患者的给药周期为:

肾病患者的给药方案调整,根据1,2式,只在知道该药物Ke和该患者个体ke(r),即可调整给药剂量给药周期。

对于肾功能减退而ke(r)减小的药物,患者个体消除速度常数ke(r)可以应用Ritschel一点求出或用下面的经验公式求出:ke(r)=a+bclcr式中:clcr为患者的肌酐清除率;a为该药物肾外消除速度常数;b为比例常数。

例如:庆大霉素常用剂量为80mg,给药周期为8h,若测得患者Clcr为40ml/min/m2时,如何调整该患者的给药剂量?

解:查表得:a=2.0b=0.28Ke=30h—1

根据Ke(r)=a+bClcr,则Ke(r)=2+0.28×40=13.2h—1

根据

答:该患者给药剂量应调整为每8h给药35.2mg即可。

(三)t1/2与给药方案设计生物半衰期的变动对于每一种具体药物来说,其t1/2并不是一个绝对数值,文献报导t1/2数值正常情况下的平均值,个体有时会有较大差异,多种因素可引起t1/2变动。

1.剂量效应:药物在体内的主动转运,代谢和分布等过程均与药量有关,剂量增加,可能使其中一个或几个过程达到饱和,t1/2将延长,如非线性的药物t1/2随剂量增加而延长。

2.尿液的pH的影响从尿中排泄的药物,以肾小球滤过,离子型药物从肾小管排泄,非离子型药物被重吸收,重吸收过程随尿液pH影响,如果药物被重吸收,则一方面延长t1/2,另一方面增加药物在体内的再循环。如伪麻黄碱在尿液pH为5.3时,t1/2为5.0h,pH为8.0时,t1/2为13.0h。

3.个体差异文献报导的药物t1/2为正常人的平均值,个体间存在差Beckett在四个受试者中分别口服右旋苯丙胺15mg的溶液剂,测定体内t1/2分别为4.32h;4.75h;4.93h和5.3h。Kruger-Thiemer报导,磺胺类药物的t1/2个体差异可达2倍左右。

个体差异主要为遗传因素影响,但服用药物进的内环境如饮水量,食物性质及机体活动情况亦有影响。

4.年龄的影响年龄不同,t1/2亦不同,特别是新生儿、早产儿、老年人,临床用药应特别注意。

5.药物相互作用某些药物合并应用时,能增加或降低其它药物的代谢或排泄,使t1/2减小或延长。

例如:双香豆素与甲苯磺丁脲合并服用,可使用甲苯磺丁脲的t1/2从4.9h延长到17.5h,血药浓度增加,使血糖明显下降。

保泰松、丙磺舒、苯海拉明等与其它药物同时用时,可促进自身在体内的代谢使其t1/2缩短。例如强力霉素t1/2这12—16h,若与苯巴比妥合并服用,可使其t1/2大大缩短。

6.疾病的影响与生理因素的影响。

三、老年人药物动力学的特点

老年人对药物的反应与青年人不同,随着年龄的增大,引起人体生理发生变化,从而导致药物动力学的改变。

(一)机体成分的某些变化老年人随着年龄的增加,机体总水分减少,特别是细胞内液,从25岁到75岁,占体重比率从42%降到33%;肌肉组织相对减少;脂肪组织占体重比率相对增加,从18岁到55岁,男性从18%增至36%,女性从33%增到48%。

(二)心脏功能心输出量,随年龄增加而减少,从19岁到85岁,每年的减少将近1%,主要是每搏输出量减少。

(三)肝脏的变化肝血流量,每年递减弱0.3%~1.5%,60岁的老年人约减少40%~50%,肝脏变小,对药物的代谢功能下降。老年人一般多数有高脂血症,动脉硬化的促进因子,促使肝脏脂肪沉积,损伤肝脏功能。

(四)肾脏的变化用对氨基马尿酸测定肾血流量,在40岁以后,呈直线下降,90岁老年人约为20岁青年人的二分之一;肾有效血流量大约每年减少1%;肾小球管分泌功能,随年龄增加而下降,特别是50岁以下降较快,80岁仅达50%左右。

(五)胃肠道的变化男性在50岁以后,女性在60岁以后,胃肠道蠕动开始降低,便秘增多;肠壁血流量减少;空肠,回肠粘膜,肌层萎缩,空肠绒毛面积指数下降,影响吸收;胃酸分泌随年龄增加而减少,胃内pH上升。

(六)其它方面的变化老年人由于蛋白质摄入不足,氨基酸吸收减少,使血浆蛋白下降。27岁的青年人平均为:4.7g/d;65~103岁的老年人平均为3.8g/d。老年人对抗原刺激产生的抗体比青年人减少,免疫力、抗菌力下降;支气管腺毛细胞减少,支气管系统的反应性下降。

四、药物动力学在抗生素临床用药中的指导作用

近年来,在药物作用的研究中,广泛开展了药物动力学的研究,即利用数学模型和公式,对于药物的吸收、分布、转化与消除等过程进行了定量研究。在抗生素的临床前期药理研究中也越来越多的采用药物动力学原理,为抗生素给药方案的制定和合理应用提供参考数据,使抗生素的应用提高到新水平。因此,药物动力学已成为临床工作者日益关心的课题。为了进一步提高今后抗生素的临床药理和临床应用研究水平,就药物动力与抗生素临床应用的关系,特收集了有关文献,资料的报导,整理、介绍给大家在临床用药过程中,或许有一定指导意义。

(一)同类品种药物及药物动力学特性的比较利用各项药物动力学参数,使我们可以对各种药物特别是性质相似的同类品种的体内过程和作用进行定量比较,对临床选择用药及新抗生素的筛选具有一定参考价值。

在耐金葡萄菌所产生的青霉素的半合成青霉素中,异噁唑青霉素类是临床常用的一组,包括苯唑青霉素、邻氯青霉素、双氯青霉素和氟氯青霉素,其药理及药物动力学特性的比较。

由此可见,双氯青霉素和氟氯青霉素对酸最稳定(前者并对金葡萄所产生的β-内酰胺酶较稳定),口服和注射给药后血药浓度较高,肾清除率较低,t1/2较长,结合其在体外产生β-内酰胺酶的金葡萄较增,因此作为口服制剂,优于其同类品种。而且上述两者中,又以氟氯青霉素的血清蛋白结合率降低,在剂量相同时其游离血药浓度较高,t1/2,在静脉给药时对于血管外的刺激小,因此从药理特性看,氟氯青霉素在本组织中无论口服或注射给药,具有更多的优点。

在临床常用的头孢菌素族中,头孢唑啉除了在体外实验中具有抗菌谱广、抗菌强的特点外,从药物动力学参数比较,具有血药浓度高、血半衰期较长,因此药-时曲线下面积较大,体内消除慢,肾清除率低,胆汁浓度高等优点,虽然其蛋白结合率较高,表现分布容积略小,但仍可认为是同一类品种较优良的一种。

国产硫脒头孢菌素(Cefathiamidine)与常用头孢菌素比较,其药物动力学特性与头孢菌素Ⅱ相近。硫脒头孢菌素的半衰期与头孢菌素Ⅱ相差不多,其吸收速率略低,分布容积略小,而药-进曲线下面面积则较大。经初步临床试用,获得良好疗效,准备扩大临床应用。

合用丙磺舒对于硫脒头孢菌素药物动力学过程的影响:合用丙磺舒1.0g后12h内硫脒头孢菌素的尿排泄量显著减少(由排出给药量的93.8%减少为65.7%),同进血药峰浓度显著增加,药-时曲线下总面积则增加非常显著,合用丙磺舒0.5或1.0克后,t1/2均有延工,但不显著。因此,在临床应用中硫脒头孢菌素与丙磺舒合用,可望提高疗效,对于病情较重或致病菌并非高度敏感者,值得考虑采用。

(二)制订合理的给药方案按作用原理的不同,抗菌药物可分为菌剂和抑菌剂两大类。抑菌剂只是暂时抑制细菌的生长,后者的最后消灭依赖于机体的防疫免疫功能,在条件适宜时处于抑制状态的细菌仍有可能恢复活力而继续繁殖。因此,为确保疗效,在采用抑菌剂时,应使血液和体液内达到并保持一定的最低有效浓度,而细菌的最低抑菌浓度(MIC)可以作为衡量最低有效血药浓度的粗略指标。药物以恒速静脉滴注时,经4~5个t1/2,血药浓度可基本达到平衡状态,此时的血药浓度称为坪浓度,使坪浓度达到或超过最低有效浓度,才能保持疗效。在静脉恒速滴注时,坪浓度的高低与单位时间内滴入的药量也就是维持剂量有关而这一剂量可能通过动力学的原理计算出来。

但临床上大都采用间断给药的方式,而在间断给药进(口服或肌注)浓度便不可避免的会出现波动,如果每天的剂量固定不变,则给药间隔越长,血药浓度环绕平均值的波动越大,其低峰血浓度便有低于最低有效浓度的危险。但给药间隔过短,给药次数过于频繁,又影响病人休息,并给实际工作带来困难。实践证明,当给药间隔不超过药物的半衰期(≤t1/2),则平均状态时血药浓度之比不超过2倍,在多数情况下是临床上可能接受的。但在抗生素的应用中,一般都要求血药浓度尽早达到有效抗菌水平,此时可以加用首次冲击量或负荷剂量,这一剂量也可以通过计算求得。

例如:口服土霉素250mg可达到有效抑菌浓度,其半衰期为8h,则其给药方案可定为首剂500mg,维持剂量8h250mg。

由于药物动力学的计算往往非常繁复,不易被一般临床工作者所掌握。Dettli等根据过去沿用的计算公式加以简化,考虑了药物的最低抑菌浓度,分布容积,清除率及血清蛋白结合率等因素,对几种常用磺胺药,用药物动力学的原理进行计算,求得各药物的首次冲击量,维持剂量和给药间隔。

从表中计算所得的给药方案与临床常规用法相比,可能一尽一致,但具有参考价值。特别是其中关于磺胺嘧啶的给药方案有用量减少,给药间隔延长的趋势,与我们的观察相一致。上述方法在合理用药及新药的临床试用中,有助于迅速确定一个较为合理的给药方案。但由于各种复杂的病理过程,个体之间的差异,以及计算中还有许多复杂因素,上述结果是否与临床情况符合,有待实践验证。

(三)预测毒性反应的发生氨基糖甙类抗生素为临床处理各种革兰氏阴性杆菌感染治疗的重要药物,但该组药物对肾脏和神经系统有较显著的毒性,据报导,用庆大霉素治疗的病人产生重肾毒性反应者约为3%~5%,近年来,Coiburn等的研究发现在庆大霉素疗程中,产生肾毒性症状与用量过大但未产生肾毒性症状者其血药浓度均有异常增高,此种增高现象持续至停药后8h此后则前者的血药浓度仍保持在较高水平,而后则迅速下降。因此,血药浓度的测定必须继续进行至停药后24小时,才能区别肾中毒的患者。但根据疗程中定期血药浓度测定的结果,产生肾毒性症状的患者其分布相曲线斜率(a),转运速度常数(K12)以及分布容积等数值显著增高,药物动力学参数表明给药后药物迅速从中央室进入周边室(主要地肾组织中积聚),同时其消除速度常数则随给药剂量的增多而持续下降。这些变化在肾毒性症状出现以前即以相当明显,因此可用以预测中毒症状的发生,对于临床安全用药有较大的参考意义。

肾功能减退时,许多药物的半衰期常显著延长,因此在采用对于肾脏毒性较大及主要经肾排泄的抗生素和氨基糖甙类及多粘菌素等时,剂量及给药间隔应作相应的调整。临床上一般根据血浆肌酐值的变化来推算,但内生肌酐清除率可以更准确的和定量的反应患者的肾功能状态。

根据公式

式中:Ccr为内生肌酐清除率,正常人以100ml/min计算;a为每小时非经肾消除速度常数;b为每小时经肾消除速度常数;Ke(r)为每小时总消除速度常数。

例:某病人将采用卡那霉素,其内生肌酐消除率为40ml/min查表:病人的Ke(r)=10.6h--1Ke=25h--1

病人的每日剂量1×10.6/25=0.42

分两次肌注。

或查表:卡那霉素正常人的半衰期为2.75h,

病人的半衰期=69.3/10.6=6.54(h)

患者给药间隔=12×6.54/2.75=28.56(h)

此外,一些主要由肾排泄的抗生素如氨基糖甙类及孢菌素,其总的消除速度常数与内生肌酐清除成直线关系。因此都可以根据不同的肾功能情况来计算和调整给药方案。

一些氨基糖甙类抗生素的总消除速度常数(Ke):

妥布霉素Ke=0.028±0.0025Ccr里杜霉素Ke=0.0147±0.002Ccr

西梭霉素Ke=0.0052±0.0024Ccr丁胺卡那霉素Ke=0.0094±0.0034Ccr

尼蒂霉素Ke=0.017±0.002Ccr

常用头孢菌素类的总消除速度常数:

头孢菌素Ⅱ,Ke=0.067±0.003.Ccr

头孢菌素Ⅳ,Ke=0.0355±0.0062.Ccr

头孢菌素Ⅴ,Ke=0.014±0.003.Ccr

头孢菌素Ⅶ,Ke=0.008±0.006.Ccr

头孢菌素Ⅷ,Ke=0.184±0.007.Ccr

从上式求出在不同肾功能时的Ke值后,代入下式,即可得出患者应采用的剂量或给药间隔。

近年Hull与Sarubbi二氏根据庆大霉素血药浓度测定的结果用电子计算机算出各项药物动力学叁数及在一定剂量时预期可能达到的血药浓度;制成在不同程度肾功能减退时,为达到预期的血高峰浓度所需的庆大霉素剂量。

例如:患者体重70kg,内生肌酐清除率为18ml/min,似采用庆大霉素,该药对于细菌的最低抑菌浓度为1~2ug/ml,需达到的血药浓度为4~6ug/ml。

从“庆大霉素首次冲击量”表查出,为达到4~6ug/ml的血药浓度,应给予首次冲击量。1.5mg/kg×(10-7)=94mg即按去脂肪后体重计算(扣除体重的10%),为达到上述血浓度应给予首次冲击量94mg。再查表中肌酐清除率为18ml/min时,每12hr给予首次冲击量的55%,即94mg×55%=52mg,即可保持上述血药浓度。但肾功能不稳定的患者,其维持剂量应根据每天的内生肌酐清除率进调整。随着治疗的进行,氨基糖甙类药物可在肾组织中逐渐积聚并超过血肌酐值所能反应和程度。因此,在给药3~4天后应进行血药浓度测定,后者增高预示毒性反应易于发生。

(四)生物利用度(Bioavailability)的测定临床实践发现同一种药物由于其剂型、配方及工艺等不同,口服和肌注后可以显著影响吸收,因而影响临床疗效。1968年美国有关当局收回了8种市售不同配方的氯霉素胶囊2亿粒,这些药品全部符合药典和美国食品药物管理局(FDA)规定的质量标准,但以临床应用证实吸收不良,生物利用度差。因此近十年来,药品的生物利用度问题在国内外已日益受到重视。

生物利用度涉及药物的吸收过程与吸收速率两方面,药物的吸收速度与吸收程度不一定有联系,吸收快的未必一定吸收完全。肌肉注射并不一定口服者吸收快或吸收完全。例如磺胺药就是一个例子,肌肉注射磺胺药后血药浓度高峰并不提早到达,其血药浓度也未见于相同剂量口服者。在抗生素的临床应用中,通常采用首次冲击量或经静脉给药,以保证血药浓度迅速达到有效水平。

通常测定某一药浓度经口服或肌注后的生物利用度必须测定其给药后的药一时曲线下面积与静脉给药者相比,也可以用公式计算来比较同一药物两种不同配方的生物利用度,但这些方法的缺点是在实验过程中须多次抽血,Barr氏等比较三种不同配方口服四环素盐酸的生物利用度,他们发现单次给药后48~72h尿药排泄量计算所得的药物动力学参数可以比较两种不同配方的药物生物利用度,其优点是可能免去多次抽血。同时,根据单次给药后血药浓度测定计算所得参数可以预测两种不同配方四环素胶囊的生物利用度的差异更加容易显示出来。例如一次服用250mg时,两种四环素制剂的生物利用度几乎没有显著差别,但一次服用500mg或750mg时,其中差别就清楚的显示出来了。这一事实说明了临床服用四环素时,如不经生物利用度试验,每日4次,每次250mg的疗效与每日两次,每次500mg者并不一不定期相等,因为不同剂量时的吸收程度程度不可能不同,值得注意。我们曾对国产不同晶型无味氯霉素的生物利用度进行试验,结果证实口服A晶型后血药浓度低于最低有效水平。正常人口服B型后的血药浓度较A型者显著为高;但B型非微粒加吐温-80后血药浓度可显著提高,超过B型微粒型而与口服等量氯霉素者相近。在目前工艺条件尚不能生产微粒型时,采用B型非微粒型加入适量吐温-80,可使血药浓度达到有效水平,保证临床疗效,从而收到了较大的经济效果。

国内曾对四环素、土霉素的碱及盐酸盐进行生物利用度比较,但由于各地的试验方法尽不相同,数据分析处理不够精细,因此所得结果参差不齐,未获肯定结论。这一工作对于临床治疗有较大意义,建议今的继续研究。

综上所述,根据药物动力学的原则,可以用数字来描述药物的体内过程。从血药浓度通过计算可参得到更多信息,使我们对药物的药理特性有更详尽的了解,并可以进行定量比较,有助于制订合理的给药方案,根据机体情况调整给药方案,预测毒性的发生等。但也应看到,由于人体的复杂性,无论通过如何细致复杂的计算方法,药物动力学研究只能得出一个大致的估计;在此基础上如能辅以细致的临床观察和其他测试方法,则可使些项研究更好地为临床服务,最大限度地发挥药物治疗效果,并促进合理用药。

第三十一章 生物药剂学

一、概述

生物药剂学的内容及其发展。生物药剂(Biopharmacy或Biopamaceutics)是60年代发展起来的一门新分支,它是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程,阐明药物的剂型因素和人体生物因素与药效的关系的一门科学。它的研究目的主要是正确评价药剂质量,设计合理的剂型及制剂工工艺以及为临床合理用药提供科学依据,保证用药的有效性与安全性。生物药剂学作为一门体内的药剂学,它与医药学中其它一些学科,如药理学、生物化学有密切的联系,在内容上互相渗透、互相被充、共同研究药物及其它生理有效物质与机体的关系。但与药理学、生物化学在研究重点上是有原则区别的,它既不象药量学那样主要研究对机体某些部位的作用方法与机制,也不象生物化学那样把药物如何参与机体复杂的生化过程作为中心内容。生物制剂学主要是研究药理上已证明有效的药物,当制成某种剂型,以某种途径给药后是否很好的吸收,从而及时分布到体内所需作用的组织及器官(或称靶器官,靶组织),在这个作用部位上只要有一定的浓度以及在一定时间内维持该浓度,就能有效地发挥药理作用。近些年来,随着医药科学技术的发展及药剂生产的工业化,剂型因素与生物因素对药效产生的影响逐渐为人们所承认,从而改变了长期以来认为只有药物化学结构决定药效的看法,认识到药物在一定剂型中所产生的效应不仅与药物本身的化学结构有关,而且还受到剂型因素与生物因素的影响,有的甚至有很大的影响。例如曾报道沷尼松片剂的不同厂家产品,虽然崩解时限均未超过6分钟,但片剂中药物溶解出来一半所需时间为3~6分钟的有效,而50~150分钟的则无效。又如某苯妥英钠胶囊剂,由于赋形剂从原来的硫酸钙改为乳糖,结果苯妥英钠的吸收增加而造成中毒事故。这些都是剂型因素影响药效的实例。剂型因素不仅是指注射剂、片剂、软膏剂等狭义的剂型概念,而且广义的包括与剂型有关的药物各种理化因素,如所加的辅料、附加剂等的性质及用量、制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等;药物的物理性质如粒径、晶型、溶解速度等,药物的某些化学性质如化学稳定性,药物的配伍及相互作用等。人体的生物因素主要包括种族、体重、性别、年龄、遗传及生理病理条件等。通过对制剂的生物药学研究,所提供的资料,可以改进药物制剂的处方、生产工艺、给药方式等,从而使药物制剂不仅具备良好的体外质量,而且还可使药物制剂严格达到安全、有效的目的。

二、生物药剂学的实验设计

生物制剂学主要是测定血药浓度、尿药浓度、某些组织器官的药物浓度及体内的微量代谢产物的浓度。由于体内各部分或排泄物中的药物浓度均很低,一般在10~100ug/ml的数量级范围内,所以应选用灵敏度高的精确度高,专属性好,尽可能方便快速的方法。已报道的方法大致有:普通分亮度法、荧光亮度法、火焰分亮度法、薄层层析法、柱层析法、气相层析法、质谱法、核磁共振法、同位素法等。放射性同位素标记化合物的运用范围比较广。测定也方便,但必须进行严格的试验设计,以克服专属性差的缺点。同时放射同位素实验一般不宜用于人体,于是单靠这种测定就不能得出药物在人体中的结果。为此,目前发展了两种方法,一种是放射免疫法,该法在体外进行,不影响人体健康且灵敏度相当高。另一种是稳定性同位素标记化合物的方法,稳定性同位素如13C、3H等没有放射性,是人体本来就存在的正常成分(人体内存有2000mg以上的13C,而试验中所用的13C的量只需60~120mg),所以无毒。作过稳定性同位素标记的药物用于人体后应该用质谱仪来追踪。已报道的生物药剂学的实验对象除人体外,有鼠、兔、狗、猴、猪、牛等哺乳类动物。一般选择健康对象若干,测定投药后不同时间的血药浓度、尿药量或某些内脏组织器官中的浓度等。试验中个体差异较大。为了克服对象间的个体差异,往往需选取较多的对象,在同等条件下进行试验,最后将服药组与对照组进行对照数学处理(方差分析)或其它的显著性试验收以获得得较可靠的结论。同时为克服药对象在间断性的多次性试验时(如需试验收多种药物的优劣)其生理状况造成的药效指标的差异(一般称作“自体差异”),应该在每一个用药对象上交叉性的先后试完各种受制试剂,不允许遗漏,最后的数据可进行总的范围方差分析。

在动物实验模型上,也有采用鱼体(如金鱼)来进行生物药剂学一些项目测定的报道引起人们的关注。目前金鱼实验的方法尚处于研究阶段,若能推广,可简化生物药剂学的测定手续。还应提及,生物药剂学在研究剂型与生物体的疗效方面意义虽较大,但生物药剂学测出的任何指标不能单独用来判断某药在临床上“有效”,“无效”,要对某药的“优劣”作出全面的判断,还必须有临床疗效的依据为后盾。往往在药理工作者通过大量的动物试验并经临床观察,确已证明某药基本上有效、安全无毒后,才进一步进行生物药剂学的研究以确定适合该药的最合理剂型的处方组成、用药剂量和方法等。

三、药物的吸收

药物被机体摄取的过程为吸收,即是:药物从用药倍位进至循环系统的过程。药物的吸收倍位有胃、肠以及口腔、直肠及皮肤等。

(一)消化道吸收

1.消化道上皮细胞细胞膜(生物膜)由于药物在消化道内是透过上皮细胞而吸入循环系统,故上皮细胞膜的性质决定药物吸收的难易。

2.药物吸收机制

(1)被动扩散(passivediffuson)脂溶性药物由被动扩散透过生物膜,由高浓度区到达低浓度区不需要消耗能量。服药以后,胃肠液中浓度高,细胞浆液内浓度低,药物能被动扩散通过,又以同样机理转运到血液而吸收。被动扩散可用Fick第一定律解释。dc/dt=k△c=k(C1?/FONT>C2)C1和C2是膜两侧的药物浓度,k是比例常数,比例常数k包括扩散系数、药物穿透的面积和生物膜厚度。

(2)主动转运(activetranqporticarrier-mediatedtransport)一些机体所必须的物质,如单糖、氨基酸等,是借助于载体的帮助,能从浓度浓度处往浓度高处逆向转运。载体量是有限的,在吸收部位,药物达到某一临界浓度时,转运系统变成饱和,浓度再大也不能加快药物的吸收速度;而不像被动力扩散,其吸收速度与浓度成正比,对主动吸收的药物可能存在某上最适剂量,超过此剂量不会有更高的治疗效应。这种转动需要消耗能量。

(3)促进扩散(facilitateddiffusion)有相当多的物质,如一些非脂溶性物质或亲水性物质借助于细胞膜上载体物质的帮助,从高浓度向低浓度区扩散,也不需要消耗能量。扩散速度取决于膜两侧浓度差。与被动扩散的区别在于它借助于膜上载体的结合或释放而扩散的。

(4)膜孔转运(poretransport)能通过上皮细胞的细孔(平均半公式为4A)那样大小的物质则可穿过这种冲满水的细孔而被吸收,膜孔转运的吸收速度,受药物分子或离子的大小、浓度以及水的吸收速度影响。综一所述,多数药物的吸收属于“被动扩散”,故胃肠道上皮细胞对这些药物起着脂溶性屏障的作用,其中脂溶性药物通过被动扩散而吸收,非脂溶性药物的扩散通过屏障则相当困难。

3.消化道生理及药物吸收

(1)消化道及其pH值:药物口服后通过胃肠道时,其不同表面特性的解剖区域会影响药物的吸收速率。胃肠道组成有三大部分:胃、小肠及大肠。药物口服后首先接触的是胃,胃的表面积有限,pH值变化很大,纯胃液的pH<,当胃液分泌入胃肠腔受到稀释与食物的影响后,其pH即改变为1~3。一般空腹时可降低pH1.2~1.8,食后,正常人的胃内容物可上升到pH3~5。某些药物及食物可能对胃液的分泌或中和胃液影响特别大,如抗胆碱药阿托品和普鲁本辛,脂肪及脂肪酸等均能抑制胃液分泌,制酸药则使pH升高。有胃中的pH环境下,弱酸性药很容易吸收。

(2)胃排空速率与药物吸收:在胃肠中几乎不吸收而在肠内吸收的药物,其疗效的出现决定于药物离开胃进入十二指肠的速率,需要立即止痛的药物如何待因,延迟胃的排空将延迟镇痛作用的开始,对有些受胃酸和胃酶活性影响不稳定的药物,胃的排空缓慢也影响药物的有效性,如苄青霉素的降解程度决定于它在胃内停留时间,在胃酸条件下能解离为离子的胺类药物及包肠衣制剂等胃空速率对疗效的开始是十分重要的。

4.药物理化性质对吸收的影响

(1)药物的解离常数与脂溶性的影响:前面已讲过消化道上皮细胞膜具有脂质膜的特性,这样就对非离子性的有机弱酸和有机碱易吸收,离子型难吸收。非离子型与离子型的比例与环境pH直接相关。同时,吸收速率又与油/水分配系数有关。一般是脂溶性愈强吸收愈好,这种关系称为pH—分配学说。溶液中非离子组分是药物的解离常数与消化道腔液pH的函数。其关系可用Hendessen-Hasselbalch缓冲方程式表示。

(2)溶出速率:药物以片剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂口服,或用植入片或混悬剂肌注,其吸收过程为:固体药物→崩解→溶解→生物膜→吸收。溶出速率的理论依据是NoysWhitney的扩散溶解理论。

(3)多晶型:化学结构相同的药物,可因结晶条件不同而得到不同的晶型这种现象称为多晶型。有机化合物的多晶型现象极为普遍。例如38种巴比妥药物中有63%有多晶型;48种甾体化合物有67%有多晶型。晶型不同,它们的物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同。在一定温度与压力下,多晶型中只有一种是稳定型其熵值最小,熔点最高,溶解度最小,化学稳定性好,其他晶型为亚稳定型,它们最终可转化为稳定型。亚稳定型的熵值高、熔点低、溶解度大,故溶出速度也较快。因此可因晶型不同而呈不同的生物利用度,为较晶型,而稳定晶型药物往往低效甚至无效。

5.药物在消化道中的稳定性药物不仅在贮藏期应有足够的稳定性,且应在胃肠液中保持稳定,由于胃肠液中的消化酶或pH的作用可导致某些药物的活性减低或失效。

(二)口腔吸收

1.口腔的生理特点口腔粘膜上皮是多层扁平上皮细胞,仅舌表面及口唇部有角化现象。口腔粘膜分布着许多血管,在粘膜内层形成大血管网,口腔吸收后,药物通过颈内静脉到达心脏。随血液循环由全身分布,不存在胃肠道吸收后遇到的首过作用,口腔每天分泌1~2升唾液,其平均pH为6左右。

2.口腔的药物吸收口腔粘膜上皮细胞膜也由脂质体构成,故能充许脂溶性药物通过,其吸收属于被动扩散机制,与分配系数很有关系。口腔给药法可将舌下片放于舌下,也有将口腔片置于面颊与齿之间,这些片剂中的药物被唾液溶解后,通过口腔粘膜吸收,对于胃酸中灭活或首过作用大不宜口服的药物,应考虑从口腔吸收。如硝酸甘油是一种酯,认为口服后能水解,以致到达循环这前即失效,另一方面也因硝酸甘油脂溶性好,口腔吸收的速度快,能迅速秦效解除心绞痛,故以口腔给药最为适宜。

(三)直肠吸收

1.直肠的解剖与生理直肠是大肠的末端,长约20cm,直肠粘膜表面无绒毛,皱褶少,故直肠不是药物吸收的合适部位,但近肛门端血管丰富,故也是某些剂型如栓剂、灌肠剂的特殊用药部位,吸收效果良好。药物从直肠吸收主要有两条途径:一条是通过直肠上静脉经门静脉进入肝脏进行代谢后再循环至全身;另一条是通过直肠中静脉和直肠下静脉及肛管静脉绕过肝脏直接进入血液大循环。关于栓剂中药物的吸收情况,据放射性同位素研究报道,当栓剂塞入距肛门口约2cm处,其所含药物可不经过肛门系统而吸收总给药量的50~75%;硫酸钡栓剂经X射线透视发现,当该栓剂距肛门口约6cm处时,药物在此倍位的吸收,大部分要经上直肠静脉进入门一肝系统。所以栓剂中药物吸收与其塞入直肠的深度有关,应距肛门口约2cm处为妥,这样吸收的药物在一半以上可避免肝脏首过作用。

2.直肠的药物吸收

(1)脂溶性与解离度:直肠粘膜是类脂膜,药物在直肠中的吸收也是通过类脂膜与微孔途径吸收,药物从直肠的消失符合一级速度式,故直肠吸收也属被动扩散。直肠粘膜的pH值对药物的吸收速度起重要作用,但一般直肠液的pH约为7.4,且没有缓冲能力,故药物进入直肠后的pH值变到能增加未解离药物所占的比例量,就极其可能其增加药物的吸收。

(2)药物的溶解度与粒径:药物的溶解度对直肠的吸收有一定影响,溶解度小的药物,因直肠中的分泌量较少,药物溶解量少,吸收也少,药物水溶性较大时,吸收也增加。药物的基质中不溶而呈混悬分散状态时,其离子大小能影响吸收。如阿斯匹林栓剂,当一种阿斯匹林如过800~100目筛的粉末,平均粒径为163μm,比表面积为320cm2/g时,另一种大粒的阿斯匹林相比,后者每13粒重600mg,其比表面积只有12.5cm2/g,这两种栓剂经健康受试者使用后12小时,粉末制的栓剂其总水杨酸盐排泄累积量为大粒的15倍。

(3)栓剂基质的影响:栓剂给药后,首先药物从栓剂扩散面的基质中释放出来,分散或溶解到周围的水性体液中,方能被粘膜吸收而产生疗效,用作全身治疗的栓剂,要求药物从基质中迅速释放出来,而基质对药物释放有一定影响。栓剂中药物吸收的限速过程是基质中药物释放到水性体液这一步。所以药物从基质中释放的快,可产生较快而强烈的作用,反之则作用缓慢而持久。由于基质种类和性质的不同,释放药物的速度和对药物影响的机理亦不同。

(四)注射吸收注射剂除有时作关节腔内注射或神经阻断以发挥局部作用外,通常无论在新药研制以及临床各阶段中多用于发挥全身作用。有些药物或因在消化道分解,或因本质上难以吸收,只能采用注射给药;相反,也有不少药物不适于注射。

1.给药部位与吸收途径从给药方法上注射剂与其它给药方法的不同点之一是,注射操作需用注射针刺入组织内部,从而产生损伤,无论肌肉注射或皮下注射,在注射部位附近都有充分的血液或淋巴液循环,从而可以预测吸收快,注射的药物一旦分布到结缔组织后,即向循环系统进行。

2.影响吸收因素除药物分子和生物膜的物理化学性质外,还有种种因素影响吸收的速度。如给药部位的选择,药物的浓度,热力学活性等对吸收速度均有重要关系。

(1)药物吸收因素:药物分子本身以及注射剂剂型本身的理化性质,常常影响药物的吸收,作为药物固有的属性,首先是它的分子量,药物分子量越大吸收愈慢,分子量相当大的药物,通过毛细血管壁细孔或实质部分均有困难,只能以淋巴部位作为主要吸收途径,而淋巴循环要比血循环慢得多,淋巴流速只有血浆流速的万分之一。

(2)生理因素:血流的变化对注射倍位的药物吸收影响很大,前述理化性质的影响,大多是血流维持恒定的情况下所体现的。如果某些原因引起血流变化时,则理化因素被掩盖。血流与吸收的关系是在血流量大时吸收速度基本固定,吸收的限速过程不是血流速度,而是药物的扩散。但当血流慢时,则血流速度变为主要因素。

(五)皮肤吸收皮肤经常受到许多化学和物理作用的侵袭,当某些合成化学品,有毒气体和液体、化妆品和药物渗入皮肤时会产生局部或全身毒性,若大面积涂布时皮肤的总吸收量也很可观。另外,皮肤病灶深浅不同,要求产生作用部位也不相同,近年来利用皮肤给药而达全身吸收正日趋重视。

1.皮肤及药物透皮吸收药物透皮吸收的途径至今仍有争论,但从皮肤的解剖来看,可有三条解剖途径:透过完整的表皮:一般认为完整表皮具有类脂膜特性,肥许脂溶性药以不解离型式透入皮肤,解离型的较难透入。通过毛囊、皮脂腺:药物进入毛囊口就可能通过毛干或毛囊壁间隙或皮脂腺到在角质层以下的部位,再通过囊壁上皮细胞进入真皮或皮下组织。皮脂腺分泌物是油性的,也有利于脂溶性药物的透入。若制剂中加入表面活性有助于药物等毛囊接触,对吸收有利。通过汗腺:汗腺是否为药物吸收的通道尚无定论,如手牚皮肤虽汗腺很多,但过物质的渗透性除水以外都是比较小的。

2.影响透皮肤吸收的因素当药物与皮肤的接触面积有限时,吸收速度及吸收的药物总量,与其他部位相比是较小的,但单凭这一点并不能否定透皮吸收的重要性,特别是的年来通过透皮吸收作为产生全身吸收作用的给药途径也是一个较新发展。

(1)皮肤状况:皮肤的应用部位,表皮各层的厚薄粗细、毛孔的多少等与药物的渗透都有关系。一般角质层厚的部位不易透入,儿童皮较成人易吸收,粘膜吸收比皮肤要快得多。皮肤下不同部位对于吸收有不同影响,其速度依次下列次序增加:足底<前下臂<脚背、颅顶盖<大腿上部及耳廓后部,在毛囊较大或较多的区域吸收较多,而在角质层较厚的地方吸收就减低。

(2)药物的理化性质:皮肤吸收药物的量,一般随药物在赋形剂中浓度的增加,仅有少数几种化合物增加浓度反而引起吸收速度的显著减少,如用较高浓度对皮肤产生腐蚀作用的物质如苯酚,由于造成人为的屏障(常有明显的痂皮形成)故阻碍了有效的渗透。物质的溶解性能对于渗透生物膜能力有很大的影响,溶于类脂物的物质由于细胞膜含有类脂物故能被通过,而水溶性物质需在细胞壁蛋白质离子水合后才能通过。非常亲油的药物可聚积在角质层而不被吸收。离子型药物与分子型药物相比吸收较慢;分子量与吸收速率之间存在反比关系,即小分子渗透比大分子快,他子量在3000以上时不渗入,故以皮肤吸收适于分子量小的物质。

四、药物的分布

(一)体内分布与药效药物的体内分布是指药物经吸收进入血液,通过血液和各组织间的屏障,转运至各组织的现象。药物向组织的转运,不仅对发挥疗效,而且对用药的安全(如药物是否蓄积在组织中)均起重要作用。因此,为了发挥药物的药理作用,应使药物正确分布至发挥作用的靶器官(rargetorgan)在该部位停留必要的时间,充分发挥作用后,应迅速排泄至体外以确保安全。药物到达作用部位后,能同一些和它的药理作用基本无关的细胞内高分子化合物、细胞内颗粒、脂肪成分等细胞成分产生非特异性结合。使之贮留于局部。通常呈现药理作用的组织内药物含量只是给药量中很有限的一部分,这种药物是通过药物---受体的相互作用与专门的受体结合的。作用部位的药物浓度,除主要受在肝脏中进行的代谢速度、透入作用部位的速度、肾或胆汁等部位的排泄速度外,又与药物向作用部位以外的组织的分布特性有关。药物在分布过程中,作用部位分布的有效药物浓度,关键在与受体的结合程度。

(二)表面分布容积人体的体液是由细胞内液、组织间液和血浆三部分组成的。组织间液处于细胞内液与血浆之间,它与血浆一起组成细胞外液。普通成人,水份约占体重的58%,其中血浆只占体重的5%左右(故血浆只相当于体内水分的1/3),组织间液约占体重的13%以及细胞内液约占体重的41%。因此,60kg体重的成人约有总体液36lL,其中血浆约2.5L,组织间液约8L(故细胞外液约为10.5L),细胞内液约25L。血液以外的水分多达33L。为了使药物的血中浓度具有意义,必须有一个血药浓度与体内总药量的关系式,在这关系式中要引进表现分布容积(Vd)这一概念。表现分布容积是药物的一种特性,不是体内含药的真实容积,而是药物充分均匀分布的假设前提下,体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。若血液内的药物量为D,并设血浆与组织间达到平衡后血浆中浓度为Co,则Vd=D/Co(单位:升)。若药物静脉注射后立即达到分布平衡,则在开初时体内药物量基本上等于静脉注射剂量Xo,此时若测得血药浓度为Cod

Vd=Xo/CodD=Vd·Cod

上式表明,当一个药物的Vd值求得(或可从有关书刊中查得)后,只要测出血药浓度,即可算出用药后任何时间内的体内药物总量。

(三)影响药物分布的因素

1.体内循环与血管透过性;

2.药物与血浆蛋白的结合能力;

3.蓄积作用;

4.肝脏的首过作用。

(四)淋巴系统的转运血液循环与淋巴循环构成体循环,由于血液流速比淋巴流速快200~500倍,故药物的转运主要由血液承担,但是药物的淋巴系统转运,在某种意义上说同样是很重要的:①某些特定物质(如蛋白质、脂肪等大分子物质)的转运必须依赖淋巴管的转运;②淋巴循环为给药后不通过肝脏的转途径之一,从而避免受肝脏的肛谢破坏,故有其重要性;③当传染病、炎症、癌转移等使淋巴系统或其外围产生病灶时,必须让药物向淋巴系统转运。透过血管的小分子通常也容易转运至淋巴和组织细胞中,位于组织间隙的大分子,虽难于进入血管,但易进入淋巴系统。

1.从血液向淋巴液的转运;

2.从组织液向淋巴液的转运;

3.从消化管向淋巴液的转运。

(五)其它系统的转运

1.脑内转运;

2.血球内转运;

3.胎儿内转运;

4.脂肪组织的转运。

五、药物的代谢

药物进入体内经过吸收、分布至呈现药理作用,但若机体摄取的药物一直留在体内持续发挥作用,机体就会中毒甚至死亡。又由于多数药物具有较高的脂溶性,若药物以原形从肾脏排泄时,由于肾小管的重吸收作用又将药物留于体内。所以机体摄取的药物在排泄前,必须变成脂溶性较低或水溶性较高的物质,以便排出体外,这种反应即为代谢。从这个角度来看代谢是机体对药物这种异物的防御反应。另一方面,从投与药物期望它出现作用的角度来说,代谢则成为设计药物的合理用法或考虑调节作用时间的重要线索之一。简言之,药物代谢是外来有机药物在体内的生理化学变化过程。

(一)药物代谢部位和药物代谢酶进行药物代谢反应的部位是在肝脏,最重要的代谢反应-----氧化反应几乎全部在肝脏中进行。代谢反应必须有酶参予,药物代谢酶(简称药酶)通常分为微粒体酶和非微粒体酶两类。

1.肝微粒体药酶系肝微粒体药酶催化的反应包括N----去烷基、O----运河烷基、芳环及侧键的羟基代、硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代。该酶系的催化作用可针对许多结构不同的药物,但只催化能通过细胞膜的脂溶性药物代谢。

2.非微粒体酶系统只有少数药物由非微粒体酶系代谢。一般来说,凡属结构类似体内正常物质、脂溶性小、水溶性较大的药物,均由这组酶系代谢:①细胞浆中酶系包括醇脱氢酶、醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶等。②线粒体中酶系包括胺氧化酶、脂环素芳香化酶等。其中以胺氧化酶和用药关系较大,它们能使各种内源性胺类和外源性胺灯氧化脱氢胺生成醛,再进一步氧化灭活。③血浆中酶系包括胺氧化酶、酰胺酶和胆碱脂酶等。

3.肠道菌丛的酶系统有些药物的代谢物经胆汁排入肠中,经肠道菌丛转变为原形后又被吸收形成肠---肝循环,能使药物作用时间延长,也增加了肝内药酶负担;肠道菌丛能将某些营养物质如氨基酸变为胺类、羧酸或烃类等有毒物质,吸收后可增加药酶负担,或抑制其他药物代谢。

(二)药物代谢反应类型药物代谢常分二个阶段进行。第一阶段通常是氧化、还原和水解反应;第二阶段是结合反应。但要结合,分子内必须具有能与结合物质起反应的阴离子基团。许多药物原来不具有这些基团,第一阶段的反应即在于暴露或引进这些基团如—OH,--COOH或—NH2等。各种药物的代谢方式不同,有的只需要经受一种类型的化学变化,多数药物要经受二个阶段的反应。总之不论是经过一个阶段或二个阶段的反应,其目的是使该化合物转变成更易溶解于水的形式更易为肾脏排泄。

(三)影响药物代谢的因素

1.给药途径与给药剂量对代谢的影响;

2.酶促及酶抑作用;

3.影响药物代谢的生理因素:①性别;②年龄;③个体;④疾病;⑤饮食。

六、药物的肾排泄

(一)肾的生理肾脏的生理作用主要有以下方面:

1.排泄含氮的代谢产物肾脏能将血液中的蛋白质代谢废物不断清除,使血浆中的非蛋白氮(含尿素、尿酸、肌酸、甩酸酐、氨等)的含量有一相对的稳定水平。当肾功能减退进,随尿排出的非蛋白氨减少,血中蓄积就增多,因此,测定血浆中非蛋白氨的含量可作为肾功能的一种指标。

2.调节体内水分及平衡渗透压肾脏能适应人体进食、饮水和代谢产生的水的变化,以及由皮肤、胃肠管、呼吸道排出水分的变化,而推出不同浓度和不同量的尿液,以维持体内水分及渗透压的平衡。如饮水后,尿量就增加,尿比重就降低。当体内缺乏水分时,尿量减少,尿比重增高。临床上常测定饮水量和尿量、尿比重之间的关系,作为肾功能的一种指标。

3.调节酸碱平衡肾脏能根据体内酸碱平衡的情况,而控制酸性物和碱性物排出的比例。当酸性物或碱性物任何一种在血液中增多时,就会通过肾脏把多余部分排出去以调节和维持体内的酸碱平衡。

(二)药物的肾排泄机制机体对药物并没有特殊的排泄机制,其机制与排泄一般的机体成分或新陈代谢产物的机制是相同的。

七、剂型与疗效

剂型和种类很多,组成各异,但对药物释放的速度和程度都能产生不同影响,即使一种药物以相同的剂型和剂量,同一途径给药时,由于剂型因素上的差异,对药物的释放也很可能有很大差别,从而影响到治疗效果。

(一)口服液体剂型

1.溶液型药剂

(1)溶液型剂的吸收特点:溶液是药物以分子或离子型式分散在体液中的热力学稳定体系,给药部位对水溶液的吸收一般都较快而完全,某些剂型因素引起的限速过程如崩解或溶解,对水溶液都不产生影响,溶液除了供给适宜的生物有效性外,对儿童及老年人服用也方便。

(2)影响吸收的因素:①药物的溶解度;②溶媒与附加剂的影响。

2.混悬型药剂

(1)混悬型药剂的特点:混悬液在吸收前药物颗粒必须溶解,溶解过程是否为主速过程,取决于药物的溶解度以及剂型中的附加剂等因素,故混悬液在吸收过程中的影响因素比溶液剂要多。

(2)影响混悬剂吸收的因素:①药物因素;②分散媒和附加剂。

(二)口服固体剂型

1.散剂一般与混悬液有关的生物利用度问题也与散剂有关,如颗粒大小、溶解溶解速度、成份间可能的相互作用以及贮存中的变化等。散剂中药物粒子大小对其溶解性能和生物利用度有很大影响,哪难溶性药物安体舒通,灰黄霉素微粉化后,在体内吸收率明提高。但用减小粒径的方法来增加药物吸收,一般只适合于胃肠道吸收受溶解速率限制的情况,对水溶性或弱碱性药物在酸性胃液中溶解很快,而吸收主要是在肠道,则胃的排空是这些药物的限速过程。在考虑对粒径的要求时,还需注意药物的性质及应用特点。如药物要求较快达到较高血药浓度时,一般以粒度小的粒子为宜。但有些药物在胃中不稳定,如红霉素粒子细度增加时,药物分解加快有效性降低;刺激性药物如呋喃妥因宜用较大粒子,以减少其刺激性。又如对某些驱肠虫药物的动物实验表明根据肠虫寄生的部位也需要考虑药物的粒子大小,使对宿主的吸收减至最小而对寄生虫的毒性作用可以增大。总之,对散剂粒子的大小,要考虑治疗要求和应用方面的特点。

2.胶囊剂一般胶囊剂不象片剂、丸剂在制备时需加粘合剂及一定的压力,所以胶囊剂服用后在胃中崩解较快,囊壳破裂后,药物可迅速分散,以大面积的暴露在胃液中,故药物释放到胃肠液中去的速度减慢。

3.片剂片剂为最广泛采用的一种剂型,同时与药物吸收有关的药物生物利用度方面存在的问题也最多,其中主要是由于片剂有效面积的减少而使药物从片剂中释放到肋肠液中去的速度减慢。

(1)药物从片剂吸收入机体的过程:除极易溶于水的药物外,片剂的溶出速度常数K1是很小的,片剂经第一次崩解碎成粗粒,使有效面积增加,但远远小于第二次崩解成更细粒子的有效表面积,所以上述三个速度常数关系是K3≥K2≥K1。

(2)剂型因素对片剂溶出速率和药物吸收的影响:①药物粒子大小,片剂在体内崩解后分散程度与颗粒接近,故减小药粒径也或以加快溶出速率和吸收。②赋形剂对药物的吸收的影响赋形剂对药物的影响主要表现在两个方面:一是赋形剂可以影响药物剂型的理化性状,从而影响到药物在体内的释放、溶解、扩散、渗透以及与药物产生化学反应,使药物分解失效。③工艺因素对药物的吸收影响。④贮存对药物吸收的影响。

(三)注射剂型

1.注射部位与吸收的关系

(1)静脉注射给药:静脉注射一般可视为完全吸收,药物和利用度为100%。

(2)肌肉注射给药:不如静脉较快的达到最高血压浓度,多数药物肌注治疗比较确实,但不是所有的药物通过肌注都能达到的较高的血液浓度。

(3)皮下注射给药:皮下组织内的血流速度低于肌肉组织,故吸收也比肌肉慢,但也有例外,如胰岛素,皮下注射还存在注射容量及刺激性等问题。

2.影响注射吸收的剂型因素

(1)药理的理化性质;

(2)溶媒和附加剂。

(四)服用剂型

1.服用药剂的吸收眼用药剂可将药物作用局限于局部,以减少药量及可能出现的全身作用。但要产生局部作用必须在使用部位有足够的药物吸收,并能保持有效的浓度。由于眼部病灶的深浅不同,因此,眼用药剂的治疗疗效果首先取决于药物在眼内的吸收至到达病灶部位。所谓眼部吸收也就是眼内各部位的药物透性问题。药物的吸收途径是滴入结膜囊内,可以角膜及结膜两条途径吸收,而主要是通过角膜进入眼内。

2.影响吸收的因素

(1)生理因素:角膜损伤、药液在眼内的贮存量等。

(2)药物的剂型因素:①常用的剂型及特点;②药物的Pka及注射液的pH对吸收的影响。

(五)直肠给药剂型

直肠给药多制成栓剂或灌肠剂,用于局部治疗或全身作用。

1.药物从直肠吸收的过程相当复杂,影响因素也较多,其机理尚未完全阐明,现认为吸收过程可能有两种形式:

(1)通过直肠分泌液的吸收:栓剂给药后,首先药物要从基质中释放出来,溶解扩散到周围的水溶性体液中,然后能过粘膜上皮细胞,进入直肠上下静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收,通过直肠粘膜的吸收机理主要是被动扩散。

(2)不通过直肠分泌液的吸收:除上述过程外,也可能存在药物从油脂基质中直接达到直肠粘膜中而吸收的过程,药物从基质中扩散到粘膜吸收部位是吸收的一个限速过程。

2.影响吸收的因素

(1)生理因素:①直肠吸收的特点:直肠的吸收面积以及局部液体容量与胃、小肠相比要小得多,但直肠与肛门部位血管的分布有其特殊性。药物被直肠粘膜吸收,收入淋巴系统和直肠上、中、下静脉及肛管静脉、直肠上静脉的药物进入肝脏,而在直肠中,下静脉和肛管静脉的药物,通过下腔大静脉,直接进入血液循环。②直肠的生理状态;直肠有粪便存在可以影响药物的扩散和互吸收表面的接触,所以一般空直肠比充有粪便的直肠有较多的吸收。

(2)药物的剂型因素:①药物性质;直肠吸收剂型主要适用于在直肠有较多吸收且无刺激性的药物,不少药物直肠给药吸收较好,可以得到有效的血浓度。直肠粘膜为类脂屏障,一般脂溶性分子型约物比离子型吸收容易。②栓剂基质:常用的栓剂基质有油脂性和水溶性两类。不仅基质本身的理化性状如熔点、溶解性能、油/水分配系数等能影响药物的吸收,而且药物在不同基质中的的直化性质也能影响药物的释放和吸收,所以影响因素是比较复杂的。栓剂基质中加入一定量的表面活性剂可促进药物的释放和吸收,但浓度较大时,产生胶团将包在其中反而阻碍了药物的吸收。

(六)肺吸收剂型

将药物分散成微粒(液体或固体)吸入呼吸系统进行治疗的方法称为吸入疗法。吸入治疗主要起局部作用,但药物经肺吸收后也能起全身吸收作用,吸及剂型中应用最多的是气雾剂,为一速效制剂。

1.呼吸系统的生理特点

肺脏是由气管、支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管及肺泡组成,肺泡距血管很近,数目也多,估计达3~4亿,总面积可达200m2与小肠粘膜细绒毛总面积大致相等。此外,气管、支气管和终末细支气管等也有一定的吸收能力。通过肺部的血液循环量很大,且到肺泡的毛细管的总面积大约90m2,具有很大的吸收表面,这些都是肺吸收迅速的主要原因。气溶胶吸入后,随着药物微粒的沉着,溶解的扩散而出现呼吸道的局部作用和吸收作用。在局部作用是治疗目的时,必须控制微粒可能达到的部位,如欲产生吸收作用,则要求药物粒妇能充分到达吸收迅速的肺泡。

2.影响药物在呼吸系统分布的因素

(1)呼吸道气流;正常人每分钟呼吸15~16次,每次吸气量约为500~600cm3,其中约有200cm3左右存在于咽、气管及支气管之间,这些气体在呼气进又被呼出,并未进行气体交换,因此,这些部位称为死腔,其余400cm3气体则通过死腔进入肺内。在死腔部位气体的流动常呈湍流状态,吸入的气体和肺中的贮气能在此外混合,而且促使较大粒子的沉着,当空气进入支气管以下部位时则多呈层流状态,气流速度渐次减慢,易使气体中所含微粒沉积。这些呼吸时的气体动力学因素是影响药粒分布和吸收和一个重要因素。药物在呼吸系统的分布还受呼吸量及呼吸频率等的影响,通常吸入药粒的保留率与呼吸量成正比,而与呼吸频率成反比,吸入空气容量大时,药粒可进入较深的部位,需要产生吸收作用时,应在深吸气入气溶胶,而后闭口暂停呼气片刻,使微粒充分吸入并在下呼吸道沉着;反之,频繁的强口浅呼吸则可使大部分微粒随呼气而丢失。吸入呼吸道的微粒的沉着并非单纯由于重力作用,认为微粒的沉着受到重力沉降、惯性嵌入和布朗运动三种作用的影响,前两种以较大的微粒居多,常沉积于鼻腔、咽喉、气管及分支处,惯性嵌入是由于这些部位的气流突然改变,气道内压低,气流速度快,粒予易与粘膜造成惯性嵌入,气溶胶中不同大小的粒子重力沉降速度可按Stokes公式的几个因素来说明,具有布朗运动的微粒是极细的粒子,直径0.002~0.5μm,主要沉积于肺泡内。

(2)药物粒子的大小:药物粒子的大小是影响气溶胶能否深入肺部的主要因素,粒子较粗,大部分落在上呼吸道粘膜上,因而呼吸较慢,如粒子太细则进入细胞后,大部分由呼气排出,一般认为粒径大于10μm者差不多完全停留在鼻道中,大于6μm可能到不了肺泡管;大于2μm者可达不到肺泡,而以1μm大小粒子为好,但有被呼出的可能,综合研究结果认为进入肺部的粒子以0.5~5μm为最适宜,有人将三种不同粒径的色甘酸钠粉末雾剂应用于人体,观察粒径大小与呼吸的关系。用药后0.5~1小时间隔收集尿液至5小时,并收集漱口水,给药期间呼出的药物亦用滤器收集,大、中、小的平均直径为11.7、6、2μm,结果表明,尿回收量以小粒子最高,漱口水中回收量大粒子最高,呼出量占的比例很少。故认为气雾剂以小粒给药为好。

(3)药物性质:药物必须能溶解于呼吸道的分泌液中,不然不会吸收,药物从肺部吸收订要是单纯的扩散吸收。吸收速度与药物的分子量及脂溶性有关。另外药物的吸湿性也能影响粒子的大小,如吸湿性大,通过湿度很大的呼吸道时,粒子就能逐渐增大,一般不溶性物质不改变粒径,微溶性药物约增加1.35~1.55倍,可溶性物质可增至3倍,这种性质也可适当利用,使粒子达到予期的部位。不带电荷的小粒子在鼻腔区的沉着很小,但当带电荷时,在鼻孔和鼻内的沉着可能增加。

(4)剂型与工艺:气雾剂是借抛射剂的压力将药物射出,常用的抛射剂是氟氯烷烃类,对人体存在安全问题,为此在工艺上也研究一些吸入装置,可以不用抛射剂而使药物到达胴部,如旋转式吸入器,是将微粉化的药物装入胶囊内,胶囊放入推进器内,揿动插孔针,使胶囊穿孔,将喷咀放入口腔中,进行深呼吸,转动推动器,由于离心力,而使药粒从胶囊孔压出,随气流到达肺部。

(七)皮肤用剂型

这些类剂型主要用于涂敷皮肤表面,在局部发生作用以防治皮肤疾患,但患病部位的深浅不同,在表面角质层以下时,由于角质层的屏障作用,很多有效的药物在局部治疗上不起作用,就是由于不能穿透皮肤之故。如抗真菌药灰黄霉素就是一个明显例子,只能口服吸收后分布皮肤组织中起作用。

1.皮肤的屏障作用

皮肤的主要屏障功能认为几乎完全在于角质层,它能防止化学物质的穿透,已被实验证明,剥离角质层皮肤变得很易渗透,如没有角质层的皮肤对水、乙醇、雌二醇、苯丙胺等的渗透系数分别为完整皮肤的20~100、20、15、6000倍;离体的角质层几乎象完整的皮肤一样不易渗透;用于体外试验的死亡皮肤,表现与存活皮肤几乎相同的通透性,说明表皮的活细胞对皮肤的通透性不起很大作用,皮肤的这种屏障功能与角质层的结构有关,角化细胞是最有效的保护屏障,细胞内含角蛋白及纤维蛋白,对化学物质具有大的低抗力,角化细胞还含有结构脂质及水溶性物质(可使角质层进行水合作用)在细胞间隙也充有脂质可控制水溶性药物的扩散,由于脂质的存在,角质层显示出具有亲脂性结构的特性,一般脂溶性药物易于透入角质层。

2.影响透皮吸收的因素

(1)生理因素:皮肤的应用部位、生理及病理状态、温度、用药面积及时间以及个体差异等因素均可影响药物的透过和吸收。角质层保持水分的能力,是维持皮肤正常功能的必要条件,对药物吸收亦起重大影响。用人皮肤的在体实验,对皮肤含水量与水杨酸衍生物的吸收量比较,很说明问题,即在人的前臂皮肤上固定一个塑料制的吸收槽中加干燥剂的情况和用水湿润的情况进行比较,则不论哪种药物都是皮肤含水量多时吸收速度快。又由于角质层缺乏体液循环,所以它可作该部位的药物吸收屏障,但传热能力较差。通常肤温越高越增加吸收。另外如用石油醚、苯和氯仿等有机溶媒擦试皮肤,可增加药物吸收。这可能与皮肤表面的脱脂及角质层质的溶解有关。

(2)药物和剂型因素:①药物性质:药物和透皮吸收属于被动扩散,角质层下面的活细胞对大多数化学物质的透过阻力小,故药物通过角质层的扩散认为是透皮吸收的限速过程。角质层具有类脂膜的通透特性脂溶性分子较易透入,但其下层的表皮活细胞间隙较大,即使微溶于水的药物也能较快地透过水性细胞间隙。故一般认为分子量低于1000,在油、水中有适当溶解度的药物较易透过皮肤吸收。②基质与赋形剂;以往特别重视配伍、稳定和产品的外观,双忽略赋形剂中各组分对增强或阻碍药物渗透皮肤的影响,只是到了最近才有很多的试验和临床证明赋形剂能影响皮肤渗透。有关赋形剂对皮肤渗透的影响,研究结果并不一致,有时甚至相互予盾,这是因为:所用试验试验动力和方法不同;对药物—赋形剂间和相互作用和不同赋形剂的作用缺乏注意;缺少对阐明结果有关的热力学考虑。目前,对于设计可增加渗渗和赋形剂问题,有两种方法。一种是改变赋形剂的物理特性,以免影响药物从赋形剂扩散入皮肤,最好是选用与药物结合不太紧的,因为药物在渗入皮肤之前必须先从基质中释放出来,经体内外实验证明,由于选择对渗透物质有低亲和力或在其中溶解度小的赋形剂,则有利于药物的释放。另一种是加入能影响表皮屏障功能的物质---促进剂,如将药物溶于二甲基亚砚等,可引起屏障变化或改变毛囊和皮脂腺途径,减低皮肤对渗透的阻力。赋形剂中促进药物通过皮肤附属器途径的吸收方面有很大意义,这个方面值得注意的是由水、丙二醇和湿润剂组成的赋形剂。丙二醇与表面活性在一起能促进水溶性药物通过毛囊途径的渗透,又丙二醇是一种较好的赋形剂,如使用1%氟脲嘧啶丙二醇溶液和5%的氟脲嘧啶软膏具有同样的临床疗效。

目前,为促进吸收,是用塑料薄膜盖覆下局部应用皮质甾醇类,用于治疗顽固性牛皮癣。

常用的亲水性溶媒丙二醇或表面活性剂、尿素、二甲基亚砚、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺等。由于这些溶媒具有强吸湿性,可提高角质层的水合作用,并在角质层中与水相互作用引起真皮发炎和发热,从而使角质层渗透作用增强。常用的促进剂有:①二甲基亚砜(DMSO):它是传统的渗透促进剂,在结构方面,DMSO可起泡胀剂的作用,形成角质层沟槽,降低角质层的阻力,有利于药物的通过。二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺系两个与DMSO化学结构相关的化合物,均已用作渗透促进剂,虽然促进药物涌透的效果不及二甲基亚砜,但对皮肤的刺激怀小。②尿素:它使皮肤屏障功能发生两种变化,一是增加角质层的水合作用,二是与皮肤机制可能与水合作有关。③氮酮:是最近开发的渗透促进剂,化学名一十二烷基氮杂环庚烷酮-2。是一种无色澄明液体,可用于凝胶、霜剂、洗剂或溶液剂等。其刺激小、作用强,低浓度就能促进皮质激素、红霉素、林可霉素、灰黄霉素、氟按嘧啶、消炎痛和氢醌等许多药物的透皮吸收,获得最佳效应的氮酮常用浓度为0.1%~5%。因此,在透皮给药系统中具有特殊用透。总之,剂型不同,对疗效产生的影响不同,其内在因素是很复杂的。

第三十二章 药效学研究

一、药效学研究的内容

新药的药效学研究主要指对其药理作用的观测和作用机理的探讨。内容包括:

(一)观测生理机能的改变。如新药对中枢神经系统产生兴奋还是抑制;对心肌收缩力或胃肠道运动是加强还是减弱;对血管或支气管是扩张还是收缩等。

(二)测定生化指标的变化,如血糖、电解质;生理活性物质,如血管紧张素、前列腺素、环磷苷浓度的改变等。

(三)观测组织形态学变化,如血细胞大小、甲状腺大小、肾上腺皮质萎缩等。

二、药效学研究的目的

主要达到二个目的:一是确定药物的治疗作用,二是确定药物的一般药理作用。为新药临床试验提供可靠依据。

三、基础药效学研究方法

药效学研究方法很多,概括讲可分综合和分析法。所谓综合法是指在整体动物身上进行,是在若干其它因素综合参与下考察药物作用,根据实验动物情况不同,可分为正常动物法和实验治疗法。所谓分析方法是采用离体脏器,例如离体肠管、离体心脏、血管、子宫及离体神经肌肉制备等,单一地考察药物对某一部分的作用。深入研究还包括细胞水平、分子水平的分析研究。

(一)整体动物实验一般应用小鼠、大鼠、兔、猫、猴、狗,根据不同情况可用正常动物、麻醉动物、病理模型动物。

1.观察药物对动物行为影响,是研究中枢神经系统药物作用的基本方法之一。最常用正常动物。如将动物的行为分级,对用药组和对照组动物进行细心观察,并按分级法打分,求出平均数,进行显著性测验,从而可判定新药是中枢抑制作用还是中枢兴奋作用。用转棒法观察动物的协调运动,是测定新药对中枢神经系统抑制作用和对骨骼肌松弛张作用的最简单而经典的方法。观察药物对记忆力和影响,以及测定药物的依赖性实验都是用正常动物。

2.观测药物对疾病的疗效,则常用病理模型动物。

(1)研究抗精神病药:常用去水吗啡造成大白鼠舔、嗅、咬等定向行为,从而观测新药的安定作用。

(2)研究抗惊厥药物时:常用电惊厥法,化学物质引起的惊厥法,如戊四唑、苦味毒等造成动物惊厥模型,从而观测药物的抗惊厥作用。

(3)研究镇痛药物时:常用热刺激法,如小白鼠热板法,电刺激小白鼠尾部法以及化学刺激法,如用酒石酸锑钾腹腔注射造成扭体反应,从而观测镇痛药的作用。

(4)研究抗炎药物:用定量的致炎剂如鸡蛋清、右旋糖酐

■[此处缺少一些内容]■

细胞,引起实验动物糖尿病,是经典的研究抗糖尿病的方法。

(10)研究抗肿瘤病药:动物移植肿瘤,用来评价研究肿瘤药,是目前发现肿瘤药最多的途径。

(11)研究抗微生物药:将致病微生物接种小白鼠、计数死亡数,是抗微生物药实验室评价的常用方法。

3.用整体动物实验时,常用麻醉动物,但应注意麻醉深度的控制和麻醉药物的选择。如在研究评价镇咳药物时,麻醉过深则明显抑制咳嗽反射,从而影响实验结果。在研究药物对子宫影响时,最好不用乙醚和氯仿,而选用戊巴比妥钠。因前者对子宫有明显抑制,而后者只要剂量适当,不影响子宫活动。

(二)离体器官实验常用的离体器官有心脏、血管、肠段、子宫及神经肌肉标本,用离体标本可比较直观地观测药物的作用。不同的动物标本用于测定不同类的药物作用。

1.离体蛙心和兔心是观测药物对心脏活动(包括心率、输出量、收缩力等)的影响最常用的标本;猫、兔、豚鼠和狗乳头肌标本制备比较简单,在适宜条件下,可较长时间保持良好的实验状态,是观测药物对心肌基本生理特性(如收缩性、兴奋性、自律性)的影响较好的实验标本。

2.兔主动脉条对α受体兴奋药十分敏感,是测定作用于α-受体药作用的一个理想标本。已被广泛用来鉴定和分析似交感药和其对抗药的作用。

3.豚鼠回肠自发活动较少,描记时有稳定的基线,可用来测定似胆碱药的剂量一反应曲线。而兔空肠具有规则律收缩活动,可观测拟肾上腺素药和抗肾上腺素药,似胆碱药和胆碱药对活动的影响。

4.未孕兔子宫对α-受体兴奋药十分敏感,可用于鉴定α-受体兴奋药或阻断药。豚鼠离体气管片主要含β-受体,广泛用于鉴定和分析作用于β-受体的药物的作用。

5.蛙坐骨神经腓肠肌标本,小鸡颈半棘肌,大白鼠膈神经标本常用来评价作用于骨胳肌的药物。

6.在离体器官法中,不同动物的不同器官都要求最适宜的营养环境,因此各种动物的人工生理溶液成份和配制都有区别。在离体器官研究中应特别引起重视。

(1)渗透压:要等渗,但不同动物对同一物质的等渗浓度要求不同。如生理盐水溶液,冷血动物用0.6~0.75%;温血动物用0.8%~0.9%。

(2)各种离子:溶液中含有一定比例的不同电解质离子职Na+、K+、Ca2+、Mg2+、H+、OH等是维持组织器官功能所必须。组织器官不同,对生理溶液中离子的成份和浓度要求亦不同。

(3)pH影响:人工生理盐水中pH一般要求在所中性,对于哺乳动物心脏冠状动脉,酸性生理深夜可使平滑肌松驰;碱性则可使节律加快,振幅缩小。

(4)其它条件:葡萄糖提供组织活动所需能量,临用时再加入,以防变质;有的离体器官需要氧气,如离体子宫、离体兔心、乳头肌等。而离体肠管通以空气就可以了。

(三)细胞培养实验细胞培养是在细胞水平甚至细胞水平研究药物作用并分析作用机理的实验方法。

1.抗肿瘤药物的体外研究,就是利用细胞培养技术,根据不同原理测定药物抗肿瘤作用。在美蓝试管法中,就是根据癌细胞含有氢酶,该酶可使代谢底物脱氢使美蓝还原变为无色这一原理,将肿瘤细胞悬液与受试药物混合,加放美孵育。如美蓝不退色,即初步判定该药具有抗癌作用。

2.近年来发展起来的免疫药理学研究方法也是在细胞水平观察免疫功能改变。如小白鼠腹腔区噬细胞吞噬鸡红细胞实验及玫瑰花结试验,可用于初步评价免疫增强剂或免疫抑制剂。

3.在抗生素作用机理研究中,利用透射式电子显微镜对金葡萄超薄片进行观察,可以看到青霉素类抗生素使其细胞形态的改变,还可看到氨基糖甙类抗生素使肺炎杆菌核糖体数目减少,这些都是在亚细胞水平对药物作用机理的探索。

(四)生化实验方法

随着药理科学的不断深入,药理研究手段逐渐由生理转变为生化或酶学手段为主了。成为分子药理学的主要内容。

1.用离体脂肪组织研究作用于β-受体的药物(脂肪组织存在β-受体),如果药物对β-受体有兴奋作用,则引起游离脂肪酸释放增加。予先加入β-受体阻断剂,则可使游离脂肪酸释放量明显减少,甚至完全阻断。因此通过测定游离脂肪酸含量,可评价作用于β-受体的药物。

2.抗过敏药物研究,先腹腔注射抗原致敏,24小时后注射受试药物,再次注射抗原攻击,然后处死动物,收集腹腔液并离心,用荧光分光光度法测定组织胺含量,从而评价受试药物抗变态反应的作用。

3.利用蛋白激酶与一定量氚标记的cAMP结合,而内源性cAMP可竞争置换出氚标记的cAMP,再通过微孔滤膜把结合的和游离的氚标记的cAMP分开,再用液体闪烁计数器测定放射性,从而可换算成体内cAMP含量,可分析鉴定作用于β-受体药物作用机理。

4.将配基(如药物)用放射性同位素标记,应用放射自显影枝术,可研究受体的分布和数量。

总之,这些技术和新方法的应用,使药理学的研究达到崭新的境界。

作用机理的研究是对一个药物最本质的研究,但由于机体的复杂性,使之耗时、费功、致使大部分药物在分子水平的作用尚不清楚。然而,尽管一个药物作用机理还不清楚,只能在临床上有适应证而毒副反应小,就可以使用,并在使用过程中再进行深入的研究。不少药物,通过基础研究一临床应用一基础研究的途径,有仅加深了对药物作用本质的了解,还发现了新的用途,即所谓的老药新用。

四、新药基础药效学研究程序

(一)观察新药的特定药理作用所谓特定药理作用是指新药的主要治疗作用。包括:1.体外研究如新药对离体离器官的作用;在试管内研究新药对致病微生物的作用;肮肿瘤药物体外筛选等。共同特点是方法简便,敏感性高,比体内法用药量少,结果判断更直接,不需消耗大量动物。

2.体内研究

(1)用正常动物:如观测新药对行为的影响。

(2)制作动物病理模型:如心律失常动物模型;高血压动物模型;肿瘤及感染动物模型等。

(3)观测新药的疗效:包括症状改善及计量指标(如血压、呼吸深度、心电图等)和计数指标(如心率、血细胞计数、死亡率等)。

(二)观测一般药理作用所谓一般药理作用,是指新药机体主要器官系统理作用(包括离体和主体)和药物的相互作用。包括:

1.对神经系统的作用如对中枢神经系统表现为兴奋还是抑制。

2.心血管系统如心率、血压、心输出量、心电图等。

3.呼吸系统如呼吸次数和深度以及对呼吸道平滑肌的作用。

4.消化系统胃肠刺激作用,张力变化、大便次数及形态。

5.造血系统红、白细胞计数、白细胞分类、血小板数及药蛋白数量等。

6.肝脏功能包括SGOT和SGPT测定。

7.肾脏功能肌酐清除率。

8.药物相互作用协同和拮抗作用。

9.其它药理作用动物活动力,行为变化等。

五、用动物实验评价新药的要点

(一)动物选择是否得当,直接关系着实验的成功和质量高低一般应选择某一功能高度发达或敏感性较高的动物,如大鼠不能;鸽、狗、猫的呕吐反应敏感,常用来评价引起催吐和镇吐的药物的作用,而鼠类和兔则不能;家兔对冷损伤易发生,狗则不能;豚鼠对铜离子及汞离子的急性毒性很敏感,而大鼠小鼠则较耐受;因此有人说,在评价动物选择是否得当时,主要看是否用“专家”式动物。

根据实验目的,选择好“专家”式动物之后,还应注意动物的性别、年龄和纯种。如大鼠腹腔注射八甲基焦磷酸胺,此药经肝药酶转化成毒物,新生鼠无药酶活性,所以不死;药酶活动性随年龄增高,但雌鼠药酶活动性低于雄鼠,故到100天雌鼠仅死亡20%,而雄鼠全死。

动物纯种亦很重要,有人报告6个试验室测定同一药物的LD50结果很不一致,后发现动物种系是一个重要因素,改为一农场繁殖的纯处动物后,结果变为一致。

(二)动物分组是否随机随机分组是动物实验设计和临床观察的一个重要原则。其目的是使一切干扰实验的因素分配到各组时只受纯机遇的抽样误差的影响。而不受实验者主观因素的影响。在动物实验时,因为一次可得到足够的动物,所以常用随机数目表法分组。只有随机化的实验数据才能进行统计学处理。否则实验结果不可靠,统计学处理无意义。

(三)观测指标是否客观新药的疗效水平、必须靠客观指标反应出来,如生理、生化的化验指标,病理切片,X线检查等。为使客观指标更精确,仪器应尽量先进,灵敏感度高,每次药品应用同一批号,温度和湿度都应行到适当控制。

(四)对照组设立是否妥当对照组非常重要。用生理盐水代替实验新药称阴性对照或空白对照;用已知发展开药或叫工具药代替实验新药者称为阳性对照或标准对照。对照组应在同时地同样条件下进行,否则失去意义。实验组和对照组动物数应相等,轻视对照或使用少量动物作对照不妥当的。

(五)报告资料是否完善新药的特定治疗作用和其它药理作用(包括毒副作用)都应如实、全面地写入报告,特别是毒副作用反应不得有意删节或隐瞒。为稳妥可靠,就尽量采用两种动物和两种药理指标进行评价。

六、临床药效学

(一)概念药物和机体间可产生影响。临床使用的药物对机体所产生的作用,属临床药效学范畴。机体对药物的作用属药代动力学范畴。

(二)临床药效学的研究内容

1.药物对机体产生的作用。

2.药物对病原体产生的作用。

3.药物对组织器官的作用。

4.药物作用于机体的位点“受体”(Receptor)现已确知,所谓受体是位于细胞膜或细胞内的一种蛋白质,能同体内神经传导介质、激素及其它内源性活性物质或药物相结合,从而引起一系列生化反应,产生生物效应。受体具有高度特异性。

(1)受体的种类:①胆碱能受体;②肾上腺素能受体;③多区胺受体;④组织胺受体;⑤各种激素受体;⑥阿片受体。

(2)受体激动剂:药物与受体结合后产生兴奋作用。

(3)受体阻断剂:药物与受体结合后产生功能抑制。

5.药物不良反应。

(三)临床药效学研究目的为临床筛选疗效高、毒性小的药物,避免毒副作用,达到安全、合理用药的目的。

(四)临床药效学与基础药效学的异同两者研究的内容和目的的基本相同,前者是对已提供临床使用的药物进行再评价、后者则用于新药的研究。研究的对象也不同,前者是使用药物的病人,而后者则是供药物研究的动物。

第三十三章 抗生素的合理应用

一、抗生素(Antibiotics)及分类

指由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类物质。自1940年以来,青霉素应用于临床,现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种:

(一)β-内酰胺类青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展,如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams),β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。

(二)氨基糖甙类包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。

(三)四环素类包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。

(四)氯霉素类包括氯霉素、甲砜霉素等。

(五)大环内脂类临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等。

(六)作用于G+细菌的其它抗生素,如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。

(七)作用于G菌的其它抗生素,如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。

(八)抗真菌抗生素如灰黄霉素。

(九)抗肿瘤抗生素如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。

(十)具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。

二、抗生素的使用原则

临床应用抗生素时必须考虑以下几个基本原则:

(一)严格掌握适应证 凡属可用可不用的尽量不用,而且除考虑抗生素的抗菌作用的针对性外,还必须掌握药物的不良反应和体内过程与疗效的关系。

(二)发热原因不明者不宜采用抗生素除病情危重且高度怀疑为细菌感染者外,发热原因不明者不宜用抗生素,因抗生素用后常使致病微生物不易检出,且使临床表现不典型,影响临床确诊,延误治疗。

(三)病毒性或估计为病毒性感染的疾病不用抗生素 抗生素对各种病毒性感染并无疗效,对麻疹、腮腺炎、伤风、流感等患者给予抗生素治疗是无害无益的。咽峡炎、上呼吸道感染者90%以上由病毒所引起,因此除能肯定为细菌感染者外,一般不采用抗生素。

(四)皮肤、粘膜局部尽量避免反应应用抗生素 因用后易发生过敏反应且易导致耐药菌的产生。因此,除主要供局部用的抗生素如新霉素、杆菌肽外,其它抗生素特别是青霉素G的局部应用尽量避免。在眼粘膜及皮肤烧伤时应用抗生素要选择告辞适合的时期和合适的剂量。

(五)严格控制预防用抗生素的范围在下列情况下可采用预防治疗:

1.风湿热病人,定期采用青霉素G,以消灭咽部溶血链球菌,防止风湿热复发。

2.风湿性或先天性心脏病进行手术前后用青霉素G或其它适当的抗生素,以防止亚急性细菌性心内膜炎的发生。

3.感染灶切除时,依治病菌的敏感性而选用适当的抗生素。

4.战伤或复合外伤后,采用青霉素G或四环素族以防止气性坏疽。

5.结肠手术前采用卡那霉素,新霉素等作肠道准备。

6.严重烧伤后,在植皮前应用青霉素G消灭创面的溶血性链球菌感染。或按创面细菌和药敏结果采用适当的抗生素防止败血症的发生。

7.慢性支气管炎及支气扩张症患者,可在冬季预防性应用抗生素(限于门诊)。

8.颅脑术前1天应用抗生素,可预防感染。

(六)强调综合治疗的重要性在应用抗生素治疗感染性疾病的过程中,应充分认识到人体防御机制的重要性,不能过分依赖抗生素的功效而忽视了人体内在的因素,当人体免疫球蛋白的质量和数量不足、细胞免疫功能低下,或吞噬细胞性能与质量不足时,抗生素治疗则难以秦效。因此,在应用抗生素的同进应尽最大努力使病人全身状况得到改善;采取各种综合措施,以提高机体低抗能力,如降低病人过高的体温;注意饮食和休息;纠正水、电解质和碱平衡失调;改善微循环;补充血容量;以及处理原发性疾病和局部病灶等。

三、合理应用抗生素的方法

(一)合理应用抗生素的概念合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素,即在安全的前提下确保有效,这就是合理使用抗生素的基本原则。

正常情况下,大多数新启用的抗生素在若干年内都会因病原菌产生抗药性而失去原有效力,而不正确的使用,更加重了耐药细菌的急剧增长。一般来说,几乎所有临床医师都基本了解抗生素在应用过程中可能出现的不良反应如β-内酰胺类的致敏性;氨基糖甙类的耳毒性;大环内脂抗生素在临床上应用量大,面广、品种多、更新快、各类药品之间相互作用关系复杂,联合用药日趋增多,预防用药日趋广泛。因此临床上抗菌药物的不良反应发生率及耐药性仍然逐年增加。这些部题的发生,除抗生素本身的因素外,与药物的有效选择、合理应用敢有重要关系。而合理使用抗生素需具体病人具体分析,制定出个体化治疗方案。绝没有一个固定方案可以在不同情况下套用。选择针对性较强的抗生素是及进取得抗感染疗效关键。因此合理选用与合理用药是合理使用抗生素的两个关键性问题。

(二)抗生素的选择参见表33-1,所列药物仅供参考。

表33-1抗菌药物的选择应用

微生物和疾病 首选药物 备用药物
革兰阳性球菌
葡萄球菌
不产酶株
产酶株
抗甲氧苯青霉素株
骨髓炎
化脓性链球菌
牛链球菌
绿色链球菌
粪链球菌
心内膜炎等严重感染
单纯性泌尿道感染
厌氧性链球菌(消化链球菌)
肺炎链链球菌(肺炎球菌)
革兰阴性球菌
卡他球菌
淋球菌
脑膜炎球菌
革兰阳性杆菌
炭疽杆菌
产气荚膜杆菌
破伤风杆菌
难辨梭状芽胞杆菌
白喉棒状杆菌
棒状杆菌JK株
李司忒菌
革兰性杆菌

耐酶青霉素
增磺+庆大、万古
氯林霉素
青、氨苄

青+庆大
氨苄+庆大、青+庆大
氨苄、羟氨苄


增磺
氟哌酸
青+SD


青+TAT
万古
大环
青+庆大
氨苄、氨苄+庆大
头一、林可类、万古
同上
万古+利、万古+庆大、环丙氟哌酸
环丙氟哌酸
大环、头一、万古、林可
头一、万古、林可
头一、万古、林可
万古+庆大、林可
呋喃妥因、庆大
林可类、头一、大环
大环、头一、万古
大环、四、头孢、氨苄+舒
头二、大观霉素、氯苄+舒
氯、头孢呋新、头孢噻肟、头孢三嗪
大环、四
林可类、甲硝唑、四
四+TAT、甲硝唑+TAT
甲硝唑

万古、大环
增磺、四、大环
大肠杆菌
痢疾杆菌
伤寒杆菌
肠杆菌
克雷白杆菌(肺炎杆菌)
奇异变形杆菌
吲哚阳性变形杆菌
变鲁威登菌
沙雷菌
似杆菌
口咽部菌株
消化道菌株
弯曲杆菌
流感嗜血杆菌
脑膜炎
其他感染
阴道加德纳尔菌
百日咳杆菌
布氏杆菌
肉芽肿荚膜杆菌
绿脓杆菌
尿道感染
其他感染
其他假单胞菌
马鼻疽病
类鼻疽病
洋葱假单胞菌
土拉伦氏菌
梭杆菌
毛状菌(文生氏咽炎)
败血出血性巴斯德菌
小螺菌
念球状链杆菌
军团菌
气单胞菌
不动杆菌
枸橼酸杆菌
耶森氏菌
鼠疫耶森菌
肠道耶森菌
霍乱弧菌
耐酸杆菌
结核杆菌
麻风杆菌
放线菌以色列放线菌(放线菌病)
奴卡氏菌
衣原体
砂眼衣原体
鹦鹉衣原体
支原体
肺炎支原体
立克次体
螺旋体
回归热螺旋体
钩端螺旋体
庆大、头一
呋喃唑酮、黄连素
增磺、氟哌酸
增磺、庆大、氟哌酸、丁胺
庆大、四
增磺、吡、庆大
庆大、四
增磺、庆大、羧苄
庆大、增磺

甲硝哒唑、林可类
大环、呋喃唑酮
氨苄+氯
氨苄、羟氨苄
甲硝唑
大环
四、四+庆大

环丙氟哌酸、庆大
羧苄+庆大(或妥布)、环丙氟哌酸
链+四
增磺
增磺
链、庆大





大环
增磺
庆大、增磺、强力霉素
氧哌嗪、吡

增磺、庆大
强力霉素、环丙氟哌酸
异烟肼+链、异烟肼+利福平
DDS、DDS+利福平必要时加氯苯吩嗪

磺胺类
四(局部、必要时口服)

大环、四


氟哌酸、丁胺、氧哌酸、头二、氨苄+舒
氟哌酸、大蒜素、利福定
氨苄、羟氨苄
氧哌嗪、头孢噻肟或其他头三
头一、丁胺、氧哌酸、氟嗪酸、氨苄+舒
头一、丁胺、氧哌嗪、氨苄+舒
丁胺、氧哌嗪、头三
丁胺、氧哌嗪、头三
丁胺、氧哌嗪、头三
甲硝哒唑、林可类
氧哌嗪、氨苄+舒
四、庆大、氟哌酸、黄连素
头孢呋新、头孢噻肟
增磺、四、头二或头三
氨苄,其余同上
增磺、氨苄、口服头孢
增磺+庆大、利+庆大

羧苄、氧哌嗪、妥布、丁胺、多粘类
羧苄+丁胺、氧哌嗪+庆大(或妥布、丁胺)、头三、多粘类
链+氯
四+氯、氯+卡那(或庆大、妥布)

四、丁胺、氯
甲硝唑、林可类、氯
四、林可类
四、头一
四、链
四、链
大环+利福平
庆大、四
丁胺、二甲胺四环素、头羧苄、氧哌嗪
丁胺、二甲胺四环素、头三
四、氯、庆大
妥布、丁胺、四、头三
增磺
乙胺丁醇、吡嗪酰胺、PAS、乙硫异烟胺、卷曲霉素
二乙酰氯苯砜、乙梳异烟胺、丙硫异烟胺

增磺、二甲胺四环素、磺胺+二甲胺四环素、磺胺+大环、磺胺+氨苄、丁胺、环丝氨酸
磺胺(局部、必要时口服)



微生物和疾病 首选药物 备用药物
梅毒螺旋体
雅司螺旋体
病毒
单纯疱疹
角膜炎
其他感染
流感A-II型
带状疱疹、水痘


外用:酞丁安、碘苷、阿糖胞苷
外用:阿糖胞苷
金刚烷胺
三氮唑核苷
四、红

外用:环胞苷、三氮唑核苷、无环鸟苷
内服:三氮唑核苷、无环鸟苷
无环鸟苷

注:表中简写:青(青霉素);耐酶青霉素;增磺(增效磺胺);庆大(庆大霉素);林可(林可霉素);万古(万古霉素);利(利福平);大环(大环内酯类抗生素);头一(第一代头孢菌素);头二(第二代头孢菌素);头三(第三代头孢菌素);链(链霉素);氨苄(氨苄青霉素);羟氨苄(羟氨苄青霉素);四(四环素族);氯(氯霉素);吡(吡哌酸);妥布(妥布霉素);丁胺(丁胺卡那霉素);羟苄(羧苄青霉素);氧哌嗪(氧哌嗪青霉素);多粘类(多粘菌素类);红(红霉素);舒(舒巴克坦)。

1.首先要掌握不同抗生素的抗菌谱,各种抗生素都有不同的作用特点,因此所选的药物的抗菌谱务必使其与所感染的微生物相适应。例如青霉素的抗菌谱,主要包括一些球菌和革兰氏阳性杆菌。链球是引起上呼吸道感染的重要病原菌,它对青霉素保持敏感,临床应用首选青霉素。不能用青霉素的宜选择红霉素或第一代头孢菌素而不宜用庆大霉素,因链球菌对氨基糖甙类抗生素常不敏感,因而无效。头孢菌素为广谱抗生素,但一、二、三代头孢菌素的抗菌作用各有特点。对金黄色葡萄球菌,一代头孢菌素作用最强;二代头孢菌素次之;三代头孢菌素较弱。但对阴性杆菌的作用则三代头孢菌素明显超过二代与一代头孢菌素。因此金葡球感染不应首先三代头孢菌素,应选用一代的头孢噻吩或头孢唑啉。

2.根据致病菌的敏感度选择抗生素致病菌对抗生素的敏感度不是固定不变的,一些易产生耐药的细菌和金葡萄、绿脓杆菌、肠杆菌属等近年对不少常用抗生素耐药率增高。有报道北京地区金葡萄菌对红霉素的耐药率达60%~70%,红霉素不能作为抗耐药金葡菌的有效药,只能作为备用药物;羧苄青霉素、磺苄青霉素等抗绿杆菌作用也因细菌的敏感度下降而被酰尿类青霉素(呋苄青霉素、苯咪唑青霉素和氧哌嗪青霉素等)所取代。各种致病菌对不同抗菌药的敏感性不同,相同菌种不同菌株对同一种抗生素的敏感性也有差异,加之抗生素的广泛使用,使细菌耐药性逐年有所增加,因此借助正确的药敏结果,可以帮助临床医师正确选用抗菌药物,增加临床感染治疗成功率。

3.根据感染疾串的规律及其严重程度选择抗生素重症深部感染选择菌作用强,血与组织浓度较高的抗生素。如早期金葡菌败菌症,头孢噻吩与头孢唑啉都有效,但病程较长者并已引起深部感染的金葡萄败血症,头孢唑啉的抗感染疗效明显优于头孢噻吩。因为头孢唑啉血浓度与组织浓度均比头孢噻吩高,其半衰期也较长,因此感染部位可达到较高浓度,所以深部感染时应选用头孢唑啉。酰尿类青霉素不仅具有强大抗链球菌与绿脓杆菌的作用。而具有血浓度、组织浓度较高,膜穿透力较强等临床药理特点,因此对链球菌属、绿脓杆菌引起的肺部感染、肾盂肾炎、亚急性细菌性心内膜炎等有较好的疗效。

4.根据各种药物的吸收、分布排泄等特点选择抗生素抗菌药物在体内存在着吸收、分布及排泄过程,某些药物尚可在体内代谢。

(1)吸收过程:不同的抗菌药物的吸收程度和速率亦不相同,一般口服1~2小时,肌注后0.5~1小时药物吸收入血,血药浓度达高峰。口他吸收完全的抗生素有氯霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、头孢立新、阿莫西林、利福平、强力霉素等,口服后一般均可吸收给药量的80%~90%;青霉素类易被胃酸破坏,口服氨苄青霉素、苯唑青霉素类可被胃酸破坏,口服后只吸收给药量的30%~40%;氨基糖甙类,头孢菌素类的大多数品种、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B,口服后均吸收甚少,约为给药量的0.5%~3.0%。由于各类药物的吸收过程的差异,在治疗轻、中度感染时,可选用病原菌对其敏感、口服易吸收的抗生素而对较重的感染宜采用静脉给药,以避免口服或肌注时多种因素对其吸收的影响。

(2)分布:进入血液循环的抗菌药物,呈游离状态者,其分子小,可迅速分布至各组织和体液中,到达感染部位。不同的抗菌药物其分布特点亦不同。氯洁霉素、洁霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺酮类中的某些品种在骨组织中可达较高浓度。在治疗骨感染时可选用上述骨浓度高的抗菌药物。前列腺组织中抗菌药物浓度大多较低,但红霉素、磺胺甲基异噁唑、甲氧苄氨嘧啶、四环素、氟喹诺酮类在前列腺液和前列腺组织中可达有效浓度。脑脊液药物浓度可达血液浓度均低,但有些药物对血脑屏障的穿透性好,在脑膜炎症时脑脊液药物浓度可达血液浓度的50~100%,如氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨苄青霉素、异肼、5-氟胞嘧啶、甲硝唑等均属此类;苯唑青霉素、头孢立新,红霉素、多粘菌素、马万古霉素、两性霉素B等对血脑屏障穿透性则较差。两性霉素B用于治疗真菌性脑膜炎时可辅以该药鞘内注射。抗菌药全身用药后分布至浆膜腔和关节腔中,局部药物浓度可达血浓度的50%~100%,除个别情况,一般不需局部腔内注药。抗菌药物可穿透血~胎盘屏障进入胎儿体内,透过胎盘较多的抗菌药物有氨苄青霉素、羧苄青霉素、氯霉素、呋喃妥因,青霉素G、磺胺类、四环素类,此类药物致胎儿血清浓度与母体血清浓度之比率达50%~100%;庆大霉素、卡那霉素、链霉素的上述比率达58%左右,头孢菌素、氯洁霉素、多粘菌素E、苯唑青霉素等为10%~15%;红霉素等在10%以下。妊娠期应用氨基糖甙类抗生素时,可损及胎儿第八对颅神经,发生先天性耳聋,四环素类可致乳齿及骨骼发育受损,因此妊娠期要避免应用有损胎儿的抗菌药物。

(3)排泄:大多数抗菌药物从肾脏排泄,尿药浓度可达血药浓度的十至数百倍,甚至更高,下尿路感染时多种抗菌药均可应用,但最好选择毒性小、使用方便,价格便宜的磺胺类、呋喃类、喹诺酮类等。药霉素、林可霉素、利福平、头孢唑酮、头孢三嗪等主要或部分由肝胆系统排出体外,因此胆汁浓度高,可达血浓度的数倍或数十倍;氨基糖甙类和广谱青霉素类如氨苄青霉素、氧哌青霉素等在胆汁中亦可达一定浓度;但氯霉素、多粘菌素的胆汁浓度低,故该类药物不宜作胆系感染的首选药物,必要时氯霉素可作为联合用药。病情较重的胆系感染,可选择广谱青霉素类与氨基糖甙类联合应用,也可选择头孢菌素类。除口服不吸收的抗菌药物外,大多数抗菌药的粪浓度较尿浓度低。某些由肝胆系统排泄,经肝肠循环的药物如红霉素、四环素、利福平等在粪中排泄浓度较高,约达50~600ug/g。

(4)代谢:部分抗菌药物可在体内代谢,如氯霉素在肝内与葡萄糖醛酸结合失去抗菌活性;头孢噻肟在体内代谢生成去乙酰头孢噻肟与药物原形共同存在于体内,去乙酰头孢噻肟亦具抗菌活性,但较原药低。

四、抗生素的联合应用与配伍

联合应用抗生素目的是为了提高疗效降低毒性、延缓或避免抗药性的产生。不同种类抗生素联合应用可表现为协同、累加、无关、拮抗四种效果。按其作用性质可分为四类:①繁殖期杀菌剂:有β-内酰胺类、先锋霉素族;②静止期杀菌剂:如氨糖甙类、多粘菌素类;③速效抑菌剂:四环素类、氯霉素类、大环内脂类等;④慢效抑菌剂,如磺胺类。不同种类的抗生素可产生迥然不同的效果。

(一)抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况协同、累加、无关或拮抗作用。据报道两种抗菌药物联合应用时约25%发生协同作用;60%~70%为无关或累加作用(大多数为无关作用);而发生拮抗作用者仅占5%~10%,繁殖杀菌期杀菌剂与静止杀菌剂联用后获协同作用的机会增多;快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合可产生拮抗作用;快效抑菌剂之间联合一般产生累加作用,快效与慢效抑菌剂联用也产生累加作用;静止期杀菌剂与快效抑菌剂联用可产生协同和累加作用;繁殖期杀菌剂与慢效抑菌剂联用呈无关作用。繁殖期、静止期杀菌剂、快速抑菌剂联合应用,常发生协同和累加作用。

(二)联合用药适应证临床没有明确指征不宜联合应用抗生素,不合理的联用有仅不能增加疗效,反而降低疗效增加不良反应和产生耐药性机会。因此要严格控制联合用药。以下5种情况可作为联合应用抗生素的参考指征:

1.混合感染。

2.严重感染。

3.感染部位为一般抗菌药物不易透入者。

4.抑制水解酶的菌种感染。

5.为防止耐药菌株的发生而需要长期使用抗生素类药物者,而该类细菌极易产生抗药性;如结核菌。

(三)常见病原菌的联合用药在病原菌及敏情况不明时,可根据临床所见判断可能的病原菌,并凭经验选用抗生素进行治疗,药敏试验有结果后,再根据药敏试验选用抗生素。

1.葡萄球菌感染约90%的葡萄球菌株能产生青霉素,对青霉素G氨基苄青霉素及四环素高度耐药。近年来对红霉素、卡那霉素耐药率也升高,而对庆大霉素、氯霉素、强力霉素等耐药率低,对头孢噻吩、头孢吡啶、万古霉素及利福平极少耐药。败血症等严重感染时,联合用药以杀菌药物为优,如①庆大霉素加耐青霉素的青霉素;②庆大霉素加红霉素或氯霉素;③头孢噻吩或万古霉素加利福平。也有人主张以红霉素或先锋霉素为基础联合应用其它抗生素,如①红霉素加氯霉素;②红霉素加庆大霉素或瞳那霉素;③红霉素加利福平或杆菌肽;④先锋霉素加庆大霉素或卡那霉素;⑤先锋霉素加万古霉素或杆菌肽。

2.肠杆菌感染肠杆菌科也是较常见的致病菌,且耐菌株多。大多数大肠杆菌对链霉素、四环素耐药但对氯霉素、复方新诺明及呋喃妥英、氟哌酸等耐药率低,氨基糖甙类抗生素对革兰氏阴性杆菌作用有其优点,但因耐药菌株多,所以常需联合用药,如①氨基糖甙类加广谱青霉素;庆大霉素或丁胺卡那霉素加氨苄青霉素或氧哌嗪青霉素;②氨基糖甙类加头孢菌素(头孢唑啉、头孢呋肟等),β-内酰胺类抗生素联合可能出现抗作用要注意。

3.绿脓杆菌感染绿脓杆菌为较顽固的致病菌,常导致院内交叉感染,且耐药现象越来越重,多采用联合用药。临床上多采用庆大霉素或丁胺卡那霉素与多粘菌素、磺苄青霉素、呋苄青霉素或氧哌嗪青霉素联合。

4.变形杆菌感染以卡那霉素或庆大霉素为基础,联合应用氨基苄青霉素或羧苄青霉素。

5.伤寒杆菌感染伤寒杆菌耐药率不断上升,甚至出现耐多种药物的菌株。临床上可选用庆大霉素、氟哌酸、呋喃唑酮等药物联合应用。

6.链球菌感染青霉素类对某些链球菌的抗菌作用可因与氨基糖甙类联用而加强,如草绿色链球菌性心内膜炎和肠球菌感染时用青霉素加链霉素(或其它氨基糖甙类抗生素)效果很好。

(四)抗菌药的配伍在某些情况下,医师只考虑到联合用药的协同和累加作用而忽视了药效学中的互斥作用。如青霉素与庆大霉素联用时,如在体外混合,青霉素的β-内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖甙类与β-内酰胺类联用时,都应分别溶解分瓶输注。青霉素类遇湿后会加速分解,在溶液中不稳定,时间越长则分解越多,使药效降低甚至消失,而且产生的加速分解。所以青霉素类应用前溶解配制,以保证疗效和减少不良反应的发生。头孢菌素类与青霉素类相同,在溶液中稳定性较低且易受pH值的影响,其在酸性或碱性溶液中会加速分解。应严禁与酸性药物(如VitC、氨基酸等)或碱性药物(如氨茶硷、耐火酸氢钠等)配伍。青霉素类与头孢菌素类最好采用注射用水或等渗氯化钠注射液作溶媒,若溶在葡萄糖液中,往往使主药分解增快而导致疗效降低。另外红霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中,二性霉素B不能溶在生理盐水中。青霉素类的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低,短时间内达到较高的血药浓度对治疗有利。若采用静脉给药时宜将一次剂量的药物溶在100ml液体中,于0.5~1小时内滴完。这样不但使之在短时间内达到较高血药浓度,而且可减慢药物的分解和减少致敏物质的产生。某些抗菌药物的联用,除协同作用外毒性也增加,如两种以上氨基糖甙类联合应用常导致耳毒性和肾毒性增强,神经肌肉阻滞。不同种类抗菌药物联用也可致某些霉素性增加,如氨基糖甙类与头孢菌素联用可致肾毒性增强;其与其它药物联用如与强效利尿剂联用,可使耳毒性增强。此外,抗生素与输液的配伍也可影响抗生素的疗效(表33-2)。因此临床医师在联合用药和配伍时,应全面考虑这些副作用和不良反应,以作到安全、全理、有效地使用抗菌药物。

表33-2常用抗菌药物与输液的配伍表(汤光)

药品名称 配伍比率mg/ml 输液名称
氟化钠 葡萄糖 注射用水 复方化钠(林格液) 乳酸钠林格液 碳酸氢钠 复方乳酸钠山梨醇 复方乳酸钠葡萄糖
青霉素钠(钾) = ▽▽
苯唑青霉素钠 =
氨苄青霉素钠 =
羧苄青霉素钠 =
氧哌嗪青霉素钠 =
硫酸链霉素 =
硫酸卡那霉素 =
硫酸庆大霉素 =
硫酸妥布霉素 =
硫酸丁胺卡那霉素 =
乳糖酸红霉素(预溶于注射用水) ▽*
酒石酸白霉素
头孢唑林钠 = ︾**
头孢拉定钠 =
头孢盂多钠 =
头孢呋新钠 =
头孢噻肟钠 =
头孢哌酮钠 = ︾**
头孢唑肟钠 = ︾**
头孢三嗪钠 =
头孢他定钠 =
头孢美唑钠 =
拉他头孢钠 =
氯霉素 <2.5
盐酸林可霉素
磷酸氯林霉素
磷霉素钠
磺胺嘧啶钠
对氨水杨酸钠
两性霉素B

*每500ml葡萄糖液中预加5%碳酸钠液0.25ml或维生素C注射液20ml(2g),使pH成为5.7~6.7,可减少分解,配液后立即使用。

*遇有混浊或沉淀,可添加5%碳酸氢钠注射液0.5~1ml,即可溶解,立即使用(其他头孢类药物也可按此法处理)。

符号说明:=(任何浓度)

↓(混浊或沉淀,不可配伍)

▽(降解,不可配伍)

○(稳定,可配伍)

□(尚稳定,必须立即使用)

︾(可配伍,若产生沉淀可调节pH使溶解,无碍使用)

五、确立最佳给药方案

掌握影响抗生素疗效的各种因素。成功的抗生素治疗,不仅取决于对抗菌谱的了解,而且还取决于抗生素在感染部位应该能够达到的抑菌或杀菌浓度。为此必须了解抗生素的药代动力学特点和规律,从而建立最佳给药方案,掌握影响抗生素疗效的各种因素。如果剂量太小,给药时间间隔过长,疗程太短,给药途径不当,均可造成抗生素治疗的失败。为了确保抗生素的疗效,不仅应该给予足够的药物总量,而且要掌握适当地给药时间间隔和选用适当的给药途径。例如中效磺胺,应照其T1/2间隔一日给药2次,过少不能维持其作用。而繁殖期杀菌性药物(如青霉素、头孢菌素),则要求快速进入体内在短期内达到较高血浓度,以发挥杀菌作用。如胆囊炎病人采用氨苄青霉素口服,虽可吸收,但在囊壁和胆汁中浓度很低,改为静注其浓度可随用量增加而增高。脑膜炎病人须用易透过血脑屏障的药物以使其在脑组织中达到有效的药物浓度。抗生素治疗中要尽量排除各种治疗障碍(如脓肿引流不畅、泌尿道或呼吸阻塞等),还要注意病人的肝肾功能。大多数抗生素主要由肾脏排泄,当肾功不良时易发生蓄积中毒,应注意调整剂量和给药间隔时间。必要时进行血药浓度监测。某些抗生素在肝脏中代谢灭活,汉肝功不良时应适当调整剂量或避免使用。关于抗生素的给药时间和给药次数,许多专家提出有别于传统的方式方法,如青霉素半衰期T1/2为0.65~0.7h,用药后3~4h约90%已排泄,6h血药浓度已低于MIC(最低抑菌浓度),因此有专家强调,青霉素给药时间应为是歇性的,将每日一次注药改为2~3次分输。传统的给药法大部分时间血药浓度低于MIC,增加了细菌产生耐药的可能性。选择适当的给药时机,如术前预防用药应改在围手术期而不是术后。病原菌产生耐药性使药物失效一直是抗菌治疗中的大问题。有目的的选择抗菌药避免频繁更换或中断,使血药浓度保证达到MIC水平及减少外用等,都是避免耐药菌产生的重要方面。

六、抗生素的不良反应

心与用药目的无关的由药物引起的机体反应称为不良反应。其包括:副作用、毒性反应、后遗反应、过敏反应、致畸、致癌,致突变作用等。副作用属药物固有反应,正常量出现较轻微。毒性反应指药物引起的生理化机能异常和结构的病理变化,严重程度随剂量增加或疗程延长而增加。抗生素的毒性反应临床较多见,如及时停药可缓解和恢复,但亦可造成严重后果。主要有以下几方面:①神经系统毒性反应;氨基糖甙类损害第八对脑神经,引起耳鸣、眩晕、耳聋;大剂量青霉素G或半合成青霉素或引起神经肌肉阻滞,表现为呼吸抑制甚至呼吸骤停。氯霉素、环丝氨酸引起精神病反应等。②造血系统毒性反应;氯霉素可引起再障性贫血;氯霉素、氨苄青霉素、链霉素、新生霉素等有时可引起粒细胞缺乏症。订大霉素、卡那霉素、先锋霉素Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ可引起白细胞减少,头孢菌素类偶致红细胞或白细胞,血小板减少、嗜酸性细胞增加。③肝、肾毒性反应:妥布霉素偶可致转氨酶升高,多数头孢菌素类大剂量可致转氨酶、硷性磷酸脂酶Ⅰ和Ⅱ、多粘菌素类、氨基甙类及磺胺药可引起肾小管损害。④胃肠道反应:口服抗生素后可引起胃部不适,如恶心、呕吐、上腹饱胀及食欲减退等。四环素类中尤以金霉素、强力霉素、二甲四环素显著。大环内脂类中以红霉素类最重,麦迪霉素、螺旋霉素较轻。四环素类和利福平偶可致胃溃疡。⑤抗生素可致菌群失调,引起维生素B族和K缺乏;也可引起二重感染,如伪膜性肠炎、急性出血肠炎、念珠菌感染等。林可霉素和氯林可霉素引起的伪膜性肠炎最多见,其次是先锋霉素Ⅳ和Ⅴ。急性出血性肠炎主要由半合成青霉素引起,以氨苄青霉素引起的机会最多。另外,长期口服大剂量新霉素和应用卡那霉素引起肠粘膜退行性变,导致吸收不良综合症,使婴儿腹泻和长期体重不增,应预重视。少数人用抗生素后引起肛门瘙痒及肛周糜烂,停药后症状可消失。抗生素的过敏反应一般分为过敏性休克、血清病型反应、药热、皮疹、血管神经性水肿和变态反应性心肌损害等。后遗效应是指停药后的后遗生物效应,如链毒素引起的永久性耳聋。许多化疗药可引起“三致”作用。利福平的致畸率为4.3%,氯霉素、灰黄霉素和某些抗肿瘤抗生素有致突变和致癌作用等。

七、某些疾病时抗生素的应用

(一)抗生素的局部用药和预防用药

1.五官科的局部用药

(1)眼科感染:抗生素局部应用仅限于眼结膜炎、眼睑炎或角膜炎等,常用抗生素有:①磺胺乙酰:10%~30%滴眼液或6%的眼膏,因其可迅速透入粘膜和角膜上皮,治疗结膜炎、角膜炎、睑缘炎和沙眼效果较好,极少出现断发细菌感染。②氯霉素:常用0.5%~1%滴眼剂或眼膏,对上述疾病效果也很好。四环素、金霉素0.5%的滴眼剂与眼膏也较常用。③氨基甙类抗生素:常用的有0.3%庆大霉素、0.3%卡那霉素、0.5%新霉素滴眼剂和眼膏。新霉素还可与多粘霉素B或杆菌肽联合配成眼药,用于治疗革兰氏阴性和阳性菌的结膜炎与角膜炎。革兰氏阳性菌感染还可单用杆菌肽眼膏(每克500~1000单位)或0.5%红霉素眼膏每日涂于眼睑内。④利福平:其滴眼剂和用药膜对急性、亚急性结膜炎、沙眼、急性睑腺炎和睑窝组织炎的治疗效果也较好。

(2)耳鼻喉科感染:临床常见的感染疾病有外耳炎、中耳炎、鼻窦炎常需配合鼻窦穿刺术冲洗后滴入抗生素。①庆大霉素:0.3%滴耳剂用于治疗外耳感染,中耳炎时可与1%氢化可的松醋酸盐一起制成滴耳剂。②多粘菌制成0.1%~1%滴耳液治疗耳部感染,也可用于鼻窦炎的治疗。

2.皮肤粘膜局部用药

(1)甲磺灭脓:5%~10%溶液湿敷或软膏于烧伤创面感染处,防治绿脓杆菌时,其可与磺胺嘧啶银、洗必泰(按10:5:1)配成外用粉剂。1%~2%磺胺嘧啶银软膏单用治疗1~2度烧伤。

(2)新霉素:0.5%水溶液或软膏治疗金葡萄皮肤感染。

(3)其它用于皮肤感染的还有5%氯霉素丙二醇溶液或粉剂、2%~5%褐霉素软膏、0.5%~1%红霉素软膏、0.5%~1%多粘菌素B溶液、乳剂等。克林霉素10mg/ml溶液治疗皮肤或溃疡面感染(痤疮和褥疮)效果也较好。

3.支气管、肺部感染对支气管、肺部感染、抗生素药物气雾吸入是一种较理想的给药方法。抗生素在2~5ml生理盐水中的浓度;庆大霉素为40~12mg,卡那霉素为250~500mg,新霉素为50~400mg,氯霉素为100~400mg,多粘菌素B为10~50万单位,二性霉素为5~10mg等。治疗中有时适当联合用药可提高疗效,在服不良反应。如多粘菌素B雾气液中加入麻黄素可以预防多粘菌素引起的支气管痉挛。为避免抗生素与痰液中的DNA结合而灭活,可在气雾剂中加入蛋白分解酶。

4.化脓性脑膜炎一般采用静注大剂量的青霉素或易于透入脑脊液的抗生素,如氯霉素、头孢三嗪等,可获满意的效果。在特殊情况下,如肠道革兰氏阴性杆菌及耐药金葡菌脑膜炎可采用氨基糖甙类、多粘菌素B鞘内注入。

5.多科性预防用抗生素

(1)基本原则是:

1)清洁无污染或污染较轻的伤口,估计伤口感染率低于5%者,不必使用抗生素预防;如因机体免疫功能低下或细胞缺乏者,可根据情况选用合适的抗生素。

2)如手术时间过长或手术后常具高发感染的手术,如结肠手术或易发生严重感染的整复手术。

3)选用抗生素应毒性小、无过敏反应,对病原菌针对性强。

4)要有恰当的用药时期,一般于麻醉开始或手术早期静注或肌注;给药次数与时限,一般认为染菌4小时内是预防的有效期,只需一剂即可奏效。术后预防性用药是不必要的甚至是有害的。

(2)心脏手术:抗生素普遍用于开胸手术,病原菌可能为金葡菌、表葡菌、革兰氏阴性肠道杆菌。可采用邻氯青霉素2g及庆大霉素1.5mg/kg分别静注,青霉素过敏者,成人可用万古霉素7.5mg/kg静注,也可用头孢噻吩2g静注或肌注。

(3)动脉修复术:接受抗生素预防治疗方法同心脏外科手术。

(4)骨科矫形手术:抗葡萄球菌抗生素能减少全髋人工关节置换术感染,降低髋部骨折或骨板固定术的创口感染发生率,推荐用药同心脏外科手术。

(5)胃、十二指肠手术:病原菌多为需氧革兰氏阴性杆菌、粪链球菌、厌氧菌,可术前肌注或静注头孢菌素,如头孢西丁1g,羟氨苄青霉素或氨苄青霉素1g。

(6)结肠直肠手术:致病菌同上,术前2小时用甲硝唑1g直肠给予,并加用庆大霉素1.5mg/kg静注。急症情况下可用庆大霉素1.5mg/kg静注联用以甲硝唑500ml静注或克林霉素600mg静注,效果佳,如配以灌肠、泻药等机械性肠道准备效果更佳。

(7)胆道手术:仅用于有感染危险因素的病人,如老年人,急性胆囊炎、梗阻性黄疸或胆总管结石患者。病原菌与抗生素用法同胃、十二指肠手术。

(8)妇产科手术:为预防经阴道子宫切除术的术后感染,可用硝唑1g直肠给药。重危产妇伴胎膜早破的剖腹产术,可采用头孢西丁1g静注或加甲硝唑500ml静注,可降低败血症并发症的发生率。首次给药应在结扎脐带之后,以免影响婴儿。

(9)泌尿科手术:尿细胞培养阳性者,术前按药敏结果选择抗生素进行预防。药敏试验不明时,可用庆大霉素2mg/kg静注或肌注。

6.非外科疾病的抗生素预防

(1)预防风湿热的复发:常用青霉素V250mg口服,每日2次,疗程持续数年。

(2)细菌性心内膜炎:对患有某些心脏病的病人进行口腔手术、尿路手术后易发生菌血症可导致细菌性心内膜炎。在拔牙或扁桃体切除术后30分钟肌注或静注氨苄青霉素1g,8~12小时后再给1g,共2~4次。青霉素过敏者可改用万古霉素1g于术前0.5~1小时静滴后再口服红霉素0.5g,每小时1次,共8次。尿路手术时,除用青霉素或氨苄青霉素外,可加庆大霉素。

7.其它情况下抗菌药的应用对特定细菌的预防,如青霉素预防链球蓖A群、淋病、梅毒的接触者。氨苄青霉素预防流感嗜血杆菌或肺炎球菌反复发作的中耳炎。利福平口服600mg连续2日预防脑膜炎球菌引起的脑膜炎及带菌者,也可用二甲胺四环素或磺胺嘧啶预防。接触布氏杆菌、鼠疫杆菌的实验室工作者可用四环素、链霉素、磺胺类预防。旅游腹泻可选用黄连素、强力霉素或环丙氟哌酸预防。预防新生称眼病可选用四环素、红霉素眼药水或1%硝酸银滴眼。

(二)尿路感染中抗菌药的合理应用

1.膀胱炎首次发生膀胱炎,常给予单剂疗法,即仅服一次大剂量的抗菌药,如复方新诺明6片顿服;氨苄青霉素3g顿服;也可试用氟哌酸1.2g顿服。

2.肾盂肾炎轻度发热及腰痛的肾盂肾炎或单剂治疗失眠失败的尿路感染,应采用口服抗菌药2周,常用药有复方新诺明2片,每日2次、氟哌酸0.4g,每日2次,氨苄青霉素0.5g,每日4次。两周后尿菌阴转率达90%左右。如尿菌仍阳性应根据药敏改用相应的药物4周。服用碳酸氢钠(1g,每日3次)可碱化尿液,对氨基糖甙类、红霉素类及磺胺类抗菌药的疗效有增强作用,但会降低四环素族,呋喃嘧啶的疗效应予注意。对少数症状较重伴有全身感染中毒的病例,可采用庆大霉素每6h肌注一次,首次剂量1.5mg/kg,以后1mg/kg。复杂性肾盂肾炎的致病菌常有耐药性,治疗上有时很困难,可按药敏试用下列抗生素,如乙基西梭霉素2mg/kg,12小时静注1次;头孢去甲羧肟2g,每24小时静注1次;噻肟单酰胺菌类2g,每8小时静注1次,如有发生革兰氏阴笥杆菌败血症迹象时,应联合应用抗生素静注治疗,仍持续发热者,要考虑有无并发症,如肾盂积脓、肾周脓肿等。

3.再发的尿路感染再发尿路感染,应做尿路X线检查,必要时要作泌尿外科检查,以确定有无尿路不畅等易感因素。

(1)重新感染:再发尿路感染中85%是重新感染,治疗方法如前述。

(2)复发:常见于肾盂肾炎,特别是复杂性者更易复发。纠正引起尿流不畅等易感因素,是治疗的根本。其致病菌多为变形杆菌,粪链球菌或绿脓杆菌等。对这些病人应按药敏选用抗菌药物治疗,一般为6周。对个别因肾血流量差,病灶内药物浓度不足者,可用较大剂量的杀菌抗生素治疗,如先锋霉素、氨苄青霉素、羧苄青霉素等治疗6周。如仍有菌尿存在则采用长程低剂量疗法。即采用复方新诺明半片或甲氧苄氨嘧啶50mg或呋喃嘧啶50mg每晚临睡前排尿后服用,服用1年或更长些时间。反复发作的尿感病人应多饮水和定时排尿,这是配合抗菌药物治疗的重要措施之一。

(三)肾功能减退时抗生素的合理应用慢性肾功不全(CRF)时较易伴发感染,而感染又加重了CRF的恶化程度。故临床上合理应用抗生素治疗并发的严重感染,是防止肾功损伤和延缓CRF恶化的重要问题。在选用抗生素时主要针对引起感染的可能菌属,最好做细菌培养和药敏试验,然后根据抗生素的主要代谢过程、排泄途径和毒性大小、尤其是肾毒性及肾功减退的程度等综合考虑治疗措施和治疗方案。在CRF合并严重革兰氏阴性细菌感染时,不管肾功如何,均应给予首次冲击量或饱和量的氨基糖甙类抗生素,如庆大霉素或妥布霉素首次剂量1.5~2.0mg/kg,卡那霉素或丁胺卡那霉素7.5~10mg/kg,嗣后改维持剂量时亦应使用药浓度高于有效抑菌水平。若Ccr值减退,则在冲击量后减小剂量维持治疗。CRF患者因清除能力下降而需减少抗生素的剂量。减少剂量主要由抗生素在体内蓄积是否对病人肾功能产生危害而定,如治疗指数(药物中毒浓度与治疗浓度之比率)的高低,氯霉素、红霉素及其它大环内脂类抗生素(如麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等)及青霉素G等药物的治疗指数均较高,使用常规剂量一般不会加重肾功损害。氨基糖甙类抗生素如链霉素、新霉素、巴龙霉素、卡那霉素、妥布霉素、里杜霉素、庆大霉素、西梭霉素、乙基西梭霉素等药物治疗指数均较低,一旦肾组织中药物蓄积易导致肾中毒,故即使轻度肾功障碍者,也必须减少剂量。氯霉素在CRF时,T1/2稍有延长,其降解产物葡萄糖醛酸衍生物在体内蓄积,虽无抗菌活性,但对骨髓有抑制作用,仍宜慎用。氯霉素可被HD(血液透析)清除而不被PD(腹膜透析)清除;故在HD后宜加用一次剂量。而红霉素类抗生素不受HD/PD的影响,故剂量不必改变。β-内酰胺类(如苯氧甲基青霉素、氨苄青霉素、苄青霉素、羟氨苄青霉素、氟氯青霉素、羧苄青霉素、甲氧苯青霉素、羟噻吩青霉素等)以及第一代头孢菌素对青霉素酶稳定。但仍可被革兰氏阴性细菌的β-内酰酶破坏。第二代头孢菌不经对多数β-内酰酶稳定,如头孢羟唑、头孢呋肟等均有明显肾毒性,应避免使用。第三代头孢菌素对产生β-内酰胺酶的细菌有高度敏感性,如头孢氨噻肟、头孢去甲噻肟、头孢氨噻肟唑及头孢三嗪噻肟等均无肾毒性,可以正常用药,但仍应观察紧功。上述头孢类因可被HD清除,因此透析后宜加用半量或全量一次。三代头孢菌素的林可霉素及氯林可霉素等在CRF病人时,T1/2均有一定延长,血浓度增高,但因肾毒性较小,故仅需减量1/4~1/3。羧苄青霉素宜慎用。四环素类(金霉素、强力霉素、二甲烯四环素、呱哌四环素、土霉素、甲烯土霉素及四环素等)及多肽类抗生素(多粘菌素,杆菌肽、万古霉素等)在CRF病人时T1/2显著延长,故不宜应用。

CRF患者深部霉素感染的处理:两性霉素B肾霉性大,仅用于PD伴霉菌性腹膜炎时,小剂量0.5mg/L腹腔内注射,每晚1mg加NS2~3ml注入透析管内封和,疗程1~2周。酮康唑在CRF时不影响其排泄,故可按常规用药0.2~0.4g/d口服,疗程1~6周。

(四)中枢神经系统感染的抗生素治疗中枢神经感染抗生素治疗,应选择易透过血脑屏障,在脑组织中、脑脊液中含量高的药物,常用抗生素在脑脊液中的分布见表33-3。

表33-3不同抗生素在脑膜炎时脑脊液中分布(血中浓度为100%)

抗生素种类 正常脑膜时CSF中浓度(%) 炎症时CSF中浓度(%) 抗生素种类 正常脑膜时CSF中浓度(%) 炎症时CSF中浓度(%)
磺胺嘧啶 40~80 40~80 庆大霉素 10~50
磺胺二甲嘧啶 30~80 30~80 多粘菌素 0~40
磺胺甲基异恶唑 30~50 50~90 甲硝哒唑 43 >100
TMP 50 52~233 链霉素 1~2 10以上
青霉素G 0.5~2.0 5~30 异烟肼 20 90
氨苄青霉素 4.5~5.0 11~65 利福平 3~8 10-~20
羧苄青霉素 2.0~20.0 不详 乙胺丁醇 10~54
头孢嘧啶 1.4 6~50 乙胺异烟肼 40~100 100
头孢环已烯 不详 0~79 吡嗪酰胺 50~100 100
氯霉素 30~50 50~100

1.脑膜炎双球菌性脑膜炎可用磺胺类或青霉素,一般首选SD,肾功能正常用1.0g,每日三次或1.5~2.0g每日2次静滴首次加倍。鉴于有耐磺胺类药物的菌株,故对危重者可与青霉素钠盐配伍800~1200万u/d或者氯霉素1.0~2.0g/d(儿童依体重酌减)。疗程3~7日。部分病人亦采用氨苄青霉素6~8g/d静滴。

2.胴炎双球菌脑膜炎首选青霉素G钠盐800~1200万单位静滴,病情稳定后改用肌注,疗程宜长,需2~3周。疗效如欠佳可加用氯霉素或改用头孢菌素类如先锋必(kephazon)。

3.金黄色葡萄球菌性脑膜脑炎用青霉素G+氯林可霉素,以甲氧苄苯青霉素较好。如有耐药者宜用先锋必或Celospor(CephacetrileSodium)加万古霉素。

4.流感杆菌性脑膜炎(b型)常用氨苄青霉素6g/d或氯霉素1.5~2.0g/d(儿童慎用,老年人禁用)。

5.革兰氏阴性杆菌脑膜脑炎多用氨基糖甙类(如庆大霉素、链霉素、卡那霉素)+氨苄青霉素,必要时可用氯霉素、羧苄青霉素,重症者宜用头孢三嗪(菌必治ceftriaxone)。

6.真菌性脑膜炎以隐球菌多见,一般使用咪康唑加5-氟胞嘧啶(5-FC),成人100~150mg/kg/d,96h口服或静注。亦可用两性霉素,总量2~4g,成人每日剂量0.1mg/kg开始至每日剂量达0.5~1.0mg/kg为止,同时加地塞米松5mg静滴。亦可用酮康唑每日200~400mg+性霉素B效果也较好。

7.厌氧菌性脑膜炎首选甲硝唑,成人剂量1.8g/d,分3次口服或静滴。氯霉素、氯可霉素及羧苄青霉素等亦有较好效果。

8.细菌性不明的脑膜炎婴幼儿多为大肠杆菌、链球菌、肺炎球菌、流感杆菌,可采用庆大霉素加氨苄青霉素加头孢噻肟(cefotaxime)、先锋必等。老年人多变形为杆菌、克雷伯菌。绿脓杆菌引起,可采用氨苄青霉素或头孢菌素类(先锋必、菌必治),病因不清者亦可使用大剂量青霉素G或氨苄青霉素加氯霉素治疗,阴沟杆菌性化脓性脑膜炎的治疗有报道采用头孢噻肟2g静滴,每日4次,疗程8日取得较好效果。

9.病毒性脑膜炎对单纯疱疹性脑膜炎用无环鸟苷、阿糖腺苷或阿糖苷(阿糖胞苷使用时应警惕白细胞下降),亦可加用干扰素、聚肌胞类。急性期脑水肿明显时加用激素对缓解症状较好,但亚急性或慢性期的各种病毒性脑膜炎不宜使用激素,因其可促使病毒活性增加,导致病情加重。

10.结核性脑膜炎异烟肼每日300~500mg,重症者600~900mg,PAS每日8~12g静滴,链霉素每日0.75~1.0g肌注。异烟肼无效病例或采用利福平、乙胺丁醇等药。

(五)新生儿感染性疾病抗生素的应用新生儿由于各器官功能不健全,对抗生素要严格控制剂量,且不可随意加大剂量,以免导致不良后果。附新生儿抗生素剂量(表33-4)供参考。

表33-4 新生儿期抗生素剂量

抗生素 每公斤每天剂量
日龄<7天 日龄>7天
体重<2kg >2kg <2kg >2kg
青霉素G▲
氨苄青霉素▲
羧苄青霉素
苯唑青霉素
氧哌嗪青霉素
氯霉素
庆大霉素
卡那霉素
丁胺卡那霉素
妥布霉素
头孢唑啉
头孢氨噻肟
万古霉素
5-7.5万u(2)*
50mg(2)
200mg(2)
50mg(2)
100mg(2)
25mg(2)
4mg(2)
15mg(2)
15mg(2)
4mg(2)
40mg(2)
50mg(2)
30mg(2)
5-7.5万u(2)
75mg(3)
300mg(3)
100mg(3)
150mg(3)
25mg(1)
4mg(2)
20mg(2)
20mg(2)
4mg(2)
50mg(2)
75mg(2)
30mg(2)
7.5-10万u(3)
75mg(3)
300mg(3)
100mg(3)
150mg(3)
25mg(1)
6mg(3)
25mg(3)
25mg(3)
6mg(3)
50mg(3)
75mg(3)
45mg(3)
10-15万u(4)
100mg(4)
400mg(4)
200mg(4)
200mg(4)
50mg(2)
6mg(3)
25mg(3)
25mg(3)
6mg(3)
60mg(3)
100mg(4)
45mg(3)

▲治疗化脑时剂量加倍;*括号内数字指每天用药次数(1)治疗化脑时日龄大于7天小于2kg者剂量可调整至50mg;(2)大于2kg可用至75kg(3)黄疸者慎用。

1.新生儿败血症该症为一种急性,在抽血送培养后立即开始抗菌治疗。在病原菌不明的情况下通常联合应用一种青霉素族(选用青霉素G或氨苄青霉素)及一种氨基糖甙类(选用庆大霉素或丁胺卡那霉素)抗生素作为初选药物。这种酏伍能针对大部分新生儿败血症的致病菌。若有线索提示致病菌为金黄色葡萄球菌(例如其母有葡萄球菌感染,小儿皮肤有脓疗)则青霉素族宜先用苯唑青霉素;若患儿有水疱或出血性皮疹并迅速溃疡坏死,皮肤表面发黑或流绿色脓液时是绿脓杆菌败血症的表现,青霉素族宜选用羧苄青霉素或氧哌嗪青霉素、氨基糖甙类用丁胺卡那霉素或妥布霉素;皮下坏疽血培养多为金黄葡萄球菌,部分为大肠杆菌、绿脓杆菌,故可用苯唑青霉素及丁胺卡那霉素;母有羊水性腹膜炎或小儿有肠穿孔、肠坏死时发生厌氧菌败血症的机会较多,氯霉素、氯林可霉素、灭滴灵均有效。如血培养得到阳性结果后,应根据药物敏感试验情况选择敏感而安全的药物。若原先用药治疗效果满意者一般不必换药,可根据药敏情况考虑撤去其中一处药物。表皮葡萄球菌引起的新生儿败血症应排除抽血是污染造成的假阳性结果,如经治疗无效者可改用第一代头孢菌素治疗,仍无效则可改用万古霉素。住院过程中发生败血症的新生儿(尤其是早产儿)常已使用抗生素,这时的致病菌(常为葡萄球菌、克雷白杆菌、绿脓杆菌)往往对常用抗生素产生耐药性应及时更换。

2.新生儿化脓性脑膜炎最初选择氯基苄青霉素及庆大霉素;绿脓杆菌脑膜炎可选羧苄青霉素或氧哌嗪青霉素及丁胺卡那霉素,亦可选用头孢他啶(脑膜炎时其脑脊液浓度高且绿脓杆菌对其敏感)。大肠杆菌对氯霉素仍敏感,其脑脊液浓度较高但使用时剂量不能太大,早产儿及出生后1周内的足月儿按25mg/kg·d算,1周后足月儿可用至75mg/kg·d。新生儿化脑易发生脑室炎,如全身用药不满意时,可同时通过保留导管于侧脑室局部用药(就根据药敏选择抗生素);庆大霉素1~2mg、氨苄霉素10~25mg、氯霉素25~50mg、苯唑青霉素25~50mg。

3.新生儿肺炎联合应用一种青霉素族及一种氨基糖甙类抗生素的治疗方案同样适合于新生儿肺炎,衣原体肺炎则应选用红霉素。

4.新生儿坏死性小肠结肠炎细菌以大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷白杆菌、沙门氏菌属较多见。治疗为静脉注射抗生素,主要配伍为广谱青霉素及/或氨基糖甙类。

5.新生儿腹泻及时隔离治疗很重要。大肠杆菌性肠炎可用庆大霉素15mg/kg·d或卡那霉素30mg/kg·d或多粘菌素E5万u/kg·d口服。沙门氏菌属甙类抗生素常为首选药物,多粘菌E、磷霉素、头孢呋肟、头号孢哌酮均可选用,应视药源及敏感性而定。奇异变形杆菌引起的新生儿肠炎,使用丁胺卡那霉素、头孢唑啉常有效。

6.新生儿泌尿道感染一般选用氨苄青霉素及庆大霉素大都疗效满意,如果不理想除根据药敏试验调整药物外,还应注意有无泌尿道畸形存在。

7.给药途径和疗程大部分新生儿感染性疾病开始治疗宜静脉给予抗生素,待病情好转时可改为肌注。

(1)新生儿败血症的疗程应根据血培养结果、临床疗效及有无并发症而定;①血培养阴性且入院后症状很快消失,其它化验亦不提示感染者,用抗生素3~5天即可;②血培养阴性但有临床感染症状或实验室检查提示有感染存在,抗生素治疗为7~10天;③血培养阳性但无其它感染灶且临床疗效亦满意者,疗程10~14天;④血培养阳性并有其它感染灶(如肺炎、尿路感染)或临床好转慢者,抗生素治疗不应少于14天。

(2)化脓性脑膜炎(脑膜炎双球菌性脑膜炎除外)抗生素治疗不少于3周。使用氨基糖甙类药物治疗,疗程不要超过14天,以免霉性蓄积。

(3)新生儿坏死性肠炎轻症疗程1周左右;重症2周以上。

(4)新生儿腹泻根据症状及大便培养转阴而决定疗程,部分腹泻患儿由于断发暂时性乳糖酶缺乏而致吸收不良反应,应及时调整饮食,给予不含乳糖的代乳品,若继续使用抗生素宜使菌群紊乱而导致病情复杂化;还有部分患儿(主要是沙门氏菌属感染者)症状消失但培养仍阳性,可暂停抗生素而给乳酶生等制剂随访观察。

8.抗生素的剂量用药次数抗生素剂量与用药次数与新生儿成熟度及日龄有关。只有注意此特点才能使药物达到有效血浓度。常用抗生素剂量与每日用药次数见表30-4。新生儿感染时抗生素的治疗固然重要,但还应注意积极纠正酸碱紊乱,维持循环、呼吸功能、治疗高胆红素血症,为抗生素的治疗发挥作用打好基础赢得时间,以提高疗效。

(六)孕妇抗生素的应用

1.泌尿道感染孕妇应用抗生素最多的适应症是泌尿道感染,常见的导致菌尿的细菌有大肠杆菌、克雷白杆菌属、变形杆菌、肠球菌、腐生葡萄球菌等。有些病人可出现无美菌尿;有尿频或排尿困难者可无细菌感染。有些急性尿道综合症患者常伴有沙眼衣原体感染(可用红霉素治疗,疗程至少14天)。无论有无症状之菌尿,皆需根据尿培养及药物敏感试验选用对病原体敏感的抗生素药物治疗。

2.妊娠俣并阴道感染由于母体阴道感染往往传播胎儿,故阴道微生物培养极为重要,如滴虫与白色念珠菌混合感染可用曲古霉素。仅有滴虫感染可用灭滴灵;仅有霉菌感染可用克霉唑。孕期治疗以大剂量短程阴道内用药为宜,如克霉唑1500mg/Tab,阴道内放置一次(非孕妇每次仅用0.1gTab,疗程7~10天)。

3.心脏病合并妊娠正常分娩不需应用抗生素,行难产手术或剖宫产术时为预防感染特别是亚急性细菌性心内膜炎,有两种抗生素预防治疗方案可供选择,①苄青霉素钾100万单位+庆大霉素800mg肌注,每日2~4次;②氨苄青霉素钠1g肌注或静滴,每日2~4次。

4.其他感染孕期应用抗生素治疗基本同非孕期。但应尽力避免影响胎儿发育的药物。根据药物对胎儿的影响,将抗生素药物分为三类:

(1)对胎儿无明显影响者,包括青霉素和头孢菌素类,大环内脂类抗生素中仅红霉素碱基可用于孕期。

(2)有相对危险性者,主要为氨基糖甙类,其对母体与胎儿产生中耳与肾脏毒性,特别是链霉素对第八对脑神经的影响即使小剂量短期用药亦可致耳聋且为不可逆性。卡那霉素亦有类似毒性。如孕妇期有严重感染可考虑用洁霉素或氯洁霉素。

(3)绝对禁忌者,四环素类为典型致畸原现已被公认,其妨碍钙盐进入软骨和骨骼;易通过胎盘,在孕期任何阶段作用于胎儿,都可导致胚胎发育不全及畸形。还可致妊娠脂肪肝,导致有些产妇因此死亡。磺胺类药物妊娠晚期禁用,其能争夺胆红质的结合部位而引起核黄疸。氯霉素除对孕妇产生毒性外,还可使新生儿发生所谓灰色综合症。磺胺甲基异恶唑与甲氧嘧啶合用有抗叶酸的作用。因此整个孕期尤其是早孕期应避免使用。乙胺嘧啶治疗弓形体病有效,但在孕期宜慎用。

孕期应用抗生素药物除根据病原体检查与病情严重程度外,还需了解药物在不同孕期对孕妇与胎儿所产生的副作用,细加选择并注意用药剂量、途径及时期并密切观察副作用(包括母体双方的有关监护),随时加以调整,则疗效可靠也能确保安全。

第三十四章 中药的临床药学

一、概述

中医、西医、中西医结合三支力量在我国将长期共存。为此根据我国国情,开展具有中医药特色的中药临床药学工作势在必行。临床药学是适应医疗工作的客观需要,并在药学与临床医学的相互渗透中不断发展起来的。因此它将参与到药物治疗的各个环节中去,从而进一步补充和加强由于临床与药学脱离所造成的欠缺和薄弱环节。由此,中药临床药学工作的任务十分迫切,意义亦无比深远。

目前,我国的临床药学工作在老一辈药学工作者的倡导和努力下,已经成为必然趋势。许多西医院业已尝试,并收到显着效果,但中医临床学至今未形成体系。随着中医药事业在世界范围内的深入和发展,中药毒副作用及中西药配伍的报道日见增多,如何运用中医学理论,使中药密切结合临床,在人体内发挥最大、最合理的防治疾病效能,用现代科学方法探讨其有关的作用机理,研究我国独特的中药临床药学尚处于探索之中,许多作者以中西医结合为主导思想,对中医院和综合医院中如何开展中药临床药学工作进行探讨和实践。

二、建立中药信息资资料室

药学情报工作是沟通医与药、医药与患者联系的重要途径,且在药品评价及临床用药的咨询工作中起重要作用。因此,中药情报工作是中医院开展药学的首要环节。

(一)情报资料工作负责广泛收集管理国内外各类药学书籍、杂志进行情报分类,如:中药饮片、中成药、在西药复方的使用动态;中药有效万分及药效;中药新品种、新剂型应用情况;中成药的有效性、安全性及药效评价;中西药结合治疗疾病的临床效果、病例讨论;中医古方、秘方、验方整理及现代科学评价;中西药之间的相互作用与配伍变化合理用药档案;在药科研情报。

(二)负责为本院各级临床医师提供药物情报

1.介绍中药新品种、新剂型的用途、用法、用量、副作用及配伍变化、禁忌证;

2.介绍国内外最新科研动态、科研成果;

3.介绍本院制剂动态及科研进展;

4.介绍贵重中药、真伪中药的外观鉴别方法,并对本院论文进行收集、登记。

三、搞好中药调剂工作,充分发挥药物治疗作用

中药配方工作是药物用于临床的重要环节。它涉及专业知识面广,操作要求亦较为严格,是一项复杂而细微的工作。然而中药兑方配药工作中,依然存在着不少易被忽视的问题。由于有些医师不够严谨,习惯用两个汉字开处方,以致造成调剂人员的困惑。如龙骨、石膏、地黄等中药都有生制之分,作用亦各异,因此要求调剂人员必须熟练的业务能力,仔细审方,了解医师用药意图,才能正确调配,避免引起不良后果。

正确掌握中药用量至关重要,无论医师处方多准,配伍多精,假如调剂人员粗枝大叶,以抓代称,分堆过估,势必影响处方药物应有的疗效,如红花大量破血、小量养血,同一味药其用量大小都可导致作用不同,对于所老、小孩、孕妇及久病体弱患者,剂量尤其应准确无误,毒限剧药剂量应严格控制在安全范围之内。

由于中药材质地有异有效成份溶难易有别,故医师处方上的脚注,如行煎、后下、冲服、烊化、包煎、吞服等或某些药的特殊处理,调剂人员都应遵医属认真调配并向患者交待清楚。

四、中药剂型与疗效

对中药剂型与疗效关系的探讨,早在几千年前就已开始了。《神农本草经》载:“药性有宜丸者,有宜散者,宜水煮者,宜膏煎者,并随药性,不得违越。”药物有不同性能根据各自特性制成不同剂型,无非是为了扬其长而避其短,以获取更佳疗效。

常见的中药剂型有汤剂、丸剂、散剂、片剂、针剂、糖浆剂、膏药剂等。药物何以要制成不同剂型呢?最主要、最根本的原因是为了让药物在临床使用中充分发挥其功用,从而获得最佳疗效。

(一)根据药物特性选制剂型中药品种繁多,成分复杂,性质差别说很大。因此,在剂型制作上惟有从实际出发,在充分把握各种药物特性的基础上选择制作不同的药物剂型,以适应临床治病的需要。按药物特性选制剂型包括扬长、避短,保效三类情况。

1.扬长是指通过合理剂型的选制,而使药物的有效成份得到最大限度发挥。例如,动物中的骨、角、皮、甲类、质地坚实,短时煎不易煎出其有效成份,磨粉服用又不易被机体吸收,若制成胶剂,便有利吸收,能使其药效充分发挥出来。

2.避短指通过剂型选择来消除或缓解某些药物的毒性或副作用。例如丸剂,古人云:“丸者,缓也”。将某些含毒性的药物制成蜜丸,糊丸等剂型,使其缓效,可避免中毒,且减少对胃肠道的刺激。如用于攻逐冷积的三物备急丸之所以选择蜜丸剂型,就因其含峻泻药巴豆霜。而像水银之类大毒药物,则宜制成丹剂,以降低其毒性而增强其疗效。

3.保效即保持药物固有功效。如中医“急救三宝”的安宫牛黄丸,局方至宝丹和紫雪丹,前二者皆是蜜丸剂型。作为急救用药,为何不制成吸收较快的水丸呢?这是因为二者在组方用药上都以具有浓厚香气、开窍醒神作用的药物为主,如麝香、安息香等。这类药物多易挥发散失而使疗效降低,惟有制成蜜丸,才宜于保存以利救急之用。

(二)根据疾病特点择用剂型剂型是药物使用的必要形式,它适应着多种多样的临床需要。疾病有虚实,寒热、表里、缓急、轻重、上下之分,因而选择不同的药物剂型以争取临床治病的最佳效果。一般说来,急性病宜用汤剂、散剂、注射等速效性剂型;慢性病宜用蜜丸、膏剂等缓效而带滋补性剂型,消化不良则以针剂收效更好等。按疾病选用剂型包括下述3种情况。

1.根据临床症状选用剂型对一般能吞咽、病情允许的患者来说,口服汤剂等治疗是常见的。但对中暑昏迷患者,可选用丹剂,将药物吹入病人鼻腔,以收芳香开窍之功;或以痧药置其舌下,通过舌下粘膜吸收而使药物迅速生效。

2.根据病势缓急选用剂型病情急者多用汤剂,反之,则常用丸剂。例如,“理中丸”以蜜为丸,属缓调之剂,适用于病势较轻、病程较长者,但对病情较急者来说,则宜改丸剂为汤剂,以尽快收效。

3.根据病变部位选择剂型临床实践证明,病在肌肤宜汗当用汤饮剂;病在胸膈宜吐,须用散剂;病在脏腚和,当用丸、膏剂;病在腑宜下,须用煎剂。此外,对体表的痈疽疮疡,宜用散剂、油膏剂;对深部肌肉形成的瘘管,则宜用线剂;局部跌打、风湿、外

用膏药可奏效;润肠通便,又常采用栓剂。

(三)配合临床需要进行剂型改革几千年来,中药在给药途径和剂型上积累了丰富的经验。随着片剂、注射液的问世,中药发挥了更大的作用。中药调剂人员根据临床需要,寻找适应的给药途径,配制适合的膜剂、冲剂、气雾剂、袋泡剂或其他剂型,方便患者提高疗效。

汤剂距今已有三千多年历史,以久不衰,颇受患者欢迎。中医运用汤剂也得心应手,这是因为汤剂具有吸收快、疗效确切,并能根据病人病情因时因地随症加减,适应辨证论治,灵活用药的特点;但它也有不足处,调配煎煮费时费力,质量也无法保证,药材损失大利用率低,所以对汤剂改革前人已做了很多尝试,但无论单煎备用型,还是干燥颗粒型、代醇液体型、袋泡剂型等单味提取加工都不能反映中医中药“整体观念、复合用药”的理论实质。近年来已有学者对中药材进行颗粒化处理,将中药材粉碎成2.5mm左右颗粒以实验研究发现能提高煎出率20%以上,从而提高疗效,缩短了浸泡煎煮时间,而且一煎即可,经微粒化处理的中药提高了卫生洁净度,降低了含菌量,省时省力,便于机械化分包,为电子化抓药开辟了途径。

五、配合医师开展中药的临床研究

随着中医药学的发展和科学水平的不断提高,中药的临床研究在思路,方式方法方面都有很大变化,研究,由单纯的继承挖掘转变为质疑、探求、创新和发展;由回顾性研究转变为前瞻性研究;从经验型、定性化研究转变为定量化,客观化研究;并从单纯的临床研究转变为开发性研究,使理论、实践、应用研究紧密结合起来。结合中药研究的现状,我们认为亟待加强和深化研究问题有:

(一)应进一步探讨每一种药物在不同组方中的最佳用量,选择最佳服药时间和服药途径。

(二)寻找提高中药疗效的途径。寻找合理的中药配伍,发挥复方的协同作用;通过中西药配伍应用,增加药物溶解度,改变用药方法,寻找增效剂,提取有效成份、筛选科学的炮制方法便于有效成份的析出等来提高药物疗效。

(三)加强中药的毒理研究。采用现代科技手段,阐明中药通过炮制能减轻和消除毒副作用;特别是剧毒和中药应有最低有效量、极量、中毒量、致死量的研究;以及中药配伍拮抗、减毒的研究;采用现代科学手段对中药禁忌“十八反”、“十九畏”;配伍中的“相畏”、“相杀”,“相恶”,复方汤剂中导致人体过敏、中毒、致畸因子的生物活性成份的分离提取,孕妇、老年用药的禁忌;长期服中药产生依赖性和耐药性的研究。

(四)古方、经典方的整理提高。研究包括方剂的组织、药物的增减和剂量的固定与变化,功能的内涵与外延、剂型的变化,给药途径的优化选择以及通过现代药理研究其适应症、治疗疾病谱、体内生物利用度、配伍禁忌和毒副作用反应等。

(五)深入开展中药BRM(生物效应调节剂)效应的研究。使具有BRM效应的补益药为攻克医学难关立功,为人类健康服务。

六、开展中(成)药质量监控与研究

药品(材)的质量直接影响临床疗效。因此搞好中药质量管理是开展中药临床药学的重要内容。

中药的质量管理主要是鉴别药材品种、加强贮存管理和健全炮制度。我国的中药种植面广,物种繁多,同物异名、同名异物现象较多。如以透界草和白头翁之名入药者各有20多个品种,虽同名而为异物,性状有别,功效大异。因此严格鉴别药材品种是把好药品质量之一关。

中药的临床应用中我多数都进行加工炮制,其炮制质量直接关系到药物治疗效果。现阶段应在继承传统方法的基础上充分利用现代科技手段研究其炮制原理,进行比较实验,制定出科学的加工炮制方法,为临床提供高质量药材。如有研究报道蝉蜕头足部分与身有相同的化学成份和药理作用,改变其传统的将头足除去的炮制方法,不仅省工省时,且节约药源。

中药是天然药物其来源于植物、矿物和动物,由于种养、采集、加工炮制、制剂方法不同,质量差异甚大,中药中成药质量低、标准落后,最根本原因是缺乏手段。漫长的封建社会,近百年来,我国在自然科学方面远远落后于西方。光学落后,就无法进行组织学的检测;化学落后,就无法测定有效成份;电子学落后,就谈不上仪器分析。处于这种现状,长期以来,中药材的鉴别和质量控制只能是感官检查,中成药的质量控制只能依靠传统工艺,这是残酷的历史现实。近年来通过我国药学工作者的努力,现代科学手段不断引进中药,在中药材方面有5000种左右的中药材有了学名,大约近500种以上天然药物有了化学成份和药理作用的基础资料。在中成药方面,以定性为基础的化学检测和薄层分析较多地应用于中成药新品种标准的制定。红外、紫外、质谱、原子光谱等仪器已逐渐用于中成药的研制和质量检验。对中成药的检测不仅能定性而且能定量,中成药的薄层扫描线具有良好的规律性和特异性,被称为中成药的指经纬度谱。

根据中药中成药质量这一现实,我们认为加强质控和质控研究工作非常必要和刻不容缓。

(一)应重视中药成分中氨基酸的研究,一些著名的滋补药如党参、当归、鹿茸、冬虫夏草、草苁、九节菖蒲、六味地黄丸都含有丰富的氨基酸,其中必需氨基酸含量颇高。这些启示我们研究和开发中药生产时应重视氨基酸的作用,特别是地道药材,古方、经典方氨基酸的分析研究,亦可借氨基酸分析结果来鉴别这些药材和制剂的真伪。

(二)加强中药中微量元素的研究,绘制地道药材的微量元素图谱。随着现代科学技术的发展,人们对在药所含微量元素对药剂影响的认识已逐步深入。中药中微量元素研究证实,中药的药效确与微量元素有关,不同产地、不同品种、不同药用部位,不同栽培年限,微量元素种类及含量均有差异。炮制加工方法不同对微量元素含量有影响;制剂工艺对微量元素含量影响较大,尤其是水煎醇沉处理会使微量元素含量大部分丢失。

将每一地道药材的几种特征元素含量按比例绘成图谱可作为直观鉴定药材的依据,据此建立起一套现代科学的中药鉴定法,即标准TE图谱,用它和要鉴别的未知药材TE图谱作比较,可确定未知药材的种名是否地道,甚至药材的产地也可确定。这种设想和思路克服了传统鉴定法的弊端,对切碎的药材,磨成粉甚至烧成灰的药材亦同样可以进行鉴别。

(三)进行中药中成药有效期的研究。药学研究人员在采用长期留洋观察法了解中成药稳定性的基础上,引用化学动力学借鉴合成药品用此法预测有效期的经验,对中药制剂时行了初步探索。一般将某药物在常温下(25℃分解10%所需时间称为该药品的有效期t2.5.9)对中成药以其主要有效成份为分析指标,确定某刚生产的批号该成份的含量为基数测该成份在不同温度多个时间点的含量,对数据进行数学处理。从而预测该药品的t2.5.9,结合留样观察结果确定其有效期。

(四)60Co幅照来菌在中药中成药生产在的应用,对提高产品质量具有现实意义。

(五)加强中药中成药的养护保管工作,对药品质量有关系密切已众所周知,这里不作赘述。

七、通过实验研究解决临床用药中的问题

中医药的临床药学深入发展必须与临床药理研究相结合。在科学的实验研究中使中医药学从定性向定量,从经验宏观走向宏观和微观相结合。建立中药临床药理研究实验室,通过药理研究进一步确定药物(中药)的疗效、体内转运和转化规律、毒副反应的性质和程度,根据研究结果判定合理给药方案,指导合理用药。

中药临床药理中西医结合为主导思想,辨“证”论治与辨“病”论治相结合,药性研究与药理研究相结合,临床研究与实验研究相结合,形成临床中药药理学独特的研究方法。

八、开展治疗药物监测

近20年来西药的治疗药物监测(TDM),以药浓度为基础,以房室模型为理论,在临床上解决了许多问题。中药的TDM工作仍处于探索之中,鉴于目前中医院住院病人在治疗过程中采用中西结合的治疗方法,我们在实际工作中总结认为中医院的TDM可从三个方面分别着手。

(一)对临床常用西药进行血药浓度测定分析,制定个体化用药方案,如在儿科病房进行茶硷,苯妥英钠内的常规血浓度测定,并对二例合并用药的过敏反应及药物相互作用后对血药浓度影响进行了分析,解决了临床实际问题,受到欢迎。

(二)在中西药合并运用的治疗过程中,应测定有关西药的血药浓度,分析中西药配伍时血药浓度状况,总结规律,建立配伍治疗病例分析档案。

(三)进行中药的TDM工作。目前许多临床药学工作者在努力找中药某成份血药浓度的测定方法,有人提出以中药的剂量----效应关系,来代替血药浓度测定,以便求得有关药动学参数,拟算且量。这无疑是中药TDM工作大胆设想。但是由于中药成份的复杂以及药理活性部位不明确,尚无硬性临床可测指标。我们认为中药的TDM应首先从保证中医临床用药的安全有效着手,逐步向人体化给药深入。中医认为:人体为阴阳之体,调整或保持人体的阴阳平衡是中医用药之目的,所以中药的TDM范围主要是易使人失阴亡阳的虚证、急症、重症。如中风症。药物方面主要是霉、剧、峻方药的作用。如大承气汤等。中药的TDM应符合中医特点,紧密结合中医临床和中医药理论,以中医的“证”为基础,在辨证拟定给药方案的基础上进行监护,其方法:

(一)辨证拟定给药方案。

(二)辨证炮制。

(三)辨证煎药。

(四)服药监护。

九、开展中药咨询服务

中药师走向临床提供咨询服务,加强中药情报工作乃是临床药学的重要部分。中药师收集有关资料及时加工处理,使医务人员了解新药、新制剂、新用途,掌握中药的毒副作用和方剂的不良反应,提高医师的用药水平。中药师参与临床根据本单位中药材品种、规格、数量、余缺等情况,随时向医师介绍,当参谋提建议,为医师合理的制定用药方案提供咨询。使配伍更加合理、安全、有效。

十、中医临床药学的发展方向与设想

(一)按照祖国医学理论进行研究和发展,中药四气、五味,升降浮沉,归经的理论是整理提高中药临床药学的基本依据。中药应用于临床主要以上述理论说明其药物作用机理,以此指导临床实践,但是中药理论由于受其发展过程中历史及科学技术发展条件的限制,难免存在一些缺点,因此我们必须用历史和发展的眼光,科学的技术手段去研究、整理、提高。

(二)开展临床制剂的研究,近年来中药新剂型大量涌现,品种不断增多,同时中药加西药的成方制剂日益增多,中药临床药学工作有责任密切关注其临床效应,及进作出正确评价,为临床提供最佳中药剂型。

(三)指导临床合理用药,使临床施用的药物发挥最佳疗效。医生在辨证论治的基础上,按理、法、方、药的法则,合理施用药物能否取得临床效果,就在于药了。如多种不同工艺制备的方剂,特别是共煎与单煎的相比,在对动物的心血管实验研究中,甚至出现了某些相反的作用。因此改进制剂工艺,讲求炮制及煎服方法的科学性,对中药毒副反应进行监督与调查是中药临床药学研究的重要任务。

(四)中西医结合研究中药临床药学。西药及其研究方法在当前医药学领域中是比较先进的。如果借鉴这些现代医学知识设备,结合中医药特点,研究其中药治病的原理、体内动力学,将对中药发展提高一步。例如中药的“辨证用药”要比西药的“辨病用药”灵活性强,效果也好。但是对治疗某种病的复方,重视性很小,很难确定为一方一药。突破这一问题,利用现代医学的有关生理、生化、病理及药代动力学研究,使我们得知中药在体内的吸收、分布、代谢、排泄等体内过程,为制定用药剂量、给药途径、提供科学依据。

(五)研究中西药物合用的相互影响,饮食种类对中药疗效的相互作用,虽已有历史以验但仍需深入研究。

西药临床药学的发展给我们许多成功的经验,如何建立适合我国中医院特点的工作模式,是需要我们进行探讨的课题,从研究思路到研究方法都要认真思考和大胆探索,在探索中必然会碰到许多困难和挫折,但只要我们有信心,克服困难,创造条件,一定能为开创和发展中药临床药学作出贡献。

第三十五章 药疗中病人不依从因素与对策

一、概述

临床药学的发展改变了医院药学工作对药不对人的陈旧观念,随着药师走出药房,走向临床,药学工作确实已经是面对一个个活生生的病人了。在诸多的影响药物治疗作用的因素中,病人的不依从性越来越引起临床医药工作者的关注。

二、依从和重要性及不依从的危害

(一)概念病人的依从是指病人对医师医嘱的执行程度。不遵守医嘱的,称之为不依从。

(二)不依从可能性按理,病人看病诊断,然后照方吃药不应该会有问题,但事实上,病人对药物治疗所持的态度并不十分理想。有报道46%的病人实际上不能按处方剂量正确服用地高辛,12%的病人根本就不服药,在他们的血液中检测不出地高辛。另一报道指出,1/3的病人服用氯磺丙脲的剂量,还不足处方量的一半。约有30%的病人在短期抗菌治疗中不遵守医嘱。而且在非卧床急性病病人中,92%的病人可能是不依从的。

(三)不依从的危害病人的依从是药物治疗有效性的基础。不依从的危害可能是严重的,轻者贻误病情,导致预防治疗失败,超剂量地误服药物或许会发生严重中毒,甚至要住院治疗。对于新药的临床试验来讲,由于不依从所产生的更为严重的后果则是对试验结果的干扰。

三、产生不依从性的主要原因

(一)医师、药师与病人缺少联系,对病人缺乏指导例如:药物常常不说一句指导、提醒注意之类的话,就把封好的药袋交给病人,致使一些病人错用药物,比方说把栓剂当成片剂用等等一些类似情况。或按说明书服药而不遵守医嘱,导致剂量错误。

(二)病人求治心切,盲目地超剂量用药如心衰病人自觉症状控制不满意,违背医嘱,超剂量服用地高辛,造成蓄积中毒到医院急诊者不乏其人。

(三)久病成“良”医,不经医院诊治,自行下药如镇痛剂性肾病患者中,有相当部分人是自行长期购买服用止痛剂造成的。

(四)药物的毒副作用应助长不依从性如在服用三环类抗抑郁药时,由于药物的毒副反应,药效出现之前病人会感到自己的病情在加重,因而他们对药物治疗效果往往产生怀疑,进而可能中断治疗。

(五)治疗方案复杂与不依从性直接相关有人报道,处方开写的药物数目由1种增加到4种时,漏服率增加1倍。同样,服药次数由每天1次增加到每天4次时,漏服率也增加1倍。

(六)药物制剂本身的因素引起病者不依从如药片太小,不利于伴有视力和手指灵活性减退的老年病人抓捏及分掰,而药片太大又造成他们难以吞咽。带有不良气味及颜色的制剂,显然都会引起病人尤其是儿童的不依从。

四、提高依从性的措施

产生不依从的原因很多,临床医药工作者应针对原因,研究改进工作,以提高病人的依从性。药师是负责药品调配的专业人员,也是病人服药前最后接触的专业人员,因此,在将不依从性减少到最小程度上起着关键性的作用。不面谈谈药师在提高病人依从性的方面的责任,期望能为同行提供一点参考。

(一)沟通医、药、病三者关系,满足医师对药品信息的需求,避免药物的不合理使用与配伍,降低毒副反应发生率,提高治疗质量。正确指导病人用药,向病人宣伟药品知识,消除疑虑,提高病人的依从性。

(二)药物的副作用可以助长不依从性,有人证实,药物副作用的发生率与早期中断治疗之间有着明显的联系。众所周知,用药种类愈多,药物副作用的发生率也愈高。某医院的分析结果指出,用药2种、3种、4种、5种、6种、7种时出现不良反应的频率分别为4.18%、11.1%、16.5%、21.8%、32.28%、38.46%。因此,药师应加强药物情报的收集和交流工作,调查处方,进行临床用药分析,为临床合理用药提供信息。同理对不合理的配伍或不适当的使用而产生毒副反应所致病人不依从性减少至最低程度。

(三)对于病者来说,因为不理解治疗的重要性而倾向于不依从是主要原因,特别是在慢性疾病治疗或预防或强迫性治疗时,病人更容易不循医嘱。调配处方时,药师如能即时解释处方用药的原因和意义,耐心解答病人的咨询,毫无疑问将会提高病人的依从性。如上所述,在服用三环类抑郁药时,药师应向病人解释清楚该药可能出现的不良反应,同时也向病人说清症状缓解后仍需继续用药,维持治疗,然后逐渐停药,防止复方之道理。如果病人对这样的解释满意,随之而来的则是顺从治疗。对于精神病已有事实证明,预先警告病人不仅不会增加副作用的发生率,面且有可能降低自行中断治疗病人的比例。

Mekenney研究结果阐明,药师在病人诊病后取药时,可通过清楚说明药物服用方法及药物的副作用等进而改进病人的依从情况。服药指导内容包括治疗目的、服药方法与时间、副作用、使用及贮存中注意事项等等,需要强调的指导病人应该以病人能理解的方式来进行,如使用亲切的语言使病人感到宽慰,而不是对他们进行恐吓或警告。药师可以有效地与医师配合对病人进行遵守医嘱的教育,并且可以指导病人正确地使用药物,注意毒副反应以及其它服药中出现的问题及其解决办法。

(四)发挥药师专业技术特长,结合临床,开发研究生产出速效、高效、长效、低毒、方便应用且色香味俱佳,病人乐于接受的新制剂产品,促使病人依从。

药物的剂型和规格,可成为影响病人依从性的一个重要因素。如前所述,药片太小或太大,不利于老年病人的分掰或吞咽,给药次数过多或具有不良气味及颜色的药物制剂,会引起病人尤其是患儿的不依从等等。诸如这类问题,从制剂学角度来讲,药师是有能力解决的,如根据儿童生理心理特点,将具有不良气味及颜色的药物进行结构改造修饰或包衣或加掩盖剂等制成患儿乐于接受的制剂。至于治疗方案复杂,给药种类和次数过多的问题,前者可制成复方制剂,如复方新诺明就是SMZ和TMP的复方制剂,这样既减少了服药种数,同时在治疗上又产生协同作用。至于后者,有些情况下可以制成长效制剂。事实也证明,只要可能每天1次剂量是很受欢迎的,如息斯敏每日1片剂量,患者服用方便,乐于接受。

(五)积极开展治疗药物监测工作,督促病人依从。药物治疗在临床医学中占有很重要的位置。随着临床医学的发展,治疗药物监测(TDM)工作也在不同程度的进行。TDM的目的是通过分析体液中(主要是血液)的药物浓度并利用药代动力学的原理和公式,推算给药剂量、间隔,使给药方案个体化,以提高疗效,避免和减少毒副反应。当然,病人在药物治疗中合作程度也能通过TDM来了解。如抗癫痫药苯妥英钠属长期预防性用药,临床短期内难于判断疗效,以血药浓度作参考既可缩短调整给药方案所需的时间,又可判断病人的依从性。Luud等人,将癫痫病人分成两组,一组在出院后2、6、12周多次来医院测定血浆中苯妥英钠的浓度,另一组在出院后12周仅一次测定苯妥英钠的浓度,然后对两组差进行比较。苯妥英钠血液浓度超过有效浓度μg/ml的比例,在多次测定组中22名就有17名,而一次测定组29名中只有10名,具有统计学非常显著性差异(P<0.01)说明多次测定组比一次测定组病人的依从性明显要高,另外,病人住院期间血药浓度可稳定在治疗范围内,而门诊病人的血药浓度常低于最小治疗浓度,这就提示我们:门诊病人的依从比住院病人的依从更为重要。从而也说明门诊药师和病房药师一样,在提高病人依从性方面大有文章可做。单就提高病人的依从性来说,开展TDMA工作也是非常必要的,临床药师可以通过TDM发现不依从的病人,寻找不依从的原因。同时也可通过TDM,督促病人依从,确保治疗安全、有效。所以有人说,病人是否按处方服药,这是监测血药浓度最重要的指征。

(六)增强医、护、药提高病人依从性的责任,以常督促,检查医嘱执行情况,及时解除病人药疗中产生的顾虑,增加信任度。

鉴于病人的依从性对药物治疗的影响,我们临床医药工作者应该不断地改进工作,努力提高病人的依从性,使治疗更加安全有效地进行。

五、尽力避免反依从性

近年来,由于电视等各种宣传媒介对药品广告的大力宣传和有意义扩大作用,使病人偏信药品广告宣传,自动要求医师处方开药,有的医师则为使病人“满意”,则依从病人,要啥药开啥药。这种反依从现象是极其有害的。往往达不到治疗效果,甚至引起药源性疾病。危害病人的健康。临床医师,应坚持原则,以病情需要作为考虑选择用药的唯一标准,而不受其它因素的影响,尽力避免这种不正常的反依从性,否则将是不道德的和有害的。

第三十六章 临床药物利用评价

一、概述

60年代以来,以反应停事件为契机,世界各国对药物使用的安全性的有效性愈益重视,为保证病人用药的安全有效,各国政府对新药上市制定了更为严格的管理措施。然而,即使这样也不能保证上市后的药品不出现严重的不良反应或达到预期的治疗效果。于是,产生了药物不良反应报告制度和药物上市后的监测,以便及早发现药物使用中的问题。70年代药学分析技术和方法的突破性进展,药物体内模型的创立为药物合理使用提供了较好的条件,治疗药物监测的采用和逐渐普及,对保证病人用药安全起到良好的效果。然而,这些措施总的来说仍然很局限,因为它主要针对个别病人,监测范围小,费用高;其次监测药物的品种较少,在医疗卫生工作中,特别是门诊病人的就诊中,药物使用频率很高,药物成本在医疗费用中占有重要地位,但是不合理的处方在一般医院中仍占较大比例,有人估计门诊病人的处方中50%不符合公认的标准。药源性疾病和与用药有关的死亡率时有报道,药物的不合理使用,一方面危害病人的健康,另一方面浪费了有限的卫生资源,因此,加强临床药物评价便成为医院药学的一个重要方面,应引起临床药学人员和临床医师的重视。

二、药物利用评价的概念及其意义

药物的临床评价,包括药物利用评价和有效性评价两个方面。

(一)概念

1.药物利用评价是按照预定的标准,评价、分析和解释一个给定的医疗卫生制度下药物利用的模式;特别着重于研究药物的市场、分布处方和应用情况,以及由此引起的医疗、社会和经济的决策分析。

2.药物有效性评价,主要通过临床大量使用的资料,来判断药物的有效性的毒副反应状况。

(二)临床药物评价的意义

1.药物利用评价的主要目的是保证药物使用的安全有效。安的目标首先在于从客观上保证合理的开写处方和随之而来的治疗质量的提高,其次是使不需要的药物消费支出降到最小,即在保证治疗质量的前提下,用不太昂贵的药品,甚至不用药品的治疗来代替原先的治疗方法。或者用较好、较昂贵的药物缩短治疗疗程,从而降低医疗总费用,与治疗药物监测针对个别病人用药不同,药物利用评价寻求识别和纠正整个医院的不合理的药物使用,所以它是面向所有病人的。

2.药物利用把合理用药扩展到一个更广更深的领域。一方面,它把研究对象从个别病人的合理用药扩展到一个医院、一个地区、甚至全国,即从药物使用的宏观角度考察药物利用情况;另一方面,它根据经济学原理,把研究领域扩展到对整个社会药物资源的最佳利用上。不仅考虑个别病人用药是否合理,而且从药物资源的社会分布,处方用药的频度、数量等考察药物是否达到物尽其用,以避免出现滥用药物和用药过度或用药不足等问题。

因此,药物利用评价的研究不仅有助于病人的药物治疗,而且有助于与此有关的医疗社会和经济的管理决策。例如:

(1)药物利用评价研究可以提示药物消耗的基本状况,了解哪些药物在临床上受到欢迎、哪些药物处于淘汰之中,哪些药物正在取代现有的常用药品等,因而可以为新药开发,新品种引进,老药的淘汰以及医疗费用管理提供决策依据,对促进形成适合我国国情的科学合理的药品消费结构有重要价值。

(2)药物利用评价研究可以提示药物应用的模式,如给药方式、药物使用频率、药物成本率等,观察药物治疗方式随时间的进展情况,确定对药物治疗安全性和有效性的进一粘研究领域。

(3)药物利用评价研究可以提示药物的消耗分布与疾病谱的关系;了解药物消耗的客观规律,估计社会对药品的需要量和需求结构,并以此作为药品选择、供应和分配的基础,为国家的药品生产和进口计划提供依据。

3.有效评价则可以选择疗效高、毒副反应低的药物,淘汰那些疗效差、毒性大的药品,为医院药品采购和国家生产提供可靠信息。此外,药物评价不仅仅是搜集数据,更重要的是评价、分析和解释数据以达到改进卫生保健的目的,而不是让评价结果束之高阁,有人认为由于药物评价是整个药学科质量保证计划的一部分,同时又是临床人员质量保证的一部分,所以药物利用评价是药师和医师、护士的共同义务。然而药物利用评价的实际工作常常由药学科药师来完成。

三、药物利用评价方法的产生与进展

(一)药物利用评价的产生虽然药物利用评价不是一种新生事物,但是对药物使用进行系统的正式的评价也只是近20年来的事,由于药物利用问题涉及到医疗机构、病人及其家属和医疗保险机构的利益,一直受到各方面的密切注视。所以药物利用评价已成为衡量医疗用药处置是否得当的一种方法。目前的药物利用评价起源于美国1965年通过的关于“医疗照顾方案”和“医疗补助方案”的法令,这两个法令要求进行药物利用评价和医疗审计,以保证卫生资源的合理利用。此后,各种卫生保健组织,如医院认可联合会、职业标准组织和同行评价组织都规定了具体的评价要求。药物利用评价可以分为定性评价和定量评价。

1.定量评价主要是通过处方分析进行,通常它要计算每个病人的平均处方数,每张处方的平均成本,某种药物的处方频度等。定量的药物利用评价研究可以产生这样的信息:上个月病人消耗了大约价值9000元的头孢菌素,去年门诊所用镇静药的消耗量占17%等。显然,这些数据对于确定某些药物是否存在着滥用和过度使用现象也是有帮助的。如李大魁等对北京地区医院使用抗菌药频度进行分析(表36-1),可清楚看出药物使用频度等。

2.定性评价主要侧重于药物使用的质量,如安全性和有效性,一般是事先制定有权威的或公认的药物使用标准等,如规定每种药物每日的剂量范围和处方量、药物使用的适应证。药物利用评价标准可以分为三类:

(1)一类是结构性标准,它是观察单位的人口统计学和生态学特征,如一组与药物使用质量有关的准则,包括处方者的教育背景、专业训练、行医年数、对药物情报的了解等。

(2)过程性标准是指在什么时候,什么地方,如何给予药物治疗,给予什么药物。例如一个医生在开写某上特定药物前做过什么重要事情,如开写抗生素药物之前,他是否做过细菌培养,是否恰当地监测药物效果,这类准则在评价中比结构性准则有更多的动态性。

(3)结果性准则主要是评价药物使用的最佳结果,即被评价的要素对病人整个健康和幸福有什么作用。结果性准则在药物利用评价中往往难以制定和运用。定性评价有时要采用相对性标准,即由不同层次、不同专业的卫生人员进行评价。例如先由药师作初步评价,挑出不合格的处方,然后由有经验的医生继续评价,并进行筛选,最后由药学与治疗学委员会进行最终评价。

3.从时间上看,药物利用评价还可分为前瞻性评价,现时评价和回顾性评价。回顾性评价往往具有较好的条件,如数据资料充分,时间有保障。前瞻性和现时性评价则不具备这些优点,但是对病人合理用药有直接好处。

(二)药物利用评价进展近年来,药物利用评价有了进上步发展,主要表现在两个方面:

1.应用药物流行病学方法,对药物利用进行客观评价。主要采用的流行病学方法有群体研究和磺断面研究。药物流行病学方法有助于说明一个医院或一个地区的药物利用状况,也有助于理论和实践的结合上阐明药物利用状况的因果关系,对于医疗卫生决策具有实际意义。

2.应用药学经济学方法对药物利用的经济性进行评价。如应用最小成本法、成本效益分析、成本效果分析、成本效用分析等方法比较和选择最好或较好的药物利用方案。

表36-1主要抗生素用药频度统计

给药途径 DDD值(g/d) 每日药费(元) DDD数序号 DDD数 金额序号 序号比
头孢氨苄 OR 2.00 4.73 1 1354489 44 4.00
诺氟沙星 OR 0.80 1.84 2 1216088 13 6.50
乙酰螺旋霉素 OR 1.00 4.02 3 686400 12 4.00
青霉素G钠 IJ 5.76 2.65 4 484789 17 4.25
头孢环已烯 OR 2.00 13.69 5 480447 3 0.60
氧氟沙星 OR 0.30 6.31 6 473960 11 1.83
交沙霉素 OR 2.00 9.35 7 409023 9 1.29
麦迪霉素 OR 1.00 1.19 8 233140 29 3.63
氨苄西林 IJ 2.00 3.41 9 209140 24 2.67
庆大霉素 IJ 0.24 0.87 10 188067 35 3.50
环丙沙星 OR 1.00 9.48 11 145919 16 1.45
头孢唑啉钠 IJ 3.00 25.58 12 1444091 10 0.83
乙酰麦迪霉素 OR 1.00 2.37 13 141600 27 2.08
头孢环已烯 IJ 2.00 38.49 14 134680 5 0.36
羟氨苄青霉素
克拉维酸盐 IJ 1.00 2.81 15 91644 30 2.00
红霉素 OR 1.00 2.56 16 82182 32 2.00
头孢羟氨苄 OR 2.00 9.84 17 81672 23 1.35
链霉素 IJ 1.00 0.38 18 66850 46 2.56
氨苄西林 OR 2.00 9.98 19 61228 26 1.37
丁胺卡那霉素 IJ 1.00 30.14 20 53874 15 0.75
吡哌酸 OR 2.00 0.83 21 52063 40 1.90
红霉素琥珀酸酯 OR 1.39 4.04 22 46527 33 1.50
螺旋霉素 OR 3.00 30.86 23 32334 20 0.87
制霉菌素 OR 1.50 1.44 24 27017 42 1.75
环丙沙星 IJ 0.50 168.98 25 26710 7 0.28
灰黄霉素 OR 0.50 .020 26 24940 53 2.04
红霉素 IJ 1.00 1.73 27 24433 41 1.52
阿莫西林 OR 1.00 3.21 28 23700 37 1.32
头孢氧哌唑 IJ 6.00 290.09 29 23577 2 0.07
哌拉西林 IJ 14.00 53.43 30 23099 18 0.60
头孢曲松 IJ 2.00 219.70 31 20576 6 0.19
头孢噻啶 OR 3.00 7.22 32 17020 36 1.13
头孢呋辛 IJ 4.00 277.48 33 15175 8 0.24
头孢他啶 IJ 6.00 886.80 34 12921 1 0.03
卡那霉素 IJ 1.00 0.65 35 12150 52 1.49
苯唑西林 IJ 2.00 2.98 36 112299 44 1.22
酮康唑 OR 0.20 2.84 37 10420 45 1.22
舒巴坦/氨苄西林 IJ 2.00 91.65 38 10159 22 0.58
氨噻肟头孢菌素钠 IJ 6.00 331.05 39 5990 14 0.36
氯唑西林 IJ 2.00 3.26 40 5485 48 1.20
青霉素G钾 IJ 5.76 2.63 41 5007 49 1.20
妥布霉素 IJ 0.24 47.60 42 4680 31 0.74
头孢美唑 IJ 6.00 264.72 43 3793 19 0.44
头孢呋辛 OR 1.00 55.87 44 3038 34 0.77
氟康唑 IJ 0.20 417.92 45 2289 21 0.47
新霉素 OR 1.00 0.68 46 1830 54 1.17
依诺沙星 OR 0.80 7.02 47 1714 50 1.06
氟康唑 OR 0.20 185.72 48 1699 28 0.58
羧苄西林钠 IJ 12.00 39.87 49 1661 38 0.78
咪康唑 IJ 1.00 57.77 50 1041 39 0.78
羟氨苄青霉素
克拉维酸盐 OR 2.00 42.29 51 810 43 0.84
拉氧头孢 IJ 6.00 872.66 52 715 25 0.48
磺苄西林 IJ 15.00 61.44 53 333 47 0.89
头孢唑肟 IJ 4.00 190.74 54 58 51 0.94
两性霉素B IJ 35.00 2.53 55 36 55 1.00

*金额序号/DDD数序号。DDD各药每日用量。DDD数=总量/DDD值

四、药物利用评价的方法

(一)药物利用评价的必要性药物利用评价在国内医院药房尚未普遍开展。但是许多事实已证明在医院药房开展药物利用评价研究是十分必要的。

1.当前医生掌握的临床药理学水平未达到最佳标准。由于目前上市的药品有上千种,从如此众多的药物中选出正确的药物并不是一件容易的工作,事实上,因为专业和其它原因,多数医生只应用为数有限的药物。医生们在选择常用的药物时,常常受既往经验和药厂的宣传所左右。所以,通过药物利用评价可以指导医生更恰当地选择药物。

2.目前处方药物的消费已达到相当高的水平,超出许多工厂的医疗保险能力,药物利用评价的目的就是要使药物资源消耗的代价与治疗效果相适应。

3.随着社会的进步和发展,文化水平的提高,人民群众将要求有权得到优质的医疗保健服务,有权监督医疗卫生服务的业绩。总之,无论从卫生保健的大环境,还是从药物使用本身都要求开展药物利用评价。

(二)评价方法药物利用评价是一项长期连续的工作,安涉及到数据的收集、整理、分析和解释、以及对不良使用的纠正,所以应当制定一个利用评价计划,并把它纳入药房的正常工作等程序和日程中,其基本步骤如下:

1.确定药物利用评价计划的范围鉴于药房人力、物力的限制,医院药房开展药物利用评价并不包括医院使用的全部药物,而是首先从药物的药理作用类别考虑,即对那些在统计上易出现问题的药物,如抗生素类药物,心血管类药物和抗肿瘤类的药物等。刚开始开展药物利用评价的单位,最好从少数几种药物或一、二类药着手,逐步展开。评价药物的选择可以根据药物消耗金额大小的顺序排列来确定,这样更适合实际需要。

2.建立评价质量的度量标准建立评价质量的度量标准是极其重要的,但也是为困难,因为药物利用评价是一种综合性评价,不可能用一个单一指标来进行判断。例如,在评价药物使用质量时要使用的度量包括适应证、给药途径和给药过程、给药后的结果等指标。有时上些指标随着医学实践的发展而变化,有时一些指标又难以操作。但是没有标准就无从衡量好坏,也就无法进行评价,在医学实践中已经积累了一些药物使用的准则,特别是已发表的文献如药物手册、药物相互作用、药物不良反应等著作,医院药房应当根据文献资料和本院的实践经验,确定评价药物的使用标准,并以此来衡量药物使用情况。

3.收集数据药物使用数据是利用评价的基础,数据的完整性和准确性是十分重要的,在利用评价中,通常收集的数据包括处方医生、处方医生对病人的诊断和处置、病人的诊断和处置、病人的人口统计学特点等,如医生的年龄、受训情况和专长;病人的年龄、性别、社会经济状况、具体的疾病及其治疗时间、所使用的药物和有效性等。

4.评价结果在对收集的数据作了整理分析之后,就可进行评价。评价的重点是要提示一定时期、一定的卫生保健环境下药物使用的模式。为此,通常根据数据的特点和分析要点将数据按处方医生分类,按疾病分类,按医生保健方式(如自费、公费、劳保等)分类,或者按病人特点(能够为解释结果提供线索的情况)分类。在分类的基础上进行分析评价可以得到一些有益的结果,例如医生的用药习惯和医院的用药习惯,对某上特定疾病治疗用药方案的特点等,把这些结果与预见制定的标准进行比较,便可得出评价结论。

5.改进用药方式对评价中发现的问题应立即着手纠正。①对于习惯性问题应通过教育方法,必要时采取惩罚手段来达到改进用药的目的,同时要采取有效措施防止积习重返。②改进措施应尽可能简单,直接针对引起问题的原因。③改进措施应由具有一定权威的机构或人员来组织实施。④对疗效差、毒性大、临床使用率低的药品应予以淘汰。严重者应及时向卫生行政部门报告。

药物利用评价大致包括以上几部分,由于评价是一个连续的长期过程,所以还应当根据卫生事业的发展,修改评价标准,使药物利用评价达到更高水平。

药物利用利用评价涉及大量数据资料的收集整理,工作量十分大,因此,应当尽可能应用电子计算机来进行。例如,北京军区总医院药剂科应用计算机自动化网络系统管理药品,把每张处方都输入到计算机中,不仅把药品管理提高到一个崭新水平,而且为药品利用研究创造了一个极好的条件。只要编制一些药品利用评价的软件就可直接对药品数据进行处理、分析和评价,工作量大大减少,评价质量显著提高。随着计算机技术和应用的进一步普及,药物利用评价肯定能得到深入发展。

五、美国的DUE

美国医疗机构联合评监委员会(TheJointCommissiononAccreditationofHealtheareOrganizations,JCAHO)在1986年正式提出了“DUE(DrugUseEvaluation,DrugUsageEvaluation,DrugUtiiizationEvalution,DUE)这个问题,并要求各个医院建立相应的“药物使用评价”方案,美国药学协会(AmeticanPhatmaceuticalAssociationAPhA)也大力宣传与推荐。

(一)DUE的基本概念

DUE(药物使用评价)指在药物治疗过程中,根据事先制定的标准,对药物选择、给药途径、给药剂量、药物配伍等问题是否合理、准确而进行的评价。“药物使用评价”是一具有组织的、不断运行的、为组织所认可的质量保证程序,它通过对药物使用进行的评价,及进发现问题,并通过一定的途径加以解决,以达到减少病人用药不当与错误,防止药物滥用以及控制治疗用药消费的目的,确保用药适宜、安全和有效。

“药物使用评价”(DUEprogram)(DrugUtiiizationReview,DUR)发展而来,因而具有DUR的性质,即具有注重药物使用质量和数量的双重特性。所谓注重药物使用质量,是指以药物使用评价为手段,注重药物治疗效果的改进与完善。注重药物使用的数量即指对药物治疗过程中药物的用量、所消耗的费用等所作的比较与评价。DUE与DUR的根本区别在于:DUE更注重对药物使用质量的评价,而DUR较DUE更多注重药物使用后数量的评价,具有一定的药物经济学性质。后者已成为独立系统,而前者尚处于摸索阶段。同时,药物使用评价也不应与上市后药物监测相混淆。上市后药物监测是对某上药物在大规模范围内使用所作的研究,重点在药物的不良反应与毒副作用方面,而DUE是对经过选择的几类药物,根据事先制定的标准,对其使用所作的对照评价,重点考察药物用于病人后各类指标的变化。

(二)DUE选择药物的标准

药物使用评价主要集中在临床使用频繁的药物、潜在危险性较高的药物、使用剂量大的药物、新上市的药物及贵重药物。根据APhA发布的文件,需进行使用评价的药物可概括为以下七大类:

1.已知或怀疑可引起不良反应的药物,或与其它药物、食物或某上诊断过程有相互作用,在某种程度是明显危害健康的药物。

2.用于对药物不良反应可能有严重危险的病人治疗时的药物。

3.在正常治疗剂量的情况下,有潜在霉性或引起不适感的药物。

4.以某种特殊给药方式使用时,有明显疗效的药物。

5.经常开方使用的药物或价格昂贵的药物。

6.在处方集评估中需要增加、删除、保留的药物。

7.通过组织机构的办法评价选定的药物。

(三)DUE评价标准的制定

药物使用评价标准的制定来源于医生的医嘱及处方;护士的用药记录,包括对服药后病人的各种反应及各项指标的记录;药师对用药的审查建议及监测记录。这些原始资料经APhA汇总分析,由专家编写成各种具体药物的客观的可计量的各项DUE标准加以公布,供各级医院参考,各医院可根据自己的情况稍加以修订后付诸实施。美国临床药学杂志从1990年7月起,开辟了“药物使用评价标准”新栏目(DUECriteria),以方便各医院药物评价的实施。

(四)DUE的基本要素

1.用来衡量、评价药物使用是否合理的、客观的、可计量的标准,为DUE的第一要素。

2.不断运行、有计划的系统监测和分析药物实际情况,以识别各种疑难问题或潜在问题的工作系统,是DUE得以实施并发挥作用的另一要素。按理想情况,这一工作应在治疗开始前进行计划并执行,但它也可以在治疗开始的同时或治疗结束后进行。一旦发现存在问题的迹象,就要加快的频率,直到问题得以解决。在药物使用之前或使用时进行评价,可使药师能够及进地对病人进行临床处理,确保理想的治疗结果。

3.寻求问题的解决办法,既是DUE的目的,也是DUE的要素之一。

4.向有关部门提供定期的文件证据并报告发现的问题,提出的建议,采取的措施和结果,是保证DUE完整性的重要要素。

(五)DUE中药师的职责

DUE是由医生、药师、护士、管理人员和其它部门共同参与实现的。一旦选定待评价的药物,药师与医生共同制定评价药物使用的标准,护士根据被批准的评价标准对使用该药的住院病人收集有关的资料,以药师分析后将结果和结论报告药学与治疗委员会,由该委员会提出改善治疗效果的各种建议。由于药师在药物治疗方面具有专业特长,所以在DUE中起到了积极的作用,其具体职责职下:

1.在与医务人员和其它人员的协作过程中,药师应给予药物使用评价计划的日常性配合。

2.与医务人员和其它人员合作,制定药物使用的评价标准。

3.根据药物使用评价标准,检查医嘱,必要时可与开方医生进行商讨。

4.收集药物使用过程中的数据资料,如收集某些特效药的总量及费用,根据医疗业务和病人类型开的医嘱、方案。

5.就药物使用评价的研究结果,向药学与治疗委员、质量保证人员、行政机构报告并进行必要的解释、就药物使用控制政策与传统做法的变更提出建议。

6.根据药物使用评价的结果,参与在职教育计划的拟定。

(六)DUE的经济性质

前文所提,DUE虽不象药物使用评述(DUR)那样强调对药物使用数量进行分析与评价,但也具有一定的经济性,其功能主要通过对类似替代药的使用评价来实现。例如,美国某一医院通过多巴酚丁胺和多巴胺的使用评价比较,发现多巴胺可替代多巴酚丁胺而达到相同的治疗效果,这一发现使医院每年至少药省5万美元的开支,由此可见药物使用评价的经济性。

DUE是一个刚建立的新型药物使用保证系统,不但具有保证药物使用质量的特点,还具有一定的药物经济学性质,随着它的不断发展与完善,将会有更广阔的发展前景。

第三十七章 药物不良反应与相互作用

一、概述

(一)药物不良反应

1.药物不良反应发生的原因药物种类繁多,用药途径不同,体质又因人而异因此,药物不良反应发生的原因也是复杂的。

(1)药物方面的原因:

1)药理作用:很多药物在应用一段时间后,由于其药理作用,可导致一些不良反应,例如,长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血,以致皮肤、粘膜出现瘀点,瘀斑,同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。

2)药物的杂质:药物生产中可能混入微量高分子杂质,亦常渗入赋形剂等,如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。

3)药物的污染:由于生产或保管不当,使药物污染,常可引起严重反应。

4)药物的剂量:用药量过大,可发生中毒反应,甚至死亡。

5)剂型的影响:同一药物剂型不同。由于制造工艺和用药方法的不同,往往影响药物的吸收与血中药的浓度,亦即生物利用度有所不同,如不注意掌握,即会引起不良反应。

6)药物的质量问题:同一组成的药物,可因厂家不同,制剂技术差别、杂质的除去率不同,而影响其不良反应的发生率。如冠心平中的不纯物对氯苯酚则是发生皮炎的原因。氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等。

(2)机体方面的原因:

1)种族差别:在人类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别。甲基多巴所诱发的溶血性贫血在不同种族间的发生率是不同的。如进行直接抗球蛋白试验时,服用此药的高加索人则15%出现阳性,而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性。解热消炎剂异丁苯酸在英国则多出现损伤,而在日本则比较少见等。

2)性别:在药物性皮炎中,男性发病者多于女性,其比率约为3:2。西咪替丁可引起男性乳房发育。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症,妇妇女比男性高3倍,氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。据Hurtwity报告:不良反应男性发生率占7.3%(50/682),女性则为14.2%(68/478)。

3)年龄:老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同,例如青霉素,成年人的半衰期为0.55小时,而老年人则为1小时,老年人由于血浆蛋白浓度减少,与药物结合能力也降低,如苯妥英钠与血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26%,小儿对中枢抑制药,影响水盐代谢及酸碱平衡的药物均较敏感。一般地说,乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有:药物代谢速度较成人慢,肾排泄较差,作用点上药物作用的感受性较高,且易进入人脑内等。据统计,不良反应发生率,60岁以下者为6.3%1(42/667),而60岁以上者为5.4%(76/493),老年人使用洋地黄及利血平等尤应注意。

4)个体差异:不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应,这是正常的“生物学差异”现象。例如,对水杨酸钠的不良反应就是个体差异。300例男性病人用水杨酸钠治疗,约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g时发生不良反应,但在总量仅为3.25g时,已有不数病人出现反应,也有个别病人在总量达30.0g左右时才出现反应,引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。有时,个体差异也影响到药物作用的性质,例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时,对大多数人可产生催眠作用,但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。吗啡也有类似情况,对个别人不表现抑制作用,而是兴奋作用。前述之过敏反应和特异质即是个体差异的表现。

5)病理状态:病理状态能影响机体各种功能,因而也能影响药物作用。例如腹泻时,口服药的吸收差,作用小。肝肾功能减退时,可以显著延或加强许多药物的作用,甚至引起中毒。

6)血型:据报告,女性口服避孕药引起血栓症,A型较O型者多。

7)营养状态:饮食的不平衡亦可影响药物的作用,如异烟肼引起的神经损伤,当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。对缺乏烟酸饲养的动物,当用硫喷妥钠麻酔时,作用增强。

(3)给药方法的影响:

1)误用、滥用、医护药人员处方配伍不当,病人滥用药物等均可发生不良反应。

2)用药途径:给药途径不同,关系到药的吸收、分布,也影响药物发挥作用的快慢强弱及持续时间,例如静脉直接进入血液循环,立即发生效应,较易发生不良反应,口服刺激性药物可引起恶心、呕吐等。

(4)用药持续时间长期用药易发生不良反应,甚至发生蓄积作用而中毒。

(5)药物相互作用联合用药不当,由于药物的相互作用,不良反应的发生率亦随之增高,据报告5种药并用的发生率为4.2%,6~10种为7.4%,11~15种为24.2%,16~20种为40%,21种以上达45%。

(6)减药或停药:减药或停药也可引起不良反应,例如治疗严重皮疹,汉停用糖皮质激素或减药过速时,会产生反跳现象。

2.药物不良反应的发生机理药物不良反应的发生机理是比较复杂的,归纳可分为甲型和乙型两大类,前者是由于药物的药理作用增强所致,其特点是可以预测,一般与药物剂量有关,其在人群中的发生率虽高,但死亡率低。后者与正常药理作用完全无关的一种异常反应,通常很难预测,常规毒理学筛选不能发现。虽然其发生率较低,但死亡率较高。现分述如下:

(1)甲型不良反应(量变型异常)的发生机理:

1)药代动力学方面原因:

①药物的吸收:大多数药物口服后,主要在小肠被吸收,药物分子通过巨大的小肠粘膜表面和血液循环,弥散和穿透小肠细胞的脂蛋白膜而进入血液。非脂溶性药物的吸收不完全,个体差异大,如胍乙啶在治疗高血压时的剂量范围,可为10~100mg/d,因为它在小肠的吸收很不规则,可从3%~27%不等。虽说药物到达循环量与口服的剂量有关。但也受到许多因素的影响,如药物的制剂、药物的相互作用、胃肠道蠕动、胃肠道粘膜的吸收能力及首过消除(firstpsaaelimination)等。

②药物的分布:药物在循环中分布的量和范围取决于局部血液量和药物穿透细胞膜的难易。心排出量对药物分布和组织灌注速率也起决定作用。例如经肝代谢的利多卡因,主要受肝血流的影响,当心衰、出血或静脉滴注去甲肾上腺素时,由于肝血流量减少,利于卡因的消除率也降低。

③药物血浆蛋白的结合:循环中药物与血浆蛋白结合的多少,对药效有重要影响。药物如与血浆蛋白结合减少,则可增加游离的药物浓度,使药效增强,以致产生甲型不良反应。

④药物与组织结合:药物与组织结合是引起甲型不良反应的原因之一,例如氯喹对黑色素有高度亲和力,因此药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼组织中,引起视网膜变性。

⑤肾脏排泄:婴儿、老个、低血容量性休克及肾脏病患者,由于肾小球过滤减少,主要经肾排泄的药物则易产生甲型不良反应,其中尤以地高辛、氨基甙类抗生素和多粘菌素的毒性大,须特别注意。

⑥药物的生物转化:药物主要在肝内分两阶段进行代谢:第一阶段主要氧化、还原或水解;第二阶段则在第一阶段基础上进行葡萄糖醛酸化,乙酰化及甲基化等。氧化作用主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行。许多药物如口服抗凝剂、酚噻嗪等都经过氧化作用而代谢的。药物的氧化速率主要取决于基因遗传,个体之间有很大差异。例如每天给予苯妥英钠300mg,药物血浓度范围可为4μg/ml~40μg/ml。当血浆浓度超过20μg/ml时,即可产生甲型不良反应。有些药物如巴妥类、苯妥英钠、保泰松、强力霉素等能诱导另一些药物的氧化作用,从而使药物代谢加速。例如巴比妥类与抗凝剂合用,可使抗凝作用减弱甚至消失。另一些药物可抑制肝微粒体酶的氧化作用,因而可导致某些经肝氧化代谢的药物产生甲型不良反应。乙醇和儿茶酚胺类(如去甲肾上腺素、酪胺和苯乙胺等)经肝微粒体氧化,而单胺氧化酶抑制剂(如苯乙肼、异丙烟肼和苯环丙胺等)可抑制微粒体酶合成,使上述药物的氧化作用减弱,从而使在肝内由单胺氧化酶进行首次消除代谢的药物(如酪胺)蓄积而出现严重甲型良反应。乙酰化是许多药物在体内灭活的重要代谢途径(如磺胺类、异烟肼和肼苯哒嗪等)。乙酰化可表现为快型和慢型两种。快型乙酰化属常染色体显性遗传,慢性乙酰化者,可能体内缺乏乙酰化酶,因此消除乙酰化药物的速度比一般人缓慢,容易引起甲型不良反应。

2)由于靶器官敏感性增强,许多甲型不良反应,系由于药代动力学机制所引起,但也有一些由于靶器官敏感性增强所致,少数则来自这两种原因的综合。神经递质、激素和某些维生素等,主要通过与特异受体结合而发挥其药理作用。个体间的受体不但不数量上的不同,而且受体的敏感性也可受其它药物的影响,例如乙诺酮本身并不具有抗凝作用,但当与抗凝药华法令合用时,则可加强后者的抗凝作用而出现甲型不良反应,主要是乙诺酮能增加华法令对肝脏受体部位的亲和力所致。

(2)乙型药物不良反应的发生机理:

1)药物的因素:包括药物有效成份的分解产物、添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋型剂、化学合成中产生的杂质等,均可引起药物不良反应。如四环素贮存过程中的降解产物,即可引起范可尼氏综合征。

2)病人的因素:由于病人本身原因而引起的乙型不良反应,主要与病人的特异性遗传素质有关。如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏、遗传性高铁血红蛋白症、血卟啉症、氯霉素诱发的再生障碍性贫血、恶性高热、周期性麻痹以及口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸等。因病人因素而引起的乙型不良反应也涉及到免疫学、致癌及致畸等方面。

①免疫学方面:大多数药物过敏性反应可归类为乙型不良反应。包括Ⅰ型(过敏性休克型)、Ⅱ型(溶细胞型或细胞毒型)、Ⅲ型(局部炎症或坏死反应)以及Ⅳ型(迟缓型细胞反应)。

②致癌作用:不少药物能诱发癌症。

3)致畸作用:不少药物有致畸作用。反应停事件就是一起严重的不良反应。

4)致突变作用:如前述,有些化学物质可能为变异源。

(二)药物相互作用

临床上联合用药,对病人可能有益,但也有可能有害。因而应研究药物相互作用的机理及原则。药物相互作用主要分药动学相互作用和药效学相互作用。

1.药动学的相互作用主要是指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、化谢和排泄等环节发生变化,从而影响另一种药物的血浆浓度,进一步改变其作用强度。

(1)相互作用对药物吸收的影响:

①胃肠道pH的改变,可影响药物的解离度和吸收率。例如,应用抗酸药后,提高了胃肠道的pH,此时如果同服弱酸性的药物,由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多,故吸收减少。

②改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉加速胃的排空,从而可使某些药物的吸收减少。

③有些药物同服时可互相结合而妨碍吸收。例如钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物。

(2)相互作用对药物分布的影响:主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争。药物经吸收进入血循环后,大部分药物以不同程度与血浆蛋白特别是白蛋白可逆性结合。结合型的药物无药理活性,只有游离型的药物分子才呈现药理作用。当药物合用时,它们可在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象,结果是与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来,使后一种药物的游离型增多,因而药理活性也增强。例如保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都是强力置换剂,合用时可将双香豆素从蛋白结合部位置换出来,由于游离型增加而可能引起出血。两个药物可逆地与血浆蛋白的同一结合点发生竞争性置换,是否能提高其中某药的游离型血药浓度而引起后果,取决于两个条件:①蛋白结合率大于90%;②被置换出的药物的分布容积小于0.15l/kg,临床上常见的实殊死例如表37-1所示:

2.相互作用对药物代谢的影响有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增加(酶促作用),从而使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速,导致药效减弱。例如,苯巴比妥可导致双香豆素,皮质激素等药物作用减弱。反之,有些药物可抑制肝微粒体酶的活性(酶抑作用),从而使许多其他药物的代谢大大减慢,导致药效增强,并有可能引起中毒。例如:异烟肼、氯霉素、香豆素类均能抑制苯妥英钠的代谢,合并应用时,如不适当减小苯妥英钠的剂量,即可能引起中毒。表37-2、3为临床上常见的酶促作用和酶抑作用引起的药物相互作用。

表37-1对血浆蛋白质结合有相互作用的药物

强力结合药 被置换药 结果
长效磺胺药、水杨酸类
香豆素类、保泰松
保泰松、水杨酸类、苯妥英钠
乙胺嘧啶
速尿磺胺类、水杨酸类
磺酰脲类类降血糖药
香豆素抗凝血药
奎宁
甲氨喋呤
血糖过低
凝血时间延长、出血
奎宁霉素性增强
甲氨喋呤霉性增强

表37-2酶促作用引起的药物相互作用

酶促药物 使代谢增快,作用减弱的药物
巴比妥类
苯妥英钠
乙醇
灰黄霉素、水合氯醛
保泰松
香豆素类、糖皮质激素、洋地黄霉甙、苯妥英钠、睾丸素、孕酮,灰黄霉素
糖皮质激素、维生素D、香豆素类、口服避孕药
苯妥英钠、华法林、甲苯磺丁脲、氨基比林
香豆素类
氢化可的松氨基比林

表37-3酶抑作用引起的药物相互作用

酶抑药 使代谢降低,作用增强的药物
氯霉素
西咪替丁
酚噻嗪衍生物
红霉素
利他林
异烟肼
对氨水杨酸
香豆素类
苯妥英钠、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖药,香豆素类抗血药
华法林、苯茆二酮等抗凝血药,安定、氯氮卓等苯二氮卓类(氯硝基安定、去甲羟基安定除外),氨基比林,茶碱。
三环类抗抑郁药
茶碱
双香豆素类、苯妥英钠、巴比妥类
苯妥英钠(慢乙酰化型者)
异烟肼、苯妥英钠
苯妥英钠、甲苯磺丁脲

3.相互作用对药物排泄的影响在肾小球滤过上的相互作用无明显的临床意义。肾小管分泌是一主动转运过程,需要特殊的转动载体,即酸性药物载体和碱性药物载体。当两种酸性药物或碱性药物合用时,可相互竞争载体而出现竞争性抑制现象,从而使其中一药由肾小管分泌减少,影响从肾排泄。例如,双香豆素能降低氯磺丙脲的排泄,增高其血浓度而发生低血糖反应。表37-4所示是对肾小管分泌有相互作用的药物。

表37-4对肾小管分泌有相互作用的药物

抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物
丙磺舒
水杨酸类
双香豆素类
保泰松
羟基保泰松
青霉素类、吲哚美辛(消炎痛)、萘普生
丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、碟胺苯吡唑
氯磺丙脲
乙酰苯磺酰环乙脲
青霉素

肾小管重吸收主要是被动吸收,因此药物的解离度对其有重要影响。弱酸性药物在酸性尿液中,非离解型,脂溶性高,易被肾小管现吸收,排出较少;而在碱性尿液中,则其解离度增大,脂溶性下降,再吸收减少,从尿中排出增多,弱酸性药物苯巴比妥中毒,临床采用碱化尿液的方法就是这个道理。弱碱性药物则与这种情况相反。尿液酸碱性对一些药物排泄的影响见表37-5。

表37-5尿液酸碱性对药物排泄的影响

尿液性质 使排泄增多的药物
碱性
酸性
巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素
吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁,阿米替林

4.药效学的相互作用药物合用,一种药物改变了另一种药物的药理效应,但对血药浓度并无明显的影响,而主要是影响药物与受体作用的各种因素。具体可分为下述几种形式:

(1)与受体结合的竞争:例如阿托品拮抗M胆碱受体激动剂,普萘洛尔拮抗β-肾上腺素受体激动剂,酚妥拉明拮抗α-肾上腺素受体激动剂,钠钠络酮拮抗吗啡等。

(2)敏感化现象:一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强,即为敏感化现象。例如排钾利尿药可使血钾减少,从而使心脏对强心甙敏感化,容易发生心律失常。应用利血平或胍乙啶后能导致肾上腺素受体发生类似去神经性超敏感现象,从而使具有直接作用的拟肾上腺素药如去甲肾上腺素或肾上腺素的升压作用增强。

(3)神经递质的影响:单按氧化酶抑制剂(如优降宁等)与麻黄素、间羟胺等药物合用,可使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高,甚至高血压危象。单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、左旋多巴合用亦能引起高血压危象。

(4)药理效应的协同:药理效应相同的两药合用时,它们的效应可以协同,如不减量使用,有可能中毒。如阿托品必氯丙嗪合用时,可引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状;氨基甙类抗生素与硫酸镁合用,可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹;氨基甙抗生素互相配配伍,抗菌作用相加,但耳、肾霉性亦增加。

二、抗生素类药物的不良反应及相互作用

(一)青霉素类

1.不良反应

(1)过敏反应:发生率约为用药人数的0.7%~10%,而且过敏性休克的发生率也最高,这是青霉素的一大缺点。该反应大多发生在已往接受过该药治疗的患者,但也可在首次用药后发生,后者可能与“隐性接触”有交,如饮用注射青霉素奶牛的牛奶,使用污染青霉素的注射器,经常在有青霉素环境中工作,或患有皮肤霉菌病(可产生类似青霉素的物质)造成机体致敏。过敏反应与用药剂量无关,敏感个体在接触微量的青霉素后即可发生,通常由青霉素本身及降解产物(青霉素噻唑酸、青霉烯酸)产生不同抗原决定簇引起,当其进入机体后,分子中的β-内酰胺环打开与血浆和组织蛋白结构中的氨基共份结合,形成青霉素噻唑蛋白,并且相互聚合形成青霉素噻唑聚合物,由半抗原形成全抗原。其中一种是主要决定簇(亦称大抗原决定簇),它诱导产生的抗体为IgG、IgM和少量IgE,与形成ⅡⅢ型变态反应中的溶血性贫血、血清病样反应有关。另一种为次要决定簇(亦称小抗原决定簇),其产生的抗体为IgE,与形成I型变态反应(包括过敏性休克)有关。其中青霉素烯酸还可与体内半胱氨酸之间的二硫键结合,生成青霉素烯基蛋白,是引起迟发过敏反应的主要原因。这些抗体可吸附于肥大细胞和嗜酸碱性细胞表面,当再次接触到青霉素抗原时,两者相互作用(一分子抗原上所含两个以上抗原决定簇与两分子抗体形成桥式结合),最终导致组织胺、慢反应物质、缓激肽和乙酰胆碱等活性物质的释放,从而产生各种不同过敏反应。青霉素及基降解产物还可通过接触,与表皮蛋白结合,产生皮肤过敏症状(如皮疹、皮炎),此型以细胞免疫为主,与抗体无关。

(2)心血管系统:青霉素偶可引起暂进性的心电图变化,出现T波平坦或代倒置,甚至发生急性心肌梗塞。此外,青霉素G尚可发生动脉炎或小动脉炎而导致局部组织坏死。

(3)呼吸系统:青霉素可引起哮喘或促使哮喘发作,过敏性肺炎、急性肺水肿和一过性嗜酸细胞性浸润。

(4)神经系统:当脑脊液青霉素浓度超过8~10单位/ml时,即可引起中枢神经的中毒反应。青霉素对神经组织有一定的刺激性和毒性。局部肌内注射可发生外围神经炎,由于肌注定位错误而引起坐骨神经损坏也并非罕见。青霉素G鞘内注入1万u以上时,可引起头痛、恶心、呕吐等脑膜刺激症状、呼吸困难,紫绀、循环衰竭、肌肉颤搐、惊厥、弛缓性瘫痪、发热等反应,严重者甚至死亡,脑脊液中蛋白及细胞均有增加。全身大剂量应用,每天给予几千亏单位青霉素时,可产生腱反射增强、幻觉、肌肉阵挛、癫痫样大发作、昏迷等。此种毒性反应多见于肾功能减退或老年的病人,血药浓度增高,尤其是脑脊液药浓度过高,是发生反应的重要原因。脑膜炎或脑血管疾病可使神经系统对青霉素敏感性增高。大剂量静滴(1000万u以上),特别是持续静脉洋注,也可发生此类反应。

(5)消化系统:青霉素制剂口服可使病人引发药物性结肠炎、发生腹泻、常伴有轻度恶心、少数的病人呕吐。如服药后立即出现胃肠症状,则常是由于直接的毒性作用。

(6)泌尿系统:曾有上些报告认为,甲氧苯青霉素、青霉素G、氨苄青霉素、羧苄青霉素、乙氧萘胺青霉素、羟胺苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素等均可引起过敏性肾病或间质性肾炎。主要症状为发热、血尿,此外,嗜酸细胞增多及尿中有嗜酸细胞,肾小管细胞受损害及间质水肿伴有白细胞浸润。

(7)造血系统:青霉素可引发单纯红细胞障碍,表现为嗜酸增多而不伴有其他症状。类白血病反应也有所见,均出现过过敏性休克病人。以往用过青霉素G的病人,再度长期应用大量(每日达1000万u)时偶可出现溶血性贫血,红细胞和红蛋白下降和网织红细胞增多为其特点。溶血系血清中IgG抗体吸附于红细胞,与抗原相互作用的结果(第II型变态反应)。停用青霉素G后,贫血迅速得到纠正。可有粒细胞减少,血小板减少及血小板凝集功能异常。

(8)水、电解质:钾盐及钠盐青霉素G如给以很大量时,可致有明显的血液电解质变化。2000万u青霉素G钾盐,含钾离子约30mmol,在肾衰病人,此种剂量肯定加重高钾血症,并可危及生命。青霉素钾盐不宜作静脉注射。大剂量钠将导致高钠血症伴有低血钾性碱中毒。

(9)皮肤:青霉素过敏在皮肤可表现各种的皮肤症状与综合征,如周身性荨麻疹、血管神经性水肿及斑丘疹为最常见,较少见的有多形红斑样及结节性红斑样反应、紫癜、剥脱性皮炎及毒性表皮坏死溶解以及固定性药疹。

(10)血清综合征:青霉素引起的血清性关节炎、皮肤脉管及巩膜外层炎、是死亡细菌引起的过敏所致。

(11)致畸性:青霉素G、氨苄青霉素及大多数其他青霉素制剂,用于孕妇及上儿比较安全。

2.相互作用丙磺舒可使青霉素自肾脏排出减少,血浆浓度较高。青霉素与其他某些药物同时口服,可阻碍青霉素吸收,如碳酸氢钠即能明显地影响青霉素的吸收。喹诺酮类药物与青霉素类有协同作用。青霉素类药物能干扰斑氏还原法测定糖尿,产生假阳性,也能升高糖尿病患者尿糖的读数。

(二)头孢菌素类

头孢菌素类(Cephalosorins)又称先锋霉素,是一类广谱半合成抗生素。它主要包括有一代头孢菌素、二代头孢菌素和三代头孢菌素等三类,按母核化合物的不同又可分头孢菌素C(Cephalosporin)的衍生物与头霉素C(CeplamycinC)的衍生物两类。该两类的基本化学结构皆为(7-ACA)。头孢菌素类亦含有β-内酰胺环,故亦属于β-内酰胺类抗生素。该类药物的共同特点是:①抗菌谱广,对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌和厌氧菌等常用抗菌药物不术敏感的病原菌均有良效;②对青霉素酶和其他β-内酰胺酶较稳定;③具有良好的药动学特点,如半衰期较长,生物利用度好,血浆蛋白结合率低,分布容积大,部分品种可供口服等;④毒性低,可用于婴幼儿、老年、孕乳妇等;⑤过敏反应率低。

1.头孢噻吩(头孢娄新、先锋霉素I,CephalothinKeflin)。

(1)不良反应

1)过敏反应:常见为血清病样反应如乏力、皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多,一般不严重,为必停药,过敏性休克罕见,尽管临床上不很强调用药前作皮试,但仍应密切观察用药后反应。由于本品(包括头孢噻啶)的侧链与青霉素部分相似,两者可能产生一定交叉过敏,必须引起警惕。

2)泌尿系统:多数通过主动分泌进入肾小管,很少在近曲小管腔内蓄积,因此对小管细胞毒性较低。但若先前肾功能损害而使用大剂量或与庆大霉素并用,则可导致急性肾小管坏死和类似间质性肾炎的毒性作用。

3)血液系统:在大剂量应用时可出现血小板减少性紫癜和溶血性贫血。可能由于体内产生了抗药抗体,使被药物包裹的血小板受到攻击而被破坏,以及药物使红细胞发育不全并使之凝集破裂所致。因此,用药最间应注意查血,并密切注意有关症状的出现。4)其它:二重感染,一般由绿脓杆菌、肺炎杆菌和产气杆菌引起,应注意观察和防治。(2)相互作用与盐酸四环素、多粘菌素E、硫酸卡那霉素和葡萄糖酸钙混合易出现沉淀。如与氯化钙、氯丙嗪、乳糖酸红霉素、水解蛋白、氨茶碱、阿拉明、去甲肾上腺素或维生素B、C混合输注,易降低效价。2.头孢唑啉(先锋霉素VCephazolin)(1)不良反应:1)造血系统:部分患者出现溶血性贫血、血小板减少和凝血酶原时间延长等血液学变化、少数病人可出现血清转氨酶升高。2)其他:肌注偶可出现疼痛(加0.5%利多卡因可减轻之)。也可见到嗜酸性白细胞增多,伴发热、皮疹、关节肌肉疼痛等症状。(2)相互作用不可与氨基甙类抗生素混合注射,以免降低疗效

2.头孢氨苄(先锋霉素ⅣCiphajoxin)

(1)不良反应:

1)消化系统:胃肠道症状较为常见,如恶心、呕吐、腹痛、腹泻,但多轻微。用药期间亦可因菌群失调而导致白色念珠菌和其他耐药菌的二重感染。

2)神经系统:大剂量应用偶见有意识朦胧、昏迷、惊厥和中毒性精神病等中枢症状,停药后很快消失。

(2)相互作用与青霉素间仍可交叉过敏,虽报道数例不多,对青霉素过敏者最好不用。

3.头孢孟多(头孢羟苄四唑,头孢羟唑,Cefamandole)

(1)不良反应

1)造血系统:由于本品干扰了维生素K正常代谢,抑制γ-羧化反应,导致低凝血酶原血症,出现出血倾向,停药或注射维生素K后可恢复之。

2)心血管系统:部分患者用药期间饮酒(甚至用酒精擦拭皮肤),可出现心动过速、血压下降、心律紊乱、意识障碍等双硫醒样症状,此与本品抑制肝脏醛脱氢酶,导致乙醛增高有关。

3)其他:部分患者有注射部位疼痛和血栓静脉炎,亦可出现药疹、药热、嗜酸性白细胞增多等过敏症状。

(2)相互作用:怀氨基甙类并用可增效,但肾毒性亦随之增强,必须严加监护。

4.头孢噻甲羧肟(头孢他啶,Ceftazidime)

(1)不良反应

1)消化系统;少数患者可出现腹泻、二重感染。

2)造血系统:粒细胞减少、溶血性贫血、血清转氨酶增高。

3)其他:肌注和静注可出现疼痛和血栓性静脉炎。

4)相互作用:与氨基甙类和速尿、利尿酸并用时药量应酌减。

(三)氨基甙类抗生素

本抗生素是具有两个或两个以上的氨基糖分子,由配糖链相互连接的一类化合物,统称为氨基甙类抗生素,系从链霉素或小单孢菌类中提出或半合成的衍生物,目前常用的有链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素及乙基西梭霉素。

1.不良反应氨基甙类抗生素的安全范围较窄,其主要是对肾脏和第八对脑神经的损害。其他不良反应尚有阻断或胳肌的神经肌肉接头及过敏反应等。

(1)肾霉素;庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素等均对肾脏有毒性,其中以卡那霉素毒性较大,链霉素和妥布霉素仅有较轻微损害作用。各种氨基甙类抗生素对肾脏的毒性与药物在肾皮质的积聚量成正比。由于氨基甙类的体内分布有内脏亲的性,能快速经过近曲小管细胞摄取,浓缩蓄积于肾皮质,其药物浓度可高达血浆浓度的10~20倍,且由于进入上皮质细胞内的药物分解破坏很慢,半衰期长,易造成毒性累积。链霉素、妥布霉素等药物在肾组织结合较少,因此肾毒性较轻。氨基甙类肾损害病理主要为急性近曲小管变性、坏死、断后损伤肾间质。

(2)耳毒性;本类任何一种药物均可引起第八对脑神经的前庭或耳蜗损害,但各有侧重,损害的程度也有差异,如新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素与乙基西梭霉素以损害耳蜗功能为主,表现为耳鸣与不同程度的听力减退,严重者可引起耳聋。发生率的报道不一约在3%~24%之间。链霉素、庆大霉素主要损害前庭功能,表现为晕眩、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡失调。妥布霉素对耳蜗和前庭功能有同等的损害作用。一般认为耳毒性与氨基甙类特异分布有关,已知在内耳的外淋巴中浓度很高(超过血药浓度670倍),且消除缓慢(耳液半衰期比血浆长5~6倍)。经研究证明,本类抗生素主要影响维持内淋巴离子平衡的主动转运系统,使迷路液中正常的离子浓度改变,因而损伤柯蒂氏器的前庭及耳蜗感觉毛细胞的活动及神经传递,最后造成毛细胞变性及不可逆损伤(感觉毛细胞不能再生),而导致永久性耳聋。

(3)阻断神经肌肉接头:多见于手术时腹腔内放置大剂量或大剂量静滴后产生,表现为急剧出现的肌无力和呼吸麻痹。尤以乙醚、硫喷妥钠麻醉病人,以及使用肌松剂者,肾功能损害及低钙症患者易发生。经动物研究表明,此系氨基甙类抑制突触前膜乙酰胆碱的释放,并降低突触后膜对递质乙酰胆碱的敏感性所致。

2.相互作用

(1)有益相互作用:

1)青霉素联用链霉素要增强对草绿色链球菌的抗菌作用,对所致的心内膜炎的治愈率较单独任一药物为高。但目前有些菌株对链霉素有极高的抗药性,青、链霉素合用并无协同作用,以庆大霉素代替链霉素与青霉素合用,则可取得较好的增效作用。此外,氨苄青霉素与氨基甙类、头孢菌素与氨基甙类联用,也有较好疗效。

2)羧苄青霉素与庆大霉素合用时革兰氏阴性杆菌有协同作用,但合用时不宜混合静滴,因易使庆大霉素灭活。因为β-内酰胺环与氨基甙类中氨基交叉了结,使糖氨基断裂,产生氨基酰胺化合物(灭活)。灭活强度:氨苄青霉素>羧苄青霉素>甲氧苯青霉素>苄基青霉素>邻氯青霉素,所以庆大霉素最好单用,不宜混合注射。对于小儿,新生儿的革兰氏阴性杆菌严重感染的败血症及伴有免疫功能缺陷时,宜采用氨基甙类与和经三代头孢菌素合用。

3)氨基甙类加碳酸氢钠,已确认碱化尿液后可增强氨基甙类抗生素在泌尿系的疗效,有许多医师列为常规联用。

4)近年已肯定庆大霉素(或妥布霉素)与万古霉素联用,对于肠球菌感染,金葡萄菌肠炎及难辨菱状芽胞杆菌伪膜性肠炎均有协同作用,疗效较好。

5)与四甲氧苄氨嘧啶(TMP)合用,使疗效增加、霉性降低及用量减少。

(2)有害的相互作用:本类药物联用抗菌谱不扩大,并因共同的霉性基础,反可增加第八对脑神经和肾脏的霉性,特别是易引起永久性耳聋。氨基甙类合用利尿酸、呋苯胺酸可加重耳霉性,产生严重暂时性或永久性耳聋。合用多粘菌素、头孢噻吩、头孢噻啶、林可霉素、二性霉素B可加重肾损害,甚至引起急性肾小管坏死。与乙醚、肌松剂合用要引起骨骼肌麻痹,常见于手术后呼吸困难,严重者可因呼吸衰竭而死亡。

(四)四环素类抗生素

四环素是一类较早应用于临床的常用抗生素,可分为于然产品和半合成品两类:天然产品有金霉素、土霉素、四环素和去甲金霉素已淘汰,而去甲金霉素我国不生产,故主要为土霉素和四环素;半合成品中有甲烯土霉素、强力霉素和二甲胺环素等。本类抗生素的基本结构、抗菌作用、药动学及临床应用特点相似。

1.不良反应

(1)消化系统:胃肠道反应最为常见,在给药最初几天可出现恶心、呕吐、上腹不适、胃肠充气、厌食腹泻等症状。以金霉素反应最为明显,土霉素次之,四环素最轻。其反应发生率与剂量有关:每日剂量为1g时,症状一般不严重;当剂量增至每日2g时,反应发生率可高达30%。

(2)二重感染:可抑制正常分布于体内的某些部位(如口腔、上呼吸道、肠道等处)的敏感细菌,使正常菌群维持平衡的共生状态到破坏,一些耐药菌和真菌得以大量繁殖,造成二重感染,发生率为2%~3%。大剂量静滴,因药物可随胆汁排入肠道,亦可引起二重感染,一般多见于老、幼、体质衰弱、抵抗力低的患者。特别在合并应用肾上腺皮质激素等药时更易发生,应予注意。

(3)对骨、牙生长的影响:能与新形成的钙质结合,引起牙釉质发育不全、着色,并易形成龋齿,其损害程度可因药物、剂量和年龄等而异。其中土霉素和强力霉素的毒性远小于去甲金霉素和四环素。怀孕5个月以上或哺乳妇女、以及小于7~8岁的小儿,应避免应用本类抗生素。

(4)对肝脏的毒性:大剂量长期口服或静脉内给药(每日超过2g)可引起肝脏损害,肝内有广泛性空泡性脂肪浸润。妊娠妇女及儿童,如本类抗生素使用过量可产生脂肪肝,其中以金霉素多见,土霉素及四环素次之。孕妇伴有肾功能不良者尤易发生,有时可致死。成人静脉给药每日不应超过1g,禁用于肾衰患者或孕妇。

(5)过敏反应:偶可引起药物和皮疹等。常见者有荨麻疹、多形性红斑、湿疹样红斑等,有时也可见血管神经性水肿、丘疱疹、固定性红斑及轻症剥脱性皮炎等反应。

(6)其他:

1)局部刺激性强,肌肉注射时疼痛,静注可引起静脉炎和血栓形成。金霉素盐酸刺激性最强,土霉素次之,四环素最轻。

2)肾功能中全患者如连续给药,半衰期可显著延长,蓄积体内可引起氮质血症、血磷过高、酸中毒、体重减轻、食欲不振、恶心、呕吐、尿氮和钠排出增多等不良后果。

3)婴儿应用本类抗生素可出现前囟隆起及视乳头水肿。成人可出现头痛、恶心、呕吐、眩晕、视力模糊、复视等颅内压增高症状,停药后可恢复。四环素易透过胎盘,动物实验有致畸作用,值得注意。

4)四环素过期变质后,可以形成一种抗菌作用弱,毒性大的差向四环素,故应禁用。

5)本类抗生素治疗急性布氏杆菌病时可能发生赫氏样反应,症状有寒战、发热、虚脱等,此与病原菌被杀后释放出大量内毒性有关。

2.相互作用

(1)与硫酸亚铁合用可影响吸收,降低疗效。

(2)与甲氧氟烷合用加强本类抗生素毒性,导致肾衰,严重者可死亡。

(3)静脉滴注可降低血浆凝血酶原活性,故宜减少抗凝剂的用量。与潘生丁合用,可增加出血倾向。

(4)与降糖灵(DBI)合用,可产生酸中毒。

(5)与糖皮质激素合用,因降低机体抵抗力,易引起二重感染。

(6)与碳酸氢钠合用,由于pH的改变可使本类药物的吸收减少和活性降低,从而减弱抗菌作用。

(7)如与复合维生素B合用,将使本类抗生素逐渐失效。与强利尿剂如呋苯胺酸等合用,将加重病人的肾功能损害。

(8)如与含有钙、镁、铝等二、三价金属离子的药物合用,将使药效减弱,应避免。

(9)如与青霉素类、二性霉素B、巴比妥类、氯霉素、氢化可地松、肝素、多粘菌素B、磺胺嘧啶钠、乳酸钠、碳酸氢钠、维生素C等药物混合静滴,将发生混浊、沉淀或效价降低。

(五)氯霉素类抗生素

1.不良反应

(1)抑制骨髓:对骨髓造血功能的抑制是最重要的毒性反应,可分为以下两类:

1)可逆性抑制:主要影响红细胞、白细胞、血小板的形成,例如在用药过程中可引起血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症,这些变化多在长期或多次用药过程中发生,其发生率约占用药者1/5000~1/10万。

2)不可逆性抑制:如再生障碍性贫血,极少见,发生晚,但死亡率高,应警惕。这种毒性反应与剂量无明显关系,可能是一种变态反应。

(2)灰婴综合征:在早产儿和新生儿,氯霉素每日用药量若大于100mg/kg时,往往出现腹胀、呕吐、呼吸不规则、进行性面色苍白、紫绀、循环衰竭等症状,一般称为灰婴综合征。

(3)胃肠道、口腔、肛门及生殖器等症状:胃肠道反应主要有腹胀、腹泻、食欲减退及恶心、口腔症状如粘膜充血、疼痛、糜烂、口角炎和舌炎等,与维生素B族缺乏,特别是核黄素缺乏症状相似。少数患者有肛门裂,并有浆液性渗出。女性患者偶见阴道炎等。停药后这些症状迅速消失。偶见腹泻持续数周之久。

(4)过敏反应:引起的过敏反应较不见,但也可引起皮疹(水疱型、斑丘疹型,荨麻疹、麻疹样皮疹、过敏性紫癜等)、日光皮炎、血管神经性水肿等。皮疹一般较轻,停药后可迅速消退。文献中报道因应用本品而致过敏性休克者要获恢复。

(5)二重感染:应用本品可使体内敏感菌株消灭,耐药菌株趁机繁殖而引起二重感染,但不如四环素族严重,有和病人出现显著的临床症状。

(6)其他:可引起视神经炎、视力障碍,多发性神经炎、神经性耳聋以及严重失眠。有时发生中毒性精神病,主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等。老年及女性患者发生率较高,常在用药3~5日后发生,停药后2~3日逐渐消失。在用药过程中还可能出现黄疸,肝、脂肪浸润甚至急性肝坏死,多在肝脏已有一定病变的基础上发生。

2.相互作用最好单独静脉滴注,忌与氢化可的松并用。巴比妥类药物有降低本品和血浓度及治疗性作用,故两者不宜并用。有人认为与红霉素、四环素、土霉素、氨化可的松等酸伍可使效价减低,与万古霉素、卡那霉素、磺胺嘧啶钠,能量合剂等亦属配伍禁忌。

(六)大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素有红霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、麦迪霉素、柱晶白霉素、泰乐霉素、麦利多霉素、交沙霉素、蔷薇霉素、巨大霉素等,是一类化学结构和抗菌作用相近似的抗菌药物,具有大内酯环的共同核心。

红霉素(Erythromycin,Ilotycin,F-Mycin)

(1)不良反应:不良反应较少。口服大剂量(如每次1g)时,可出现胃肠道刺激作用。如上腹痛,恶心、呕吐、腹泻等。与广谱抗生素不同,很少引起肠道菌群的变化。偶有药疹、发热等过敏反应。本品本身并不引起黄疸,但无味红霉素则可引起胆汁郁积性黄疸,用此制剂的患者往往在服药14~21天产生腹痛、恶心、呕吐、继之出现黄疸,发热、血液中白细胞及嗜酸性粒细胞增多,血清胆红质和转氨酶增高,停药2~3日可转为正常,再给药又可重新出现,这可能是一种过敏反应。静脉滴注常用红霉素乳糖酸盐,如滴入浓度较高或速度较快,可发生疼痛和静脉炎。有报道,烧伤病人应用后易发生血栓性静脉炎。肝病和肝功能不全者慎用。

(2)相互作用:与青霉素G、头孢菌素等联合应用有可能发生拮抗作用。不能用生理盐水或其他无机盐溶液配制,以免引起沉淀。红霉素可增加茶碱的血清浓度,应引起注意。

(七)洁霉素(林可霉素,Jiemycin,Lincomycin)

1.不良反应洁霉素的直接毒性很低,成人每日给3.6g,可以耐受而无不良反应。但可产生致死性伪膜性肠炎。

(1)心血管系统:快速静注大量洁霉素可有潮红及发热感。恶心、呕吐、低血压、呼吸困难及心电图改变。快速静脉输入1~2g可致静脉炎。

(2)消化系统:本药的最突出的不良反应为腹泻,从稀便到危及生命的伪膜性结肠炎。

(3)千血系统:少数病人发生粒细胞减少及血小板减少,其因果关系尚无一致意见。

(4)皮肤:可发生日旋光性过敏反应及丘斑疹。

2.相互作用在试管内可见到洁霉素与大环酯类抗生素。由于它们与细菌核糖体的亚单位的结合部位相同,这种抑菌作用机理,也提示了洁霉素可以影响青霉素及头孢菌素的杀菌作用。因之与这类药物不应伍用。

(八)多粘菌素B(PolymyxinB,AerosporinPolyfax)

1.不良反应

(1)消化系统:大剂量可致恶心、呕吐、腹泻。

(2)神经系统:大剂量,特别是总剂量超过3mg/kg时,可引起神经性系统功紊乱,如口周围麻木、水肿,严重者停止呼吸。另外还不皮肤感觉异常、头晕、眼球震颤、共济失调等毒性反应,停药后可消失。静脉滴注如剂量大、滴速快,可因神经肌肉接头的阻断而致呼吸抑制。

(3)泌尿系统:本品对肾脏有毒性,主要表现在对肾小管的损害,可发生蛋白尿、管型尿、甚至血尿、氮质血症、但停药后可恢复。肾功能不全者宜减少剂量,勿超过剂量,勿与肾毒药合用。

2.相互作用如卡那霉素、青霉素G、细胞色素C、能量合剂、氢化可的松等配伍,有的可引起混浊、沉淀,有的变色。如与红霉素、土霉素、万古霉素、氨茶碱、氨化可的松、碳酸氢钠配伍,可使效价减低。与磺胺药及甲氧苄氨嘧啶合用具有相同作用。

(九)抗真菌抗生素

我国目前临床常用的抗真抗生素有灰黄霉素、二性霉素B、制霉菌素、5-氟胞嘧啶、克霉唑、咪康唑、酮康唑等以及常用植物抗真菌药。

1.灰黄霉素(Griseofulvin,Fulvicin,Grifulvin)

(1)不良反应:严重不良反应少见,头痛发生率有15%,有时较严重。

(2)其他不良反应有:

1)消化系统:恶心、上腹部不适,多见于较大剂量时,偶有腹泻、腹胀气、口角炎、黑色舌苔、中毒性肝炎,个别患者可出现胆汁郁积性黄疸。

2)神经系统:嗜睡、困倦较多见;有时出现眩晕、失眠、羞明激动、精神紊乱、社力障碍等,但这些症状在继续治疗时可自行消失,不影响治疗。

3)血液系统:白细胞与中性粒细胞减少,单核细胞增多,并出现点状嗜酸性细胞。疗程超过1个月以上者,应作血液检查,每周至少1次。

4)过敏反应:少数病人出现斑丘疹和红斑(约3%),严重者有血管神经性水肿、药热和荨麻疹等。因本品获自青霉菌,故与青霉素之间可能有交叉过敏反应,应予注意。少数病人还可发生光感过敏反应。

5)其他:除上述不良反应外还可导致皮肤潮红、蛋白尿、管型尿和心动过速。根据动物试验证明有致畸胎和致癌作用。

2.二性霉素B(AmphotericinB,Fungizone)

(1)不良反应

1)泌尿系统:为本品的主要中毒反应。80%以上病人有肾功能降低,可发生氮质血症、伴有蛋白尿和管型尿,长期治疗偶可引起肾功能的衰竭。因此,要定期检查肾功能及尿常规。

2)消化系统:食欲减退、恶心、呕吐等颇为常见。有20%病人发生呕吐,严重者火应停止用药;偶有胃肠道出血者。

(2)其他不良反应;血栓性静脉炎、寒战与高热、血压降低、脸部充血、短暂耳前庭障碍等。偶可出现心律失常、胸痛、呼吸困难、痉挛或惊厥等,尤其在快速静滴时更易发生。鞘内注射可引起蛛网膜炎、背部及下肢疼痛、瘫痪、大小便失禁,故仅适用于严重脑膜炎和静脉给药不能完全控制的疾病。

三、抗菌药物的不良反应及相互作用

(一)磺胺类药物的不良反应与相互作用

1.不良反应

(1)心血管系统:磺胺所致的心肌炎,主要见于最老的磺胺,同时伴有周身性过敏反应,这种罕见的并发症是过敏所致。

(2)呼吸系统:有些病人应用磺胺后出现Loeffler氏综合征,少数病例当再用磺胺时,则再出现症状。

(3)神经系统:应用较新的磺胺类的药物时,偶可内陆头痛、思睡、思维敏锐性减低及其他精神异常的表现。也可发生神经炎,甚至神经炎或脑膜炎。

(4)消化系统:可发生恶心、呕吐及食欲不振,这常常是毒性所致。磺胺所致的肝损害有三型:肝细胞肝炎、肝细胞型伴不胆汁蓄积的混合型肝炎及慢性进展性肝炎可能伴有肝硬变。

(5)泌尿系统:有两种并发症,一种是在肾脏的集合管、肾盏、肾盂及输尿管内磺胺类药物的结晶形成;另一种为肾组织及血管的损害,如急性肾小管坏死、间质性肾炎、急性脉管炎、急性肾小球肾炎、急性肾衰与血清病综合征、周身性脉管炎或皮疹、还可能伴有肝毒理反应。自从应用新的及易于溶解的磺胺后,肾脏损害与其他不良反应一样,均已少见。

(6)造血系统;磺胺所致的溶血可能与下列一种或几种机理有关:

1)因为大剂量或肾疾病,药物排泄出减少而血中浓度升高;

2)后天获得性过敏,反应为Coombs试验阳性;

3)遗传性红细胞代谢异常,即6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏;

4)存在有所谓的红细胞内不稳定的血红蛋白,即血红蛋白Zurioh、血红蛋白Torino、血红蛋白H等。

(7)内分泌、代谢:应用大剂量时,可产生高氯血症代谢性酸中毒。磺胺可致低血糖症,从而产生了抗糖尿病的硫酰基尿素制剂。磺胺中毒时也可出现低血糖反应。引起低血糖的重要原因之一,是抗菌磺胺与硫酰基尿素化合物相互作用所致。

(8)皮肤;常见于皮疹,可能为过敏性的。多为丘斑疹而不是荨麻疹,其发生率约为1%~3%,儿童较少见。

(9)对下一代的影响:磺胺对人的早期发育没有什么影响,表现在妊娠期应用磺胺治疗后,对胎儿无毒性作用。但有些回顾性研究指出,在妊娠早期,母亲应用磺胺比未用的对照组,婴儿畸形率高,但即使有之,其致畸作用也是不强的。磺胺及水杨酸盐类均可引起婴儿核黄疸,以致与血浆蛋白结合很紧的胆红素置换出来,成为不结合的胆红素,游离的胆红素可进入组织内,形成胆红素性脑病。这些药物在妊娠最后3个月或授乳期不要应用。

2.相互作用磺胺与制酸剂合用,可减少吸收,碱性尿可增加磺胺的排出。甲糖宁与磺胺苯吡唑或磺胺二甲异恶唑合用,阁下低血糖。磺胺二甲基异恶唑可加强静注速效巴比妥类的麻醉作用,是由于二者竞争血浆白蛋白结合部位所致。

(二)喹诺酮类

喹诺酮类(Quninolones)是在萘啶酸的基础上发展起来新的抗菌药。目前上市用于临床的有:氟哌酸、甲氟哌酸、氟啶酸、氟嗪酸和丙氟哌酸等。

1.不良反应不良反应少,发生率约为3.8%~6.8%,主要有胃肠道反应、皮肤过敏,少数出现轻度神经系统反应(头痛、头昏、眩晕、震颤等),但可耐受;偶见白细胞减少、嗜酸细胞增多、肝酶短暂升高,非蛋白氮、血清肌肝上升者有0.1%~0.5%,故肾功能不良者慎用。氟哌酸大剂量应用时会发生晶尿症。丙氟哌酸可产生神经毒性,氟哌酸在极少数病人中可诱发癫痫发作,故慎用于有惊厥病患者。新喹诺酮类可引起未成年动物的软骨组织损害,导致软骨病,故不宜用于儿童和孕妇。老个易发生不良反应,用药应注意。

2.相互作用有报道应用本类药物同时口服氢氧化铝或氢氧化镁制剂,可降低丙氟哌酸的血浓度。本类药物为肝代谢酶抑制剂,能降低茶碱在肝内清除,使茶碱血浓度升高而出现毒性反应;同理亦不宜与口服抗凝药合用。

(三)呋喃类药物的不良反应及相互作用

1.不良反应

(1)消化系统:最常见的是恶心、呕吐和厌食等消化道反应,往往比较严重,常因不能耐受而被迫停药,这可能由于药物作用于中枢神经系统而引起,但也不能排除药物直接对消化道的影响。

(2)神经系统:在剂量过大或长期持续治疗或肾功能有损害时,可出现外周神经炎,表现为末梢感觉异常,严重疼痛,肌肉无力及腱反射消失等,这可能与干扰神经组织糖代谢有关。

(3)血液系统:先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者应用呋喃妥因后,可发生溶血性贫血,这可能与抑制谷胱甘肽还原酶有关。此外,偶可见肝细胞损害,胆汁淤积性黄疸和巨细胞贫血等。

(4)其他:偶见皮疹和药热等过敏反应,在一些年龄较大的患者能突然发生寒颤、咳嗽,呼吸困难等类似心力衰竭的症状,同时有嗜酸性白细胞增多,一旦发生应用立即停药,停药后数小时内往往可恢复。

2.相互作用与萘啶酸之间有拮抗作用故两药不能同时使用。

四、抗结核病药和抗麻风病药的不良反应与相互作用

结核病和麻风病同属分技杆菌引起的疾病。由于分技杆菌生长速度缓慢,可长时间处于相对静止状态,所以这两种疾病的病程发展往往是缓慢的。化学治疗时间需要长期用药是它们的特点。因此病人的合作情况、药物的毒性和细菌抗药性就成为治疗过程中的共同问题。对这两种疾病的治疗药物实际上有一部分是相同的。

(一)抗结核病药物抗结核药中疗效较高、毒性较低的有异烟肼、甲哌力复霉素、链霉素和乙胺丁醇,可作为第一线抗结核病药;对氨水杨酸钠、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、环丝氨酸、氨硫脲、紫霉素等疗效低或毒性较大,应列为第二线抗结核病药,用于对第一线药物耐药菌感染和复治的病人。在我国,鉴于当前药品生产的实际情况,暂将对氨水杨酸钠保留作为第一线药物,把甲哌力复霉素、乙胺丁醇列入第二线、随着制药工业的发展,这种情况将会改变。

异烟肼(雷米封,Isoniazid,INH,Rimifon)

(1)不良反应

1)神经系统:如果不同时服用维生素B6,外周神经炎的发生率相当高,每日剂量6mg/kg时发生率约为20%。可引起失眠和精神兴奋等中枢神经系统症状,严重者可致抽搐、昏迷和中毒性精神病。

2)肝损害;较大剂量或较长期应用可致肝损害,严重者肝呈多叶性坏死。年龄愈大发生率愈高。有报道20岁以下病人中发生肝损害者极少,20~34岁者发生率为0.3%,50岁以上者为2.3%;服用该药的病人中,有12%可见血浆转氨酶活性增高。发生肝损害的机理不明,近年有人提出这一毒性可能与本品代谢产物乙酰肼对肝细胞的损害有关,故快乙酰化者可能更易受损害。老年和原来有肝病者应慎用。

3)过敏反应:常见的有皮肤疹、药热、偶见粒细胞缺乏、视神经炎、排尿困难等。与吡嗪酰胺和乙硫异烟胺可能有交叉过敏反应,应予注意。

(2)相互作用:此药与其他单胺氧化酶抑制剂合用,可导致神经改变伴有色觉障碍及罕见的其他视力紊乱或弱视,与苯妥英钠合用更易产生头晕,动作不协调及过度镇静的症状。应避免与富含酪胺的食物共食。

(二)抗麻风病药抗麻风病药物中疗效较好、经验较多、应用最广的是砜类药物-氨苯砜;其他如丁氨苯脲、麻风宁、氯苯吩嗪等对麻风病亦有一定疗效。

氨苯砜(苯丙砜Dapsone,DDS,Phenprofone)

(1)不良反应

1)血液系统:较常见的不良反应是溶血和发绀。每日用氨苯砜100mg,有25%的病人可产生贫血,G-6-PD缺乏的患者尤易发生。

2)消化系统:有时出现恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道症状。

3)其他:皮疹、药热、头痛、失眠、中毒性精神病等,停药后可恢复,剂量过大还可引起肝损害和剥脱性皮炎。在治疗早期呀增量过急,患者可发生麻风症状加剧的反应(麻风反应),一般认为是机体对菌体裂解产生的磷脂类颗粒的过敏反应,可能是预后良好的表现。

(2)致畸性:有致畸性,孕妇忌用。

五、抗病毒药物的不良反应及相互作用

金刚胺(金刚烷胺,三环癸胺,AmantadineSzmmeterl,Virofral)

(1)不良反应:毒副作用较小,但每天用量超过2000mg时出现注意力不集中、头痛、激动、震颤、失眠、嗜睡、幻觉、语言不清、运动失调等,偶可致恶心、呕吐、腹泻、便秘、口干和皮疹、严重者可致体位性低血压、尿潴留甚至惊厥。忌用于驾驶员及精细、机敏工作者,对于中枢神经系统疾病(帕金森氏病除外)、老年脑动脉硬化、癫痫患者及妊娠(致畸)或授乳妇女(从乳汁排出)宜慎用或不用。

(2)相互作用;与解热止痛药并时应注意退热作用可能增强。与酒精并用时中枢神经抑制作用加剧,易引起醉酒。皮质激素抑制机体免疫反应,虽可减轻病毒感染的中毒症状,但不利于清除病毒,两者并用时应慎用。

六、抗寄生虫药物的不良反应与相互作用

(一)抗疟药

在抗疟药中,氯喹、伯氨喹和乙胺嘧啶仍然分别是目前控制疟疾症状发作,防止疟疾复发和传播以及预防疟疾的首选药物。我国创造的咯萘啶疗效与氯喹相当,也可用于脑恶性疟疾的抢救。我国从青蒿中分离出有效成分青蒿素抗疟作用快,副作用轻微,且对耐药虫株有效,但复发率高为其缺点。近年研究的哌喹及甲氟喹等均是治疗耐药虫株感染的重要药物。新近报道的硝喹,副作用轻微而抗虫谱广,值得重视。

1.氯喹(氯喹啉Chlorquine)

(1)不良反应;一般不良反应有头昏、头痛、乏力、胃肠道反应、皮肤瘙痒、耳鸣等。饭后服用可减轻。但剂量较大,用药时间较长,可出现严重的毒性反应,宜注意。

1)视网膜损害;在视网膜内有高浓集,约80倍于肝浓度,因此,大剂量久服可致视网膜损害,早期可见暗适应减退和色觉障碍,随后出现中心性暗点,视力大受影响。严重者出现视网膜动脉收缩,水肿及视野缩小,则较难恢复。此反应可能与本品影响蛋白质合成,抑制巯基酶活性,从而干扰视网膜维生素A代谢有关。

2)心脏抑制:对心肌和传导系统有抑制作用,严重时可发生阿-斯综合征,因此不宜静脉推注。由于肌内注射吸收迅速,特别对小儿危险性更大,除非必要时一般不宜肌注。

3)皮肤反应:可出现皮肤干燥、瘙痒皮疹、甚至剥脱性皮炎。有牛皮癣者慎用。

4)其他:长期服用本品的孕妇出现胎儿视网膜和第八对脑神经损害。因此孕妇慎用。偶见白细胞减少。

(2)相互作用:不宜一保泰松并用,因两者均可引起皮肤反应;不宜与单胺氧化酶抑制剂并用,以免增加毒性;宜与氟羟强的松龙合用、因易致剥脱性红皮病;据报道,与奎宁并用治疗恶性疟可致拮抗;氯喹同类药物(氨酚喹、羟基氯喹等)能抑制氯喹代谢,二者并用时可使氯喹血中浓度增高。

2.伯氯喹(伯喹,伯氯喹啉,Primaquine)

(1)不良反应

1)消化系统:毒性较其他抗疟药大。若每日剂量达到30mg(盐基),易发生倦乏、头昏、恶心、呕吐、腹痛等不良反应,停药后可消失。

2)造血系统:少数特异质者可发生急性溶血性贫血,临床表现有黄疸的酱油色尿,这是由于患者红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD),影响了红细胞内的递氢过程,导致还原型谷胱甘肽生成减少,从而使红细胞不能抗御伯氨喹的羟化代谢产物的氧化破坏而发生溶血,还可出现高铁血红蛋白血症,有紫绀、气紧等缺氧症状,可静脉注射美蓝1~2mg/kg解救。少数患者还可出现粒细胞减少或缺乏。

3)孕妇忌用,急性细菌和病毒感染及糖尿病者慎用,因这些疾病可增加溶血。

(2)相互作用:不宜与其他具有溶血作用或抑制骨髓造血作用的药物合用,不宜与氯胍合用,因能抑制本品代谢失活而增加其毒性。

3.奎宁(金鸡钠霜,Quinine,Chinine)

(1)不良反应

1)神经系统:大剂量易致第八对脑神经及视神经损害,严重者可有耳聋、眩晕、复视、视野缩小出现暗点。有耳聋、前庭障碍、视神经炎者禁用。

2)心血管系统:有抑制心脏作用,静脉推注易致休克,不宜采用;静脉滴注亦宜密切注意观察血压变化;肌肉注射可引起组织坏死,必要时采用深部臀肌注射。

3)造血系统:少数特异质者可发生急性溶血反应,宜注意。

4)其他:霉素性较大,成人口服致死量约为8g,每日用量超过1g,或用药较久,常出现耳鸣、眼花、头痛、恶心、呕吐及视、听力减退等金鸡钠反应,停药后常要恢复;高敏性者即使小量亦可出现上述症状,宜加注意。

5)致畸性:大剂量有致畸和兴奋子宫平滑肌作用。

(2)相互作用:1)常与伯氨喹或乙胺嘧啶合用时,以获得根治和增强防治耐药虫株效力。2)不宜与氨基糖甙类抗生素、呋喃苯胺酸、利尿酸并用,以免增强对第八对脑神经的损害。

4.青蒿素(青蒿素Artiannuin,Artemisinin)

(1)不良反应

1)消化系统:不良反应很少,3.4%的病例可出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等消化道症状。

2)造血系统:个别人偶见一过性转氨酶升高及皮疹。

3)其他:肌注部位较浅时,易致局部疼痛和硬块。

(2)相互作用:与甲氧苄氨嘧啶并用有增效作用,并可减少近期复发。

(二)抗阿米巴及抗滴虫药

治疗阿米巴病药物根据治疗效果可分为肠内抗阿米巴病药,肠外抗阿巴病药及肠内外抗阿米巴病药三类。在肠内抗阿米巴病药中,巴龙霉素毒性最低,是治疗急性阿米巴痢疾及带包囊者的常用药物,但有产生亚急性髓鞘视经病变危险,故国外近年有用副作用轻微的二氯散糠酸酯来取代的趋势。肠外抗阿米巴病苰中,氯喹由于疗效显着,毒性低于依米丁,仍然是治疗阿米巴肝脓肿的重要药物。肠内外抗阿米巴病药中,甲硝唑由于毒性低,疗效高,口服方便,适应范围广,不产生耐药性,因此,是治疗阿米巴的首选药物,也是治疗阴道滴虫病的首选药物。依米丁由于毒性大,已较少用于阿米巴肝脓肿,有时用于重症急性阿米巴痢疾,其同类药物去氢依米丁毒性稍低;近年报道的哌硝噻唑对治疗阿米巴肝脓肿,阿米巴痢疾及滴虫病均有国佳疗效,值得重视。

甲硝唑(甲硝基羟乙唑、灭滴灵、灭滴唑)

(1)不良反应

1)消化系统:常见副作用有食欲不振、恶心、上腹不适、腹泻和腹痛。

2)泌尿系统:有些病人尿呈红棕色,口中常有刺鼻金属味。少数病人有荨麻疹、瘙痒、膀胱炎困难,对白色念珠菌无效,且可使白色念珠菌病加重,

3)神经系统:对神经系统有毒性。偶见肢麻木、感觉异常、恢复较慢、且不完全,治疗期间如出现济失调或其他神经症状的应停药。有神经系统疾患者禁用。

4)造血系统:偶见白细胞减少。有血液疾患者禁用。重复疗程前应做白细胞计数。

5)致畸性;在接受治疗患者尿中发现有致突变活性。因此,妊娠3个月以及哺乳期妇女应避免应有应用。

6)其他:治疗期间饮酒者可出现头痛、潮红、呕吐和腹痛等类似戒酒药双硫醒(Disulfiram)所致的症状。有些病人出现舌苔、舌炎和口腔炎,可能与此有关,宜注意。

(2)相互作用:治疗阴道滴虫病时不宜并用土霉素,以免影响疗效。

(三)抗血吸虫病药

治疗血吸虫病药可分为有锑化合物与非锑化合物与非锑化合物两大类。吡喹酮是吡嗪异喹啉衍生物,1977年报道其用于抗寄生虫虫具疗效高、疗程短、不良反应少、服用方便的抗虫谱广等优点,已成为当前治疗血吸虫病的首选药物。不良反应有:

(1)心血管系统:成年患者服药后大多心率减慢,儿童多数心率增快,偶见T波低平等心电图改变。

(2)其他:副作用轻微而短暂。主要有头昏、头痛、乏力、恶心、腹痛、腹泻等。少数出现低热、瘙痒、皮疹等过敏反应,个别有血清转氨酶升高。

(4)抗肠虫病药

抗肠虫病药包括抗蛔虫药、抗晓虫药、抗钩虫药和抗绦虫药。早期多应用天然植物药或其有效成分如山道年等。由于新药研制不断取得成绩,过去疗效低,毒性大的药物已逐渐被淘汰。近年来,高效低毒的广谱抗肠虫新药相继出现,如咪唑类、嘧啶类等,它们多能对一种以上的肠道寄生虫有较强的驱杀作用。

1.左旋咪唑

(1)不良反应

1)神经系统:少数患者偶有眩晕、头痛、失眠。

2)消化系统:少数可出现恶心、呕吐、腹痛或引起轻度肝功能变化。

3)其它:妊娠期早期和进行性肝、肾患者禁用。

(2)相互作用:切勿与四氯化碳等脂溶性药物同服,以免增加毒性。

2.哌嗪(哌哔嗪、Piperazine)

(1)不良反应

1)消化系统:此药毒性低,偶可发生恶心、呕吐、腹痛、腹泻。

2)过敏反应:过敏患者可发生湿疹样皮肤反应、流泪、流涕、咳嗽及支气管痉挛,一般反应率为1%~4%,不需停药症状可消失。

3)神经系统:剂量大超过6g时,可能发生眩晕、震颤、乏力,共济失调、健忘,脑电图不正常、甚至有癫痫发作及视觉障碍等神经症状,严重时可致呼吸麻痹。

(2)相互作用;肾功能不良者药物排泄减慢,应减少剂量。大剂量时可增加氯丙嗪的作用。与噻嘧啶有拮抗作用。

七、作用于中枢神经类药物的不良反应与相互作用

(一)中枢兴奋药

咖啡因不良反应

1)心血管系统:大量服用咖啡因者可能与急性心肌梗死发病有关。另外可此起快速性心律失常和早搏。

2)神经系统:大剂量咖啡因可引起不安、失眠、神经过敏及震颤;也可产生类似焦虑性神经官能症的症状。

3)消化系统:大剂量咖啡因可致恶心及呕吐,咖啡因是胃酸分泌的强刺激剂,并可使十二指肠溃疡加重。

4)内分泌、代谢:咖啡或等量的咖啡因肌注,使血中游离脂肪酸增多。这可能由于咖啡困所致的应激作用。

5)对下一代的影响:大量服用咖啡因,自发流产,死胎及早产的发生率高,胎儿先天畸形发生率增大。

(二)麻醉镇痛药

目前有20多种治疗上使用的镇痛制剂属于麻醉镇痛药,使用的最广泛的是吗啡、哌替啶、美沙酮。通常用于镇咳的阿片生物碱也属于这一类。海洛因(一个吗啡的衍生物)在医疗上的应用有限,绝大多数国家已完全禁用。

吗啡

(1)不良反应

1)心血管系统:吗啡阴断血管的交感神经并兴奋迷走神经核。通常,在临床上无任何重要性,但如病人突然站立,由于外周血管扩张而产生的体位低血压,能使患者眩晕甚至昏厥,通常,吗啡不改变心输出量或心脏收缩频率。但有些病人可能产和轻度的心搏徐或心动过速。在缺血性心脏病例中吗啡可减少心脏的作工和氧耗。应用降压药物或吩噻嗪类药物的病人,患心肌梗塞的或血容量减少的病人,如使用吗啡会使动脉压进一步下降。

2)神经系统:能抑制呼吸活性,即使给予人体以治疗剂量的盐酸吗啡也会损害呼吸的所有功能(频率、深度和分钟通气量),呼吸频率的改变最为明显,呼吸功能正常的病人使用治疗剂量的吗啡后出现的呼吸损害通常没有危险性,但对于有呼吸器官疾病的病人或者和其它药物合用时,凶险性分明显增加。

3)消化系统:吗啡对胃和肠道平滑肌有直接作用,但使括约缩而使纵向肌紧张性减弱,导致肠道分节增加而蠕

■[此处缺少一些内容]■

7)戒反应:长期使用麻醉镇痛药的成瘾病人突然停药后戒断症状尤为显著。吗啡戒断综合征可以下述各种征象和症状的合并形式出现:

①植物神经系统机能亢进。交感神经系统兴奋,其表现为:流泪、流鼻水、出汗鸡皮、瞳孔散大、血压升高、心率增加和体温升高。

②副交感神经系统机能亢进,其表现为:呕吐、腹痛和腹泻。

③精神兴奋性增强:可能出现惊恐、不安、打呵欠、震颤和腹泻。

④肌肉和关节疼痛。

(2)相互作用:如果同时使用催眠药、全身麻醉药、神经安定药或其它能减弱传入冲动对呼吸神经元激活作用的药物,则镇痛药对呼吸的抑制作用明显增强。酗酒者给予吗啡就特别危险;当血液中有高浓度的酒精时,即使小剂量吗啡(0.3~0.4mg)也可能致死。当病人还处于肌肉构驰药后作用的影响下,给予吗啡也会使呼吸抑制作用增强。因为麻醉镇痛药除了抑制对呼吸中枢的传入冲动外,也能损害呼吸的传出(运动)神经支配。单胺氧化酶抑制剂能增强麻醉镇痛药的作用,引起惊恐、精神错乱和严重的呼吸抑制。吩噻嗪衍生物能增强吗啡对中枢神经系统的抑制作用。这些制剂与吗啡合用时,能导致血压明显下降。吗啡能减弱利尿药的作用。

(三)抗精神病药的不良反应与相互作用

抗精神病药(Antipsychoticdrugs)又称强安定药(Majortranguilizers)或精神松驰药(Neuroleptics),主要用于治疗精神分裂症或其他精神病,近年来发展很快,新药品种很多,现临床应用的除吩噻嗪类外,尚有硫杂蒽类、丁酰苯类等。常用的药品有;氯丙嗪、氟奋乃静、甲硫哒嗪、氟哌啶醇、氯氮平等。

1.不良反应这类药物阻滞中脑边缘系统、锥体外系统(苍白球、纹状体)以及丘脑的多巴胺能受体。因之,这类药物不仅影响行为,而且也有锥体外及神经内分泌改变如男子女型乳房、乳溢、无月经及体重增加。此外,大多数抗精神病药,都具有抗胆碱能作用而出现视力模糊、口干、使秘等。肝碱能活性相对减低及纹状体黑质系统对多巴胺高敏感,则发生迟发的运动障碍。几乎所有的这类药物均阻滞α-肾上腺素受体,因而出现低血压。这类药物的镇静作用,对焦虚不安的人是有用的,但对其他人则成不良反应。最常见的有精神错乱,这较易见于老年人,伴有兴奋、幻觉及定向能力障碍。在用药的早期对骨髓的直接毒性作用可导致粒细胞缺乏症,表现为发热。中毒性心肌病为迟发的不良反应。以往使用吩噻嗪可诱发胆汁积性黄疸,后来罕见,这可能由于化合物特别是氯丙嗪不纯之故。也可诱发皮炎,甚至有致癌作用,在一定的鼠类用吩噻嗪类可诱发自发性乳腺癌,这可能与催乳激素浓度升高有关(精神松驰药可使催乳激素浓度增高。)

(1)心血管系统:氯丙嗪及其他抗精神病药可导致低血压,特别是体位性低血压是与剂量有关。氯丙嗪阻滞血管的α-肾上腺素受体,同样,对患嗜铬细胞瘤病人的血压也易受影响而下降,故注射精神松驰药是凶险的。

(2)呼吸系统:吩噻嗪类可使通气受抑制,这可能由于中枢性的兴奋减弱;在慢性气道阻塞的病人,这种作用明显。氟哌啶醇(Ha-loperidol)似较安全,但氟哌啶有减弱芬太尼的呼吸抑制作用。

(3)神经系统:应用抗精神病药后,可发生下列的锥体外系综合征;它们的临床表现、发生率、出现的时间、病理生理变化及治疗均不相同。

1)张力障碍:服药后几小时内突然出现运动症状,哪眼球旋动危象、肢体或轴或性张力障碍(包括)或它们合并出现。儿童及年青个特别易于发生。张力障碍是暂时性的,在几小时或两天内不用特殊治疗即可消失。

2)静坐不能(静坐恐怖)症:可能在用药后几天内出现,许多病人的症状可自然消失,或增加所用药物的剂量后才消失。

3)帕金森综合征:表现为运动功能减退、强直或震颤,分别的或综合出现,并且比其他锥体外系反应常见。

4)迟发性运动障碍:发生在治疗后几周、几个月甚至几千年,主要影响口面部肌肉伴有口唇咂嘴、舌及咀嚼运动。偶而出现更广泛的运动如舞蹈动作。这种不良反应,在大多数病人中是不可逆转的。发病的机理尚不明,可能是抗精神病的长期抑制作用,致使纹体发生超敏感现象。

5)亚性综合征(malignantsyndrome):是抗精神病药的锥体外系及植物神经作用的复合表现,是抗精神病药治疗最严重的并发症。临床表现为严重的运动功能减退性强直,伴有高热、苍白、肺充血、高血压及心动过速,偶尔最后发生昏迷及死亡。

(4)消化系统:多数抗精神病药具有抗毒蕈碱样作用,可减弱肠运动及分泌,后者又可导致粪便嵌塞或无力性肠梗阻;这种不良反应主要见于与抗毒曹碱药合用之时。长期以来考虑氯丙嗪对肝脏有毒性作用,有许多报告初始为胆汁郁积性黄疸,以且有报告由于脂肪族的吩噻嗪及噻吨致有肝细胞损害。对肝脏的作用可能仅表现为生化方面的变化或临床上有不同程度的黄疸。

(5)泌尿系统:由于这类药物明显的抗毒蕈碱作用,影响副尿肌的收缩,可产生尿缓、尿潴留或尿过多性失禁等不良反应,老年男性更易于发生。

(6)造血系统:长期应用氯丙嗪的病人对5-羟色胺的血小板聚集反应增强,阿司匹林可防止这种反应,这些病人30%~50%可产生抗核抗体及红斑狼疮细胞。

(7)特殊感官:应用吩噻嗪或噻吨治疗可出现视力模糊,这与抗毒蕈碱作用有关,可致睫毛肌麻痹及瞳孔扩大。它们也可促成或加重窄角青光眼,但是罕见。通常的剂量对眼的胆碱能的阻滞作用是轻微的,一般不致有过多的凶险性。但有窄角青光眼史或家族史的病人,禁用这些药物。氯丙嗪及吩嗪对含有黑色素的组织有高度亲和力,因之在视网膜色素上皮细胞内的浓度高,可致有中毒性视,网膜病。

(8)皮肤:吩噻嗪的皮肤反应为剥脱性皮炎、多形性红斑及对日光过敏。大剂量抗精神病药对日光的反应颇似日晒的加重。

(9)对下一代的影响:吩噻嗪及噻吨可通过胎盘,在胎儿的浓度较高,但其凶险性不大。

(2)相互作用抗精神病药与其他药物的相互作用分述如下:

(1)肾上腺素:吩噻嗪阻滞或逆转肾上腺素及其他拟交感神经药的某些作用。

(2)酒精:抗精神病药加强酒精对中枢神经系统及呼吸的抑制作用。

(3)抗酸药:这些药物与氯丙嗪(及其他吩噻嗪类)形成复合物,减低它们在胃肠的吸收。

(4)抗凝剂:吩噻嗪干扰抗凝剂在肝内的破坏,增强抗凝剂的作用。

(5)抗抑郁药:氟奋乃静、氟哌啶醇及氯丙嗪干扰丙咪嗪的代谢,而噻吨类、三氟噻吨无此作用。奋乃静也干扰去甲替林的代谢,致血浆中浓度低。

(6)降糖药:吩噻嗪可致有高血糖症,因之它们可干扰对糖尿病的控制。

(7)β-阻滞剂:心得安可加强抗精神病药的心脏作用。

(8)皮质类固醇:吩噻嗪使肠蠕动减慢,可加台皮质类固醇的吸收。

(9)地高辛:吩噻嗪加强地高辛在肠道内的吸收。

(10)胍乙啶:吩噻嗪抑制神经元的摄取机理,致使肾上腺素能神经元阻滞剂胍乙啶的降压作用减低。

(11)左旋多巴:吩噻嗪减弱左旋巴的抗帕金森作用。

(12)锂盐:抗精神病药对锂治疗的干扰尚有争论,它们可以加强锂的作用,也有资料指出使锂的排出增多。有些报告提示锂与氟哌啶醇或甲硫哒嗪相结合,有毒性作用。

(13)麻醉镇痛剂:抗精神病药可加强这些药对中枢神经系统及呼吸的抑制作用。口服避孕药等含有雌激素的药物可进一步促进吩噻嗪所引起的刺激催乳激素分泌的作用。

(14)苯妥英钠;由于抗精神病药诱导肝酶,通常是降低苯妥英钠血清浓度,但有时是使之升高。异丙嗪:它可能拮抗抗精神病药的一些特异性作用,其机理及临床意义均不明。

(15)镇静济:抗精神病药可加强具有中枢神经系统抑制作用的其他药物的镇静作用。但长期应用苯巴比妥治疗,可诱导肝微粒体氧体酶,使血清中抗精神病药的浓度降低。

(16)度冷丁:氧丙嗪阻碍度冷丁代谢产物的排除,二者合用可致有明显的嗜睡,并使收缩压及舒张压下降。

(17)咖啡及茶:抗精神病药放在咖啡或茶内则发生沉淀,此沉淀很稳定,加入氯氧化钠或盐酸煮沸此沉淀,并不能完全溶解,这样则影响药物的作用。氟奋乃静的沉啶作用比氟哌啶醇为强,临床上应用前者的浓度(4mg/ml)比后者(2mg/ml)为高,可能是因此之故。

(四)抗焦虑药(弱安定药)

抗焦虑药(antianxietydrugs)主要是抑制神经元之间的通路。这种抑制作用在边缘系统最为明显。这类药物的安定作用弱,因之又名为弱安定药(minortranvuilizers),它对精神病人无效,但可稳定情绪,减轻焦虑及紧张状态,改善睡眠,此外尚有肌肉松驰作用。这类药物不引起锥体外系症状,长期应用可产生习惯性,亦可成瘾,突然停药可产生停药症状。常用的药物为苯二氮蕈类。

1.不良反应常见共济失调、协作不能、精神错乱及中枢神经系统的作用,尤其是老年。曾见有急性兴奋状态及幻觉,甚至惊厥。此药能否成瘾尚不明。长期大剂量应用,可发生药物依赖性,但罕见。

(1)心血管系统:静注此药时可发生短暂的低血压,大者是由于注射太快。

(2)神经系统;这类药物均影响运动及精神功能,致使灵敏性减低及反应时间延长。所用剂量在通常的剂量以下,即可出现这些现象而病人尚不自觉,易招致祸或意外。

(3)消化系统:偶可发生口腔干燥或唾液分泌过多,也能出现便秘。

(4)泌尿系统:应用安定可发生排尿困难。

(5)内分泌,代谢:新生儿可出现体温降低,而在老年人是罕见的。

(6)对下一代的影响:苯二氮蕈类的致畸作用尚有争论,尚不能证实在妊娠期间,特别是妊娠头3个月最好避免用这类药物。授乳期母新应用这类药物可分泌到乳汁内,而婴儿所获得得的剂量不足以引起不良反应。但应注意,由于这类药物代谢缓慢,摄入小剂量也能引起蓄积而出现不良反应。新生儿可发生思睡及不能固定地吃奶。

2.相互作用酒精可加强这类药物的作用,严重时可导致死亡。吸烟越多的人越不常见这类药物所致的思睡。随着年龄的增长思睡的不良反应越常见。吸烟增加这些药物的代谢率,而年龄增长可减低代谢率,安定可使阿米替林的代谢清除率减低,阿米替林和稳定状态血浆浓度及t1/2均增加。安定与去甲替林的相互作用尚不争论。苯二氮蕈类与其它三环抗抑郁药也易发生相似的作用。安定阻碍三环类药物使抑郁病人的症状改善,但不影响电休克治疗的效果。氯羟安定与息疟定相互对肝脏有毒性作用。抗毒蕈碱药及腹部放射治疗使苯二蕈类的吸收减少。

(五)抗抑郁药

三环类抗抑郁药三环抗郁药(Trichyclicantidepressivedrugs)的作用是阴滞突触的神经介质去甲肾上腺素(NA)及5-羟色安(5-HT)的再吸收。三环类药物对α-肾上腺素受体有阻滞作用,并且也影响乙酰胆碱及组织胺。三环抗抑郁药中应用最广泛的是阿米替林及丙咪嗪,还有多虑平,氟丙咪嗪,胺丙吲哚,托拉唑酮、麦普替林、半皮色林等。

(1)不良反应:这类药物的许多不良应用是由于NA蓄积的结果,这种蓄积表现于肾上腺素能突触及整个身体的影响。NA的再吸收受抑制,将使心肌NA排空而导致循环中儿茶酚胺浓度升高。同时由于三环类药物的抗胆碱能及奎尼丁样作用,将产生心率、心律及传导紊乱,并常见地高血压及心肌功能不全的病人。大剂量则这些反应加重,导致危及生命的心律失常,传导紊乱及心脏-呼吸受抑制伴有低血压,甚至发生心脏完全阻滞。这些药物的抗胆碱能作用也可产生口干、出汗、排尿障碍、便秘、眼花、激动及意识不清。大剂量则出现幻觉、肌挛缩、抽搐及昏迷。剂量超过1.0g则严重中毒,2.0g以上常可致死。三环类抗郁药罕见变态反应,但有发生胆汁郁积性黄疸及粒细胞减少症。变态反应表现为皮疹、荨麻疹及皮肤血管炎、尚未见有致癌作用的招待。

1)心血管系统:三环类抗抑郁药物干扰心率、心律及心肌收缩力,是通过不同的机理,包括抗胆碱能作用,干扰突触前神经元对NA的再摄取,直接抑制心肌及由于药物的新脂性及表面活性而改变细胞膜的通透性。最常见的改变是窦性心动过速。心电图改变为P-R,QRS、及Q-T间期延长,T波平坦或倒置。还见有H-V间期延长。这些所见颇似奎尼丁及普鲁卡因酰胺的作用,并可导致房室或束支传导阻滞,也易诱发室性异位搏动如心动过速或颤动。应用适当剂量的三环抗抑郁药治疗的病人中,20%发生明显的体位性低血压,这种作用与药物在血浆中的浓度并不一致。

2)神经系统:有时可出现精神病性或精神性反应,如共济失调,静坐不能、语言及活动能力低下、梦态及记忆紊乱。

3)消化系统:可见变态反应性胆汁蓄积性黄疸。

4)泌尿系统:常,见有某些程度的尿潴留,但临床并无问题。

5)造血系统:可见粒细胞缺乏、溶血性贫血。

6)内分泌、代谢:同是应用抗抑郁约及精神病药治疗,可使体重增加,部分是由于精神状态改善,但也有生理作用在内。

7)特殊感官;三环类抗抑郁药可诱发窄角性青光眼。

8)皮肤:可出现皮肤血管炎、皮疹及荨麻疹,可能由于过敏反应。

9)对下一代的影响:由于三环类药物的肾上腺素能及抗胆碱能作用通过胎盘所致,因此在围产期及妊娠期应避免使用这些药物。

(2)相互作用:常合用三环类药物与单胺氧化酶抑制剂治疗顽固病人,是危险的;全可致高热,可能与5-HT的含量升高有关。单胺氧化酶抑制济不能与反苯环丙胺(Tranylcypromine)、丙咪嗪或氯丙咪嗪合用,因为易发生中毒性相互作用。

1)三环类药物与拟交感神经的相互作用最为凶险,可导致严重的高血压。丙咪嗪可使苯肾上腺素(新福林)的作用增强2~3倍,去甲肾上腺素增强4~8倍,但对异丙肾上腺素却无影响。

2)三环类药物与乙醇合用可使作用减弱,但尚有争论。

3)三环类药物与吩噻嗪合用治疗抑郁伴有焦虑的病人是否疗效更好,意见并不一致。三环类药物与甲硫哒嗪合用特别危险,因为二者均对心脏有毒性作用。奋乃静、氯丙嗪及氟哌啶醇都干扰丙咪嗪的代谢。奋乃静使去甲替林的代谢产物从尿中排出的总量减少,减少血浆的代谢产物浓度,而增加未变化药物的水平。

4)丙咪嗪及其他三环类药物的抗胆碱能作用使胃肠运动减慢,足以干扰各种其他药物的吸收,尤以氯丙嗪最为明显,因为它大部分停留在肠管时进行代谢。

5)利它林(Ritalin)与三环类药物对情绪有相互协同作用,因为利它林干扰丙咪嗪的代谢,导致血中丙咪嗪浓度升高,合用时应注意。

6)三环类药物也使节后阻滞药发胍乙啶、利血平、要乐宁及α-甲基多巴的降压作用逆转,使血压失去控制。应用降压药使血压稳定的病人,突然停用三环类药物可引起严重的低血压。

7)三环类药物干扰口服抗凝药物的代谢,并可增加它们在血清中的浓度,延长它们的t1/2达300%

(六)抗癫痫药

抗癫痫药治疗过程中出现一些并发症,有时还难以明确是药物的特异性不良反应,还是原病的表现。应当根据每个病人具体情况进行分析判断。

1.不良反应

(1)神经系统:苯妥英钠、扑痫酮、苯巴妥及酰胺咪嗪中毒时,可见有扑翼样震颤,有时伴有自发的肌阵挛性反射,而无其他小脑中毒征候。

(2)消化系统:应用抗癫痫药治疗的病人的血浆酶,仅谷酰胺转肽酶常长高。这仅是代表酶的合成增多而不是肝损害。长期用药治疗的病人肝活检,有时看到肝细胞有很轻度的灶性坏死及炎症。

(3)造血系统:苯妥英钠、苯巴比妥及扑痫酮均可干扰叶酸盐的吸收或代谢,或二者均受干扰,它们对抗叶酸盐的吸收,代谢或与蛋白结合。抗癫痫药所致的巨幼红细胞改变,也与它们对叶酸的作用有关。

(4)内分泌、代谢:苯妥英钠、苯巴比妥或酰胺咪嗪可使血清中总的甲状腺素、游离甲状腺素及三磺甲状腺素氨酸明显减低,也有人认为苯妥英钠可通过激素取代血清结合蛋白后,结果增加更新率,而使血清中甲状腺素浓度减低,各种抗癫痫药对甲状腺素的作用不一样,联合用药的作用比单独用药为小。苯妥英钠或其他抗癫痫药均不能改变TSH的浓度或产生甲状腺功能低下。苯妥英钠及苯苯巴比妥可使血清中钙、磷酸盐明显减低,而碱性磷酸酶增多。

(5)对下一代的影响;最常见的畸形为唇裂及腭裂,其次为先天性心脏病及骨骼畸形。偶有报告发生头小、精神不正常、指及指甲发育不全、青光眼、肾缺损及胃肠缺损。

2.相互作用抗癫痫药物间的相互作用:硫噻嗪、扑痫酮可使苯妥英钠、苯巴妥、苯丁酰脲的血药浓度升高,而酰胺嗪可使苯钠、丙戉酸盐,苯妥英钠可使扑痫酮安定,苯巴比妥可使氯硝安定、扑痫酮可使酰胺咪嗪的血药浓度下降;氯硝安定、安定对苯妥英钠的血药浓度影响不定。抗癫痫药与其他药物的相互作用:苯胺英钠使皮质醇、地塞美松及避孕药的血清浓度减低;苯巴比妥使维生素D及灰黄霉素,扑痫酮使保太松及安替比林,酰胺咪嗪使奎宁的血清浓度减低;苯丁酰脲(Pheneturide)使去甲替林、氯丙嗪、强力霉素、洋地黄甙、甲双丙吡酮(Metyrapone)、乙醇使苯妥英钠的血清浓度减低。异烟肼、氯霉素、双香豆素、苯吡氨醇(Phenyramidol)、戒酒流、保太松、磺胺异恶唑、水杨酸及降压嗪(Diajoxide)使苯妥英钠的血清浓度升高。异烟肼扑痫酮的血清浓度升高。

3.苯巴比妥(鲁米那PhenobarbitalLuminal)

(1)不良反应

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5)依赖性:长期应用后一部分病人可产生依赖性的成瘾性,成瘾后突然停药可出现戒断症状,表现兴奋不安、恶心、呕吐、震颤、焦虑、癫痫样症状以及视力障碍,重者可危及生命。已成瘾者,不可突然停药,应逐渐减量,或改用其他催眠药,以防止戒断症状的发生。

(2)相互作用

1)苯巴比妥为肝酶诱导济,与催眠药或镇静药合用,或饮酒,都可增强本药中枢抑制作用。故合用催眠镇静药时,应适当减量;用药期间应禁酒。

2)与肝药酶抑制药或单胺氧化酶抑制药合用,都能使本药代谢减慢,作用增强,故在合用时应适当减量。

3)水溶液不稳定,溶液不易贮存,溶液pH为9.7,与pH值较低的药物混合有沉淀析出,故最好不与其他药混合注射。

八、麻醉药的不良反应与相互作用

(一)全身麻醉药

吸入麻醉药吸入麻醉药有两种:一种是挥发性液体,如乙醚、氟烷等;另一种是气体,如氧化亚氮。

(1)乙醚(DiethylEther)

1)不良反应

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①心血管系统:易引起心律失常,氟烷全麻时应禁用肾上腺素或去甲肾上腺素。

②消化系统:能抑制肝功能,但停药后可恢复。原有肝病的患者,或肝功能正常者反复应用氟烷麻醉,有时可引起严重的肝扣害。所以重复用药至少不要短于3个月,能延长到6个月更好;而且必须查明,在氟烷第一次麻醉过程中,以及在恢复期间,病人应全无不良反应,更没有肝肾功能不全的发生。

③禁忌证:剖宫产、心功能不全、休克或心律失常;急慢性肝脏疾病、胆疾病以及肝胆外科手术,应慎用或禁用。

2)相互作用:与利血平、六甲铵等降压药有氯丙嗪有明显的协同作用,能产生严重的低血压。为防止意外,最好在麻醉前10~14天停用利血平等药物。与左旋多巴合用可能致心律失常。

(二)静脉麻醉药

静脉麻醉药为非挥发性的全麻药,主要由静脉给药。与吸入麻醉药相比,排出较慢,麻醉深度不易掌握,临床上一般通过注射速度加以调节。目前常用的静脉麻酸药有硫喷妥钠、氯胺酮。此外尚有γ-羟基丁酸钠、安泰酮、神经安定镇痛合剂(英诺佛)、普尔安、甲苄咪唑、吗啡及安定等。

1.硫喷妥钠(SodiumThiopental,SodiumPentothal)

(1)不良反应

1)神经系统;易引起呼吸抑制,静注速度缓慢;用吗啡类镇痛药作麻醉前给药时间适当掌握用量,麻醉前应准备好人工呼吸措施。

2)呼吸系统:该药可引起咳嗽、喉痉挛,事先给予阿托品有一定的预防作用。

3)心血管系统:剂量过大或静注速度过快易招致严重低血压,心血管病人,高血压病人和年老体弱者应用尤应注意。切忌剂量过大,注射过快。

4)其它:本品水溶液不稳定,遇热,氧及二氧化碳、酸性溶液或日光曝晒则被破坏,产生沉淀、浑浊、变色或臭鸡蛋味,即不能再用。因此,该药应用前临时配制2.5%水溶液。溶液为强碱性、pH值在10以上,对组织有强烈的刺激性,静注时不可外漏,以免引起组织坏死。如误入动脉,可出现血管痉挛、血栓形成、甚至引起肢端坏死。

(2)禁忌证:严重心功能不全,休克、低血压、严重呼吸功能不全、支抗管哮喘、呼吸道难以维持畅通者,严重肝、肾功功能不全、严重酸血症、严重贫血、妊娠中毒症、粘液水肿、阿狄森氏病、重症肌无力等,均应慎用或禁用。

2.氯胺酮(KetamineKetalar)

(1)不良反应

1)神经系统:部分病人有精神异常现象,甚至出现谵妄。特别是恢复期中呈同恶梦、错觉、幻觉,有时并伴有谵妄、躁动现象;儿童中发生较少。恢复期中避免外界剌激(包括语言),可减少此种不良反应,必要时静注少量短效巴比妥(注意:巴比妥与氯胺酮不能使用同一注射器)或安定可使情况改善。

2)心血管系统:由于兴奋心血管系统,有高压、脑血管意外史、颅内压增高、颅内占位性病变的患者禁用。

(2)其它:因可引起轻微的眼内压上升,所以青光眼者慎用。对于心功能障碍和血容量不足的病人,可以引起严重循环抑制。应用氯胺酮静脉麻醉前,应补充血容量,改善心机功能,纠正水电解质系乱等措施。

3.γ-羟基丁酸钠(Sodiumγ-Hydroxybutylate)

(1)不良反应

1)神经系统:单用或注射过快可出现运动兴奋、谵妄、肌肉抽动、甚至呼吸停止。

2)其它:能抑制氮的分解代谢,促进K进入细胞而引起血钾过低,故对于低血钾手术病人需

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性惊阙和精神错乱;有时惊阙出现很快,而无其他前躯症状。兴奋症状之后,或有时无兴奋症状接着即出现抑制状态,如意识丧失、紫绀、呼吸停止、血压下降、心肌及特殊传导系统,血管运动中枢受抑制,如不急不救将出现心脏骤停。

(2)过敏反应:一般很少见。轻者出现皮疹、水泡、荨麻疹、血管神经性水肿、关节痛、痒感等,重者出现哮喘样发作,支气管痉挛、血压下降、甚至心脏停跳。有过敏体质者对局药也是发生反应,而酰胺类药物较少发生这种反应。对普鲁卡因过敏的人,对其他酯类药物如丁卡因、氯普卡因也过敏;但这类患者对酰胺类药物利多卡因可能不发生反应。但也有对普鲁卡因不过敏,而对利卡因呈现强过敏反应的病例。

(3)高敏反应;使用小量的局麻药,用量尚未达到常用量或极量,病人就显出毒性反应的征象,这就是高敏反应,是属于个体对药物量上差异,临床上常有发生。

(4)添加肾上腺素的反应:为了延长时间,减慢局麻药的吸收速度,常添加适量的肾上腺素;但如添加肾上腺的局麻药大量误入血管内,则可出现肾上腺素反应表现为心悸、不安、兴奋、颜面苍白、冷汗、呼吸急促、血压上升。此时可静注定安和氟哌定吸氧治疗。

(5)形成高铁血红蛋白:少数局麻药如氯普卡因、苯佐卡因等能引起高铁血红蛋白血症。

九、骨骼肌松弛药的不良反应及相互作用

根据机松药在神经肌接头处的作用机理,一般将肌松药分为非去极化型(也称竞争型)和去极化型肌松药两大类。前者主要有筒箭毒碱、本可松(潘可罗宁)及三典季胺酚等;后者主要有琥珀胆碱、氨酰胆碱等。

琥珀胆碱(司考林Succinylcholine,Scoline)

1.不良反应

(1)神经系统:某些病人手术后主诉肌肉疼痛,以腰及小腿为甚。多见于后早期(1-2天)活动的患者,术后卧床休息者肌痛轻而少。

(2)内分泌、代谢系统:琥珀胆碱与氟烷合用时,体温可突然升高,如发现不及时或抢救不当,死亡率很高。此时须快速降温,吸纯氧,控制酸中毒等进行急救。

(3)其它:如总量过大,肌松效能延长超过30分钟,甚至长达数小时,临床表现为呼吸恢复延迟。

2.禁忌证青光眼,视网膜肃离、眼穿透伤或白内障手术病人禁用。低血浆胆碱酯酶的病人,如肝功能明显减退、严惩贫血、恶液质、营养不良及有机磷农药中毒的病人禁用。血偏高的病人如烧伤、严重挤压伤、尿素症病人忌用。已用足量洋地黄的病人亦忌用。

3.相互作用

(1)非去极化型与极化型肌松药的肌松作用相互拮抗。

(2)吸入全麻药除氧化亚氮外,都能增强非去极化型药物的效能。局麻药普鲁卡因或利多卡因等静永滴注时,使琥珀胆碱的时效延长。在上述情况下,肌松药的用量应酌减。

(3)新霉素、链霉素、双氢霉素、卡那霉素、多粘菌素B等,都有肌松作用。前三者能促使筒箭毒碱等非去极化型药的作用时效延长。后二者使琥珀胆碱等去极化型药物作时效延长。

十、主要作用于传出神经系统的药物不良反应及相互作用

当前在临床应用的于传出神经系统的药物虽然种类繁多,用途很广,但是它们药理作用的共性不外是影响传出神经系统的功能,或是呈现拟似去甲肾上腺素或乙酰胆碱的作用(分别称为抗肾上腺素药,拟肾上腺素药,拟胆碱药);或是呈现对抗去甲肾上腺素或乙酰胆碱的作用(分别称为肾上腺素药,抗胆碱药)。

(一)毛果芸香碱(匹罗卡品,Pilocarpine)

(1)用本品长期滴眼,可因睫状肌痉挛出现假性近视和眼部不适感,并引起虹膜孔缘襄肿及局部过敏反应(如滤泡性结膜炎)等。对过敏反应者改用另一种盐类(如原用硝酸盐改用盐酸盐)常可克服;亦可改用其它缩瞳药。

(2)长期滴眼还可引起强直性瞳孔缩小甚至后粘连。故应注意经常滴用肾上腺素等散瞳剂,以防止发生后粘连。长期滴眼还可以促进近视的发展。

(3)因滴眼引起全身性毒性反应者较少见,但亦不容忽视。应用本品滴眼时亦应注意压迫内眦部位,避免药液经鼻泪流入鼻腔大量吸收后产生不良反应。

(二)阿托品(Atropine)

1.不良反应

(1)心血管系统:阿托品可致心律失常,其中成人以房室分离为常见而在儿童则为房性律紊乱。

(2)呼吸系统:阿托品使呼吸速度及深度增加,可能是对支气管扩张引起的死腔增大的一种反应。

(3)过敏反应:最常见的是接触性皮炎和结膜炎。

(4)异常反应:D氏综合征病人,阿托品使瞳孔异常散大,可能由于遗传性的异常反应;同时心律也较正常人增快得多。相反,先天笥白化病人瞳孔扩大的时间却比正常人为短,但对后马托品、东莨菪碱及毛果芸碱的反应正常。

2.相互作用阿托品延长药物在胃肠道内的溶解时间,因而增加药物和如地高辛的吸收。对镇静药及其他抗胆碱药也起相加的作用。

(三)去甲肾上腺素(Norepinephrine,Levarterenol)

1.不良反应

(1)局部反应:静脉滴注时间过长、浓度过高或药液外漏,可引起局部缺血坏死,如发现外漏或注射局部苍白,应立即更换注射部位,局部热敷,并可用0.25%普鲁卡因10-20ml或a受体阻滞药胺妥拉明2-5mg溶于生理盐水10-20ml作局部浸润注射。

(2)其它:在治疗休克时,由于药剂量过大或时间过久,可引起急性肾功能衰竭。用药过久者不可突然停药,否则可致压下降。

2.相互作用

(1)不能与碱性药物配伍,也不可混入血浆或全血滴注。

(2)在应用氯仿、环丙烷、恩氟烷、氟烷、异氟烷、甲氧氟烷、三氯乙烯等药物麻醉时不宜用本品,以免增敏拟交感药物对心肌的兴奋性,导致心率失常。

(四)肾上腺素(Adren

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于心血管系统药物的不良反应及相互作用

(一)强心甙

1.不良反应

(1)消化系统:最常见的不良反应是厌食、恶心、呕吐。恶心、呕吐是由于剌激延髓催化学感受区所致。偶尔可见腹泻,由于心力衰竭也可引起这些症状,所以应注意互相鉴别。如果患者发生恶心、呕吐时,心力衰竭未曾得到控制,洋地黄用尚不得到洋地黄化量,也无心脏方面的毒性反应,则应在密切观察下适当地加用洋地黄,以控制心力衰竭。如果在发生恶心、呕吐时,心力衰竭已大致得到控制,所应用的洋地黄的量也接近或达到一般洋地黄化量,或已出现心脏方面的毒性反应,则应立即停止使用洋地黄。

(2)神经系统:偶见头疼、头昏、定向力障碍、精神错乱、谵亡、癫痫发作、视力模糊、黄视症和绿视症。

(3)心血管系统:这是洋地黄最严重的不良反应。洋地黄对心脏的毒性作用与其抑制Na-K+-ATP酶,从而使细胞内K浓度降低有关。洋地黄中毒引起的心律失常,主要以有以下三方面:

1)异位节律出现:可以是房性或室性异位性心律失常,常见的是;阵发性房性心动过速伴房室传导阻滞、非阵发性房室结区性心动过度、房室结区性逸搏、室性二联律和三联律。单原性多原性室性异位搏动、室性心动过速(尤其是双向性室心动过速)。

2)抑制房室传导:由于洋地黄可以延长室结区功能不应期,抑制传导,故可引起各种程度的房室传导阻滞。如果在应用洋地黄时,原来较长的时间存在的心房纤颤的心室率变为规则,多由于发生了完全性房室传导阻滞伴有规则的房室结区性节律。

3)抑制窦房结:这是由于洋地黄增加迷走神经活动和洋地黄对窦房结的直接作用。窦性心律每分钟少于60次是停药的指征。因为抑制窦房结而致窦性停搏者少见。

2.相互作用下列药物在与洋地黄合用(有些禁止与洋地黄合用)时应注意。

(1)拟肾上腺素药:如肾上腺素、异丙肾上腺素、麻黄碱等。这些药物可以增加心脏自律性,易致心律失常,可以加重洋地黄的毒性反应,在应用洋地黄期间应禁用。

(2)钙制剂:应用洋地黄期间应禁用钙制剂(血钙低时例外)。

(3)利血平:合用容易引起洋地黄中毒,应慎用。

(4)肝药酶诱导剂:如苯巴比妥、保泰松、安体舒通等。与洋地黄合用,可使后者代谢加快。合用宜增加洋地黄(尤其是主要由肝脏消除代谢的洋地黄毒甙)用量。

(5)β受体阻滞剂:如普萘洛尔、吲哚洛尔等,一方面减慢房室传导,加重洋地黄对房室传导的抑制;另一方面可抑制心脏收缩力,使心力衰竭恶化,所以应慎用。

(6)琥珀胆碱:可使洋地黄化病人出现心律失常或心跳停止。

(7)奎尼丁:奎尼丁可使血浆地高辛浓度升高,易促进地同辛中毒,这是因为奎尼丁取代了地高辛与组织的结合,使地高辛从体内结合点释放到血液中,而且奎尼丁也抑制肾脏对地高辛的排泄。

(8)新霉素:能干扰地高辛的吸收。在应用地高辛时应尽量避免应用新霉素。

(二)奎尼丁(Quindine)

1.不良反应血浆中奎尼丁浓度过高可发生阵发性心动过速、心脏阻滞、心电图改变及室性早搏。大剂量导致金鸡纳中毒的特征是特殊感害的紊乱,而严惩过量可发生心血管性虚脱。可见有各类型的过敏反应,但药热罕见,也可见有皮疹及各种血液学反应。

(1)心血管系统:血浆奎尼丁治疗浓度为2-5μg/ml当浓度超过6μg/ml时易于出现心脏中毒。尿PH升高时肾脏排泌奎尼丁减少;应用恒定剂量的病人,使尿碱?

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(8)对下一代的影响:奎尼丁可通过胎盘,影响胎儿的心脏功能。

2.相互作用奎尼丁与洋地黄的相互作用在前节已述及。凡能增加肝脏微粒体药物代谢酶活动性的药物,均可促使奎尼丁代谢,而减低奎尼丁的作用。奎尼丁使华法令的作用加强,使箭毒所致的肌肉松弛作用延长,使降压药物的作用加强。给予其他抗胆碱药物则呈相加作用。10%奎尼丁溶液为弱酸性,与碱性药物或注射液、鞣酸及碘化物不能合在一起应用。

(三)普萘洛尔(恩特来、心得安,Propraonlal,Inderal)

一般不良反应乏力、嗜睡、头晕、失眼、恶心、呕吐、腹胀。该药对支气管及平滑肌的β2受体有阻断作用,可引起支气管痉挛及鼻粘膜微细血管收缩。故忌用于哮喘及过敏性炎病人。该药忌用于窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、心原性休克、低血压病人。充血性心力衰竭病人,需等心衰控制后始可应用该药。不宜与抑制心脏的麻醉药合用。必要时可与强心过快时,由于对窦房室结的抑作用,偶可引起心跳停止。

(四)胺碘酮(安律酮,乙碘呋酮,Amiodarone,Cordarone,Atlansil)

1.不良反应

(1)心血管系统:胺碘酮延长QT间期并可致室性心律失常,特别是扭转性室速,但也可发生室颤。

(2)呼吸系统:可致肺纤维化。

(3)内分泌、代谢:可诱发甲状腺机能亢进或低下。

(4)特殊感官:可出现自觉视力模糊,经检查无视力减退;眼部异物感、流泪、色视。检查角膜、球结膜和眼睑部皮肤,均可发现程度不同的棕色粉未样物质(碘化物)沉积。

(5)过敏反应:可发生碘疹及其它碘过敏反应。

2.相互作用乙胺碘呋酮有增强华法令的作用,其机理不明。有报告该药与地高辛合用时,宜适减少地高辛用量使后者中毒。

(五)维拉帕米(异搏停,异搏停,戊脉安,VerapamilIsoptinIproveratril)

1.不良反应维拉帕米阻滞Ca+2内流,可抑制心肌收缩力,在心脏功能不正常可致心衰、低血。静脉注射过量可致心律或慢和房室传导阻滞,甚至停搏。该药禁用于低血压、心动过缓、心力衰竭、传导阻滞和心原性休克的病人。支气管哮喘病人慎用。此外尚可引起眩、心悸、恶心、呕吐、便秘等。

2.相互作用在抗心律失常时,β-受体阻滞剂能抑制钙在肌浆内的摄取和释放,与维拉帕米有个加或增强作用,故应避免合作。维拉帕米与强心甙合用,可增中强心甙血浓度导致强心甙中毒,两者避免联合应用。

(六)硝酸甘油(Nitroglycerin)

(1)心血管系统:舌下含化硝酸甘油可发生一过性低氧血症,而致有奇异的反应即心绞痛进一步发作和心电图显示ST段压低,发生严惩的心动过缓及低血压,推测是迷走神经反射之故,而出现不同类型的心动过缓。舌下含化硝酸甘油后,可发生轻度血压下降及严重的而无症状的冠状动脉痉挛。因扩张血管可致搏动性头痛及面、颈、胸部皮肤潮红。

(2)造血系统:应用硝酸甘油过量可致有正铁血红蛋白血症。

(3)特殊感官:根据猫的实验,长期以来认为硝酸酯类能使眼内压力增加,因之不能用于青光眼病人。对健康人、开色和闭角青光眼病人静注硝酸甘油及口服消心痛,均使眼压明显减低,这种压力所低与周身血压或正铁血红的浓度无关。

(七)β受体阻滞剂

1.不良反应一般的不良反应及毒性反应轻微,可出现支气管痉挛、左室衰竭、心动过缓、疲倦无力、瞌睡、幻觉、睡眼情况改变及腹泻。血糖可降低。如突然停药可使已存在的心绞痛加重或瘁死。个别病人发生各种类型的纤维化综合征。除“心得宁综合征”外,尚未见有其他过敏反应的叙述,但赋形剂可致有哮喘。

(1)心血管系统:诱发或加重心力衰竭,心率缓慢但常无症状,可出现进行性房室分离,在心功能不全的病人,因心动过缓及交感神经兴奋性减低可引起充血性心衰.

(2)呼吸系统:诱发支气管哮喘,其中以普萘洛尔最严重。

(3)神经系统:应用β阻滞治疗,可出现休息时疲倦、抑郁、睡眼紊乱、恶梦、幻觉错觉。有些病人可发生严重的器质性脑综合征。精神症状有激动、精神错乱、焦虑及迟钝。

(4)消化系统:大多数报告中,轻度及可耐受的胃肠紊乱如消化不良,便秘或腹泻的发生率为5%-10%。减少剂量或改用其他β阻滞剂,这些症状常可缓解。

(5)内分泌、代谢:在非糖尿病人,β阻滞剂所致的低血糖不良反应是罕见的,但可发生饥饿或强体力运动时。长期应用β阻滞剂可发生脂质紊乱,如血清油三酯增多及高密度脂蛋白胆固醇减少。应用心得安治疗高血压病人,他们的血浆中卵磷脂一胆固醇酰基转移酶(LCAT)明显减低。

2.相互作用一类抗心律失常药物抑制心肌收缩力,它们与β阻滞剂合胜时将发生严重的左室衰竭或心动过缓。近年报告心得安使利多卡因的清除减少,致使利多卡因的毒性增大。联合应用β阻滞剂与一类抗心律失常药物所致的心肌抑制作用,在有心肌疾病的病人最显著。β阻滞剂与可乐宁合用治疗高血压时,由于β2受体的扩张末梢血管的作用受到抑制,则症状恶化,血压高。β阻滞剂可使地高辛所致的心动过缓加重,使茶碱的消除减少。心得安可使血清中氯丙嗪浓度升高,可持续3周,并有临床表现。心得安能加重醉洒的人的主观感觉和行动,不可与乙醚及单胺氧化酶抑制药合用。

八、硝苯啶(心痛定)

1.不良反应

(1)心血管系统:可致严重的体位性低血压。

(2)消化系统:此药可致肝损害,发生塞战及出汗。轻度黄疸及丙氨酸转氨酶活性增高。

2.相互作用硝苯啶使健康人的血浆地高辛浓度增加45%。不能与β受体阻滞剂合用,因可产生严重低血压。

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(6)水、电解质:应用利血平治疗可发生体液潴留及体重增加,因之最好与利尿药合用。

(7)特殊感官;可发生眼花、瞳孔缩小及罕见的眼睑下睡。

(8)对下一代的影响:母亲应用利血平导致新生儿鼻粘膜充血及气管、支气管分泌物增加而发生呼吸因难。鼻堵塞可危及新生儿的生命,因为新生儿尚未学会用口呼吸。在1周内这些症状自然消失。此外,新生儿可表现动过缓、肌张力减低、嗜睡及体温低。

2.相互作用

(1)该药忌与洋地黄并用,因有引起心过缓、甚至心跳骤停的危险。

(2)该药可拮抗左旋多巴治疗巴金森氏的效果。

(3)该药的中枢作用与氯丙嗪相似,能增强巴比妥类、全身麻醉药、镇痛药的作用。

(4)该药能减低交感神经功能,故能增强拟胆碱药的作用。

(5)如长期用药,应慎与拟交感胺类药并用。因该药除抑制去甲肾上腺素能神经未梢襄泡膜再摄取儿茶酚胺外,也抑制其他组织对儿茶酚胺的现摄取,故受体部位周围的儿茶酚胺滞留较多。此时如并用拟交感药物,就会出现增敏(即作用增强)现象。

(十)肼苯哒嗪(HydralaJine)

1.不良反应肼苯哒嗪系外血围血管扩张药,直接作用于血管平滑肌,可致有剂量领带性体液潴留及反射性心动过缓。在治疗开始常见有时性不良反应如搏动性头痛、潮红、心悸、感染性结膜炎、鼻充血、食欲不振、恶心呕吐。15%-60%病人发生可耐受的不良反应及10%-20%不能受而需要换药,这包括心血管并发症及过敏反应。过敏反应包括早期发热综合征及类风湿样综合。尚未见有致癌的报告。

(1)心血管系统:此药使毛细血管前小动脉阻力减低而不伴有静脉容量或交感神经功能改变,致有压力反应所引起的心动过速。

(2)呼吸系统:不常发生鼻阻塞,“肼苯哒嗪综合征”病人有发生胸膜疼痛者,尚未见有肺浸润的报告。

(3)神经系统:常见有头痛晕,并与剂量有关,特别是初始治疗时。8%-15%病人发生感觉异常,麻要及剌痛感。

(4)消化系统:在开始治疗时常见有食欲不振、恶心呕吐、腹泻不常见。有报告发生肝脏肉芽肿及腹膜后纤维化,有些病人发生肝炎。

(5)泌尿系统:应用肼苯哒嗪治疗发生钠及水潴留,是由于肾肘血流血分布的改变而影响肾小管功能,及部分由于剌激肾素释放及继发性醛固酮增多症。

(6)过敏反应:肼苯哒嗪类风湿综合征,任何性别病人连续应用此药6-24个月后出现颇似周身性斑狼疮症状。在白人女性及肾功能减低病人较常见,肼苯哒嗪的t1/2延长,可能是由于肝脏对肼苯哒嗪的生物转化能力有改变之故。

(7)其他:阳痿停药后消失。

2.相互作用β-阻滞剂、利尿剂、抗心律失常药物如普鲁卡因胺、双异丙吡胺及奎尼丁,其他降压药如氯甲苯噻嗪及肾上腺素能神经阻滞剂,可使肼苯哒嗪的降压作用显著增加。神经抑制剂及治疗精神病药物也加强它的降压作用。肼苯哒嗪也可明显增加口服心得安在全身的生物利用。

(十一)可乐宁(氯压定)

1.不良反应此药的不良反应发生率及严重与甲基多巴相似,如对此药发生耐药则对甲基多巴也耐药反之也是如此。常见的不良反应为镇静、疲劳、头痛、头晕及口干。停药综合征比不良反应更为重要。过敏反应不常见,但可出现皮疹。尚未见有致癌作用的报告。

(1)心血管系统:可致一过笥血压升高,开始给药时血压明显下,有较大的危险性。长期治疗,特别是大剂量时,可出出窦性心动过缓及传导紊乱,包括心脏阻滞及房室分离。液体潴留及重增加可能受利尿药拮抗。

(2)神经系统:常见有镇静、疲劳及肌无力、睡眼紊乱、失眼、逼真梦及恶梦、也有不安性抑郁。

(3)消化系统:恶心、呕吐及食欲不振、口干很常见,较常见有便秘。有发生假性肠梗阻的报告。

(4)泌尿系统:肾功能不全病人应用此药治疗高血压时,血中尿素氮(BUN)及肌酐增多。

(5)特殊感官:眼压减低伴有瞳孔散大。

(6)皮肤:5%病人发生皮疹。

(7)其他:腮腺肿大及雷诺氏综合征少见。有时男性发生阳萎及射精衰退,在女性不能达到性欲高潮。

2.相互作用

(1)三环洒抗抑郁药具有阻断a受体的药理活性,可对抗核药的降压作用,因此两者不能并用。

(2)应避免将该药与β受体阻断药并用,因两药对外周血管阻力的作用相反,故燕用后可减弱该药的降压作用,并加重心动过缓。

(十二)卡托普利(巯甲丙脯酸)

1.不良反应

(1)消化系统:可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振和味觉改变等,多发生在用较大剂量(>150mg/d)和肾功能不全者。

(2)皮肤:多发生在上臂和躯干上部,常为麻疹样或斑丘疹,伴有瘙痒。

(3)心血管系统:首剂口服药有20%的患者发生低血压和心动过缓。长期禁盐或应用变尿剂者,由于有效循环血容量的降低,使用前宜停用利尿剂2-3天。

(4)造血系统:白细胞减少,其发生与肾功能密切相关,正常与不正常分别为0.02%、0.2%;容血性贫血,停药可恢复正常,其机理不清。

(5)呼吸系统:可引发咳嗽,如停药多在数日内消失,机理可能与ACE受抑制,产生了某些物剌物质有关。

(6)泌尿系统:

1)蛋白尿

2)肾功能损害,该药因降低肾血流量、抑制血管紧张II的形成,使出球小动脉张力降低,而引起肾功能起不全。

(7)对临床生化的影响:可使血钾升高,与速尿合用,可引起低血致心跳骤停。

(8)其它:发现有血管神经性水肿,因此作用时,首剂宜小;注意血电剂解质平衡,查血象;避免用于双肾动脉狭窄及独肾而有肾动脉狭窄的患者。

2.相互作用消炎痛可使卡托普利的降压作用消失,提示前列腺素的合成或释放与此药的作用有关。因此消炎痛与药不能合用。

十二、降血脂药的不良反应及相互作用

降血脂药品种很多,效果各异,但就其作用原理而言,不外乎干扰脂质代谢过程中一个或几个环节。例如,减少脂质吸收或加速脂质的分解或排泄,干扰肝内脂蛋白的合成或阻止蛋白从肝内传送入血浆,增加脂蛋白从血清中清除的速率等。降血脂药需长期服用,因此,特别要求药物的安全度大。目前临床应用的降血脂药多数尚不理想,久用常产生某些副作用。故应按病情和高脂蛋白血症的类型选药。临床常用的降血脂药有:消胆胺、氯贝丁酯、苯扎贝物、非诺贝特、吉非罗齐、烟酸、烟酸肌醇酯、右旋甲状腺素钠、鱼油、月见草油,谷固醇。

(一)消胆胺

1.不良反应

(1)消化系统:大约有50%用消胆胺的病人主诉有轻度或中度便秘,甚至还出现粪便嵌塞,尤其是老年人。还有不少人主诉食欲不振、呕吐、腹胀、烧心和肌肉痉挛、偶尔也有腹泻。剂量高于10-16g常用量时,会引起脂肪痢。也报道有可能是偶发的胰腺炎。

(2)水、电解质:幼儿可出现低氯血症酸中毒,但大成人中似乎没有这种现象。

(3)肌肉骨骼系统:因它扰乱维生素D吸收,所以可能产生一定程度的骨质疏松或骨软化,对老年人这一点注意。

(4)皮肤:可能出现瘙痒和斑疹。

(5)对下一代的影响:考虑到它可能对血凝固和对钙和其它营养剂的吸收作用,所以在妊娠期间使用消胆胺是不明智的。

(6)其它:长期应用可影响脂肪及溶性维生素及叶酸的吸收。

2.相互作用该药能与氢氯噻嗪、双香豆素、华法林、苯巴比妥、甲状腺素、;保泰松、四环素、洋地黄、铁等结合,妨碍其吸收。如需同服上述药物,应在服该红前2小时或报药后4小时服用。

(二)氯贝丁酯(氯苯丁酯、安妥明、降脂乙醌、祛脂乙酯)

1.不良反应

(1)消化系统:该药毒性较低,病人常能耐受。偶可引起恶心、腹胀、腹泻等胃肠道反应。继续用药后可自行消失。为了减少胃肠道反应,除应在饭后服用外,开始宜用小量,以后逐渐增量。但在治疗的第一个月内反应达到规定剂量。停药时最取也采取递减方式,以防血浆胆固醇及甘油酯含量反跳性升高。

(2)其他:偶可引起头痛、乏力、皮疹、脱发、胸产压痛、阳萎或性减退。某些患者可出现血清谷丙、谷草转氯酶及磷酸肌酸激酶活性暂时升高。不泌停药,可自行恢复。但如持续显着增高时,应停药。肝功能不全者慎用或忌用。长期用药,应定期检查转氨酶。个别患者可出现骨骼肌方面的严重反应,如肌痛、肌无力、肌挛缩、肌强直。

(3)据报道,长期服用该药,可使胆石症的发病率明显增高。有人认为,这与该药能使胆固醇排入胆汁的量增多容易形成胆结石有关。

(4)对下一代影响:孕兔试验发现,该药在胎兔体内浓度很高,因该药可通过胎盘到兔体内,而胎兔又缺乏代谢该药的酶(葡萄糖醛酶)。故孕妇忌用。又因该药可从乳汗排出,授乳妇亦忌用。肝、肾功能不全对该药的代谢和排泄的功能减退,容易发生毒性反应,宜慎用或忌用。

2.相互作用该药能与苯英钠、甲磺丁脲、双香豆素类等药竞争与血浆蛋白结合,把这些药物从结合部位置换出来,从而增强后者的作用与毒性,并用时应予注意。特别是该药有抗凝作用,与抗凝药双香豆素类并用时,后者的用量应减少1/3-1/2,并应经常测定凝血酶原时间,以防出血。

(三)烟酸(NicotinicAcid)

1.不良反应

(1)心血管系统:在对药物形成耐受之前,皮肤潮红是高剂量烟酸治疗的正常反应。有些病人可能会出现严重的血管反应如热感、头昏、无力、有时血压下降。

(2)神经系统:口面部的麻剌感就是该药的一种神经病理作用,但也可能是由于血管反应。有报道烟酸能强用者的精神状态,这可能是对脑循环的作用。

(3)消化系统:在降血脂的剂量下,它经常会引起烧心、呕吐、胃气胀、饥饿痛和腹泻,其中一些症状反映出肠道蠕动的动增强。能使消化性溃疡活化,加重溃疡病。

(4)内分泌、代谢:烟酸能降低糖耐量,增加糖尿病人对胰岛素的需求,也许是通过损害肝同化葡萄糖的作用发生的,增加尿酸量。

(5)特殊感官:襄样黄斑水肿而致的可逆性视力模糊罕见。

(6)皮肤:伴有瘙痒的潮红是暂性的,但几乎随时都会出现荨麻疹。此外,长期治疗时还会出现皮肤干燥、轻度表皮剥脱、黑棘皮症状和脱发等。约有1/4长期用药病人皮肤呈棕色色素沉种。皮脂分泌有增加的趋势。

2.相互作用因该药能增强神经节阻断药的作用,故不宜与此类药物并用于患高血压的高脂血症患者,以防间体位性低血压。

十三、主要作用于呼吸系统药物的不良反应及相互作用

(一)可待因(Codeine甲基吗啡)

(1)成瘾性:连续应用可发生耐受性成瘾性,因此控制使用。

(2)消化系统:治疗量不良反应少,偶见恶心、呕吐、便秘和眩晕。

(3)神经系统:大剂量可引起中枢兴奋和烦躁不安。小儿过量可能发生惊阙。

(二)氯化胺(AmmoniumChloride)

(1)消化系统:大量用可致胃剌激症症状(如恶心、呕吐、胃痛等),为减轻对胃的剌激,片这剂宜用水溶解后再服。溃疡病患者忌用。

(2)血液系统:可引起酸血症、氮质血症和高氨血症。

(三)氨茶碱(Aminophylline,Enphylline,Theophyllamin)

1.不良反应

(1)消化系统:口服对部分患者胃粘膜有剌激性,可引起恶心、呕吐、胃部不适等,宜于饭后服用肠溶片。

(2)心血管系统:静脉注射速度太快或浓度过高时,可引起心悸、心律失常、惊阙和血压急降严重反应,甚至死亡,应予注意。

(3)神经系统:儿童对氨茶碱的敏感性较成人为高,易致惊阙,必须慎用。静脉给药时,不可与维生素C、氯丙嗪、胰岛、促皮质激、去甲肾上腺素、四环素族盐酸盐等配伍。

2.相互作用吸烟人的茶碱不良反应比其他人少见,但同时就应用四环素则较常见。当它与儿茶酚胺及其他拟交感神经药合用时,则发生心律失常的危险性增大。茶碱与麻黄素合用可产生协同的毒性作用,而其疗效并无明显增加。它们合用所产生的症状,如失眼、其他中枢神经系统症状包括头痛、胃肠不良反应,均比单用茶碱或麻黄素为多见。大环内酯类抗生素、西咪替丁、别嘌呤醇、心得安可使茶碱清除减少,吸烟可使其清除增加。

十四、主要作用于消化系统药物的不良反应及相互作用

(一)西咪替丁(甲氰咪胍,CimetidineJagamet)

1.不良反应

(1)消化系统:腹泻、腹胀、口苦、血清转氨酶升高,偶见严重肝炎、肝坏死、肝脂肪变性等。

(2)泌尿系统:急性间质性肾炎、系可逆性。用药期间要查肾功能。

(3)造血系统:骨髓抑制,少数可发生粒细胞减少,血小板减少,自身免疫性容血性贫血用药期间要查血象。

(4)神经系统:头晕、头痛、嗜睡等。幻觉甚至昏迷等症状。一般只需适当减量便可消失。由于其神经毒性症状与中枢抗状与中枢抗胆碱药所致者相似,且用毒扁豆碱可使症状减轻故本品避免与中枢抗胆碱药联用。

(5)心血管系统:曾有报道出现心动过缓、室性早搏、室性心动过速、心室纤颤和窦性停搏。

(6)其他:较大剂量(每日超过1.6g)可有抗雄性素样作用,少数男性出现乳房发育阳痿、精子减少;少数妇女乳溢等。

2.相互作用

(1)该药为肝微粒体药酶的抑制剂,主要通过分子结构中的咪唑环与细胞色素P-450结合而抑制药酶,可抑制华法林、安定、苯妥英钠、普萘洛尔、茶碱、咖啡因和卡马西平的代谢,如与安定长期合用,可使后者稳态血浓度血增加30%-80%。故能使上述药物发生蓄积,合用时应慎重,并注意调整剂量。

(2)胃溃疡患者本来忌用咖啡因,服用本品时更应禁用。本品可减少抗酸药的用量,但氢氧化铝等酸药的甲氧氯普胺能减少咪替丁的吸收,故与氢氧化铝及其制剂服用的间隔时间至少应为1小时,若与甲氧氯普胺合用,因硫糖铝需经胃酸水解后才能发挥作用。

(3)本品与硫糖铝作用,可能减弱后者作用,因硫糖铝需经胃酸水解后才能发挥作用。

(4)本品合用阿片类药物,可能使慢性肾功能衰竭者产生呼吸抑制,精神混乱和定向力障碍等,应减少阿片类制剂的用量。

(5)由于西咪替丁使胃液PH升高,故可使四环素溶解度降低,吸收减少,而致作用减弱;若与阿司匹林合用则相反,可使后者作用增强。

(二)甲氧氯普胺(胃复安,灭吐灵)

1.不良反应治疗量不良反就小,且停药后可恢复。

(1)神经系统:可有锥体外系反应。以婴幼儿较多见,其症状类似吩噻嗪类,主要症状有肌震颤、下肢肌肉抽搐、头向后倾、斜颈、阵发性双眼向上注视,发音因难、共济失调等。一般停药即可,勿须特殊处理;症状明显或反应较重者,可给予抗胆碱药物治疗。有锥体外系病患者禁用。

(2)内分泌系统:因能剌激催乳分泌而致溢乳。因此对放疗或化疗的乳房肿瘤患者禁用。

(3)其它:有嗜睡、便秘和腹泻、皮疹、口干、舌和眼窝周围水肿易激惹和焦虑以及高铁红蛋白血症等。注射给药可能引起体位性低血压。嗜铬细胞瘤患者可能发生高血压危象。

2.相互作用

(1)抗胆碱药(如阿托品等)可降低其作用,但并非禁忌,可根据具体情况有目的地配合应用。

(2)可影响其他药物吸收,如增加四环素和扑热息痛的吸收,合用须注意。

(3)不应与吩噻嗪类药(如氯丙嗪)、硫杂蒽类、丁酰苯类(如氟哌啶醇)等合用。在应用三环抗郁药、拟肾腺素药或单胺氧化酶抑制药后2周内不能用本品。

(三)硫酸镁(硫苦、泻盐)

1.不良反应

(1)神经系统:注射量过多可抑制中枢神经系统,呼吸和心率,应由有经验医生使用。

(2)其他:硫酸镁在肠道吸收很少,胆在内停留时间较长(如在阿托品中毒)时或在有肾不良者,可引起蓄积起素,故在上述情况时应慎用。

2.相互作用

(1)中枢抑制药的中毒时,Mg2+少量吸收即可加重中枢抑制作用,故此时不能用硫酸镁导泻。

(2)肾功能不良者和用洋地黄者应慎用,心原性休克者禁用。

十五、利尿药的不良反应及相互作用

(一)氢氯噻嗪(双氢氯噻嗪,双氢克尿塞,Hydrochlorthizide)

1.不良反应氢氯噻嗪的毒性较低。长期服用可出现疲倦、乏力、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻及血压降低等症状。减量或调节电解质的失常后的症状却可消失。如服后有胃部不适,可改于进餐时服药。有时可出现较严重反应,宜加注意。

(1)低血钾:低血是氢氯噻嗪最常见的不良反应,大量利尿素时应注意补充钾盐。可用氯化每次1g每日3-4次。肝硬化腹水、肾病综合征及恶性高血压常有醛酮分泌亢进,故应联合应用安体舒通以加强利尿并保钾。

(2)高尿酸血症:该药与尿酸均由近曲小管分泌。服氯氯噻嗪会干扰尿酸排出而发生高尿酸血症。对于一般病人此为可逆性,临床意义不大,但对于痛风患者或有痛风家族史者,可引起痛风发作。故对这类患者宜慎用。近年报道同是服用磺舒(Probenecid)可预防此种不良反应。

(3)高血糖症;长期服用该药可致糖耐量减低,血糖升高。其原因为该药能抑制胰岛素分泌并阻断葡萄糖的利用。这种不良反应对一般病人并无妨碍,停药即恢复。但对糖悄病患者可致病情加重,隐性糖尿病患者可因此而出现症状。这类病人易慎用。

(4)升高血尿素氮:氢氯噻嗪能减少血容量,降低肾小球滤过率,故可加重氮质血症。于严重肾功能不全者,可诱发肾功能衰竭。故严重肾功能不全者不宜使用。

(5)升高血氮:氢氯噻嗪抑制碳酸酶的作用虽弱,但长期应用仍可致H+排泌减少,尿液偏碱。在碱性环境中,肾小管内的NH不能转变为较强的NH排出体外,肾小管细胞泌胺或减少血胺随之增高。对于肝功能已有严重损害者,有诱发肝昏迷的危险。再者,该药所造成的低血钾、低血钠也能促发肝昏迷。严重肝脏疾患者不宜使用。

(6)其他:有报告长期服用氢氯噻嗪,可致高钙血症及低磷血症,其机制不清。长期用该药可致体内碘缺乏。失碘机制与失氯同。另有少数患者可发生过敏性皮疹及日光性皮炎。偶见血小板减少及中性粒细胞缺乏症。长期用药时宜加注意。

2.相互作用见抗高血压药。

(二)、呋喃苯胺酸(Furosemide速尿)

1.不良反应该药毒性较低,少数病人服后可出现乏力、恶心、腹泻、药疹、瘙痒、视力模糊等副作用。如不注意或由于体质因素可出现较严重不良反应。

(1)电解质紊乱。由于大理利尿Na、K丢失过多,可出现低钠血症及低钾血症。长期用药可出现氯性碱血症。由于电解质紊乱,出现恶心、呕吐、肌肉痉挛、感觉异常及直立性低血压。因此开始用药剂量不宜过大,用药过程中要注意K+、Na+、CI等离子监测。长期用药要补充钾盐,可用氯化钾1g,每日3-4次在同时使用洋地黄或排钾的甾体激素时,就常规补钾

(2)消化系统:对于严重肝脏病患者,血钾过低可诱发肝昏迷,故晚期肝硬化腹水宜慎用。必要时与保钾利尿药合用,如氨苯喋喧50mg每日3次,亦可用安体舒通20mg每日3次。

(3)特殊感官:大剂量快速静注时可出现听力减退或暂时性耳聋。肾功能不全病人尤易出现。引起视力障碍的原因可能为内淋巴电解质成分改变。故注射速度宜慢,不超过4mg/分。

(4)泌尿系统:个别病人服用后出现过敏性间质肾炎,甚至发生急性肾功能衰竭。在用药过程中出现尿素氮急剧升高及少尿等时,应立即停药。高尿酸血症,该药主要由近曲小管分泌,能竞争性地抑制尿酸排出。长期用药后可出高尿酸血症,个别病人可发生急性痛风。

(5)其它:在个别病人可引起白细胞减少,多形红斑,色觉改变、肝脏中毒。长期用芭可发生胃、十二脂肠溃疡及消化道出血。该药与磺类药物有交叉过敏反应,故凡对磺胺药过敏者对呋喃苯胺酸亦过敏。

2.相互作用

(1)该药不宜与氨基甙类抗生素如卡那霉、链霉素、庆大霉素等药合并使用,因更易引起听觉障碍。

(2)不易与头孢菌素II合并使用,因能增加头孢菌素II的肾毒性。

(3)呋喃苯氨酸与法林及妥明合并用药时,因能竞争由血浆蛋白质结和位置而增加后者血浆内游离浓度,应注意。

(4)不宜与乙酰水扬酸合用,因为可使血尿升高,诱发痛风。

(三)安体舒通(Spironolactone)

1.不良反应可发生高血钾,特别是肾功能失常时。已有脑病倾向的病人易出现思相及精神混乱。男性病人的女性型乳房化可以复发。尚未报告有过敏反应。

(1)神经系统:10%的不良反应为神经性的,主要为无力思睡及精神错乱。另可出现多毛症、月经不调、阳萎及男性乳房发育。

(2)消化系统:偶见有恶心与呕吐,并比噻嗪类为多见。有报告发生胃溃疡者。

(3)泌尿系统:有报告应用此药可发生可逆性肾不全,认为并不是由于血容量减少。

(4)内分泌、代谢:肾功能不全或补钾时应用此药易发生高钾血症,从而可导致心律失常或高钾血症性肌肉麻痹而死亡。应用此药的病人10%发生高血症,而高血症占所有的不良反应的40%。

(5)皮肤:皮疹不常见,有发生扁平苔癣者。

2.相互作用与氨苯喋啶合用,可导致高血,不宜合用。在动物中,安体舒通是有效的肝微粒体酶诱导剂,而在人中可加速安替匹林及洋地黄毒甙的生物转化。

(四)乙酰唑胺(Acetazolamide)

1.不良反应

(1)神经系统:最突出的不良反应为嗜睡、头昏,定向力丧失及感觉异常,也常见抑郁、不适、疲劳及性欲丧失可能与此药的代谢作用有关。

(2)消化系统:可发生腹绞痛、烧心或恶心伴有或不伴有腹泻。

(3)泌尿系统:长期用药呈碱性,有时可发生急性肾功能衰竭。

(4)造血系统:血小板减少症,粒细胞减少症及再生不良性贫血,都曾有报告。

(5)内分泌代谢:可引起低血症及高尿酸血症,有时伴有急性痛风。因为尿中丢失重碳酸盐,则可引起酸中毒。

(6)特殊感官;可发生耳聋或暂时性近视

(7)皮肤:有报告出现全身性红斑、荨麻疹、多形性红斑及瘙痒丘疹。

(8)过敏反应:有报告发生药热及血清病样的过敏反应。

(9)对下一代的影响:因可致畸,孕妇忌服。

2.相互作用乙酰唑胺与阿司林合用发生严重的并发症,因之应避免合用。

十六、作用于血液系统药物的不良反应及相互作用

(一)维生素K(VitaminK)

1.不良反应

(1)心血管系统:静脉注射速度过快时,可出现面部潮红、出汗及胸闷等症,甚至偶尔有血压急剧下降而死亡者。

(2)消化系统:维生素K与K口服常引起恶心呕吐等胃肠反应。

(3)造血系统:对细细胞缺乏6-磷酸葡萄糖脱酶者,可引起溶血性贫血,大剂量时,即使正常人也可有发生。它们是强氧化还原剂,本身容易。对新生儿理危险。因新生儿对溶血所释出的红素的结合能力低,未结合的红素可能蓄积在血浆内,导致高胆红素血症,甚至引起核黄疸。因此,对新生儿应用必须慎重,以先用K1较宜。

(4)对一代的影响:维生素K可以通过胎盘,故对临产孕妇应尽量避免应用。

2.相互作用与降胆敏(消胆胺)并用时,维生素K吸收不好。长期用降胆敏,应补充维生素K,而口服维生素K时亦不宜用该药。

(二)氨已酸(6-氨基已酸,EACE)

1.不良反应

(1)心血管系统:可因血管扩张而发生体位性低血压、结膜和鼻粘膜充血等。

(2)消化系统:偶有腹部不适、腹泻呕吐胃烧约感等消化道反应。

(3)泌尿系统:本品从尿排泄快,尿浓度高,能抑制尿激酶。因此,泌尿科手术后有血尿的患者应慎用,以免形成凝块、阻塞尿路。肾功能不全者慎用。

2.相互作用

(1)有报道认为本品与肝素并用可解决纤溶与弥漫性血管内凝血(DIC)同时存在的矛盾。相反的意见则认为两者并用有拮抗作用,疗效不如单独应用肝素者。近来认为,两者的使用应按病情及化验检查结果决定。在DIC早期,血液呈高凝趋势,继发性纤溶为次时,不应使用抗纤溶药。DIC进入低凝期并有继发性纤溶为次时,不就使用抗纤溶药。DIC进入凝期并有继发性纤溶时,以抗纤溶药应用为主。

(2)链激酶或激酶的作用可被6-氨基已酸对抗,故前者过理时亦可使用6-氨基已酸忌。

(3)过去曾认为本药与止血敏混合注射可引起中毒反应,现在则认为两者并无配伍禁忌。

(三)肝素类(Heparins)

1.不良反应出血是肝素类主要的危险,而血小板减少是罕见的。长期应用可导致骨质疏松。皮肤可有轻度皮损。罕见过敏反应,如荨麻疹、结膜炎、鼻炎、哮喘、紫绀、呼吸急促、压迫感、发热、血管神经性水肿及过敏性休克。有报告发生血管痉挛反应,表现为疼痛、紫及所受影响的肢体缺血性坏死者,肝素本身不一定是过敏反应的唯一因素,其防腐剂氯甲酚也可致局部及周身性过敏反应。尚未见有致癌作用的报告。

2、相互作用

(1)潘生丁有抑制血小板聚集,防止血栓形成的作用,可引起出血倾向及促进抗凝作用。故二者合并成应用需慎重。

(2)乙酰水杨酸易引起胃粘膜出血,并用肝素可加剧出血。其它水杨酯类阻碍凝血酶原合成,可使肝素效力加强。

(3)肝素与普鲁卡因混合注射可减轻疼痛而不影响抗凝作用。

(4)右旋糖酐可抑制红细胞及血小板凝集,防止血栓形成。肝素与右旋糖酐并用,可提高对DIC的疗效。休克时常有微循环障碍DIC。酸中毒时凝血过程加强,减弱肝素的抗凝力。加用NaHCO3和乳酸钠等纠正酸血症,可促进肝素的抗凝作用。

(5)肝素与下列药物在同一溶液内可能发生沉淀,应予注意:氯丙嗪、扑尔敏、苯海拉明、奋乃静、甲哌氯丙嗪、异丙嗪、氯霉素、红霉素、卡那霉素、多粘菌素B、链霉和四环素类。

(6)肝素的作用可被下列药物减弱:大剂量吩噻类,大剂量苯海拉明和大剂量异丙嗪。

(7)肝素可减弱筒箭毒碱的作用。

(四)华法林(苄丙酮香豆素)

1.不良反应除出血外其他不良反应如皮疹和脱发等很少出现。出血是最常见的也是最严重的不良反应。长期用药者出血的发生率因临床情况而异,有时高达10%,甚至当凝血酶原指数在治疗范围内时也可能发生。最常见的是血尿,其交是消化道出血。大量消化道出血或颅内可以致命。偶尔于妊娠后3个月用华法林而致官内出血使胎儿死亡者。

2.相互作用

(1)潘生丁有抑制小板聚集,防止血栓形成的作用,可引起出血倾向及促进抗凝作用。故二者合并应用需慎重。

(2)乙酰水杨酸易引起胃粘膜出血,并用肝素可加剧出血。其它水杨酸类阻碍凝血酶原合成,可使肝素效力加强。

(3)肝素与普鲁卡因混合注射可减轻疼痛而不影响抗凝作用。

(4)右旋糖酐可抑制红细胞及血小板凝集,防止血栓形成。肝素与右旋糖酐并用,可提高对DIC的疗效。休克时常有微循环障碍及DIC。酸中毒时凝血过程加强,减弱肝素的抗凝效力。加用NaHCO3和乳酸钠等纠正酸血症,可促进肝素的抗凝作用。

(5)肝素与下列药物在同一溶液内可发生沉淀,应予注意:氯丙嗪、扑尔敏、苯海拉明、奋乃静、甲哌氯丙嗪、异丙嗪、氯霉素、卡那霉素、多粘菌素B、链霉素和四环类。

(6)肝素的作用可被下列药物减弱:大剂量吩噻类,大剂量苯海拉明和大剂量异丙嗪。

(7)肝素可减弱筒箭毒碱的作用。

(四)华法林(苄丙酮香豆素)

1.不良反应除出血外其他不良反应如皮疹和脱发等很少出现。出血是最常见的也是最严重的不良反应。长期用药者出血的发生率因临床情况而异,有时高达10%,甚至当凝血酶原指数在范围内时也可能发生。是常见的是血尿,其次是消化道出血。大量消化道出血或颅内出血可以致命。偶尔于妊娠后3个月用华法林而致宫内出血使胎儿死亡者。

2.相互作用

(1)加强法林作用的药物:乙酰水杨酸及其他水杨酸盐类。原因是大量乙酰水杨酸延长凝血酶原时间,小量乙酰水杨酸抑制血小板聚集,水杨酸盐易引起胃出血。硫氧嘧啶,奎宁、奎宁尼抑制依赖维生素K的凝血因子合成。甲状腺素促进华法林与受体结合,可能抑制肝脏对维生素K的作用,促进抗凝作用。抗菌药(四环素类、链霉素、红霉素、卡那霉素、氯霉素)、磺胺类抑制肠内能合成维生素K的菌群。消胆胺、液体石蜡干扰维生素K的吸收。水杨酸盐类、保泰松、羟基保泰松、苯磺唑酮及其它促尿酸类药物、三氯醋(水合氯醛代谢产物)安妥明苯妥英钠、利尿酸、磺胺类、甲磺丁脲及其他磺酰脲类与华法林竞争血浆蛋白结合的部位(也能因华法林与血浆蛋白结合而相反地加强其他药物的毒性)。氯霉素、利血平、乙醇、同化激素抑制肝微粒体酶对华法林的代谢。

(2)减弱华法林的作用的药物:巴比妥类、苯妥英钠、导眼能、眼尔能、安替比林、灰黄霉素、利福平可加强肝策粒体酶对华法林的代谢。口服避孕药,雌激素可能使血浆中凝血因子Ⅶ及Ⅸ增多。华法林影响其它药物作用:甲磺丁脲、氯磺丙脲,可能抑制药物的代谢,或置换蛋白结合部位,或抑制其从肾排泄,从而加强其作用。维生素C缺乏时小管易损伤及出血,华法林等抗凝血药可引起严重出血。

十七、激素类药物的不良反应相互作用

(一)肾上腺糖皮质激素

1.不良反应特点和并发症

(1)类肾上腺皮质机能亢进症:长期应用超生理剂量的糖皮质激素,引起水、盐、糖、蛋白质和指脂肪代谢紊乱,出现向心性肥胖、满月脸、皮肤变薄、紫纹、肌无力、低血钾、浮肿、高血压、糖尿、痤疮、多毛、易感染等类柯兴氏综合征的表现。一般不需要特殊治疗,停药后症状和体征均可逐渐消失,数月却恢复正常。采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用钾盐,可以减轻症状。

(2)类固醇性糖尿病;糖皮质激素有促进糖原异生、降低组织对葡萄糖的利用,以及抑制肾小管对葡萄糖的再吸收作用。可以引起血糖升高和糖尿,从而使原有糖尿病恶化,隐性糖尿为显性。长期大剂量应用时,可发生类固醇性糖尿病。故用药前应问清病史及家族史,必要时作糖耐量实验,若已出现糖尿,可减量或停用。不能停药者可酌情加用胰岛素或口服降糖药物。

(3)肌萎缩和骨质疏松:长期大量使用糖皮质激素,可使蛋白分解加速、合成减少。从而造成负氮平衡,使肌肉萎缩和骨质形成障碍。由于能抑制生长激素的释放和抑制肾上腺皮质产生性激素、成骨细胞活力降低,间接干扰骨质形成和增加骨质吸收。此外,还能减少钙的吸收,促进钙、磷代谢,并剌激甲状旁腺激素分泌,增加骨质吸收,导致骨质疏松。儿童及经绝期妇女、低钙摄入或长期卧床的病人更易发生。近年发现糖皮质激素还会引起骨坏死,发病部位为一侧或双侧股骨头,其次为股骨髁和胫骨髁。同一病人可有十七八处骨坏死,包括跖、距、(腕)头状骨和跟骨等,都是负重和活动较多的骨端。由于发生关节端,常累及关节,形成骨关节炎,这称为激素性关节病。

(4)诱发或加重感染:长期使用糖皮质激素,可减弱机体防御疾病的能力,有利于细菌的生长繁殖和扩散,常可诱发新的感染或使体同潜在的感染病灶扩大或散播。抵抗力差的体弱患者,尤易发生。白血、再生障碍性贫血、肾病综合征、慢性活动性肝炎及结缔组织等慢性病,需长期使用皮质激素,故均易并发感染。原有的静止结核病灶和化脓性病灶,可能恶化或扩散。凡有结核灶活动迹象者,均应加用抗结核药物。用药过程中发生的皮肤、肠道、胆道及泌尿道感染,易迅速发展为败血症。偶可发生真菌性败血症,应密切注意。糖皮质激素用于急性病素感染时,能抑制干扰素的合成,削弱人体对病毒的非特异免疫力。使病变扩散。如水痘,本身并不易赞成严重损害,但使用皮质激素后,就有可能发生出血性水痘或继发性细菌感染而造成死亡。

(5)诱发加重溃疡:长期使用糖皮质激素可能诱发溃疡病。这种溃疡往往是多发性的,且并发症(如出血、穿孔街道等)发生率很高。溃疡一般发生于幽门学前区。很少发生在十二指肠,有人物特称为“甾体激素溃疡”、激素引起的溃疡、多具隐匿性,最初没有症状,往往容易被视而漏诊,只有在病情严重时,才会被发现,糖皮质激素诱发溃疡的机理尚未完全阐明,目前多认为是它能降低胃粘膜保护作用而使其易受胃酸的侵蚀。因为糖皮质激素可抑制胃粘液的分泌,并使其性质发生改变,从而削弱粘液层的保护作用,使其易受胃酸损害。同时糖皮质激素能抑制胃粘膜的更新。单独给予糖皮质激素。胃粘膜屏障作用的减弱不很明显,但若与乙酰水杨酸合用,则引作用显蓍增强。有人认为糖皮质激素与胃粘膜屏障作用的减弱不很明显,但若与乙酰水杨酸合用,则此作用显著增强,有人认为糖皮质激素与胃粘膜的异化作用有关,它可以阻碍组织修复,使溃疡愈合延迟。皮质激素致溃疡的作用与其使用剂量也有密切关系。一般认为尼松每日20mg时,就容易发生溃疡。应尽可能采用低剂量。此外,还应避免与一些能促进胃酸分泌和损伤胃粘膜屏障的药物,如咖啡因、乙醇、乙酰水杨酸、消炎痛、保泰松等并用。

(6)诱发性精神症状:在很多使用激素的病例,都可观察到主观感觉改善、情欣快。这当然与症状改善有关,但激素对植物神经兴奋的作用也不可忽视。长期大量使用,常可引起失眼、欣快、激动、幻觉、精神紊乱、甚至诱发精神病。故既往有精病史即家族有精神病史者慎用。一旦陋现精神症状,不应继续用或较快减量,并用安定药如安定、安定等治疗,一般诱发的精神异常,多于停药后自消失。儿童若大剂量使用糖皮质激素,常可发生惊阙,这时可用苯巴比妥钠或安定处理。

(7)眼并发症:全身或局部应用糖皮质激素,可使眼前房角小梁网状结构的胶原束肿胀,以致房水流通受阻,眼内压升高,其程度取决于所用激素的制剂类型、浓度、给药次数和时间。停后症状一般可逆,但有遗传倾向、高度近视或糖尿病患者,可发生不可逆的青光眼或失明。长期作用糖皮质激素治疗眼病,也可能引起白内障,其发生与用药时间和剂量成正比。局部应用糖皮质激素,尚可引起霉菌性角膜炎。单纯性疱疹应用糖皮质激素,可使病情恶化,易于发生角膜溃疡。

(8)对胎儿的作用:报道,在妊娠期接受皮质激素治疗的数百病例中,1%胎儿有腭裂畸形。因而认为可的松是一具弱的致畸药。

(9)停药后的不良反应;

1)药原性肾上腺素皮质机能不全:长期使用皮质激素,由于外源性皮质激素对脑垂体的抑制,肾上腺素皮质机能减退或皮质萎缩。一旦突然停药过早,一遇到应激状态,如感染、叶泻、脱水、寒冷剌激、饥饿、外伤、手术、过劳等情况、因体内皮质激素分泌不足,即可发生急性肾上腺皮质机能不全症,表现为:恶心、呕吐、肌无力、低血糖、休克甚至昏迷。

2)激素停用综合征:当短期大量使用糖皮质激素治疗危重疾病时,突然停药后24-28小时,可出现情绪消沉、发热、呕吐、全身乏力、肌肉和关节酸痛等症状。这与肾上使用糖皮质激素,待症状缓解或消失后再缓慢减量至停药。

3)反跳现象:某些疾病风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、支气管哮喘、风湿热及结核性浆膜炎等,在使用皮质激素治疗一段时间后,症状可以完全控制或缓解。此时如减量太快或突然停药,原有疾病的病情可加剧或恶化,是谓“反跳”。这不是肾上原皮质机能不全,而是病人机体以皮质激素产生了依赖性所致。此时可恢复原有剂量或加用有效的甾体治疗药,如消炎痛、布洛芬等,在症状缓解后再徐徐减量。

2.相互作用

(1)消炎痛有致溃疡作用,与本品并用时可增加诱发溃疡的可能性。

(2)苯巴比妥可加速糖皮质激素灭活而降低其疗效。

(3)抗癫痫药如苯妥英钠等会加速糖皮质激素灭活而降低其疗效。

(4)氯化钾可用于糖皮质激素引起的缺钾症,纠正低钾。

(5)洋地黄类强心甙在低血钾时对心肌敏感性增加,故与糖皮质激素并用时应注意补钾。

(6)同化激素可补充因使用糖皮质激素而引起的蛋白质过度丧失。

(7)糖皮质激素大部分在血中与白蛋白结合贮存型而存在,故低蛋白血症患者在使用糖皮质激素之前适当补充白蛋白。

(8)糖皮质激素用于结核患者时,应加用有效的抗结核药,以免结核扩散。

(9)本品能抑制免疫反应,故不宜与疫苗并用。

(10)糖皮质激素可增加升压药对血管的敏感性。

(11)糖皮质激素可以升血糖。故必须并用时,应加大降血糖药的剂量。

(12)糖皮质激素可以增加毛细血管透性而引起出血,使用维生素C可缓解。

(13)噻嗪类利尿药和糖皮质激素并用时,钾丢失加剧,应注意补钾。

(二)雌激素

雌激素主要由卵巢和胎盘产生,男女两性的肾上腺皮质及男性衅丸也能产生少量雌激素。从卵巢中提制的雌激素有雌酮、雌二醇酮,但雌二醇的作用远比雌酮强。雌激素在体内主要经肝代谢,其代谢产物如雌酮、雌三醇等,由尿和胆汁排出体外。目前临床常用的雌激素是苯甲酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚及已烯雌酚等。雌三醇有已用于临床。

1.不良反应雌激素引起的水和盐潴留,可能导致体重增加和血压一定程度的升高。可能出现肝功能试验结果变化,有时可见黄疸,轻度胃肠道不适较多见。对内分泌的不良作用可包括胸部疼痛剌激和子官内膜出血。过敏反应较罕见,但也可能出现。如荨麻疹、水肿和轻度的呼吸困难等。

2、相互作用

(1)利福平能促进雌激素的代谢灭活,从而减弱避孕的效力。

(2)氨苄青霉素可影响雌激素的吸收而导致避孕的失败。

(3)雌激素使水钠潴留而使血压升高,从而抵消降压药的作用。

(4)避孕药可以减少多种维生素的吸收和利用,使血中的维生素B6、维生素B12、维生素C及叶酸的含量显著下降,所以在服避孕药期间应适当地补充这些维生素。

(5)雌激素可使度冷丁分解加快,故其镇痛作用减弱。

(6)避孕药可使凝血因子形成增加快而对抗口服抗凝血药的作用。

(7)避孕药有对肮降血糖药的作用,故并用时应适当增加降糖药的剂量。

(8)雌激素可增强的松类药物在治疗皮肤疾患的作用。

(三)雄激素和同化激素

睾丸酮是主要睾丸合成分泌的一种雄性激素。除睾丸酮由人工合成外,还合成了许多由其衍生的酯类如丙酸睾丸酮、苯乙酸睾酮、环戊丙酸酮、还有甲睾酮和氟羟甲睾酮等。

1.不良反应

(1)长期用于女性病人可能引起痤疮、多毛声音变粗等男性现象,性欲改变。在男性病人,则可发生性欲亢进,但长期用药后可抑制精子生成和导致睾丸萎缩,停药后还可导致阳萎,应注意。

(2)可引起胆汁性黄疸,故肝功能不良者慎用。若发现黄疸或肝功能障碍应停药。长期使用有诱发肝癌的危险。

(3)因有水钠潴留作用,故对肾炎、病综合征高血压及心力衰竭病人应慎用。

(4)禁用于孕妇及前列腺癌患者。

(5)儿童长期应用,可严重影响生长发育。

2.相互作用

(1)口服抗凝世:睾丸酮类药物会增强口服抗凝药的作用,甚至可引起出血。

(2)皮质激素:雄激素的同化激素促进蛋白合成作用,对抗皮质激素引起蛋白质分解。故当长期使用皮质激素时应伴有同化激素制剂,并供化高热量、高蛋白饮食。

(3)胰岛素:雄激素及同化激素制剂的同化作用需要胰岛素参与,故二者的作用是协同的。

(4)苯巴比妥:其酶诱导作用可加速睾丸酮的代谢灭活,但影响甚微。

(四)避孕药

目前临床应用的避孕药按方法可分为短效避孕药、长效避孕药、外周避孕药、催经止孕药、男用避孕药及绝育等六大类,其中前两类均为甾体类性激素,也是目前应用最为广泛、效果可靠和安全性高的避孕药物。

1.短效避孕药:该类甲地孕酮、甲炔诺酮和d甲炔诺酮;二线药物有醋炔醚、三烯高诺酮、双炔失碳酯等。但近年开始推广应用的几种避孕药如地索高诺酮、△15-D-甲炔诺酮、醋炔诺酮肟等将具有更重要的临床地位。

2.长效避孕药:该类甲孕酮和瘐炔酮外,多为短效孕激素配伍长效雌激素炔雌醚或改变剂型(如针剂、含药宫内节育器、阴道环、埋植剂等)而达到长效的目的。

3.外用避孕药:常用的有壬苯醇醚、烷苯聚醇醚及酸苯汞等。

4.催经止孕药:该类药的出现填补了常规避孕与人工流产之间的一个空白,为抗生育研究的重要展。常见有卡波前列甲酯(15-甲前列腺素甲酯)、塞普酮、米非司酮(Ru486)等。

5.男用避孕药:迄今还没有一种成熟的男用避孕药可供临床应用。我国发现的棉酚对男子具有良好的抗生育作用,临床避孕效果肯定。

6.绝育药:如女用复苯糊剂绝育,该药能粘堵输卵管达到永久性绝育效果甾体避孕药的不良反应及相互作用。

1.不良反应

(1)类早孕反应体内雌激素水平增高,引起水钠潴留及胃肠功能率乱,以致发生类早孕症状,表现为恶心、呕吐、食欲不振、头晕、乏力、嗜睡等。这些反应多发生在用药的头3个周期。口服避孕药所致类早孕反应高于避孕针,而长效口服避孕药因雌激素含量高、尖早孕反庆略高于短效口服避孕药。

(2)白带增多:大多发生在服用长效避孕药后,因其雌含量高。

(3)面部色素沉着(脸斑):由于体内雌激素水平过高,部分服药妇女脸上出现如妊娠蝴蝶斑的色素沉着。野外工作的服者,发生率较高。

(4)体重增加:雌激素增高会引起水钠潴留,孕激素增高会导致蛋白同化作用,故使部分妇女体重增加。

(5)乳房胀痛:由雌激素过多所致。

(6)不规则出血:由雌激素不足所致。

(7)月经周期缩短:可增加服药天数。

(8)经量减少;可适妥增加雌激素,每日加服炔雌醇0.005mg。

(9)闭经。

2.相互作用

(1)下列药物可以减弱口服避孕药的作用;

1)利福平(RFP):RFP可通过酶促作用使口服避孕药中雌激素成份羟化加速,使避孕失败。

2)氢化可的松:其注射液中的乙醇可通过酶促作用,降低口服避孕药的作用。

3)苯巴比妥、苯妥英钠、利眼宁、眼尔通、扑痫酮、卡马西平、乙琥胺等药物亦可通过酶促作用引起发性出血和避孕失败。

4)氨苄青霉素、羟氨苄霉素、氯霉素、新霉素、四环素、士霉素、红霉素、灰黄霉素、呋喃妥因、复方新诺明,避孕作用减弱。

5)非那西丁、保太松、吸烟、饮洒均可影响口服避孕作用。

(2)口服避孕药可影响下列药物的效果。

Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ的水平,降低抗凝药效果。

2)降压药(利血平、甲基多巴),口服避孕药中的雌激素可致血浆中肾素底物升高和肾素活性增强,引起血压升高。

3)氯贝丁酸:口服避孕药可升高血胆固醇与甘油三酯水平。

4)甲状腺素:雌激素可增加血清甲腺素结合球蛋白,降低游离的甲状腺素水平。

5)维生素C、B2、B6、B12和叶酸:口服避孕药可使以上物质代谢加速,应用中注意进行适当补充。

6)降血糖药:口服避孕药可增加胰岛素、降糖灵的血浆蛋白给合或加速代谢,应适当增加剂量。

(3)口服避孕药可增强下列药物的作用:

1)甾体激素避孕药可提高凝血因子水平,增强6-氨基已酸、抗血纤溶芒酸、新抗凝的作用。

2)口服避孕药可与三环类抗抑郁药竞争药物代谢酶,使该类药物作用加强。

3)口服避孕药可增可加VitA的血药浓度。

(五)胰岛素(Znsulin)

1.不良反应胰岛素治疗的主要不良反应是低血糖反应。值得注意的是,血糖下降速度的快慢往往影响低血糖症状。短效胰岛的低血糖反应常以饥饿感和软弱开始,随后出现头晕,出汗、心悸、焦虑、麻虑、麻木和震颤等肾上腺素能神经兴奋的症状。长效制剂抽以头痛和精神、运动等轻度中枢神经系统状为主。中效制剂则兼有上述两类症状。严重时可导致惊厥、昏迷和死亡。少数患者(约25%)可发生变反应(如注射局部的硬结和红斑;荨麻疹,血管神经性水肿及过敏性休克等全身反应)。间断应用胰岛素治疗者对青霉素过敏者以及超出正常体重20%以上的糖尿病人容易出现全身反应。对全身变态而必需胰岛素治疗时,可采用脱敏疗法。此外,注射局部的皮下脂肪可萎缩,这可能是由于胰岛素所含大分子可杂质剌激局部,引起局部释放儿茶酚胺而促进脂肪分解所致,故须常常更换注射部位或改用纯度高的胰岛素制剂。

2.相互作用应用胰岛素治疗时,饮酒可引发低血糖症。口服降糖药本身有致低血糖作用,并用胰岛素有重叠作用。β-阻滞剂、士霉素、静注EDT、异烟肼、单氨氧化酶抑制剂,保太松及其衍生物如吩噻嗪等可增加胰岛素的作用。

(六)甲状腺激素药

临床常用的有甲状腺片、左旋甲状腺素钠、甲碘安、促甲状腺激素。

1.不良反应

(1)心血管系统:甲状腺素激素过量可引起心绞痛及心电图改变;有些病人的心电图改变发生于运动之后,反映运动耐量减低。临床上常见心悸与心动过速。长期应用或急性T中毒,有可以发生心脏疾患。

(2)神经系统:过量后产生甲亢症状,如失眼、精神易受激动、神经质及震颤。

(3)内分泌、代谢:过量引起葡萄糖耐量减低产热量增多伴有出汗及体重减轻。

(4)肌肉骨骼系统:有报告在治疗甲状腺功能低下时,出现股骨头骨骺滑动,而较常见于青春发育期。

(5)对下一代的影响:T不能通过胎盘屏障,对胎儿无直接作用。在妊娠期及授乳期不需要调整剂量,T能通过胎盘,在妊娠期应避免应用。

2.相互作用

(1)本品可与抗凝血药双香豆素类竞争与血浆蛋白结合,而使后者在血浆中游离增加,抗凝作用增加,造成出血。

(2)苯妥英钠、乙酰水杨酸、丙咪嗪可增加甲状腺制剂效力,并用时宜注意。

十八、抗甲状腺药物不良反应及相互作用

临床上常用的药物硫脲类化合物,有丙基硫氧嘧啶、甲基硫氧嘧啶、甲亢平、他巴唑。

丙基硫氧嘧啶(Propylthonuracil)

1.不良反应

(1)心血管系统:心脏的改变是与甲状腺功能低下相一致的,仅见于过量之时,亦可出现过敏性脉管炎。

(2)神经系统:偶见神经炎。

(3)消化系统:曾证实有肝炎及淋巴细胞致敏反应,在文献中尚见有黄疸的病例报告。

(4)造血系统:粒细胞减少、血小板或减少及白细胞减少是最常见的,而严重的粒细胞减少不超过0.5%。

(5)内分泌、代谢:儿童长期应用丙基硫氧嘧啶,可出现性早熟及甲状功能低下,这可能由于过量所致。

(6)特殊感官:可出现突眼,可能出现耳中毒,但未能充分证实。

(7)肌肉骨骼肌:关节炎的症状及胶原疾病样的体征,可能是引药的过敏反应所致。

(8)对下一代的影响:此药可进入胎儿循环,抑制胎儿的甲状腺功能,使胎儿的甲状腺肿大甚至死亡。孕妇禁用。

2.相互作用这些药物可产生低凝血酶原血症,如病人同时应用抗凝剂时,则应当随时调整剂量。此药抑制放射碘的吸收。硫尿类药物的之间有药物之间有交叉过敏反应。

十九、维生素类药物的不良反应及相互作用

(一)维生素A

1.不良反应维生A一般剂量无毒性反应,但如果成人一次剂量在100万u以上,儿童剂量达30万u以上,即可引起急性中毒。每日10万u连用6个月以上,可引起起曼性中毒。慢性中早期出现疲倦乏力、精神萎靡、烦躁或嗜睡、食欲不振、呕吐、腹泻、低热、多汗、感觉过敏、眼球震颤、复视、以后表现有下列各系统改变:

(1)骨骼系统:转移性骨痛、伴有软组织肿胀压痛而无红热,以长骨和四肢多见,骨膜增殖性改变、骨质增后、早期骨化关节、颞部、枕后部肿痛。

(2)神经系统:颅内压增高,脑脊液压力增高,头痛。

(3)皮肤粘膜:皮肤干燥、粗糙,毛发枯干、稀少或脱落、皮脂溢出样皮疹、色素沉着、全身散在斑丘疹、脱屑、严重瘙痒、唇和口角皱出血、小血鼻衄。

(4)消化系统肝酶轻度升高,肝脾肿大伴门脉高压和硬化,肝活检显示整个肝实质混合性炎细胞增多,肝罕门隙脂防贮存细胞(Ito细胞)增多。

(5)泌尿系统:多尿急、尿频及高尿酸血症。

(6)其它:淋巴结肿大、血脂增高、凝血酶原不足、低血红蛋白性贫血、白细胞减少、局恨性小肠炎、角膜混浊等。持久的负钙平衡,钙排泄增多,钙沉积于心肌,肾、肝、肺和动脉、软组织钙化,同时伴有高钙血症。

2、相互作用维生素E和胆酸盐能促进维生素A的肠道吸收。新霉素(可抑制脂肪酶、减少脂肪吸收)。降低胆固醇的树脂、液本石蜡可减少维生素A的吸收。维生素C和糖皮质激素对维生素A毒性有拮抗作用。另外维生素A:D为10:1的制剂有报道可引起小儿中毒,应注意。

(二)维生素D

人在正常情况下每日5-15万u在长期连用,可发生中毒。正常小儿每日2-5万u或2000u/kg·日,连用数周或数月可发生中毒。中毒的临床表现为:

(1)消化系统:食欲不振、恶心、呕吐、性腹泻(可致脱水、酸中毒、阵发性腹痛、肝、脾肿大、胃及十二指肠溃疡、便秘及急性胰腺炎等)。

(2)神经系统:精神萎靡、烦躁、失眼、幻觉、半盲哭闹、抑郁或昏睡、多汗、脑膜剌激性抽搐、意识障碍、肌张力下降及运动障碍等。

(3)泌尿系统:因钙质在肾脏内沉积而引起,钙化性肾功能不全、肾结石、肾曲小管钙化、纤维化、肾小管上皮坏死;基底膜增厚而导致水肿、血尿、蛋白尿、尿频、尿白细胞增多、出现管型、严重者可引起肾功能衰竭及高血压。

(4)心血管系统:心肌及脉壁钙化、心电图ST段抬高(电解质平衡失调)、血中尿素、碱笥磷酸酶增高、心血管钙化、血钙、血钙增高严重者可发生心力衰竭。在孕妇可致胎儿血钙增高及出生后智力下降,肾,肺小动脉狭窄及高血压等。

(5)其他:如乏力、易疲劳、消瘦、皮肤、粘膜干燥,体重下降,易感染和发热等。亦可引起过敏反应。

(6)骨骼X线检查可见长骨干骺端阴影增厚、增高、骨皮质增厚、前壁及肘关节钙盐沉着。

(7)慢性中毒主要是使脏器或软组织钙化,如角膜、肾、关节周围、血管及软骨钙化。

2.相互作用苯妥英钠和苯巴比妥等可诱导肝脏细胞色素P-450酶活力,长期服用此类药物可加速维生素代谢。

(三)维生素B[XB]1[/XB](硫胺)

1.不良反应维生素B1毒性虽低,但大剂量使用可出现头痛、疲倦、烦躁、食欲下降、浮肿及心律失常。注射给药时偶见发生过敏反应,如药热,接触性皮炎;荨麻疹、红斑及支气管哮喘等。这些反应可能与本品抑制胆碱酯酶和组胺酶有关。静脉注射极个别患者可出现过敏性休克,伴有意识丧失、虚脱甚至死。故不宜采用静脉注射。肌内注射应预先做皮度。尚有产妇应用维生素B1赞成血不止的报道。

2.相互作用抗酸药如碳酸氢钠,碱性药物如苯巴比妥钠、枸橼酸钠、氨茶碱、水杨酸钠等均易与维生素B1发生化学反应,引起维生素B1分解变质。PH大于5时维生素B1则逐渐失效。乙醇损害胃肠粘膜,故含醇剂可制可影响维生素B1的吸收。

(四)维生素C(抗坏血酸)

1.不良反应维生素C毒性很低,然而剂量可赞成很多不良反应。

(1)消化系统:维生素C每日口服1g以上可引起恶心,呕吐、腹泻、胃酸增多、吸液返流、肠蠕动抗进,并可造成大便隐血试验的假性阴性。

(2)心血管系统:动物实验证明,静脉注射毒毛旋花子甙G或K引起的心律失常,静注维生素C后心率更加快,最后室性心动过速均转为心室纤颤而致死。而对照组则转为窦性心律。这提示临床上对毒毛旋花子甙G或K中毒病人,静注大量维生素C应慎重。亦有人报道,大量维生素C可引起心动过速和T波变化。

(3)泌尿系统:大剂量维生素C可使尿液酸化、尿酸盐与胱氨酸沉积为结石。维生素C每日口服8g给药3-7天,可使尿中草酸排出量增加12倍多,对敏感者可引起高尿酸血症、胱氨酸尿症、痛风性关节炎或肾石。有草酸钙尿道结石史的病人,服用大剂量维生素C可促进结石形成。健康人每日服用维生素C4g以上,1-3年,尿酸排出每24小时为55-59mg,所有病人均发生新的结石,停药后尿酸排出恢复正常。

(4)血液系统:大剂量维生素C静脉注射可引起血栓形成和血管内溶血或凝血,亦可导致高钙血症和低钠血症,并降低白细胞吞噬能力,并可引起鼠类卵巢细胞染色突变作用。

(5)生殖系统:若每日摄取维生素C大于2g,某些妇女生育能力降低。给人工流产妇女动物实验证明,大量维生素C影响脯鼠生殖能力,并可引起鼠类卵巢细胞染色体畸变。

(6)其他:注射给药偶有过每反应。乳儿接受大剂量维生素C后往往出现疲乏、脉缓、血小板增多、不安、失眼、皮疹、荨麻疹和浮肿。较重的原发性或继发性血色素病患者用大量维生素C后可出现或加重组织内铁沉着。口服大剂量维生素C可妨碍肠对稀释后静脉滴注为宜。

2.相互作用

(1)雌激素可增加维生素C的降解并抑制其在道的吸收。

(2)维生素C不应与氨茶碱、碳酸氢钠、谷氨酸钠等碱性较强的针剂酸伍应用,因维生素C在碱性容量液中易于氧化失效。

(3)维生素C可对抗肝素和华法林的抗凝作用。并用时可使凝血酶原时间缩短。因此在弥漫性血管凝血时,使用大剂量维生素C应注意。

(4)维生素C注射液能影响氨苄青霉素的稳定性,故不宜配伍使用,更不应将两药同时加入10%葡萄糖浪中静脉滴注。红霉素糖衣片或糖粉应避免与维生素C同时口服,因为同服时会增加红霉素接触酸性物质机会,促进红霉素的甙键水解而失效。故二者服药时间应错开。红霉素肠溶片可与维生素C同服、不会被破坏。

(5)维生素C能抗氯丙嗪的某些中枢制作用,缩短巴比妥类的催眠时间。眠尔通、巴比妥和苯海拉明等可增加维素C在尿中排泄量。

(6)乙酰水杨酸和四环等减少血小板、白细胞及血浆内维生素C的含量,增加尿中维生素的排泄量。

(7)维生素C可增加维生素B1、B12的需要量,同时有可能使食物中维生素B12吸收、利用障碍,引起维生素缺乏症。

(8)维生素C不能与维生素K3口服并用或配伍注射,因两药极性较大,易溶于水,在液体中相遇后便发生氧化还原反应。维生素C失去电子被氧化成去氢抗坏血酸;维生素K3得到电子被还原成甲萘二酚。由于结构的改变,两药的作用减低或消失。

(五)维生素E(生育酚,产妊酚)

1.不良反应维生素E不良反应少见.但有人报道,当每日和到2000-12000mg时,有些病人可发生生殖功能障碍、肌酸尿、胃肠道不适、疲倦乏力。外科应用,个别患者发生接触性皮炎.停药后消失.当用量达1200mg时,个别患者会发生凝血时间延长。因此,正在应用苄丙酮香豆素治疗的病人,应用维生素E可能导致出血。有人报道,维生素E长期大量口服可引起恶心、呕吐、眩晕、视力模糊、皱裂。唇炎、口角炎、胃肠功能紊乱。在小儿导致脱水,在妇女可引起月经过多、闭经、性功能紊乱等。

2.相互作用

(1)维生素E可促进维生素A吸收,利用肝脏贮存,防止各种原因引起的维生素A过多症;同时,可增加维生素A、D的需要。食物中维生素A、硒或含硫氨基酸不足时则维生素E需要大大增加。当膳食中多价不饱和脂肪酸含量增加时,维生素E的供给量也要相应地增加。

(2)影响脂肪吸收的药物如液体石蜡、新霉素等可影响维生素E的吸收:消胆胺因有吸附作用,可减低维生素E的吸收率。

(3)雌性激物与维生素E并用,如用量大、疗程长,则可诱发血栓性静脉炎。维生素E的主要氧化产物ai-a生育醌,具有抗维生素K的作用,能降低血液凝固率。维生素E可增加华法林等抗凝作用。

(4)口服避孕可以加速维生素E的代谢。如在服用洋地黄的同时用维生素E则洋地黄的作用可增强。

二十、抗恶性肿瘤药物的不良反应及相互作用

常用抗恶性肿瘤药物一般分6类,即烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素类及杂体。

(一)环磷酰胺(癌得星,CTX)

1.不良反应

(1)造血系统:表现为白细胞(尤其是粒细胞)减少,停药生较易恢复。血小板减少则明显比其它烷化剂轻。

(2)消化系统:常见食欲减低及恶心、呕吐、口服或静脉给药时均可发生。腹泻少见。偶可引起口腔炎、胃粘膜溃疡。

(3)泌尿系统:约5%-15%病人可出现血性膀胱炎,表现为尿急、尿频、尿痛等,尿中有蛋白、红细胞、大剂量应用时尤易出现。一般停药后较易恢复。但膀胱损伤可能是永久性的。环磷酰胺本身剌激性很小,外渗至皮下不引起局部组织反应。静脉给药也不致引起静脉炎。膀胱炎可能是活性代谢产物丙稀醛(Arolein)随尿排出时剌激膀胱所致,故用药前应做肾功能检查,治疗中应大量饮水,保持每日尿量2000-3000ml,以减轻剌激。

(4)心血管系统:近年国外有本品大剂量引起心肌病变(心内膜、心肌损伤)的报道,且本品能引起急性心力衰竭而致死。心脏毒性特点是起病急骤,死亡迅速,多发生于首次给药的最初15天内。

(5)其他:有时可见肝脏损害,出现黄疸,故肝功能不良者慎用。因能损-在毛襄、常见脱发。脱发一般发生于用药后3-4周,严重者头可全部脱光,应预先向病人说明。头发可以再生。此外有时可见皮炎、皮肤和甲床色素沉着及指甲变形。

2.相互作用多种药物如巴比妥类、别嘌呤醇、氯喹、氯霉素等、能干扰该药代谢,影响其疗效和毒性,故在配伍用药时应注意。

(二)甲氨喋呤(MTX)

1.不良反应

(1)消化系统:口腔炎最多见,其次有颊部吸咽部粘膜溃疡。其他有胃炎、腹痛、呕吐、腹泻等,可能导致缺水。循环血量减少,从而加重毒性反应。在持续用药过程中。可能发生食道、小肠、结肠广泛性溃疡,胃肠道出血严重可致死。大剂量时有肝毒怀9血清转氨酶及胆红质升高)。可能与干扰胆碱合成有关。肝功能不良者忌用。

(2)造血系统:主要表现为白细胞、血小板减少,严重时也可有全象降低。停药后血象继续下降,故停药后2周内仍应作血象抽查。

(3)泌尿系统:大剂量应用时,可因本品及其代谢产生T-羟基甲氨喋呤(溶解度甚低,尤易在酸性环境中形成结晶)或肿瘤细胞破坏后核崩解产生的大量尿酸经肾排泄,在肾小管中沉积,堵塞肾小管,导致急性肾功能衰竭,此为用药初期致死的重要原因。故用药期间应多饮水,并保持尿为碱性。肾功能不良者禁用。

(4)皮肤:多为丘疹,出现于耳后、颈部及胸腹部,严重时可融合成片。脱发亦常见。长期应用,部分病人可致肺纤维化。

(5)其他:妊娠早期用药能致胎儿发育不良、流产、死亡或畸胎。

2、相互作用某些药物如水杨酸类。对氨水杨酸、磺胺药等,能取代其而使其毒性增加。与新霉素同用则能促进该药在粪中的排出。故在必须与以上药物酏伍应用后,应密切观察临床反应。

(三)阿霉素(阿得里亚霉素、羟基红比霉素、ADM)

1.不良反应

(1)造血系统:骨髓毒性是其主要剂量一限制性毒性,用药后7-10天白细胞可降到最低点,但恢复较快;血小板亦可减少。对骨髓毒性的严重程度与剂量骨髓的再生功能有关,既往用过疗、放疗者,骨髓对阿霉素的敏感性较高,因此剂量宜适当减少。

(2)心血管系统:阿霉素与柔红霉素一样可引起心脏毒性。它所引起的心脏毒性反应分为两类:一类为心脏的急性毒性,于用药后数小时及数天内出现,主要表现为心电图异常,室上性心动过速、室性过早搏动等。心电图变化是可逆的,但心律失常偶可引起突然死亡,必须严加防范。另一为与积剂量有关的心肌病为,表现为充血性心力衰竭,总剂量小于550mg/m2时,心力衰竭发生率为0.1-0.27%;总剂量超过550mg/m2,则增加到30%。

(3)其它:食欲减退、恶心、呕吐、腹泻及口腔炎症;偶见肝功能损伤、发热及出血性红斑。

2.相互作用与环酰胺合用可增加阿霉素的心脏毒性,而自由基清除剂如介维生素E及N-乙酰半胱氨酸等可降低霉素的心脏毒性,双内酰亚胺化合物(如ICRF-159,ICRF-187,乙双吗啉,吗丙嗪)亦可对抗其心脏素性,临床上亦证明,阿霉素与ICRF-187合用可降低前者所引起的心脏毒性反应。

(四)长春新碱(醛基长春碱,VCR)

(1)神经系统:神经麻痹比较突出。外周感觉,运动神经可发生病变,出现指趾感觉障碍、腱反射减弱或消失、运动失调、肌力减弱等。严重时可致麻痹性肠醒阻、复视、眼睑下垂及声麻痹等。亦可引起下颌痛及周围神经炎。其毒性小与剂量有关。

(2)其它:骨髓抑制及胃肠道反应较轻微,此外可脱皮。

(五)顺铂(顺双氯双氨络铂,顺氯氨铂,DDP)

(1)消化系统:静脉给药的急性毒性为胃肠道反应,出现恶心、呕吐、食欲减低,发生率可达70%以上。通常在注入后1-2小时内发生,部分病例可能较严重,以至影响继续治疗。

(2)神经系统:尚可引起听神经障碍及肾脏损害,与累计剂量有关,表现为耳鸣、听力减退及耳聋。

(3)泌尿系统;表现为血尿、蛋白尿、管型尿、血清肌酐升高及清除率降低。用药时若了现尿中有白细胞10/高倍视野,红细胞或管型5/高倍视野以上,应停药。

二十一、免疫增强剂的不良反应及相互作用

免疫增强剂是指兴奋、增强和恢复机体免疫功能的一大类药物。常用的药物有:①微生物来源的制剂:卡介苗(BCG)和分枝杆菌成分如胞壁酰二酞(MDP)和海藻糖二分枝酸、短棒杆菌、溶血性链球菌制剂(OK-432)、辅酶Q10、羟氨苯丁酰亮氯酸、脂多糖等。②人或动物,产物;胸腺激素类、转移因子、免疫核糖酸、干扰素、白细胞介素2、促吞噬肽等。③化学合成药物:左旋咪唑、异丙肌苷、羟壬嘌呤(NPT-15392)、二乙胺基硫代甲酸钠(Sodiumdiethyl-dithicoarbamate)、聚肌尿苷酸(PolyA:U)、聚肌胞苷酸(PolyI:C)、泰洛龙(Tilorone)羟氨握丙啶(Azjimexone),顺丁烯醚(MVE)和LF-1695等。④真菌多糖类:香茹多糖、云芝多糖K、银耳多糖、灵芝多糖、苓多糖、酵母多糖等。⑤中药及其他:人参、剌五加、枸杞子、黄芪、白芍、淫洋藿、蜂王浆、植物血凝素(DHA)、刀豆素A(CmoA)胎盘脂多糖等。

(一)卡介苗(结核活菌苗,BCG)

(1)皮肤:皮内或皮下接种BCG后,接种部位可出现红肿,多于1-2个月后消失,少数丙人局部可形成溃疡,溃疡可存在数月甚至1年之久。用划痕或多剌板接种方法可减少反应的发生率,仍可引起局部反应(一般在两周左右消失)。

(2)过敏反应:重复用BCG时可发生皮肤过敏反应,出现多形性斑疹性或结节性红斑,严重者可发生剥脱性皮炎、瘤内注射时偶见肉芽肿性肝炎及过敏性休克反应,甚至引起死亡。

(3)全身反应:可出现无力、发热、盗汗、体重减轻。瘤内注射、胸腔内注射可引起高热、恶寒、骨或关节痛、附近淋巴结肿大、触痛。严免疫功能低下者可出现散播性卡介苗感染,需用异烟肼治疗。剂量过大可剌激Ts细胞,降低各种免疫反应,甚至有促进肿瘤增长的可能。

(二)干扰素

(1)发热:常见副作用为发热,剂量超过2×10IV,注射2-4小时即出现发热,体温可超过38℃,初次注射反应最强。纯品较粗制剂反应轻,不同批量或不同方法生产的制剂发热反应亦不同。

(2)血液系统:大剂量还可致可逆性的血细胞减少,以白细胞和血小板减少为,偶见红细胞、血红蛋白减少。

(3)其他:偶见过敏反应、肝功能障碍及注射局部疼痛、红肿等。

二十二、解热镇痛药的不良反应及相互作用

(一)阿司匹林(Aspirin)

阿司匹林具有中等程度的镇痛作用,同时也有解热和抗炎作用。有关阿司匹林不良反应的报道很多,一般在治疗剂量下,不良反应的发生率并不太高。

1.不良反应

(1)过敏反应:药物引起的过敏反应能诱发或加重病人的哮喘。据统计慢性哮喘病人中大约有28%不能耐受阿司匹林。阿司林属于抗原性很强的化合物,即使在较小的剂量下对少数过敏体质者也较易引起各种皮肤反应,包括荨麻疹、固定形药疹等。不能耐受阿司匹林病人的血管舒缩性鼻炎。可以从病人断续的大量水鼻分泌以及随后出现的慢性鼻塞来辨别。通常可见有鼻息肉,在鼻息肉切除后有复生的趋势,副鼻窦粘膜有水肿,会发展成增后性鼻窦炎。鼻部症状通常先于支气管哮喘。阿司匹林诱发的过敏反应类似于,免疫球蛋白E(IgE)介导的特异反应,但也可能与免疫反应有关。大多数不耐受阿司匹林的人常患有慢性哮喘或慢性荨麻疹。

(2)呼吸系统:可能产生严重的哮喘和鼻液溢。在严重过量时,可见换气过度。

(3)神经系统:仅在服过量的阿量司匹林时,才会出现中枢神经症状,虽然有的国家把阿司匹林作为兴奋药,有的作为安眠药,但在正常剂量下它对中枢神经活性无影响。

(4)消化系统:近来临床医生最关心的不良反应是胃肠道出血。临床研究表明,它是第三类不良反应,中用药人数的1.0%。阿司匹林诱发的胃损害还可能与前列腺素E类有联系,后者能抑制胃液分泌和增加胃粘膜血流。近来报道,小剂量(50mg/d)长期应用,同样可引起老年人群胃肠出血,应引起注意。

(5)泌尿系统:能引起肾小客细胞短暂性脱落、改变尿酸排泄、抑制安体舒通(Spironolactone)作用和在一定的临床条件下肾功能可逆性的减弱(其表现为肾小球滤过能力下降)。患有涉肝或肾的严重全身性疾病的病人,其肾功能似乎容易受影响。

(6)造血系统:阿司匹林可能通过几种不同的机理造成贫血。最常见的是因胃肠道潜血损失而引起的缺铁性仇敌,因住院病中其发生为1%。

(7)瑞夷氏(Reye)综合征:症状包括意识障碍、呕吐、急性脑水肿、肝脏或其它脏器出现脂肪沉淀、线粒体变形、谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸磷激酶(CPK)值急剧升高,高氨症和低血糖等,死亡率较高。

(8)特殊器官:耳鸣、耳聋和眩晕是水杨酸中毒的典型症状,但抗炎剂量的阿司匹林也会引起耳鸣。

(9)皮肤:阿司匹林可引起各种皮肤反应,包括荨麻疹和血管神经性水肿、紫癜、结节性红斑、多形红斑、脓胞性牛皮癣和出血性脉管炎。象StvinsJohnson综合征和中毒性坏死(Lyell氏综合征)这些有生合危险的严重症状也曾归因于阿司匹林。长期服用阿司匹林与自发性脱发之间可能有因果关系。

(10)对下一代的影响:妊娠期服用水杨酸类药物可能引起早期妊娠流产。水杨酸钠能抑制人胚胎中肾和肺的细胞复制。大剂量的阿司林与产期亡率、死产和新生儿体重低有明显关系。在分娩期间服用阿司匹林使产程延长,这是前列腺素合成受抑制所致。

2.相互作用由于乙酰水杨酸本身,特别是在体内水解为水杨酸盐后,能与血浆蛋白竞争性结合,促使某些物从血浆结合状态游离出来,从而增强了它们的作用与毒性,因此在与双香豆类抗凝血药、甲碘丁脲类降血糖药、甲氨喋呤、巴比妥类催眠药以及苯妥英钠等合用时,应特注意,以免中毒。

(二)保泰松

1.不良反应毒性较大,对10%-45%病人均有不同程度的副作用,表现为恶心,呕吐、上腹部不适、腹泻、皮疹等;可抑制甲状腺对碘的摄取而致甲状腺肿和粘液性不肿。粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血、血尿和中毒性肝炎等。

2.相互作用当与双香豆素类抗药、磺胺类药、口服降血糖药甲磺丁脲等合用时,应注意由于保泰松与血浆蛋白先结合,可使上述药物由血浆蛋白结合状态游离出来,从而产生中毒。

(三)别嘌呤醇

1.不良反应

(1)神经系统:可见有头痛、头晕及其他外周性神经病症状。

(2)消化系统:中毒性肝炎可随全身性过敏反应,也可能发展至严重的肝细胞坏死。

(3)泌尿系统:因全身性过敏反应而现现脉管炎的病人可能发生进行性肾衰竭和清除率下降伴有少尿。组织学检查显示脉管炎和肾小管坏死伴有类纤维蛋白堆积。

(4)造血系统:各种过敏反应常伴有嗜酸性白细胞增多。肝功能正常的病人白细胞减少和粒细胞缺乏症极为罕见,但有时也会出现可逆性白细胞减少,发热和寒战。

(5)皮肤:皮肤反应较常见,发生率一般可达10%,肾病患者可高达15%以上。皮疹、荨麻疹、红斑样皮疹、丘疹水泡性反应和瘙痒是短暂性的,停药后很快消失,但如再次用药,上述平状会复发。危险性的皮肤反应如剥脱性皮炎和表皮坏死(lyell综合征)极罕见,但可能发生。在治疗期间也会出现肌肉疼痛。

2.相互作用若病人同时接受别嘌呤醇和氨苄青霉治疗,过敏反应肤反应发生率会迅速增加,在一项临床研究中可达22.2%,别嘌呤醇的尿排泄有关还不很清楚。别嘌呤醇能明显增强6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤的治疗作用和毒性,这两促嘧啶抗代谢产物代谢的变化和特天然存的嘧啶一们。当同时给予别嘌呤醇时,6-基嘌呤的标准剂量应减少至1/4。别嘌呤醇可能增加环磷酰胺和基它细胞抑制剂的毒性,原因不明。

第三十八章 药源性疾病

一、概述

药源性疾病(drug-induceddisease)又称药物诱发生疾病,是医源性疾病(iatrogenicdisease)的最主要组成部分。它是指由于药物作为致病因子,引起人体功能或组织结构损害,并具有相应临床经过的疾病;一般不包括药物逾量导致的急性中毒辣。事实上,药源性疾病就是药物不良反应的一定条件下产生后果。近年来,药源性疾病有明显增多趋势,因此,医务人员一定要重视各类药物可能产生的药源性疾病,合理使用药物,争取把药源性疾病的发生减少到最低限度。

(一)药源性疾病的危害人们对药源性疾病的认识了经历了一个漫长的过程。早在1870年-1890年人们成立委员会调查氯仿麻醉赞成猝死的原因,经了解才弄清楚了氯仿麻醉猝死的原因是氯仿增强心肌以茶酚胺敏感性,造成心律不齐而死。1922件有人报道因用砷凡钠明(606)治疗梅毒时而造成黄疸。1937年美国有107例死于磺胺酏剂,后来发现酏剂的溶液里含有二乙烯乙二醇,因制药工人不了解这个化合物的毒性,错误的使用了,进而促进了美国FDA对新药批和药上市后的管理。实际上,人们对药物的了出现和随后广泛应用,发生变态反应药物性皮疹。40年代以青霉为代表的多种抗生素研制成功与广泛应用,出现过敏性休克、第8对脑神经损害、肾损害肾、肾损害和骨髓抑制等。60年代后肾上腺皮质激素在临床上广泛应用,药源性疾病又进一步展扩大。特别是60年代的反应停()事件,即在欧洲发生了8000多例畸形婴儿的“药害”灾难;70年代心得宁上市4年左右,发现它能引起奇特而严重的“眼一粘膜一皮肝”综合征,有的患者失明,有的因腹膜纤维化导致肠梗阻而死亡。以上两起突出事件引起极大的震惊,人们对药源性疾病的严重性有进一步的认识和警惕。1946-1956年10年间有4000种化学俣成药,到1959年1年内就有400种化学药品。1961-1973年6个国家上市新药有152种,目前国外上市的料药约3600多种。无疑,药源性疾病的发生、发展与化学药物的目溢增多密切相关。近年来由于应用化学药物比较广泛,因药物不良反应而住院的病人占住病人的3-5%,有10-20%的住院病人容易患药源性疾病,约有0.24-2.9%的住院病人密切关系,加上临床上大剂量用药、长期用药,多药治疗的情况愈来愈多药,源笥疾病有明显增多的趋势。

诱发不良反应的药物国内外的情况多有相似之处,比较多见的有以抗生素为主的抗菌药、解热镇痛抗炎药、皮质激素类、心血管药、抗癌药等。

(二)研究药源性疾病的意义药物性疾病的发生率不断增加,对人民的健康带来了很大的危害。现在许多国家已将药源性疾病与其他主要疾病一样,提到了得要的议事日和上来,建立了相应法规和药政管理机构,近年,国内监督药源性疾病的专著和杂志不断涌现,反映了人们对药源性疾病的重视程度,研究药源性疾病是临床药学的重要内容之一,对于保证临床的整理用药具有重要的理论意义和实际意义。

临床上不合理的用药包抱药物的滥用、选药不当和误用。作为医生在选药前。首先应全面考虑用药物治疗的利和弊,不应只看到药物治疗的有利一面,还应认真地考虑到病人的机体状态、年龄和性别,特别要全面分析病人的心血管功能,肝和肾脏功能以及神经系统功能状态等病理生理基础。还要充分了解所采用药物是否能造成心、肝、肾和神经系统等重要器官的良反应。一般认为用药的目的必须是对病人益多于害,如氯霉素治疗伤寒极其有效,尽管它可引起再生障碍性贫血,但发生率低,其危害性比伤寒本身为小,故可采用。

选药时还须考虑合并用药问题,合并用药的原则是为了获得疗效的协同或对副反应的拮抗,不合理的用药往往增加多药并用所致新药源性疾病。实践证明疗效的协同多见于抗生素、抗癌药和抗高血压药等合并用药,在少数情况下,合并用药的目的是拮抗副反应的发生。此外,在选药时还有一个剂型选择的问题,特别是口服剂型一定要对被选择的药物的一物利用度有充分子解。如苯妥英钠用乳糖作赋形剂,若医生不了解不同剂型对药物生物利用度的影响,就容易发生苯妥英钠的中毒。

(三)药源性疾病的一般规律

药源性疾病分类就病因学而言,药源性疾病可分为两种基本类型:

(1)A型药物不良反应:由药物本身或/和其代谢物引起,是由药物的固有作用增强和持续发展的结果。其特点是剂量依赖性、能够预测,发生率较高但死亡率较低。

(2)B型药物不良反应:即与药物固有作用无关的异常反应,主要是人体的特异体质有关。其特是与用量剂无关,难以预测,常规的毒理学筛选不能发现,发生率低但死亡率高。

就病理表现而言,药源性疾病又分:

(1)功能性改变:如抗胆碱和神经节阻断药可引起无力性肠梗阻,利血平引起心动过缓等。

(2)器质性改变:与非药源性病无明显差别,也无特异性,因此,鉴别诊断不能根据病理榆,主要依靠药源笥疾病诊断要点。包括有炎症型(如各型药物性皮炎)。增生型(如苯妥英钠引起皮肝萎缩、皮肤变薄。表皮乳突消失)、血管型(如药物变态反应发生的血管神经性水肿)、血管栓塞型(如血管造影剂引起的血管栓塞)、赘生型(如药物致癌变)等。

关于药源性疾病分类,目前尚未见到守全合理的分类法,综合各家观点,根据临床用药的实际情况,大致可分四类。

1)量效关系密切型(A型)。

2)量效关系不密切型(即B型)。

3)长期用药致病型。

4)药后效应型。

这样的分类是符合药理学和毒理学的量效关系这一基本概念的,同时又考虑到药物对机体的影响和机体的对药物的处理过程及传毒理学的问题,因此这种分类法是比较合理的,见表38-1。

表38-1药性疾病的分类

量效关系密切型 长期用药致病型
1.药物类型的差异 1.机体的适应性
2.影响药代动力学的因素 2.反跳现象
(1)遗传药理学的因素 3.其它
(2)重要器官的病理变化,如心、肝肾和甲状腺 药后效应型
3.影响药学效学的因素 1.药物的致癌性
(1)肝脏疾病 2.药物的生殖毒性
(2)水和电解质平衡失调 (1)抗生育
量效关系不密切型 (2)致畸性
1.免疫反应 (3)乳汁中药物的不良反应
(1)机体免疫功能的差异
(2)药物的免疫因素
2.遗传药理学因素的影响

二、药源性疾病的流行病学

我国从解放后1949-1985年,36年生产原料药26类1000多种,制剂3000多种。以药物引起的皮疹和皮炎为例,上海市1949-1958年药物性皮炎占14.3%贵阳市1956-1963年药物性皮炎占30%呼和浩特市1956-1963年药物性皮炎占6.8%。1955-1958年上海市28万疹病人中,药物性皮疹占1.2%。有资料表明,急性肾功能衰竭中约5-20%系药物或化学物品引起。北京某医院统计,50年代感觉神经性耳聋中,因链霉素引起者仅占5%,而60年代上升至14.8%,70年代增至20-25。世界卫生组织资料报告,药源性的血液疾病占全部药源性疾病患者的10%。据报道,50或60年代住院闰人药源性疾病发生约1%,到70年代增至10%-20%。药源性疾病除了发生在肝脏、肾脏、心脏、肺等重要脏器外,还可引起血液病。胃损伤、眼损害、耳损害、药疹、神经损害、致畸和性功能损害。本节按照药源性疾病分类和重要脏器的药源性疾病介绍有关药疾病的流行病学。

(一)量效关系密切型药源性疾病人们用药物治疗疾病总量是希望能得到预期效果,但有时由于药效学和药代动力学的差异而改变了药物应该发挥的药理作用,造成药源性疾病。如用胰岛素治疗糖尿病,有时产生低血糖症,所以临床上常备葡萄糖以防止低血糖的发生。再如用掮量碱能三环抗郁药容易发生口干和尿潴留现象。

由于某些药源性疾病与用药剂量密切相关,所以人们常用治疗指数这个概念来评价药物的效价和安全性,即用毒性量/疗效量的比来衡量药效,比值越大越好。例如,一个病人青霉不过敏,则该病人的青霉素效比值大。但也有毒效比值小的药物。应用时要特别谨慎。此外可以用个体血药浓度来监督临床用药。如抗凝剂肝素和华法令,降糖用的胰岛抗心律失常利多卡因,强心药的洋地黄,抗菌药的庆大霉素。口服避孕药,抗癌药和免疫抑制剂以及抗高血压药物等等。

造成上述结果的原因与用药剂量密切相关,同时与下列因素之间的关系也非常密切,如药物制剂,药物的药效学和药代动力学特点,还有病人所处病理生理状态。

1.药物制剂学的差异由于药物制剂的不同,生物抻用度也就各异,1960年澳大利亚一癫痫病人发生苯妥英钠中毒事故,其原因是改变了原来的赋剂,即将硫将酸钙改为乳糖,增加了苯妥英钠的生物利用度而引起中毒。有时亦可因环境的污染而造成药物制剂的污染。这对静脉注射剂特别重要,还有过期的药物产生分解产物,如四环素等。

2.药代动力学的因素由于人体代谢差异,特别是肝脏的代谢,肾脏的排泄功能对药物在体内代谢过程有影响,加外,还有其他因素如遗传因素,环境污染也对药源性疾病的发生有影响。

(1)关于遗传的差异:慢乙酰化病人服用异烟肼容易产生周围神经炎。在假胆碱酯酶有遗传缺陷的病人,应用同样剂量肌松药琥珀碱之后,有窒息的危险。

(2)肝脏病:肝脏病是药物代谢的中心器官,因此肝功能不全一定会影响药物代谢,影响药物在体内行为,同时也影响药物的排泄。由于肝病而影响药物的代谢和排泄,常见严重的肝炎,肝硬变会降低肝脏的清除率,如苯妥英钠,茶碱和华法令。肝硬化能造成门脉循环障碍产生门脉高压,结果肝清除吗啡类药物的能力降低。有时因心力衰竭以致肝血流量降低,也影响肝清除率。

由于大多数的药物与蛋白结合,所以在肝硬化时,肝脏合成白蛋白能力低,药物与白蛋白的结合量也低,这一点对临床合理用药关系很大。另外,某些药物有肝毒性,所以有肝病的人用药时应特别谨慎,如果以往有肝病史,则肝脏清除率也低。

(3)肾脏疾病:药物或某些生物活性的物质经过体内代谢后,从肾小球滤或肾小球排泄,如储存在肾功能不全的条件下,将产生毒性。下列药物容易在肾功能不全时产生毒性:青霉素、连霉素、庆霉、甲基多巴、普鲁卡因胺、地高辛、哇巴因等,因此应减少用药剂量下列药物中肾功能不全时,应禁用:对氨水杨酸、氯丙嗪、呋喃妥因、四环素、羧苯磺胺、万古霉素等。

关于在肾功能不全时减少用药剂量,应根据某些药代动力学的原则。

1)因肾功能不全而药物在体内分布明显改变者,应高速用药理。地高辛在肾功能不全的闰人心脏的分布减少1/3。

2)多次给药而药物达到血药浓度稳态时间太长,药物半衰竭期也长,所以应减量。

3)单位时间内药物被清除的少,维持剂量减少或给药次数减少。

4)在来生肾功能损伤时,血浆的蛋白量低,所以药物与白蛋白结合的量少,用药量应减小。

(4)心脏疾病;这里特指充血性心力衰竭影响药物的体内代谢。充血性心力衰竭赞成内肘循环不良,粘膜水肿影响口服利尿剂的吸收;也影响肝脏的血液循环,药物代谢障碍,如利多卡因;也影响口服利尿剂的吸收;敢影响肝脏的血循环,药物代谢障碍,如利多卡因;也影响肾脏血流量,降低药物从肾脏排泄,如普鲁卡因胺。

(5)甲状腺疾病:在甲状腺功能亢进时,肝脏代谢药物的能力增强,甲状腺功能低下时,则肝肘代谢药物的能力下降。这种现象并对所有的药物都如此。但对下列药物产生是明显影响,如甲亢平、普萘洛尔、甲苯磺丁脲和氢化可的松等。甲状腺功能亢进时增加血浆地高辛浓度,反之则血药浓度低,其原因之一是药物分布容称改变,二是清除率变化,此外强心甙在甲亢效应低,反之则效应高。

3.药效学因素药代动务固然对药物疗效和毒性有重要的影响,从临床用药看,大量的药效学的差异在影响着药物的疗效和毒性,而某些器官的疾病又促成药效学差异的复杂化。

(1)肝肘疾病:肝脏疾病影响某些药物的效学有多种方式。

1)延缓血凝时间:许多凝血因子产生于肝脏,当肝硬化或急性肝炎时凝血因子的产生受到破坏,病人发出血。肝硬化病人由于门脉压升高容易发生胃和食管出血,因此凡是能破坏血凝,影响凝血机制或引起胃溃的药物,都应避免、如抗凝剂、非甾体抗炎药阿斯匹林,消炎痛,保泰松,扑热息痛等,但常用剂量安全的。

2)脑病:病人如处在肝昏迷的预征时,则大脑对镇静药非常敏感,如果应用催镇静药必然加得迷。所以忌用阿片类和麻醉催眠药。应用氯丙嗪庆减量抗忧郁药的应用也应谨慎。

应用快速利尿剂去排除腹水和周围性水肿时,容易促进脑病,其原因之一是由于低性碱中毒,增加肾脏氨的合成,造成氯的潴留。

3)钠和不的潴留:能引起水潴留的药物可以促进肝硬化病人钠和水的潴留,下列药物在庆用时要谨慎和禁用。甘珀酸钠卡马西平、保泰松、消炎痛、皮质固醇类以及含有大量钠盐的制剂。

所有能引起肝脏毒性的药物,同样地也能引起上述三种毒性反应。

(2)水和电解质平衡失调:水和电解质失调也能改变某些药物的药效。低钾和高钙能增强强心甙的药效。低钾和低抗心律失常药利多卡因,奎尼丁、鲁卡因胺、双异丙吲胺的效价,低钙能延长肌剂筒箭毒碱的作用,体液的消耗可加强抗高血压药的降压效应。

(二)量效关系不密切的药源性疾病有些药物引起的药源性疾病与用药剂量的关系不密切。根据目前文献报道,这种类型的药源性疾病与遗传因素和免疫反应密切有关。

1.药物的态反应药物的变态反应是在用药后产生的不良反应,而这种反应与该药的药理特性无关;这些反应有的是速发型反应,有的是迟发型反应;与药物剂量无线性关系,往往很小的剂量就可产生明显的不良反应;一旦停药,则反应消失;反应仅发生于少数人,这些不良反应可以认为是免疫反应。其临床表现为皮疹,红斑、血清病荨麻疹、哮喘、血管性水肿等,产生上述这些变化的原因,可以从药物与病人两方面去分析。

(1)药物:大分子如蛋白质(疫苗)多肽(胰岛素),多糖类和右旋糖酐等本身就是免疫原,具有剌激机体免疫机制的能力产生抗体IgG、IgM和IgE,小分子化合物(分子量500-1000)可以看做半抗原与体内蛋白载体如白蛋白、变性DNA、细菌代谢产物等结合后形成抗原复合物才具有抗原性。关于小分子化合物是半抗原的本知道的不多,但从药物化学成分分析,具有苯核和嘧啶核的化合物,抗原的本质知道的不多,但过敏反应了解的比较清楚,青霉素的半抗原的决定簇主要是青霉噻唑化合物,它是在打开青霉素分子的β-内酰环后,形成的青霉素噻唑化合物。

(2)病人:某些病人很容易产生变态反应,分析其原因是病人有过敏史(哮喘、枯草热、荨麻疹),还有的病人发生过敏反应与遗传基因所决定的组织相容性抗原(HLA)有关。如果存在HLADR-4组织型病人,服用肼笨哒嗪容易产生红斑狼疮,慢乙酰化病人服肼苯哒嗪也产生红斑狼疮。老年人免疫功能降低,药物的过敏反应发生率较低。

2.药物变态反应机制和类型根据药物的理化性特点和机体状态,药物的变态反应可分四型。

(1)一型反应(速发型):即刻过敏性,在这一类型反应中,药物或其代谢物在体内与组织肥大细胞和嗜碱性细胞的IgE抗体分子结合,使之释放药理活性的介质,如组织胺、激肽、5-羟色胺和花生四烯酸衍生物等,这些会质可导致变态反应,典型的表现是鼻炎、荨麻疹、支气管哮喘、血管性水肿和过敏性体克。引起这些反应的药物常见于青霉素、链霉素、局麻药、含碘化合物等。

(2)二型反应(细胞毒型):在这一类型反应中,药物(半抗原)与循环的IgG、IgM和IgA,的抗体结合反后,再与细胞膜蛋白形成抗原-抗体复合物,在补体作用下细胞溶解。这一类型毒性反应主要表现在血液学方面,如血小板减少症,白细胞减少症和溶血性贫血等。奎尼丁、奎宁、地高辛和利福平易引起血小板减少。免疫白细胞减少和细胞素性白细胞减少难以区别,但保泰松、甲亢平、甲苯磺丁脲、抗痉药、;氯磺内脲、甲硝唑等易引起免疫性白细胞减少,青霉素、头孢菌素、利福平、奎宁、奎尼丁易产生溶血性贫血。

(3)三型反应(免疫复合物型):在这一类反应中,药物(半抗原)与循环中IgG抗体结合后,在补体作用下损伤血管内皮细胞,血清病就是这类型反应的典型表现,临床表现为发烧、关节炎、淋巴肿大、荨麻疹、皮疹、哮喘等。引起这种反应的药物有青毒素、链霉素、磺胺和抗甲状腺药。

(4)四型反应(细胞介导或迟发型):在这种反应中,药物怀蛋白质形成的抗原复合物致敏了T-淋巴,被敏化了的淋巴细胞一旦与其相应的原相接触,则产生炎症反应。这种炎症反应多见于因局部用药而引起的皮炎,如局部膏药、抗组胺膏药,局部应用抗生和抗霉药。

以上是从毒理机制方面分析变态反应的类型,但从临床实际盾,变态反应常见的有下列几种:

(1)药热:应用青霉素、苯妥英钠、肼苯哒嗪、奎尼丁产生的热与其他症状无关,病人常常无其他临床症状。只是低热,停药后低热渐消。

(2)药疹:随着化学药上市的加,药源性皮疹也逐日增多,由于药源性皮疹和临床上常见的皮疹难以鉴别,而至今未见统一的分类方法。现就常见的几种药疹分述于下。

1)中毒性红斑:这是一种常见的药疹,病变呈斑丘疹,类似麻疹或猩红热丘疹,有时类似多形红斑,偶见荨麻疹。常见于下列药物青霉素、磺胺、链霉素、利尿剂、保泰松等。

2)荨麻疹:常见的青霉素、阿斯匹林、可待因、右旋糖酐及X线造影剂等。

3)多发型红斑:常见于四肢伸侧,呈泡疹,严重者出现口腔、咽喉、眼、尿道、阴道等处粘漠,又名斯-约综合征(Stevns-JohnsonSyndrome),常见于下列药物青霉素、磺胺类、巴比妥、保泰松等。

4)结节型红斑;见于磺胺类、口服避孕药。

5)皮肤脉管炎;呈现可触性紫癜、水泡、脓泡、坏死性溃疡。常见于磺胺、保泰松、利尿剂、消炎痛、苯妥英钠、别嘌呤醇等。

6)紫癜:凡能血小板减少的药物都能引起紫癜,如奎宁、奎尼丁,虽然有些药物不引起血小板紫癜,但能损害毛细血管脆性者,也可造成紫癜,如皮质固醇类药物、利尿剂、甲丙氨酯等。

7)剥脱性皮炎和红皮病;呈现出红色鳞状剥脱性皮肤损伤,有时皮肤炎较广泛。常见于下列药物,金剂、保泰松、异烟肼,卡马西平。

8)光敏反应:下列药物可使皮肤对光线敏感,出现皮疹,如磺胺,利尿剂、四环素、胺碘酮、噻嗪类等。

9)固定性皮疹:皮疹呈现界限清楚,圆形、红斑皮疹,局部有色素沉着。常见于巴比妥、磺胺、四环素和酚酞街等。

(3)结缔组织病;这种药源性疾病类似红斑狼疮综合征。常常波及到关邢,常见于下列药物,普鲁卡因胺、肼苯哒嗪、苯妥英钠和乙琥胺。慢乙酰化病人应用肼苯哒嗪和普鲁卡因胺时,最容易发生红斑狼疮。关于药源性红斑狼疮与自发性红斑狼疮的区别见表38-2。

表38-2自发性与药源性红斑狼疮特性的区别

| 自发性红斑狼疮 | 药源性红斑狼疮

年龄与性别 | 常见于青年妇女 | 无区别

肾损害 | 常见 | 少见

血清补体 | 低 | 正常

DNA抗体 | 常见(DNA双链) | 不常见

引自D.G.Grahame-Smith1984

(4)血液系统障碍:在药源性疾病中,血液系统的障碍表现为血小管板减少,白细胞减少,粒细胞养活,溶血性贫血以及再生障碍性贫血(详见二型反应)。

(5)呼吸系统病症:呼吸的药源性疾病,最常见的是哮喘,特别是由阿斯匹林引起的哮喘。对阿斯匹林敏感的病人往往对其他镇痛药或抗炎药也敏感,所有用药要谨慎。这样的病人对黄色食品添加剂和药物赋形剂敏感。其他系统症还有肺炎俣并红斑狼疮,肺嗜酸细胞增多症纤维性肺泡炎。

3.遗传药理学的变异引起毒性反应与剂量无关由于遗传药理学的异常,药效学的变化一般说来与用药剂量无关。其原因多是由于某些生化物的缺陷,造成体对某些药物特别敏感。例如缺乏G-6-PD的病人对下列药物最敏感,易诱发溶血现象。如呋喃妥因。非那西汀、伯氨喹、磺胺类、丙磺舒等。由于某些病人血红素生物合成异常,对下列药物敏感,可放妥急性间歇性卟啉症,如利眼宁、导眠能、灰黄霉素、苯妥英钠、甲基多巴、甲丙氨酯、磺胺类等。

(三)长期用药致病症造成这种类型的药源性疾病与用药的时间,用药剂量或两者都有密切关系。

1.机体适应性单次用药时量过大时常常产生急性毒性反应,而慢性病症由于用药时间长,机体就存在着适应药物作用问题,因此,机体对药物的适应性就形成了药源性疾病的基础,如身体对麻醉镇痛药的耐受性和依赖性。长期应用神经松剂氯丙嗪治疗精神分裂症,容易产迟发性运动障碍,其原因是由于药物阻断大脑多巴胺功能,使大脑锥体外区的敏感性增加。

另外,麻醉镇痛药的戒断现象也是适应的一种临床表现,如阿片、可乐定和皮质固醇类药物。

2.反跳现象当长期用药时,身体容易产生依赖性,突然停止用药,结果产生反跳,典型例子是麻醉镇痛药的突然停止产生戒断症状,洒精的戒断症状是震颤性谵妄然停止巴比妥,产生不安,精神混乱或痉挛;停用苯二氮卓类,出现焦虑;突然停用抗高血压药物,如可乐定,则加重高血压;在心肌缺血症时,突然停用β-肾上腺素能阻断剂也会产生反跳现象。肾上腺皮质类固醇类药物长期应用后,一旦停用必然产生明显的反跳现象,其反跳机制是因为大量皮质固醇类药物反馈性的抑制了丘脑――垂体――肾上腺系统的功能。结果造成丘脑和垂体对血低浓度的皮质固醇的反应性下降,肾上腺皮质萎缩。如突然停用皮固醇药物,急肾上腺皮质功能不全症即发生。但用药时间和给药剂量大小是关键,一旦出现皮质固醇药物的反跳现象,最好在早晨用治疗剂量皮质固醇药物控制之,所以停用皮质固醇药物应采用逐渐减量法。

关于抗凝剂的反跳现象,停止口服抗凝剂华法令时,虽然可以形成血栓栓塞,但无高凝的反跳现象。然而用硫酸鱼精蛋白来纠正过量肝素出血时,常常伴随着高凝反跳现象,并增加血栓栓塞的危险性。

3.其他氯喹很容易与黑色素亲合,存留在角膜上皮上,约30%-70%病人应用氯喹1-2月后即产生角膜病;如存留在视网膜上则发生色素性的视网膜病,该病虽较严重但少见,服用丙磺舒每日超过500mg,也容易产生上述的病理变化。

长期服用含有非那西汀镇痛合剂,可引起乳头和髓状的肾坏死,并伴有肾小管萎缩,进而发展成退行性和纤维性变,这些病变可以扩展到肾皮质而产生肾小球损伤以及广泛性的间质性肾炎。临床表现为腰痛、血尿、输尿管梗塞,有时还可出现衰竭,正因为如此,在英国、瑞典,丹麦的市场上都被非那西汀的代谢物扑热息痛所代替。有人说肾脏素性是非那西汀和阿斯匹林合并性结果其大原因可能是非那西汀代谢物蓄积在肾髓的结果,也可能是正常组织对阿斯匹林所破坏的氧化损伤的反应。这些可能性仅是一种分析,但是长期滥用镇痛药加重肾脏损伤这个事实是可以肯定的。

尽管如此,长期(3年)大剂量(每天6片以上)的服用阿斯匹林不一定引起肾病,但与阿斯匹林相比扑热息痛较安全。

(四)药后效应型众所周知的事实,用放射性131I治疗甲亢,多年后发生了甲状腺功能低下,这种现象容易被理解,同时认为这是一种危险性的治疗。然而下列一些例子就不容易被理解为药源性疾病。

1.药物的致癌性善于药物致癌性确是一个以难题,因为癌症发病机制和原因大部分是不清楚的。从临床上和病理学的观点看,区别癌症是自发性的或药源性比较困难,所以人们常常要依赖流行病学的调查来判断,不过这种判断即使说明癌变的发生与药物有关,但药物作用时间的长短,发病潜伏期多久,很难有一个准确的答复,更说不清楚病因学。

人们虽然花费了很大的精力和时间来评价药物的致癌性,线果是由于药物引起癌变的发生率是比较低的。一般说来,药物引起癌变有三种可能性。

(1)激素:为了治疗更年期综合征,常用雌激素代疗法。妇女用雌激素治疗更年期综合征,有增加子宫内膜癌的可能,在怀孕期为了控制流产,常用已烯雌酚,明显地增加下下代女性阴道腺癌,口服激素孕药能增加肝脏良性瘤发生。关于口服避孕药致癌的问题,动物实验结果证明长期大量服用雌激素可以产生肝癌,这是大家公认的事实,但人类长期服用激素避孕药是否有致癌性,意见有分歧。美国有人报道口服避孕药三年以上有10%妇女可诱发肝脑的良性肿瘤,国内未见类似报道,应用雄激素治疗再生障碍性贫血,用药剂量大,时间长能诱发良性肝脏肿瘤。

(2)遗传因子毒性:某些化合物分子与细胞核DNA大分子合后,改变基因表达,引起细胞生长异常,结果产生肿瘤,这些事实是人所共知的,可以用遗传因子毒性这一概念来概括。另外免疫反应的抑制也是一个重要环节。下列事实也可以说明遗传因子毒性在癌变过程中的作用。例如病人长期应用烷化剂有增加膀胱癌和非淋巴细胞白血病发生的危险性,滥用非那西汀容易合并肾盂癌。

(3)抑制免疫反应:近年来人们逐渐认识了病人接受免疫抑制剂治疗方案时,如巯唑嘌呤合并皮固醇类药物,发生淋巴瘤的危险性大大地增加,肾移植病人多见。免疫抑制的病人也常有下列肿瘤发生,如肝癌、膀胱癌、支气管腺癌、皮肤鳞癌和黑色素瘤等。

另外淋巴瘤的产生与长期应用苯妥英钠有关,但不影响临床上应用苯妥英钠治疗癫痫。

2.药物的生殖毒性药物对生殖的影响是大家关注的。它们对生殖的影响,最重要的有三个方面。

(1)抗生育做为口服避孕药,人们是希望这些药物抗生育作用强,毒性小,而对其他药理作用的药物,如果发生育作用,则是副作用,细胞毒药物通过影响卵巢功能和致使无月经而达到不育的。男性避孕药是通过破坏生精功能而达到抗生育作用。但它们的作用有的是可逆性的,有的是不可逆性的。造成可逆性破坏的药物有呋喃妥因、单胺氧化酶抑制剂、抗疟药等。细胞毒物如烷化剂造成精子缺乏,使可逆性毒性变成不可逆性毒性。

(2)致畸性某些药物通过胎盘影响胎儿的生长发育,进而造成畸,这是孕妇们非学关心的问题,也是人类社会中的大事。其作用机制,首先是药物通过胎盘、穿过细胞膜,进行简单的扩散,药物扩散能力的大小决定干药物分子大小,极化程度,脂溶性药物应用到母体后,进入血流,总有一定量的药物输入胎儿,反应停事件的教训就说明药物是通过母体的血液循环到胎儿身上的。因此有研究新药过程中,必须研究和了解药物的致畸性,尽[管动物实验未了现致现象,同时也没有事实说明该药对人有致畸性,然而给孕妇数月和数周才发现已怀孕,那么就应该终止妊娠。

药物的致畸性与胎儿生长发育阶段有关。妊娠早期,特别是怀孚-8周,这是器官形成期,在这一重要时期有致畸毒性的药物。可赞成器官结构的异常和缺陷。其后,致畸药物则影响胎儿的生长,发育和器官的结构的完全性问题,特别是大脑的发育。表38-3即说明妊娠早期禁忌药物。表38-4说明妊娠晚期禁用或控制用药。

表38-3妊娠早期禁药物

药物 毒性表现
明显的致畸原
雄激素 男性化,多发性先天性缺陷
甲氨喋呤 多发性先天缺陷
皮质醇(大剂量) 裂鹘
乙烯雌酚 子代阴道腺癌
四环素 抑制骨手长,牙变黄
华法令 多发性先天性缺陷
轻度致畸原
氯喹 耳聋
心血管缺陷
苯妥英 多发性先天性缺陷

引自:D.G.Grahame-Smith 1984

表38-4 妊娠晚期禁用或控制用药

药物 胎儿或新生儿表现
阿斯匹林 核黄疸,出血
氨基糖甙抗生素药 Ⅷ髠神经损害,耳聋
抗甲状腺素药 颈肿大,甲状腺功能低下
氯霉素 周围血管衰竭
口服抗凝剂 胎儿或胎盘倒置出血,小头胎儿
口服磺酰脲类降糖药 低血糖
哌替啶 呼吸抑制
利血平 心跳慢,低温,鼻育血
磺胺类药物 核黄疸
四环素 抑制抽生长,牙变黄
噻嗪类利尿药 血小板减少

引自:D.G.Grahame-Smith1984

表中所列各药在妊娠应用时注意事项:

(1)氨基糖甙类生素:非必要时,孕妇禁用,因第八对脑神经胺损,耳聋。

(2)抗甲腺药:可用小剂量来治疗甲状腺亢进症,孕妇用量应减半。

(3)阿斯匹林:有人认为阿斯匹对早期妊娠有致畸作用,但未被证实。然而在妊娠使用大剂量阿斯匹林时,胎儿红素从血浆蛋白中被置换赞成核黄疸。如在分娩前一周应用时,在分娩时母亲止血机制障碍,婴儿出血。

(4)苯二氮卓类:在围产期应用时,可产生松软婴儿症,表现为肌张力下降,低温,呼吸困难,吮困难。

(5)氯霉素:按儿童量计算给婴儿,由于婴儿肝脏发育不成熟,代谢氯霉素能力低下,容易周围血管衰竭,故妊娠期禁用。

(6)口服抗凝剂:妊娠早期服用可以致畸,妊娠晚期服用可引起小头胎儿畸形或胎盘代倒置出血,所以妊娠早期和晚期都禁用,肝素不能穿过胎盘,可以代替口服抗凝剂。

(7)口服磺酰脲类降糖药;围产期应用口服降糖药,可使婴儿低血糖,妊娠期可用胰岛治疗糖尿病。

(8)哌替啶:分娩时应用派替啶止痛。对婴儿无影响,但用量不能过大,如婴儿呼吸受抑制可用纳酮对抗之,母亲对麻醉镇痛药有成瘾性,婴儿也有戒断现象。

(9)磺胺与生霉素:应禁用于晚期妊娠,因磺和新生霉素都可以将胎儿的胆红素置换出来,游离的胆红素进入脑内并贮存大脑背核里,造成核黄疸,临床上表现出各种神经异常症状;嗜睡、肌张力下降、食欲差、进行性痉挛、锥体外传导等。

(10)四环素:围产期禁用,它影响牙和骨骼的生长和发育。

(11)噻嗪类利尿剂:此类药物容易造成婴儿血小板减少,可能是直接损害骨髓造血功能,应在妊娠晚期禁用。

(12)其他:下列药物在围产期应用是安全的。如病人缺乏铁叶酸时,可用铁剂量和叶制剂补充之。妊娠早期呕吐时,可应用氯苯甲嗪、赛楞静、双环胺比较安全,镇痛解热药用扑热息痛比阿斯匹林要安全,安定药和催眠药对孕妇都不全安全,所以要禁用。抗生素类青霉较安全,妊娠有高血压可以口服甲基多巴降压,对胎儿无影,如果效果不佳,则改用肼苯哒嗪。但每日不要超过300mg,其他降压药如可乐定禁用。

3.乳汁中药物的不良反应药物被乳母亲吸收后,分布储存在乳汁中,婴儿从吮吸的乳汁中得到了药物,是否对婴儿造成不良影响,决定于:药物从母体药物浓度,吸乳量的多少以及婴儿排泄药物的能力等,表38-5说明药物对授乳母亲的影响。

上述所列授乳的母亲的禁用药物中,特别要注意青霉素和链霉,因为乳中的药量虽然很少,容易引起婴儿过敏反应。呋喃妥因对缺G-6-PD婴儿易发生溶血,有些药物授乳母亲可以用,如华法令乳汗分布很少。

表38-5药物对授乳母亲的影响

授乳母亲禁用药物: | 授乳母亲适用药物:

抗癌药 | 红霉素(静注) | 锂 | 促使上腺皮质激素 | 抗喘药(吸入)

抗甲状腺药 | 青霉素 | 苯妥英钠 | 肾上腺素 | 抗组织胺药(H1拮抗剂)

苯二氮卓 | 链霉 | 甲哨唑 | β-受体阻断剂 | 肝素

氮化物 | 四环素 | 萘啶酸 | 甲基多巴 | 肼苯哒嗪

氯霉素 | 磺胺 | 呋喃妥因 | 甲状腺素 | 丙咪嗪

皮质素(大量) | 异烟肼 | 放射性磺 | 阿米替林 | 胰岛素

麦角物生碱 | 抗凝剂 | 维生素D | 酰胺咪嗪 | 氯丙嗪

甲基麦角酰胺 | 口服避孕药 | 黄嘌呤 | 去甲替林 | 华法令

免疫抑制剂 | 口服降糖药

引自:D.G.Grahame-Smith1984

(五)重要脏器药源性疾病

1.药源性肝脏疾病肝脏是药物代谢的主要器官。大多数药物均要经过肝内进行氧化、还原、水解、羟化、脱巯或脱羧基化学反应和排出体外过程。即药物进入人体后必须通过肝脏的肝细胞摄取药物,以肝内代谢,再由胆道系统排泄。这使肝脏与药物有着十分密切的关系,也决定了肝脏最容易受到药物的损害。根据国外统计报道,药源性损害的发生率为10%左右。

药物致使肝脏受到损害的发病机理,目前公认有以下几种说法:

(1)药物直接毒害肝细胞,通过药物的毒性代谢物同肝细胞大分子蛋白南共价结合,致使肝细胞坏死;

(2)干扰胆红素代谢的某一环节;

(3)药物通过疫复合产生变态反应性病变;

(4)抑制肝细胞以对蛋白质的合成;

(5)药酶被诱导,加速药物本身的代谢及其他药物的代谢作用;

(6)因特定的年龄、发育情况、机体特异性招致药物3肝损害的反应。

有的学者认为主要是三大因素:

(1)肝脏的微粒体内混合功能的氧化酶(细胞色素P450)可使药物理作用降低或缩短,但亦可在脂溶性化合物转变为水溶性化合物时,产生对肝脏有高度反应性的有毒代谢产物;

(2)患者的性别、年龄、基因结构和肝脏疾病等诸多机体的差异所引起的反应;

(3)患者饮洒、吸烟、饮食、营养乃至吸收的其他药品所造成的外界因素。

药源性肝脏疾病的临床表现:大多数病例在发病初期有食欲不振、恶心、呕吐、全身倦怠、腹痛、搔立感等现象,也有的发热关节痛、皮疹等过敏反应症状。它又可分为肝细胞型,即乏力、恶心等症状,生化方面SGPT高值(300-400K.U.),碱性磷酸酶值增高,絮状试验阳性。淤胆型,出现黄疸、搔痒、腹痛等,类似肝外胆道阻塞征象。生化方同SGPT有轻度升高(<300K.U.),少数出现阳性絮状反应,胆固醇值一般有增高。如同时伴有门脉类症时,碱性磷酸酸酶值可逾正常值4倍以上。混合型即兼有上述两种类型的临床和生化的表现。

根据在光镜下的病理变化,药物性肝损害分为六型:

(1)胆汁郁滞型。以肝细胞胆管、微胆管仙栓为代表的胆汁郁滞症为主,也可有一些会细胞肌损害和细胞浸润。

(2)肝炎型。与病毒性肝炎的组织病理变化相似,见有肝细胞坏死、变性、枯否区细胞增殖和细胞浸润等多种变化。

(3)混合型。兼有肝炎和胆汁郁滞的病理表现。

■[此处缺少一些内容]■

应;安妥明易使转氨酶异常,可造成肝炎型肝损害。苯巴比妥可因酶诱导造成肝损害。

此外内分泌药物优降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、丙基硫氧嘧啶、甲基睾丸素、醋酸考的松;抗结核药物异烟肼、对氨基水杨酸,都可造成肝炎型或胆汁郁滞型等不同程度的肝损害。

国内有的学者提出,常见易致肝损害的药物达11类200多种。这11类药物是:抗生素与磺胺类;解热镇痛药与抗风湿药;抗结核药与抗麻风药;安定药与抗癫痫药;抗寄生虫药;抗癌药与免疫抑制剂;激素与内分泌用药;心血管病用药;麻醉药;金属药物;中药及其他。由于尚未建立全面、完整的药物不良反应登记制度,还难以科学、准确、系统地反映上述药物不良反应的状况。还有文献报道的常用的可导致肝损害药物的具体情况如下:

红霉素,肝损害常在服药后10-14天发生,发生率达2-4%,主要是胆汗郁淤带亦有肝细胞损害。

四环素,偶见致坏死性脂肪肝,故孕妇、肝功能不良者忌用。对肾功能减退的患者,由于四环素半衰竭期显著延长,药物在全内大量积聚,也易引起肝损害。

氯霉,偶见肝细胞性黄疸。

磺胺类,可引起黄疸,对肝脏的损害是药物直接毒性作用过程,可以发生局灶性或弥漫性肝坏死。此种现象在氨苯磺胺时较多。

氯丙嗪,患者中1%发生淤滞型黄疸。10%首次服用后发生黄疸患者的潜伏期为1-4周。

保泰松,黄疸发生率有的统计为1%,也有的统计为0.5%。

扑热息痛,美国曾报道2例服药后死于肝功能衰竭。国内报道,血药浓度超过300μg·ml-1时,能严重损害肝脏,若与乙醇同时应用对肝脏的毒性更为严重。

阿斯匹林,致肝肿大,黄疸,转氨酶增高,大都与剂量有关。

氟灭酸,小于1%的黄疸发生率,但有致肝坏死危险。

利福平,肝功能异常在服药后的2-137天中出现。若与异菸肼合用,愈加剧对肝脏的损害。

异烟肼、0.1-1%的黄疸发生率,转氧酶升高者达10-20%,停药生能恢复,损害肝细胞性。

甲基多巴,转氨酶升高都达5%,黄疸者不足1%。

安妥明,长期服用可见肝絮状试验异常,转氨酶升高。

氯丙嗪,出现黄疸者可达5%左右,个别患者停药后仍长期不愈。

预防药物性损害的办法是;

(1)小剂量,少品种,短疗程;

(2)多观察、定期检查肝功;

(3)对于非用不可损肝脏的药物,可同时服用保肝药物。

2.药源性肾脏疾病有的文献认为,急性肾功能衰竭中约5-20%系药物或化学药品引起。确切的药物性肾损害的数字尚未确定。肾脏是特别容易受到药物的器官,已知药物引起肾损害的部位是:肾血管系统、肾小球、近端肾小管、享利氏袢――远曲小管、集合管以及包含这些部位的肾髓质和间质,这是因为:

(1)肾脏血流旺盛,因而通过肾脏药物量亦增加多;

(2)逆流倍增系统使肾髓质和乳头部的药物增加;

(3)近曲小客细胞对多种药物分泌和重吸收作用;

(4)肾血管床的内皮表面积与得量比相对较其他器宫大,容易产生过敏性血管炎;

(5)由于PH改变,造成某些药物的沉积而损害肾小管;

(6)药物排泄时酶系统的抑制或灭活,亦可造成损害。

药物性肾脏损害的基本方式有:

(1)直接损害肾脏或影响其功能;肾肘是药物排泄的主要器官,不论在髓质细胞间液和肾小管内均有的药物浓度。肾毒性与药物浓度及时间有密切关系,因此肾脏损害易见于大量,长期用药者。肾单位的各段均可受损害,严重者可引起急性肾功能衰竭。其主要表现为:

1)肾小球滤过率降低,引起氮质血症,噻类利尿药信用于高血压病人,能抑制肾小球过率,原有肾功能不全者更甚,可致无尿,停经后可恢复。

2)近曲小管坏死:氨基甙类抗生素、头孢噻啶、多粘菌素B等均能引起曲小管坏死,用量愈大,血药浓度翕高,时间愈长,肾毒性愈大。主要引起非无尿性急性肾功能衰竭,血尿素氮与肌酐升高。损害严重可引起少尿性肾功能衰竭。顺铂、汞化合物、金、铋等金属以及依地盐亦能引起近曲小管坏死。

3)远曲小管损害:二性霉素B可引起远曲小变性、坏死,近曲小管受损不明显。尿浓度缩能力降低,可致肾性尿崩症。严重者可形成永久性损害。

4)集合管功能障碍:锂盐可使集合管对抗利尿素反应减低,因而引起尿崩症。去甲金霉素与脱氧士霉素(强力霉素)亦可使集合管浓缩功能降低,而致低渗尿、多尿。

5)间质性肾炎:非那西汀、阿斯匹林、对乙酰氨基酚等药物长期服用易引起慢性间质性肾炎,发生率与用药量有关,累积药量>2kg,705有肾损害,中年女性病人较多见。

6)范康尼(fanconi)综合征,如过期四环素(差向去水四环素)、水杨酸盐可损害近曲小管重吸收功能,引起该综合征,表现为精神萎靡,恶心、呕吐、烦渴、多尿、蛋白尿、肾性糖尿、氨基酸尿、低血钾及酸中毒。

(2)免疫性肾损害:用药后发生自身疫反应,形成免疫复合物,可沉积于肾小球基底膜上,局部炎症反应,造成肾损害。引起免疫性肾损伤的药物见表38-6。

表38-6 引起免疫性肾损害的药物(据潘启超:《实用临床药理学》77页)

损 害 很 可 能 引 起 可 能 有 关
蛋白尿肾病综合征 青霉胺、金剂、汞剂 三甲双酮、乙甲双酮、苯妥因
类红斑狼疮肾炎 肼苯达嗪、普鲁卡因胺、异烟肼 青霉胺、苯妥因、乙琥胺、三甲双酮、硫氧嘧啶类
急性间质性肾炎 青霉素类、头孢噻吩、布洛芬、 羧苄青霉素、苯唑青霉素、头孢噻啶、利福平、磺胺类、呋喃苯胺酸
全身性血管炎所致肾损害 青霉素、抗血清 别嘌醇、类毒素

(3)阻塞泌尿道而引起损害

1)结晶析出阻塞肾小管:磺胺类、大剂量甲氨蝶呤由于肾小管内浓度增高,溶解度降低可在肾小管内形成结晶而致阻塞,兼有剌激作用,引起结晶尿、血尿、甚至尿闭而产生肾功能衰竭。

2)诱发结石形成:乙酰唑胺与维生素D可引起磷酸钙结石,噻嗪类利尿药引起尿酸结石,巯嘌呤使白血病细胞崩解,尿中权过多可形成尿酸结晶,阻塞肾小管。维生素A与碳酸钙可引起碳酸钙结石。

3)血块阻塞输尿管:6-氨基已茇与氨甲苯酸(止血芳酸)可引起输尿管内血块阻塞。

4)出血性膀胱炎环磷酰胺引起血性胶胱炎的发生率较高。达10%-14%,女性比男性多见。静脉注射后开始几小时内,有25%-40%药物是以活性代谢产生形式自尿中排泄,2-4小时后,膀胱内此物浓度可为血清中浓度的100-200倍。在用药期间或停药之后,均可使膀胱出血,这是该药代谢产生直接剌激膀胱粘膜的结果。

临床上按肾损害分为:

(1)急性肾功能衰竭综合征;

(2)慢性肾功能衰竭综合征;

(3)肾炎与肾病综合征;

(4)肾小球功能障碍。

引起肾损害的常用药物:

抗生素:氨基甙类、多肽类、四环素、头孢菌素族、青霉素类;氨基甙不宜长期连续使用,对基础肾功能欠佳的患者更容易达到肾的中毒辣阈值。此类药物对肾的毒性程度依次为:庆大霉素>卡那霉素>链霉素。庆大霉素的肾毒性低于新霉素、肾毒素性表现为血尿氮,血清清除率上升,偶尔出现急性肾功能衰竭。庆大霉素与先锋霉素I、II、氯洁霉素、速尿等药物并用时肾毒性增强。卡那霉素和链霉素的肾性症状多表现为蛋白尿、管型尿、血尿等尿异常预后较好。

多肽类抗生素:粘菌素多粘菌素B和紫霉素等,对肾脏有较强的毒性,均可引起肾小管的变性、坏死,对老年患者尤甚。损害部位在近曲小管,临床表现为蛋白尿、血尿、管型尿等尿异常,也可出现氮质症。杆菌肽属于经常发生毒性的药物。大剂量的粘菌素可使肾小功能完全者发生急性肾小客坏死。多粘膜素B和E,均为经常发生肾脏毒性药物。B的毒性较E更大。

青霉素类:青霉素类一向被认为是抗生素中性极小的药物,然而,新型青霉I、氨基苄青霉素、半合成青霉素氨苯青霉素、乙氧萘有青霉素广谱青霉素羧苄青霉素等,都有致肾损害的报道。青霉素类损害肾脏病症主要有血管炎症、肾小球炎、急性肾功能不全和急性间质性肾炎。

先锋霉素类:主要是对肾的直接损害和过敏反应。先锋霉素类的肾毒性反应中,先锋霉素Ⅰ最轻,先锋青霉素Ⅱ肾毒性较强,先锋毒素V次之。但是,即便先锋霉素Ⅰ。每日5克以上连续静脉给药也可引起急性肾功能衰竭。先锋霉素Ⅱ和Ⅳ偶见因过敏反应引起急性间质肾炎。此外,先锋霉素与速尿或氨基甙类抗生素并用时可增加对肾脏的毒性。

四环素族类:每日2克以上大量静脉滴注时对妊娠期或分娩后的妇女,有发生肾损害的可能。对原有肾功能损害的患者,有发生高磷血症、酸中毒,导致加重肾功能不全的可能。

解热镇痛药:长期大量服用会出现慢性肾中毒。阿期匹林和扑热息痛过量时可致骨坏死两药合用其毒性大于单用。滥用含非那西汀镇痛药的病人中,间质性肾炎及肾乳头坏死及间肾炎。另外有文献报告,消炎痛、保泰松、布洛芬、苯氧丙酸钙等前列腺素抑制剂也偶可导致肾功能衰竭。

镇痛药联合应用中,阿斯匹林是个常用成分。在镇痛药引起的肾病因学上,对阿斯匹林的毒性至今仍存争论。然而,动物实验中阿斯匹林比非那西汀易产生肾乳头坏死。用人尿中细胞来判断,阿斯匹林对肾的毒性也远比非那西汀强。

多烯烃类抗:二素,有较强的肾毒性作用,总剂量超过10克时,损害尤甚。其可产生这曲小管型、红细胞、白细胞等异常现象。而后出现肾小球滤过率和肾血流量减少合并功能性小管失调症如小管性酸中毒、尿浓缩容量下降和由于丢失而引起的低血钾症。

磺胺类:可导致的肾损害有血管炎、尿路闭塞、肾小管坏死、间质性肾炎等。轻者可有血尿、蛋白尿等症状,重症可者可见无尿、尿毒症、肾衰、出现泌尿系统症状的患者中62%的患者尿液PH是5.5或更低,在酸性尿中一些溶解度较低的磺药和乙酰化物则易于析出结晶。此种反应ST较多,SD和SM次之,磺异唑不易引起此种反应。但偶有磺胺甲基异唑或与抗菌增效剂使用而引起急性间质性肾炎的报告。

此外,抗癌药物用于肾功能不正常者时易致肾损害。据有报告认为,氨甲蝶呤的肾肾毒性发生率为15%。

由于肾毒性药物种类繁多。因此在肾功能不全时用药注意:

(1)避免使用加重肾毒性的药物,在必须使用时酌情减量,延长给药间隔时间,以及应按病人内生肌酐清除率进行计算给药;

(2)避免发生肾外毒性,由于某些药物的中毒在解毒过程中,需经肾脏亦应注意;

(3)注意药改变的影响;

(4)注意药物经肾排出过程中的相互作用,如改变尿注PH发生竞争性分泌排泄可加重肾脏毒性作用。

3.药源性心脏疾病药源性心脏疾病的发生率较高,而且有其严重性,不加注意可致猝死。药源性心脏疾病主要表现为心律失常、心功能抑制和心肌病等症状。

(1)心律失常:洋地黄类强心甙中毒可引起各种心律失常,抗心律失常药几乎无一例外,都可引起心律失常。如奎尼丁、普鲁卡巴咪嗪、左旋多巴、氯贝丁酯、氟烷、地塞米松、呋喃苯胺酸等但少见。

(2)心抑制:β-受体药如普萘洛尔、心得舒和心得平等临床应用广泛,且较长时间用药。一般剂量是它们对心肌就有不同的程度的抑制作用。在那些只有依靠高浓度儿茶酚类来维持心脏功能的病人,如心肌病、心脏手术后和早期心力衰竭的病人,应用β-受体阻滞剂容易诱发严重心力衰竭、心动徐缓和血压下降,甚至心搏停止。

普鲁卡因胺、奎尼丁和利多卡因等药物均能抑制心脏功能引起心力衰竭。近年也有报道双异丙吡胺(Disopyramide)能引起心功能不全。

(3)心肌病:拟交感类药物和肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾腺素、去氧肾上腺素大剂量给药均引起心肌病变,出现灶性坏死、炎性渗出和心包脏层出血。

抗精神病药如氯丙嗪、三环抗抑郁药都可引起心肌病变,表现为急心肌梗塞、心肌炎、间竭性左束枝导阻滞、充血性心力衰竭等。碳酸锂也能引起严重心肌病,已见死亡报道。

抗癌药柔红霉素与阿霉素均能进入心肌细胞内产生毒性作用,引起心律失常、心肌病、血压下降和急性心力衰竭,甚至赞成死亡。组织学靓来心肌变性、心室壁血栓形成、心房肌纤维组织增生伴空泡变性,以及神经细胞损害。

对心脏造成损害的药物,通常分为两在类,即治疗心血管病药物和非治疗心血管病的药物。前者多数与用药剂量过大有关,后者则系多种原因所致。

(1)治疗心血管病药物所致心损害

1)洋地黄制剂:是心血管类药物中副作用发生率较高的药物,其临床表现是大多数病人支出现心律紊乱。有人对769例中毒患者进行分析,各种心律紊乱的出现率为:室性早搏45%,Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞23%,房室交界性心律失常38%伴房室传导阻滞的房性心动过速13%,室性心动过速10%,窦性阻滞、窦房阻滞、窦性停搏3%,其主要症状为:

①窦房结冲动形成及传导紊乱:轻度中可致窦性心动过缓,继续使用可出窦性停搏或窦房阻滞。因此,在使用洋地黄过程中心率突然降低到50次/分,应考虑洋地黄中毒辣。

②房性心律失常:以房性心动过速伴房室传导阻滞最常见。心动过速是洋地黄增强迷走神经活动,使心房肌的不就应期显著缩短,传导性增加而致。在抑制了房室传导与缩短心房不应期的联合作用下,则发生房性心动过速伴各种程度的房室传导阻滞。

③房室边接处的心律失常:洋地黄所诱发的房室连接处心律不剂,或是由于被动过速。洋地黄偶有秀发双向性连接处心动过速,常是洋地黄中毒性特征,预后较差。

④室性心律失常:由洋地黄所诱发的室性心律失常大半是由于心室自律性增加的结果。其中室性早搏是洋地黄毒最见的症状,室性心动过速进一步发展,可形成室颤而死亡率极高。

⑤房室传导阻滞:Ⅰ度为洋地黄中毒最常见最早表现病症之一。Ⅱ度比Ⅰ度少见,常表现为呈文氏现象的Ⅰ型阻滞。

可导致洋地黄中毒的原因很多,如高龄、肾功能障碍、低血钾急性心肌梗塞、慢性肺疾患等患者均易发生洋地黄中毒。可以使洋地黄代谢增加的药物有:苯色比妥、保泰松、苯妥英钠等;而抑制洋地黄吸收的药物有制酸药、氯基甙类抗生等。

2)抗心律失常药:奎尼丁、普鲁卡因胺、西萝芙木碱、利多卡因、苯妥英钠待本来是抗心律失常药。但此类药物也可引起严重的心律失常及其他副作用。

奎尼丁、普鲁卡因胺对窦房旨有抑制作用,同时又有抗迷走作用,故一般对心率很少影响。但大量给药由可能引起窦停搏。此类药物使房室结和浦氏纤维的传导延迟及不应期延长,故当异位冲动不能充分抑制时,则可引起室性心动过速和心室纤颤。所谓“奎尼丁晕厥”的猝死,其原因可能就在于此。现已知心电图中QRS增宽25-30%即应停药。

由利多卡因、苯妥英钠引起的心律紊乱比奎尼丁少。据报告苯妥英钠可房室传导阻滞、心动过缓、心脏停搏等。此与注射速度有关,如缓慢注入(<25-50mg/min),则少有心律紊乱。亦有关于利多卡因引起房室传导阻滞如心过缓的报告,但往往出现于原有传导阻滞和窦性有全者,一般在治疗量时出现心律紊乱者很少。

维拉帕米选择性阻断心肌细胞膜钙离子通道,抑制钙离子的内流而主要影响慢反应电活动的窦房结和房室结,当静脉注射过量可致心率减慢和房室传导阻滞。

乙胺碘呋柄主要作用于房室结,延长其动作电位时间和有效不应期,对心房肌心室肌的不应期也有作用,能使房室结以下的传导减慢,部分病人服药期间,可出现ST段和T段改变、P-R间期延长、窦性心动过缓,少数病例可有窦性停搏,窦忙传导阻海滞,故以初次剂量不超过100mg/kg体重迷宜。

慢心律的作用与利多卡相似,但对心肌抑制作用较少,有时可致心动过缓,亦有引起慢怠性传导阻滞等的个别报道。

双异丙吡作用机理与奎尼丁相同。但亦可引起室性心动过速、室纤颤,故应注意。

3)儿茶酚胺类:此类药物有增强心肌收缩力、增快心率的作用,用以治疗心源性体克、低博出综合症和心动过缓心律紊乱。但此类药物本身亦有引起致命性的心律紊乱的可能。

异丙基肾上腺素可明显进快心率,故用于治疗心动过缓性心律紊乱。但当用于急性心梗塞、心功能不全等交感神经紧张状态和低血时,常可诱发严重的心律紊乱。

多巴胺、Dobutamine所诱发心律紊乱的作用大大减少。多巴胺有激动a和β受体作用,少量应用时以β受体为主,大剂理则以a受体为主,使血升高,而肾、肠系膜动脉流增加,临床不广泛用于治疗心源性休克和低搏出量综合征。Dobutamine致心律紊乱的副作用比多巴胺更小。

β受体阻滞剂可致心肌收缩力抑制和心功能不全。据报道一组319例因心绞痛和心律紊乱而使用β受体滞剂的病人中,9.4%出现副作用,其在有心功能抑制的各种表现,如心动过缓、传导阻、低血压和心功能不全等,有的危及生命。这些心血管副作用似与用药量关系不大,半数病人在用药后一天内发生。据认为在有心功能障碍时,交感神经高度紧张以维持循环系统的稳定,阻断其功能则可致危险的心动过缓、低血压和心功能不全,故应慎重选择应症。另有报告对嗜铬细胞瘤患者作用β受体阻滞剂而致肺水肿,此可能由于α受体作用使血管收缩致左心不全而引起。近年来,对因停用普萘洛尔而致心绞痛加重、急性心肌梗塞发生和突然死亡的所谓“普萘洛尔反跳现象”已引起重视。对其发生原因解释很多,可能不是一种原因所致。为避免发生,在停用β体阻滞剂时应聘用制活动。

(2)非心血管类药物所致心脏的损害。

1)三环抗抑郁药:如丙米嗪、阿米替林、多虑平等使用治疗量时,约20%的病人可出现心电图异常,表现为Q-T间期延长、S-T段压低,T波平坦,右束枝传导阻滞等进一步可发生各种严重的心律失常,如房性或多源性早搏,室必开室上性动过速、房扑、房颤、室颤等。对原有心疾患者,甚至可致突然死亡。本类药物的副中能与阻断肾上腺素能神经末梢对去肾上腺素重摄取,使空触间隙儿茶杯酚浓度升高有关。

2)吩噻嗪类抗精神病药物:约50-70%服用本类药物患者可出现非特异性心电图的改变,尤其长期大量用药,变化更加显著。包括S-T段压低,Q-T间期延长,明显的U段、乃至房室传导阻滞和室颤。停药后心电图异常可消失。这可能是本烃药物阻止交感神经末梢对去甲肾上腺素的摄取,使血儿茶酚胺增加所致。

3)抗癌药:阿霉素和柔红霉素可使30%-50%用药者的心电图发生非特异性变化,此变化与用药剂量无关,包括室上性动过速、S-T段和T段的变化、室性早搏等,停药后可恢复正常。此称“初期变化”,一般不以此为停药指征。阿霉素引起心电图的变化原因可与其结构与强心甙相似,特别是糖部分,可选择性转运至心肌,影响心脏收缩。在动物试验中先用或同时用强心甙可降低本品在兔心肌中的蓄积,减少其对心肌的影响。该两药还可引起不可逆性心肌病变,与用药剂量有关。当阿霉素用量达500mg/m2体表面积时,则很少发生。

4)酒精:可改变心肌细胞膜的通透性,使钾、磷、镁离子自心肌内渗出,可使左心室收缩力减低而影响左室功能。若早期发现,及时戒酒,可使病变改善。

5)氟烷:使心肌对儿茶酚胺的敏感性增高,动物实验中若与肾上腺素并用时,可引起室颤。另外,氟烷对副交感神经有剌激作用,在麻西装初期可引起心动过缓,用阿品处理有效。

6)口服避孕药:有引起静脉血栓症、缺血性心脏病、高血压的危险。

7)锂盐:几乎所有病例在用药数周后即有T段平坦、消失等变化,停药后可恢复。心电图的改变可能与心肌细胞内钾与锂相交换所致的细胞内缺有关。

8)抗寄生虫药:锑剂可致急性心源性脑缺血综合征。依米丁致心肌损害,表现为血压下降、心前区疼痛、心律失常,进而可致室颤、心衰而死亡。故使用应严格控制剂量,密切用药监护。

4.药源性肺疾病日本统计到1978扯,有37种药物引起306例药物性肺炎,其中抗癌药、免疫抑制剂占83.3%,降压药占0.7%金剂及其他药占12.7%。药物引起肺疾患者主要分为两类:

(1)因药物副作用或剂量过大,病人个体耐受性差异等,致使肺组织造成器质性损害和功能异常的直接药物毒性作用;

(2)药物引起的异常免疫反应、细胞毒么应和迟发过敏反应等四型药物过敏反应。

药物性肺损害,主要有间质性肺炎、肉芽肿肺炎、胸水贮存、肺梗塞症、支气管哮喘、呼吸肌麻痹、肺动脉高压症等。关于药物性肺炎的发病机理尚无明确结论,通常认为以下几个因素是不可缺少的:

(1)机体的不耐受性,同一种药物对不同患者的反应是不一样的,对特异体质来说更是如此;

(2)药量,常规的用药量用在虚弱的者年人身上,无凝是大剂量了,也许是这个原因,老年人的肺更容易受损害;

(3)药物的化学毒性反应,因为某些药物的分子量、溶解度和给药方法,造成细胞不易接受而产生接触时间长、浓度高,从而毒害了细胞、诱发肺炎的药物往往是分子量较大的分合物;

(4)从肺脏的生理特点看,靠近血管的细胞最易接受药物,它没有纤维组织的包饶,而肺又接受心搏出的全部血液,因此最易受损害。

较为常见的对肺脏损害的药物及其表现是:

(1)肺部的炎症和感染:药物性肺炎的临床表现,一般都是咳嗽、呼吸困难、发热、头痛、倦怠等。有时还会出现皮疹及血中嗜酸性细胞增多。有的用药后1小时或2-3天即发病有的则在用药几个月,甚至四年后才发病。胸片上显示有双侧性的斑片状,结状或线状的阴影、发片表现为纤维化,Ⅱ型肺泡上皮肿胀变性,或者肺泡有嗜酸性白细胞浸润,也有的可见细支气管内膜息肉样肉芽组织增生而造成闭塞。大多数在停药后即减轻,有的则需给予皮质激素才能痊愈,重者可致死亡。

到1983年6月为止,文献中报告的能致肺炎的药物有下列几种:①降压药,包括利尿剂,神经节断剂和β阻断剂;②抗癌药,主要是免疫抑制剂,如博莱霉素、白消安、环磷酰胺及氨甲喋呤;③抗后素及化学药物,如青霉素、二甲胺四环素、PAS及两性霉素B等;④抗炎剂及风湿药,如金剂、青霉胺及保泰松等;⑤抗癫痫药,如去甲丙咪嗪、苯妥英钠及镇痉宁等;⑥基他药,如色甘酸二钠,麦角酸胺、Sulphasalazime、甲糖宁、氯磺丙脲、加压素、Tocainide及Aminodaron等。

药物性肺炎病理改变的基本特点是肺间质的炎症,长期或大量使用普鲁卡因胺、肼苯哒嗪有可能导致系统红斑狼疮肺炎;磺胺、呋喃啶等则可诱发肌嗜酸性细胞增多症;免疫抑制与广谱抗后素能使肺部的感染加重。

(2)肺纤维化:即肺部质纤维化和胸膜纤维化。胸膜纤维化的可致病药物是心得宁、甲基麦角酸丁醇酰胺。引起弥漫性间质纤维化的药物种类有抗肿瘤药;免疫抑制剂;抗生素;化疗物;金制剂及其他药物。以抗肿瘤药物和免疫制剂发生率最高,占本症的83.3%,其中以博莱素最为常见,其发生率可高达5-10%,一般认为肺纤维化与上述药物的投药量、病人年龄及有无肺的基础疾病有关,其发病机理不完全清楚。目前认为是两种不同发病机理形成:①药物正常药理作用的细胞毒性反应所致;②过敏反应所致,后者多见。由于药物种类和剂量大小不同以及个体差异,其发病时间不很大的差别。如服用白消安大需要一年以上的时间才见不发。神经阻断性必压药持续服药个月至一年发病。使用抗生素和噻嗪烃利尿物发病较快数日至数周同发病。一般认为细胞毒性反应的药物发病较迟,而过敏反应性药物则发病较快。急性发病者多有发热、咳嗽、呼吸困难,病程进展较快。亦可见皮疹、口腔溃疡、头痛、乏力或蛋白尿肺外症状等。

肺纤维化的治疗及预后:必须停止用药。首选肾上腺皮质激素治疗,重症患者采用大剂量冲击疗法,氢化可的松500mg/d静滴,连用数日后减量;中症患者可用强的松龙40-60mg/d,轻症30mg/d;做为初治剂量,症状缓解后逐渐减量。综合文献报道博莱霉素引起本症死亡率高达47.4%,高龄者预后更差。白消安引起死亡率高达88.2%。环磷其因药物和早期治疗是决定预后的重要因素。

(3)肺水肿:可致病药物主要是镇静催眠药、镇痛药、三环类抗抑郁药、单胺酶抑制剂、水杨酸盐过量应用所致。镇痛药中危险最大的是海洛因、镇静催眠药物中安眠能、安眠酮放发肺水肿的也不少。除美散痛、双氢克尿噻及氟哌啶醇外,导致肺水肿的原因是过量用药。临床表现为呼吸困难,缺氧血症和肺广泛渗出征象。

(4)支气管痉挛或哮喘:含碘造影剂、吗啡、镇痛新、硫喷妥钠、吩噻嗪类、右旋糖酝等可引起组织内组织胺释放,从而导致支气管痉挛。阿斯匹林可引起支气管哮喘,称为“阿斯匹林哮喘”。这可能是由于环氧酶被抑制,脂氧酶活性代偿性升高,产生白三烯C4、D4增多所致。青霉素G可致过敏性哮喘,头孢噻唑、链霉素、红霉素等也可引起哮喘,但较青霉素少。乙酰半脱氨县和中菌素气雾由于局部剌激作用可引起支气管痉挛。慢性阻塞性肺疾病人应用普萘洛尔,而引起猝死,故应忌用。

5.药源性血液病血液成分和造血器官对药物的作用较敏感,能引起血液病的药物亦较多。据世界卫生组织的资料,药源性血液病占全部药源性疾病患者的10%,其中以白细胞减少和粒细胞缺乏症之发病率最高。导致这种血液病占全部药源的药物各有不同,有的药物可致多种血液病,不同的药物可通过不同机制致病,但一般不外免疫性和非免疫性两方面。前者与用药剂量无关,后者则与长期或大量用药有关。各种血液病的病情及病程十分不同,部分病例病情较为严重,病死率较高。诊断主要依据用药历史、临床表现、外物治疗,有时难以确定致病药物。关于治疗,除及时停药采取对症和支持疗法外,必要时采取控制感染等综合措施。

现将常见的药源性血液病概如下:

(1)再生障碍贫血,本病的发生机制,一是通过可逆性的骨髓抑制而致病。即长期大量用药,使骨髓内线粒体中蛋白质的合成受到抑制,铁螯合酶活性降低,血红素不能合成,导致骨髓内幼红细胞生成障碍。骨髓的主要变化是成熟停滞。另一种机制为特异质笥或过敏性反应,这是伴有全血细胞减少的严重红细胞再生障碍,病死率高。该机制可能与去氧核糖核酸(DNA)合成障碍或造血子细胞受损有关。

由于骨髓对血细胞再生功能障碍,血液中的三种有形成分(红细胞、白细胞和血小板)均可减少,可分别导致贫血、感染和出血。骨髓检查呈现红细胞、粒细胞及巨核细胞系统的有核细胞显著减少或缺乏。骨髓穿剌对本病确诊十分重要。本病治疗,要特别注意应用雄激素或同化激素(可首选康复龙、次为苯丙酸诺),以增加红细胞数量。本病之预后可能与发病后患者的期限有关,有人认为若生存超过15个月,一般地说存活愈久,预后愈,甚至可完全恢复。另外,中性粒细胞减少和淋巴细胞增多的程度愈大,愈后愈差。中性粒细胞少于500/mm3者,病死率显著增加。严惩反复感染或严重持续出血,也均为影响预后重要因素。

氯霉是引起再生障碍性贫血的代表药物,可分为两种类型:一类是由于大量给药引起的,这种剂量依赖型不管是谁都能发生,先是红细胞系统受损产生贫血,随后出现白细胞和血小板减少。此型是可逆的,发生率为1/30000。一般认为发生的原因可能是由于氯霉素阻碍了骨髓干细胞线粒体的蛋白合成。另一类型是特异反应,与剂量无关,尽管发生率低于1/60000,但为不可逆的,死亡率高。其原因可能是,由于遗传素质或药物阻碍了干细胞的分裂成长。发生后订采取对症治疗,包括试用各种成分的输血。给予抗生素,尽管这样处理,5年内的死亡率是70%,部分治愈率是20%,完全治愈率是10%。

能引起再生障碍性贫血的药物可多达数十种,较重的如氯霉素、链霉、氨苄青霉素、复方新诺明、磺胺类、阿斯匹林、保泰松、消炎痛、苯妥英钠、三甲双酮、阿的平、乙酰唑胺、甲磺丁脲、氯磺丙脲、氯丙嗪、奎尼丁、过氯酸甲、巯嘌呤、折消安、环磷酰胺、苯丙氯酸氮芥、长春新碱、秋水仙碱、氨甲喋呤、6-巯巯嘌呤、甲基多巴等。

(2)白细胞减少症和粒细胞缺乏症;白细胞减少症是外周血白细胞计数持续低于4000/mm3,粒细胞缺乏症是指外周血白细胞计数低于1000/mm3,而中性粒细胞绝对计数极度减少缺乏。导致这种疾病的药物近百种其中主要为二十余种,以氯丙嗪为代表为一些药物,可通过幼粒细胞DNA的合成或对幼粒细胞DNA的损害,抑制幼粒细胞的分裂和增殖,使粒细胞生成障碍。氯甲喋呤等则可通过使粒细胞成熟障碍而致病。这两方面均属骨髓摄抑制机制,引起粒细胞核碎裂、溶解和骨髓干细胞的损伤。以氨基比林为代表的些药物,该药是一种半抗原,在敏感者休丙能与白细胞蛋白结合成全抗原,剌激人体反应,引起粒细胞凝集而致病,此即免疫学机制。

白细胞减少病病情一般较轻,且呈慢性进行。外周血白细胞计数多介于2000-4000/mm3。骨髓象可呈增生活跃或增生低下等表现。及时停用致药物,多可迅速恢复,顾后也较好。粒缺乏症特别是由于免疫机制而致大量粒细胞迅速破坏者,起病急剧,病情较重。本病外周血中性粒细胞绝对计数常低于200/mm3,骨髓表现十分不同。本病应与白细胞减少白血病及伴有粒细胞减少的传染性细胞增多症相鉴别。一旦确诊本病,即应及时停用致病药物,并予以有效的抗感染治疗,可大大缩短病程。近年认为,对严重的粒细胞缺乏症,尤其是对抗生素治疗无反应的严重感染患者(此时往往并非由于抗生素选择不当,而是因患者无中性粒细胞),应时输入白细胞。有报道老年人应用氨苄青霉素可致粒细胞减少,而继发感染造成死亡。

能引起白细胞减少或粒细胞缺乏的药物和氯丙嗪、保泰松、消炎痛、磺胺类、链霉素、氯霉素、呋啁吐啶、利福平、双氢克脲噻、氯噻酮、利尿酸、速尿、乙酰唑、苯海拉明、氮芥、苯丁酸氮芥、氯甲喋呤、6-巯嘌呤、氟脲嘧啶,环磷酰、白消安等。

3)血小板减少症;本病的发率仅次于白细胞减少或粒细胞缺乏症,其发病机理:①外周血板的破坏增加,这几乎完全属于学机制,通过免疫学机制而致病的常见药物有奎尼丁、奎宁、金制剂、磺胺、氯噻嗪、氯喹、利福平;②骨髓巨核细胞中毒而致血小板生成减少,近来认为多数药物可通过这种骨髓抑制的机制而致本病。有的药物(磺胺等)可能兼有这两种致病机制。

本病血象可呈典型血小板减少无其他异常。血小板减少的程度差别很大,尤其是由免疫机制致病者,血小板可低至10000-20000mm3或更少。骨髓巨核细胞数量不定,多数病例正常或增加。多数患者突然起病,表现为皮肤、粘膜出血及因出血而致的症状。女性患者可有月经过或子官出血,颅内出血小见,但病情严重。应注意本病与特发性血小板数量仍不恢复者(在无严重肝肾疾病时),即可排除药源性血小板减少症。多数患者在停用致药物后,血小板数量于1-2周内恢复正常,现血停止。对严重例,可用糖皮质激素改善出血症状,必要时输入新鲜血或浓缩血小板。

引起血小板的药物有:阿斯匹林、水杨酸钠、安替比林、保泰松、消炎痛、噻嗪利尿剂,乙酰唑胺、速尿、磺胺类、氯霉素、链霉素、奎尼丁、洋地黄毒甙、肝素等。

(4)溶血性贫血

1)红细胞生化异常性溶血性贫血:这是由于红细胞酶天异常而致的疾患。有些人由于先天性地缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢(G-6-PD),葡萄糖在红细胞内的磷酸戊糖旁路代谢障碍,还原型谷巯基(-SH)的蛋白质和酶氧化而致溶血。致病的药物有抗药、磺胺、呋喃类及一些解热镇痛药等。急性溶血起急剧,常于用药后12至48小时内出现。由于红细胞大量溶解,表现为黄疸、贫血及血红蛋白尿等。典型病例多为自限性,故病程短,一般在数日内血红蛋白尿即可消失。继之黄疸消退。慢性容血病程缓慢,可持续数月至数年之久,主要为慢性贫血表现。应指出,对于一般不能解释的急性溶血性贫血而抗人球蛋白试验阴性患者,尤其是来自G-6-PD缺乏高发区(我国以长江以南较多尤以广东多见)并接胺病药物者,应考虑本病。对于疑似本病患者,应进行G-6-PD缺乏人群的普查及宣数孝工作。此外,有的氧化性药物还可引起其他溶血性疾患,如伯氨喹啉可在谷胱甘肽合成酶缺乏者引起慢性球性形细胞性溶血,菸草酸可在谷胱甘肽酶缺乏者,引起非球形细胞性溶血。能引起本病的药物有:奎宁、氯喹、伯[氨喹啉、阿的平、磺胺类、呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸、非那西汀、安替比林、氨基比林、阿斯林、奎尼丁、苯肼、氨苯砜、二巯基丙醇等。

2)免疫性溶血性贫血:贫血多为轻度中度。较重者有网织红细胞增多和血红蛋白悄,甚至可引起急性肾功能衰竭。一般分为3型:

甲、自身免疫型:又称甲基多巴型。药物与红细胞膜上的蛋白质结合,导致红细胞自身抗体的形成,或因药物作用于抗体形成器官,产生自身红细胞抗体,多在用药后3-6个月形成溶血发生于服药3个月-4年间。此型贫血有自限倾向。

乙、青霉素型:青霉素的降解产物有很强的免疫原性。大剂理(每日1000万u)应用时可牢固地红细胞膜上,由抗药物一红细胞复合物抗体引起溶血。

丙、奎宁型:亦称“无辜旁观者”型,由奎宁等诱导机体产生直接抗药物的抗体,药物松地粘在红细胞周围,可能由于抗体一药物复合物激活补体而引起血管内溶血。此种复合物易与红细胞分离,分离后再与其他红细胞结合。因此少量药物在血管内可导致大量红细胞破坏。此型溶血常突然发生,病情进展快而严重,肾功能衰竭多见。诱发免疫性溶性贫血的药物见表38-7。

表38-7诱发免疫性贫血的药物(据瘳锡:《临床药理学》91而页)

甲基多巴型 青霉素型 奎宁型
α-甲基多巴 青霉素G 奎宁
左旋多巴 氨苄青霉素 奎尼丁
氯氮卓 羧苄青霉素 保泰松
苯妥英钠 链霉素 碘胺二甲嘧啶
吲哚美辛 头孢菌素类 异烟肼
非那西汀 对氨水杨酸
氯丙嗪 氯碘丙脲

(5)巨幼红性贫血:近年认为,一些药物可通过抑制DNA原生物合成,引起巨幼红细胞的变化,进而导致本病。本病之外周血呈巨幼红细胞性贫血血象。骨髓呈有核细胞增生活跃表现。出现巨幼红细胞。临床表现为贫血及消化、神经、精神障碍。及时停作和致病药物,不少轻症病可获缓解。对叶酸代谢障碍或维生素B12吸收障碍者。应予补充之。常见药物有:苯妥英钠、去氧化巴比妥、巴比妥因、环丝氨酸、氨甲嘌呤、6-巯基嘌呤、6-巯嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、环磷酰胺、保泰松、导眠能、对氨水杨酸、新霉素、呋喃旦啶、乙胺嘧啶,甲氧苄氨苄氨嘧啶等。

(6)其他血液疾病

1)血凝障碍:过量应用肝素、双香豆素等抗凝剂,由抗凝作用增强,而导致血凝障碍性出血。水杨酸盐、消炎痛、保泰松等与双香豆素类联用,亦可因凝作用增强而出血。

2)纤溶过度:大剂量应用链激酶或悄激酶等纤溶激活物,可因纤维蛋白溶解增强而致出血。

3)白血病:长期应用一些抗癌药物、氯霉素、保泰松、氨基比林或放射性同位素(131I)等强引起白血。

药源性疾病可扁及各系统,上述几个重要器官药源性疾病的叙述足以说明药源性疾病的普遍性和严重性。因此,医务人员要警惕各类药物可能产生的药源笥疾病,控制药源性疾病的发生。

三、药源性疾病的预防

(一)充分重视药源性疾病的危害性随着药物的广泛应用,药源性疾病的发生率不断增加给人民的健康带来了很大危害。要充分认识到,药物不单是治疗的一种手段。也是一种致病的因素,如果对其致病作用认识不足,不加以科学管理,它将成为社会的公害因素,可以给人类带来严重危害。药源性疾病和其他主要一样,应提到重要的谇事是程上来考虑。在诊断过程,要警惕药物可能是致病的因子,参与发病,应及时排除药物的危害。用药过程中要严密观察药物反应。以便及时剂量或调换治疗药物。总之,要尽可能把药物源性疾病的发生减少到最低限度。

(二)做到合理用药滥用和误用药物是引起药源笥疾病的主要原因,如能合理用药则大多数药源性疾病是以避免的,如何做到合理用药,下列几点必须考虑。

1.选药要有明确的指征,选药不仅要对适应证,还要排除禁忌症。要充分认识滥用药物的危害性反用不确切药物。

2.要有目地联合用药,可用可不用的药物尽量不用,争取能用最少品种的药物达到治疗目的。联合药时要排除药物之间相互作用可能引起的不良反应。

3.根据所选药物的药理作用特点,即药效学与药动学规律,制定合理的用药方案。

4.应用新药须预先熟悉基药效学与药动学知识,切忌盲目使用。

(三)加强药源性疾病的监督药源性疾病的监督的主要目的是保证病人使用药物安全有效,同时又为健康、优质、幸福的人类社会创造条件,但目前对于药源性疾病的监督还没有统一的标准和要求,综合有关资料,大致包括下列三方面:

1.新药研制过程毒理学监督。

2.病人用药的安全监护。

3.新药上市后安全性监督。新药上市后的监督工作即Ⅲ期临床试验,它是临床药理研究的一个重要组织部分,有利于深入评价药物的有效性和安全性。从防止药源性疾病出发,通过工作往往可以发现原先没有预料到的新的不良反应。医务人员有责任报告所遇到的药物不良反应,这一工作在我国尚未分开展,有待加强。根据他国经验,在医务人员提供不良反应资料基础上,编成“药物不良反应专辑”如1967年报告氯霉素可引起致命的再生障碍性贫血,1969年报告口服避孕药与血栓栓塞病的关系,1975年报告心得宁可引起眼一粘膜一皮肤综合征,1979年报告林可霉素与史林霉素可致出血性的肠炎等等。因此新药上市后的监督是对新产品毒性继续观察,也是对老药的质量监测和再评价。另一方面还要特别加强对医院等用药单位进行经常的系统的药物不良反应的调查和分析。要用药物管理政策和制度来保证药物的社会安全性评价。常用的监测方法有:回顾性报告,自愿有组织报告(黄卡制度),事祥尽报告,病例组和对照组研究等,上述几种监督方法各有优缺点,应根据不同情况选择应用。

四、药源性疾病的治疗

对于药源性疾病应以预防为主,最大限度地减少其发生率,一旦发生则需要准确诊断及时处理,以保证病人的生命安全。

(一)药源性疾病的诊断药源笥疾病的发生于用药之后,因此用药时间与发病时间的关系对于诊断有重要意义。患者的病史和用药史、临床表现、病理学检查、生化检验等资料是诊断的依据。对凝为药源性疾病的病例要求有详细的记录。善于发病的潜伏期A型反应决定该药物的遗传药理学来判断其潜伏期病人的用药史及对药物的不良反应史,对B型反应的诊断具有重要的参考价值。在依断中要考虑排除药物以外其他因素可能造成的假象,诸如原有引起的可能笥或原先手术或论断操作可能赞成的后果等。如有可能,还要设法从多种用药中找到病药物。可根据药物的特殊的临床病理类型确定,如氯丙嗪引起的肝细胞胆管型肝病血清转氨酶值升高不明显,但碱性磷酸酶值高度上升,胆固醇也增高。也可采用“除激发”与“再激发”方法来确定,即停药可使疾病停止发展;再次用药又可使疾病再发。但再激发可能给病人带来危险,应慎用。

(二)影响药源性疾病发生的因素其中机体易感因素有:

1.遗传因素长期服用异烟肼,快乙酰化易使异烟肼转化为酰肼,后者可生产肝脏损害;慢乙酰化型则易发生周围神经炎。G-6-PD缺乏者易诱致对某些药物发生溶血性贫血。

2.性别药物不良反应在妇女的发生率要比男子高,如保泰松和氯霉引起的粒细胞缺乏性为男子的3倍;对氯霉素引起的再生障碍性贫血为男子的2倍,药源性红斑狼疮亦较男子多见。

3.年龄如老年人应用地高辛、哌替后血药浓度较高,半衰竭期较长;应用肝素过程中易导致出血;应用硝基安定治疗量即易致脑功能紊乱;对保泰松和普萘洛尔引起的不良反应发生率较高;用利尿剂易致失钾;用降压药和吩嗪类易致体位性粒低血压;用抗胆碱药和抗震性麻痹药易致尿潴留。婴儿用氯霉素易发生灰色综合征;磺胺、新生霉和维生素K可引起或加重核黄疸;对耳毒性抗生较为敏感等。此外,其他易发因素尚有肝、肾疾病和变态反应性疾病等。

(三)药源笥疾病的处理原则药源性疾病的处理,原则上是若怀疑出现的病征是由药物所引起、而又不能确定为某种药物时,可能的话,首先是停止应用的所有药物。这样做不但可能及时止致药物继续损害机体,而且有助于诊断。停药后,临床症状减轻或缓解常可提示疾病为药源性。此后根据病情采取治疗对策。由于药源性疾病多有自限性特点,停药后无需特殊处理,待药物自体内消除后,可以缓解,症状严重时须进行对症治疗,如致病药物很明确,可选用特异性拮抗剂。若是药物变态反应,应将致病药物告病人防止日后再度发生。

第三十九章 药物中毒与解救

一、概述

某种物质进入人体后,侵害机体的组织与器官,并能在组织与器官内发生化学或物理化学的作用,破坏了机体正常生理功能,引起机体功能性或器质性病理状态者,称为毒物。由于毒物引起的疾病称为中毒。毒物本身的作用也是相对的,例如,治疗疾病的药物超过其极量时,便可引起机体的中毒,但微量而剧毒的物质,有的还可用于治疗。中毒在临床上分为急性、亚急性和慢性。大量毒物长期逐渐的进入体内,在体内蓄积一到一定程度格出现中毒症状时,称为慢性中毒,慢性中毒的症状多不明显,常常被忽视;亚急性中毒介于急性与慢性中之间。要在急性、亚急性和慢性中毒之是严格的区分出一条界限,有时也是比较困难的。有些毒物一般只能引起慢性中毒,只有在很大的浓度时,才能引起性中毒,如铅、锰等;这是由于在生产条件下不存有这样浓度的场所。有些毒物一般只引起急性中毒而不引起慢性中毒,如氢氰酸等;这是由于这类毒物进入人体内后,很快地发生变化,迅速排出体外因而不引起慢性中毒。有些毒物,不论引起急性和急性中毒或慢性中毒时,如急性磷中毒时要损坏肝肘,而慢性磷在毒时则主要损害颌骨。因此,急性中毒与慢性中毒不仅有量的不同,而且也有质的别。在临床上还有不少患者,其排泄物(主要是尿)中毒物(如汞、铅)已超过正常含量,但并无中毒表现,此称为吸收状态。(一)毒物吸收毒物对机体作用的速度,强度及特点、与毒物吸收的快慢和侵入人体的途径有关。毒的的吸收的途径有呼吸道、皮肤粘膜及消化道等。1.呼吸道吸收呼吸道为毒物侵入机体最广阔的门户。因肺泡表面积较大(估计一个正常人的肺泡表面积为80-90m2)和肺部毛细血管较丰富,所以进入肺泡的毒物可迅速被吸收而直接进入血循环(毒物由肺部进入血循环较由胃进入血循环快20倍)。所以一旦毒辣经肺侵入机体,则中毒症状严重,而且病程发展也较快。除蒸气态毒物可以肺吸收中毒外,其它液态和固态毒物的气溶胶态(雾态和烟态)也可经肺吸收中毒,但气溶胶颗粒不能小于1×10-6或大于1×14cm否则颗粒大小,毒物容易在呼吸道内漂沲而被呼出;颗粒过大,则毒物易停落在上呼吸道粘膜表面,难以从肺泡吸收中毒。

2.皮肤和粘吸收虽然完整的皮肤是很好的防毒障,但有些毒物,特别某些工业毒物可通过完整的皮肤,或经毛孔到达皮脂腺被吸收,一小部分可以通过汗腺时入体内。

正常的皮肤表面有一层类脂质层,对水溶性毒物有很好的防护作用,但对一些脂溶性毒物如苯、有机磷化合物,乙醚、氯仿等,可以穿透该层而到达真皮层,毒物经真皮层很容易吸收中毒,因为该层除小量的结缔组织能阻止部分毒物吸收外,真皮层的血管和淋巴管网很易吸收毒辣物。一些对皮肤局部有速激性和损伤性作用的毒物(如砷化物、芥子气等)可使皮肤充血或损伤而加快毒物的吸收。若皮肤有伤口,或在高温、高湿度情况下,可增加毒物的吸收。毒物以眼粘吸收较快,眼粘膜吸收毒物与呼吸道吸收中毒同时发生。毒物吸收的速度与毒物的水脂分布系数(K=溶于脂肪的浓度/溶于水的浓度)和皮肤组织结构有关。皮肤多汗和充血容易促进毒物的吸收。皮脂腺直接开口于表皮,而且腺细胞的面积又较大,因此脂溶性毒物容易经皮脂腺吸收中毒。

3.消化吸收毒物经消化道吸收中毒多由于饮用或食用了染有毒物的水和食物所致。毒物经口腔和食道粘膜吸收很少,但有些毒物如有机磷,氰化物等可迅速由该处吸收而进入血循环。毒物进入消化道后主要由小肠吸收,在胃中吸收较少,进入小的毒物,以肠液和酶的作用,使毒物的性质有所改变,再经肝脏解毒以后,便分布到全身。

(二)毒物在体内的分布毒物经各种途径进入血循环后,一般的首先与红细胞或血浆中某些成份相结合,再通过毛细血管进入组织。因为毒物分子极性、脂溶性和化学特性,以及细胞膜结构的不同,细胞膜渗透性的大小和细胞代谢的差异,使毒物在体同内的分布也不均匀。细胞膜带的正负电荷不同,而电解质的毒物对细胞的穿透能力又双较弱,所以在一般情况下,细胞只允许阴离子通过,阳离子则往往被阻隔在细胞膜外。有些非电解质毒物很少溶于水,但溶于类脂质中,这种毒物穿透细胞和它在全内分布,主要领带该毒物的脂溶性特性。脂肪和部分神经组织对脂溶性较大的非电解质毒物的吸收量是非常大的。不溶于脂类的非电解质毒物,穿透细胞膜的性能较差,它在体内的分布主要取决于它所处的周围环境对它的影响(如PH等)。如非电解质的毒物,在PH组织中的分布,始呈动态分布,若供血良好时,则吸收较多,以后由于吸入量的增多,就会出现静脉分布。电解质的毒物如铅、汞、锰、砷、氟等在体内的分布是不均匀的,有的分布于骨骼,有的分布于某些器官中,有的则均匀的分布于体内。

(三)毒物在体内的代谢毒物进入机体后,与机体的细胞和组织结合,并与细胞的组织,内的化学物质直接作用,然后分解或合成简单或复杂的化合物。这就是毒物在人体的代谢,也称为生物转化。毒物与机体化学的方式有氧化,还原,水解和合成。

1.氧化各种毒物在体内的代谢方式,以氧化为最多,不论有机的或无机的毒物在体内可与某些化学物质起氧化反应,如乙二醇(CH2OH-CH2OH)氧化成为乙二酸(COOH-COOH);苯(30%-40%)氧化成酚;酒精氧化成二氧化碳和水;硫氧化成硫酸盐等。大多数和毒物氧化后可转变成为低毒和无毒的物质,这种变化称为解毒。也有些毒物氧化后转变为对氧化磷,增强了对胆碱酯酶的抑制作用;氟乙醇氧化为氟乙酸,阻碍了三羧酸循环,破坏了糖代谢。芳香族带有羧基的毒物,在体内比较稳定,不易被氧化。虽然这些毒物由低毒辣变为高毒代谢物质,但经过体内进一步代谢后,仍可失去毒性。所以毒性在体内代谢的最后结果仍然是解毒作用。

2.还原还原可以减轻毒物的毒性,但也可生成毒性高的毒物,如亚硝酸盐毒物含有NO2,可被还原成毒性低的氨基(NH2)。很多芳香族衍生物在体内容易被还原。毒物在机体内氧化还原过程中;半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸。谷胱甘肽在机体内容易被还原。毒物相结合,本身从还原状态(巯基)转变为氧化状态(二硫化物),释出氧后重新又转变成还原状态,也可以说,谷胱甘肽在体内可以是受体也可以是供氢体。

2R-SH+O=RS-SR+H2O

3.水解毒物在体内不论自已本身或在酶的催化下水起反应,生成无毒的和有毒的化合物,如光气与水作用生成盐酸和二氧化碳,而塔崩水解后生成氢氰酸;

4.合成很多毒物可与细胞和组织中的化学物质互相作用,合成低毒性化合物,如氢氰酸与蛋白的巯基中的硫合成硫代氰酸、酚、吲哚等与唷酸可葡萄糖醛酸合成低毒性化合物,如硫酸蒸汽在体内转化为尿甘酸化合物。毒物在机体内的代谢解作用主要在肝肘内进行,这是因为肝肘内有各种酶,能与毒物作用而解毒但也有肾脏或其它组织内进行解毒的。

(四)毒物的排泄毒物吸收在机体内发生代谢作用同进,也发生排泄作用。毒物从机体内排泄的速度与毒物的溶解度、挥发度,毒物在组织中固定的程度、排泄器官的机能状态以及血循环有关。毒物在体内贮留时间有的可数天,如士的宁,砷、金、银等多数毒物进入机体后,都能较快地排出,少数毒物如一氧化碳,一氧化二氮等呈原化道、呼吸道、皮肤、汗腺、乳腺和泪腺等。

1.肾脏这是机体排泄毒物的主要器官。从尿中可排出各种可溶性或非溶性,有机的或无机的化合物,如脂肪族,芳香族,各种盐类,重金属,生物碱,氰化物,甲醇,乙二醇等。从肾脏还可排出机体解毒后的产物如硫氧化物。水溶性毒物从肾脏排池较快,溶解性差的毒物如砷,重金属等,多较长时间的停留组织中,对肾脏的排泄功能有一定的影响。使用尿剂可加速毒物的排泄。

2.消化道一部分毒物可从消化道排出泄,如从睡液中分泌出碘化物、溴化物、汞、铴等胃粘膜。小肠及大肠为消化道排出毒物的主要部位,很多重金属(铅,汞,锰等)、生物碱多由此排出。另外,也有些毒物如砷、锑、铅、汞以及芳香族化合物,可从胆汗中排泄。

3.呼吸道由于肺的表面积大以及血管丰富,排泄毒物也较快,因而肺脏对毒物的排泄有一定的意义,特别是一些易挥发的毒物如氯仿乙醚,洒精,硫化氢和砷氢等一氧化碳、氢氰酸也右由肺排出。呼吸道排泄毒物的速度与毒物的发挥度,水脂分布系数和呼吸器官的机能状态有关,如肺脏通气量越大,排泄毒物的作用就越强。

4.皮肤从皮肤、汗腺、皮脂腺的分沁中也可能排出少量的毒物,如硫化氢,卤素,芳香族化合物、铅、汞、砷等。一些脂溶性毒物可由汗腺,皮肤及乳腺排出。

5.乳腺和泪腺毒物从乳腺和泪腺的排出意义不大,但在授乳期的妇女中毒时,由于乳汗中含有排出的毒物,因此应提防婴儿中毒。

(五)各种因素对毒物作用的影响影响毒物的因素很多,包括机体的机能状态,毒物进入机体的途径,毒物的浓度及作用时间,毒物的化学结构及理化性质等。

1.机体的机能状态毒物对机体的作用与神经系统的机能状态有关,当神经系统处于抑制,深睡和麻醉状态时,机体对毒物的敏感性降低,另外,年龄,性别及个体状态对毒物的作用都有一定的影响。婴幼儿的体重轻,且神经系统的机能不稳定,再加上机体的代谢旺盛,因此对某些毒物较为敏感,如4-5岁的幼儿其呼吸中枢的对吗啡较为每感,并对烟碱,酒精和一些皮肤剌激物者敏感。婴幼儿神经系统对缺氧敏感性较低因此对一氧化碳中毒辣有定的抵抗力。相反老年人的代谢,中枢神经系统反应性迟钝。分泌及排泄器官功能减退,因此,防毒性能也较差。在妊娠期中毒,毒物会影响胎儿的发育成长。授乳期中毒时,毒物可由乳汁中排泄,这对喟奶的婴儿也有一定的影响。此外,寒冷、营养不良,过度疲劳以及患病等情况,都会改变机体对毒物的反应性,因为这些因素可以减低排泄器官的功能,降低机体的防御能力,减少机体中和或结合毒物的化学性质,例如,患糖尿病时,肝脏中糖原含量减少因而降低了机体抗毒能力,以一些非致死剂量或浓度较低的毒物,均可引起严重的反应,甚至死亡。

2.毒物进入机体的途径各种毒物进入机体的途径不同,引起中毒程度和结果就不同。例如,金属汞口服时,其中毒作用就很大。

3.毒物的浓度及其作用时间空气中的毒物的浓度也是决定毒物作用的重要条件之一。空气中的毒物的浓度愈高,对机体的作用也愈强。一般情况下,毒物的增加,较毒物剂量的增加为快,在一定条件下毒物作用时间越长,则其毒性作用也就越大。

4.毒物的化学结构与理化性质毒物的毒性与其化学结构有密切关系,在碳水化合物的某些同系物中,其毒性随着碳原子的增加也因之而增大,如丁醇,戊醇的毒性比酒精(乙醇)和丙醇要大。在不饱和的碳氢化合物中,其毒性也就愈大,如乙炔的毒性比乙烯和乙烷要大,在卤代烃化合物中,卤素元素取代的氢愈多,其毒愈大,如四氯化碳的毒性比三氯甲烷,二氯甲烷和一氯甲烷都大。毒物的分散度和挥发性愈大。愈易中毒,而且危险性也大,毒物在体液中的度愈大,则毒物容易被中吸收,其毒性也较大。另外,当两种毒物同时存在时,有时一种毒物能增强另一种毒性作用,如一氧化碳可增强硫化氢的毒性,酒精可增强四氯化碳的毒性,也可增加苯胺的毒性。此即所谓毒物的增毒作用。相反,一种毒物能使另一种毒物的毒性减弱时,即为拮抗作用。如曼陀罗与有机磷同时存在时,曼陀罗可拮抗有机磷的作用。

(六)毒物作用于机体的方式及中毒机理毒物在未被吸收以前,首先在接触的部位出现作用,由于直接剌激了周围末梢神经感受器,便引起不同的毒性反应;如毒物剌激了消化道,便引起恶心、呕吐;毒物剌激眼睛,便引起了流泪;腐蚀性毒物对局部表现剌激及腐蚀现象。毒物被吸收后,便对机体的组织或器官产生毒物作用。由于机体的各种组织和细胞,不仅具有形态上的不同,而且其生化过程也有其特点,这些特点便使毒物对机体的细胞组织的或器官发生选择性侵害作用。一般来说组织分化愈高或生化过程愈复杂,则这种组织对毒物的和敏感性也愈高因而毒物对其损害性也就愈大。中枢神经系统的分化最高,因此对毒物也就最敏感,例如,有机磷中毒后很快即引起大脑皮质的功能障碍,道德是兴奋过程占优势,然后即转入抑制状态,氢氰酸及一氧化碳中毒也是道德破坏中枢神经的功能。有些毒物可选择性地直接作用于某些器官,例如,酚可作用于毛细血管心肌,引起心血管机能的障碍。毒引起机体中毒的机理有以下几种情况;

1.缺氧一些毒物可引起机体的缺氧,进一步使机体器官的机能代谢发生障碍,出现中毒现象。毒物引起缺氧的原因为:

(1)毒物了呼吸机能:如抑制或麻痹了呼吸中枢,或由于毒物引起喉头水肿,支氧管痉挛,呼吸肌痉挛及肺水肿等

(2)毒物引起血淮成分的改变:如发生碳氧血红蛋白,变性血红蛋白血症以及溶血等。

(3)毒物使机体组织的抑制:如氰化物,硫化氰中毒等。

(4)毒物引起心血管机能的破坏:如毒物对毛细血管及心肌的影响及毒物所致的休克等。

2.毒物对酶的影响大部分毒物是通过酶系统岙引起中毒的。其作用可分为:

(1)破坏酶的蛋白质部分的金属或活动中心;例如氰化物抑制细胞色素氧化酶Fe++而一氧化碳抑制细胞色酶Fe+++从而破坏酶蛋白质分子中的金属,使细胞发生窒息。

(2)毒物与基质竞争同一种酶而产生制作用:例如在三羟酸循环中,由于丙二酸结构与琥珀酸相似,因而可以抑制琥珀酸脱氢酶。

(3)与酶的活性剂作用:例如氟化物可与Mg++形成复合物,结果使Mg++失去激活磷酸葡萄糖变为酶的作用。

(4)去除辅酶:例如铅中毒时,造成烟酸的消耗增多,结果使辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ均减少,从而抑制了脱氢酶的作用

(5)与基质直接作用:例如氟乙酸可直接与柠檬酸相结合形成氟柠檬酸从而三羧酸循环的继续进行。

3.毒物对传导介质的影响有的毒物特别是有机磷化合物,可抑制体内的碱酯酶,使组织中乙酰胆碱过量积蓄,引起一系列以乙酰碱为传导介质神经处于过度兴奋状态,最后则转为抑和衰。四氯化碳中毒时,首先作用于中枢系统,使之产生交感神经冲动,引起体内大量释放儿茶酚胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、5-羟色胺等,这可使内脏血管收缩引起供血不足,中毒数小时后可出现肝(中毒性肝病)、肾(肾小管病变为主)损害。

4.毒物通过竞争作用引起中毒,如一氧化碳与氧血红蛋白来说没有其共性,因此,一氧化碳可与氧竞争血红蛋白,而形成碳氧血红蛋白,破坏了正常的输氧功能,异烟肼与维生素B及烟酸的结构相似,因此,异烟肼在体内可与维生素B竞争,而取代其作用,因而引起中毒。

5.毒物可通过破坏该糖核酸的代谢,而引起体中毒,如芥子气即是如此。

二、作用于中枢神以的药物中毒

(一)巴比妥类中毒

1.药理与毒理

(1)巴比妥药物分类:巴比妥类药物类很多,根据其开始发生作用及作用时间不同,大致分为长效、中效、短效和超短效四类。其代谢和排泄亦不一致。一般来说,侧链愈长,在体内愈易破坏,作用时间愈短;含硫巴比妥类因不稳定,更易破坏,故其作用时间更短。

(2)本类药物能抑制丙酸氧化酶系统,从而抑制中枢神以系统(特别对大脑皮质及下丘脑),使反射机能逐渐消失。

(3)大剂量可直接抑制延髓呼吸中枢,导致呼吸衰竭;某些短效巴比妥类中毒早期,即可肺水肿,使用长效巴比妥类,在中毒后期可发生坠积性肺炎。

(4)大剂量可抑制血管中枢,并可损害毛细血管,使毛细血管扩张,毛细血管通透性增加,血压下降,导致休克。

(5)由于巴比妥类对下丘脑一垂体系统的作用结果,促使抗利尿素分泌,从而使尿的形成减少或受抑制。

(6)巴比妥类吸收后,长效类在肝、肾,短效类在脑中含量较高。其代谢和排泄亦以肝、肾为主,故中毒者可有肝、肾损害,甚至变性改变。巴比妥类肾脏排泄较慢,故用此类药物及肝肾功能不全者,易至蓄中毒。

(7)巴比妥类中毒后,可由于呼吸衰竭,休克及长时间昏迷引起肺炎。

2.诊断要点

(1)有误服或应用大量巴比妥类药物史。

(2)临床表现:

1)中枢神经系统症状:轻度中毒时,有头部木胀感、眩晕、头痛、语言迟钝、动作不协调、神志模糊、嗜睡、感觉障碍、肌肉颤动、眼球震颤、视物模糊、复视、色觉障碍、瞳孔缩小、偶有扩大。重度中毒可有一段兴奋期,此时病人可发生狂躁、谵妄、幻觉、惊阙、四肢强直、腱反射亢进、踝阵挛和划跖试验性阳性;后期进入抑制状态,瞳孔扩大,有时缩小,全身弛缓,角膜,咽,腱反射均消失,瞳孔对光反射存在,昏迷逐渐加深。

2)呼吸系统症状:轻度中毒时,一般呼吸正常或稍缓慢。但短效巴比妥类药物中毒早期,即可因血管渗管性增加导致肺水肿而影响呼吸,重度中毒时,由于呼吸中枢受抑制呼吸减慢、变浅,不规则而呈潮式呼吸,发绀。长效巴比妥类药物中病人中毒后期,可并发坠积性炎而加重呼吸困难。本烃药物吸入而发生性肺炎和窒息。

3)循环系统症状:轻度中毒时,血压正常或稍降低。重度中毒病人脉捕细速,血压明显降低,甚至性发生休克。

4)泌尿系统症状:重要中毒可尿少、尿闭、卟啉尿毒症等。

5)消化系统症状:轻度中毒可有恶心、呕吐。重要中毒可发生中毒性肝炎,出现黄疸、出血及肝功能异常。

6)皮肤症状:对本类药物有过敏反应者,可出现各种形态的皮疹,如猩红热样疹、麻疹样疹、荨麻疹、疱疹等,偶有剥脱性皮炎。

(7)其他:苯巴比妥中毒偶可发生类似传染性单核细胞增多症的现象。

3.治疗

(1)排出毒物:洗胃:凡属口服大量比妥类药5-6小时内的中毒患者,均应立即洗粗9因此药可使胃幽门痉挛,可能在长时间内中仍有药液)。一般可选用1:2000-1:5000的高锰酸钾溶液或生理盐水、漫开水洗胃,将胃内药物尽量完全吸出;洗胃后可留置硫酸溶液于胃中(成人一般20-30g),以促进药物排出,也可并用高位灌肠。由于镁的吸收可加重中枢抑制,故一般不用硫酸镁导泻。结于昏迷病人,洗胃应特别小心,避免吸入气管。

(2)洗肠:凡是应用巴比妥药物灌物引起中毒者,应用上述洗胃液体洗肠。

(3)应用利尿剂:可加带毒物排泄,一般用20%甘露醇成25%山梨醇200ml

静注或快滴3-4小时后可重复使用。但须注意水,电解质平衡,丧失的水钠,钾等电解质,应及时补充。

(4)透析方法:透析疗法可以排出体内过多的巴比妥类,同时对巴比妥类中毒并发的高血钾、酸中毒非蛋白氮增高、心力衰竭、肺水肿等,均有显著效果。故在内服大量巴比妥类的中毒患者及严重中毒而血中非蛋白氮达107.1-142.8mmol/l,血钾达7mmol/l,二氧化碳结合力达12mmol/l,或有休克及用其他治疗方法而病情呈进行性恶化时,均可使用血液透析(人工肾)或腹膜透析。小儿亦可用换血方法。

(5)如患者肾功能良好,对于长效巴双妥类中毒可用输液及利尿剂,促使药物迅速排出。成人一般每天静滴液体300-400ml左右(可酌情增加),其中5%-10%葡萄糖液或25%山梨醇1-2g/kg/次静注;或选用速尿40-80mg/次,利尿酸25-50mg/次,静注。使病人排尿量在每小时250m1以上。如患者非碱性,可加重适量5%碳酸氢钠,使尿变为碱性,以利药物排出。

1)在输液过程中,观测患者血中的钠、钾、二氧化碳结合力、非蛋白氮及尿的酸碱度以作调整输液成分的参考。同时,须注意尿排出量,务使出入量保持相对平衡,防止发生心力衰竭和肺水肿,一般治疗:①长期昏睡,昏迷的病人就采取平卧位,头部不用枕头,足部稍抬高,并以常翻身,防止褥疮及坠积性肺炎。②保持呼吸道通畅,阻止舌后坠,清处口腔及咽部的分汔物防止吸入性肺炎和窒息,必要时进行气管插管或气管切开。③适当保温,避免受凉。有呼吸困难和紫绀者立即给氧二氧化碳混合气体;呼吸麻痹时,应坚持人工呼吸,有条件者,可采取加压给氧和人工呼吸器间歇应用,以保持颈动脉体的适度剌激作用。

2)周围循环衰竭时,根据需要输血或静滴5%葡萄糖盐水、低分子右旋糖酐等。如血压仍不上升,应加用升压药物,如去甲肾上腺素、间羟胺(阿拉明)等;亦可应用麻黄碱,有苏醒和维持血压的作用。选用以上药物,以维持收缩压在90-100mmHg(12-13.kPa)为宜。如合并心力的衰竭,可静注毒毛旋花子甙K、毛花甙C(西地兰)等。若发生心跳停搏,可心内注射肾上腺素(0.5-1m1)或异丙肾上腺素(0.5-1m1)并作心脏按压等紧急措施。

3)中枢兴奋剂的应用:①在一般情况下,中枢兴奋剂不作常规使用,因其不是解毒剂,不参与巴比妥类的代谢及排泄;反复或大量使用,可使中枢神经系统过度兴奋,甚至发生惊阙,增加机体耗氧量,加重中枢神经系统的衰竭,但有人认为,使用中枢兴奋药可使巴比妥中毒患乾增加呼吸分容量,恢复反射,升高血压。因此,在下列情况下,可酌用中枢兴奋药:一是误用量短时效的巴比妥48小时生仍昏迷不醒者。二是患者深度昏迷,处于完全反射状态(包括角膜反射和瞳孔反射)。三是有明显的抑制。②应用的中枢兴奋药有苯甲酸钠咖啡因、尼可刹米、山梗莱碱、麻黄碱、美解眠、回苏灵、利他林、r-氨酷酸、氯脂醒、醒脑静、硫酸苯丙胺、印防已毒素、苏合香丸、至宝丹等深度昏迷时,首选美解眠(贝美格),其中枢兴奋产快而毒性较低。一般50-150mg加葡萄糖注射液或生理盐水100m1静滴,每分钟50-60滴,至患者出现肌张力增加、肌纤维震颤、肌腱反射恢复。全身或四肢活动时应酌减量或间断给药。如静滴2-3小时无效,则静注美解眠50mg每3-5-15分钟一次,直到病情改善或出现中毒症状为止。小儿用量为1mg/kg/次。15-30分钟重复一次,直到病人出现反应(呻吟、活动、肌张力增加,角膜反射及腱反射恢复)则可暂停给药;若病症复发可再投药。恶心、呕吐为过量的早期征象。应用本品量,可同时选用呼吸兴奋剂尼可刹米、山梗菜碱等,但需谨慎,防止过主兴奋或出现惊阙。

4)预防感染:对昏迷患者,必要进可考虑应用青霉素,链霉素或其他抗生素,预防肺炎及其他继发感染。

5)其他:①昏迷者可同进采用针灸疗法,取穴:人中、涌泉、合谷、素、百会等强剌激、间歇捻转。②对巴比妥类中毒的患者出现皮疹时,可用抗组按药物;若发生剥脱性皮炎,可用氢化可的松的地塞米松等治疗。

4.预防

(1)应严格掌握剂量,如需静脉推注给药一次用量不宜过大,速度不宜过快。

(2)成人及儿童长期服用本类药物时,应注意该类药物所产生的蓄积中毒现象。

(3)有肝、肾功能不全的病人,最好不用本类药品;如有秘要,亦宜减量慎用。

(4)对精神病患者,不要让其自已服药;家属或医护人员按每次用量给予,看其服下。在精神抑郁时,对巴比妥类敏感,用量应用当减少。

(5)本类药物与其它中枢抑制药同用,剂量亦应减少。

(6)饮酒后,特别是酒精中毒的人禁用本类药品。

(二)苯妥英钠(大仑丁)

苯妥英钠主要用于防治癫痫大发作及精神运动性发作,亦可用于频繁性惊阙,但作用缓慢。本品对心脏的异位节律点有直接抑制作用并加速已受抑制的房传导,但对窦房结无任何影响,对强心甙中毒或急性心肌梗塞等引起的室性心动过速有较好的疗效。

1.毒理

(1)苯妥英钠不良反应主要涉及中枢神经系统、心血管、胃肠道、肝脏、皮肤、齿龈及骨髓等,约有15%的病人在服用苯妥英钠后有中毒反应。

(2)苯妥英钠有扩张血管和抑制心肌的作用,应用时,常有一时性的轻血压下降,偶而甚为严重。

(3)在癫痫状态或心律失常的紧急处理中,静注速度每分钟50mg时最显著的不良反应是心血管虚脱和中枢神经系统抑制。

(4)口服大剂量引起的急性中毒,常侵害小脑和前庭系统。

(5)长期过量应用,可以发后染色体异常和畸胎形成,影响核酸代谢及蛋白质合成。

2.诊断要点

(1)有应用苯妥英钠史。

(2)临床表现:

1)本品的一般副作用为恶心、呕吐、甚至哎血、上腹部剧痛、吞咽困难、头痛、眩晕、眼痛、疲倦、失眠、心悸、震颤、眼球震颤、复视、视物模糊、言语不清、点头、眼睑下垂、各种皮疹(常伴发热)、皮肤干燥、发痒、偶有面部浮肿。

2)重度毒性反应精神错乱和幼觉.和数有肝炎、黄疸、发热、常伴剥脱性皮炎、全身淋巴腺病等。其他有多毛、齿龈肥厚紫癜、嗜酸性细胞增多、粒细胞减少、巨幼红细胞贫血,偶见周围神经炎、蛋白尿、卟啉尿等,少数有心肌损害、慢性淋巴瘤。

3)误用中毒剂量后,可致流涎、呕吐、体温过高、颜面潮红、步态僵硬、共济失调、呼吸急促、眼球震颠、瞳孔扩大、昏迷、血压下降、窦性心动过缓、高度房室传导阻滞、角弓反张、惊阙、呼吸衰竭等。

3.治疗轻度反应,停药即可。中毒时应采取下列措施。

(1)内服大课题量苯妥英钠的清醒病人,可剌激咽部,促使呕吐;然后选用1%-4%鞣酸液,生理盐水或温水洗胃。用硫酸钠导泻。

(2)静滴10%葡萄糖液。

(3)严重中毒者,应用丙烯吗啡减轻对呼吸抑制,效果良好,先静注5-10mg10-15分钟后,如肺内换气量尚未增加时,可用同量重复注射,总量不应超过40mg(成人)。

(4)有心动过缓、传导阻滞者用阿托品等治疗,血压下降用升压药。

(5)如有造血系统障碍现象,可选用维生素B4,核苷酸片,肝醇,利血生和肾上腺糖皮质激素等。必要时输血。

(6)严重中毒时,可用透析疗法以降低血浆内苯妥英钠的浓度。

(7)对症治疗。

4.预防

(1)长期应用苯妥英钠,必须按规定剂量用药,必要时和其它抗癫痫药物交替使用,但必须注意,如始给用苯妥英钠时,若突然撤去苯巴比妥,癫痫发作可能更加频繁;必须待苯妥英钠在脑内形成适当浓度后,再逐渐消除苯巴比妥。

(2)开始用量不可过大,剂量增加不可太快,静注速度亦需缓慢。

(3)应用过程中,如有较重要的副作用出现,可减少剂量,若不能控制癫痫发作。在数日后再逐渐增加剂量,中毒反应不一定分重新出现。

(4)肝脏病,对本药敏感病人等,都必须慎用。

(5)利他林,大剂量阿司匹林等可增强苯妥英钠作用,同用时,后者剂量应酌减。

(三)水合氯醛

水合氯醛是缃较安全的催眠、镇静药、作用较快用失眠、烦躁不安及惊厥等。

1.毒理

(1)水合氯醛易吸收,并可出现在脑脊液、乳汁、羊水及胎儿血液中。本品在体内大部分迅速还原为中枢抑制作用更强的三氯乙醇,三氯乙醇迅速与葡萄糖醛酸结合而失去作用,并从肾脏排出体外;结合物大部分于3-6小时内排出,故无蓄积性;但久服能产生耐受性和成瘾。

(2)本品局部剌激性很大,中毒量可使中枢神经系统和血管运动中枢抑制,并损害肝、肾。患者可出现严重呼吸抑制和低血压,同时可减弱心肌收缩力和缩短反拗期。

(3)水合氯醛可增加肝脏微粒体内药物代谢酶的活性,从而降低双香豆素的抗凝作用。本品并可阻抑胆碱酯酶而有毒扁碱辣碱样作用。

2.诊断要点

(1)有应用大量水合氯醛史。

(2)临床表现:

1)急性中毒:内服本品大量时,可以严重的胃肠剌激症及中枢神经系统的障碍。

①水合氯醛对食道及胃粘膜有剌激作用,浓度过大且可发生腐蚀现象,引起出血性胃炎,故有恶心,呕吐、呕吐带血,上腹疼痛,并可有肠炎,发生腹泻和肠道出血。偶可发生食道狭窄。

②呼吸道局部剌激症状,表现为喉炎及支管炎。中毒剂量则可呼吸中枢受到抑制及呼吸肌松弛,出现呼吸变慢。呼吸困难,潮式呼吸发绀等。致死原因多为呼吸中枢衰竭和呼吸肌麻痹。

③本品大剂量有抑制血管运动中枢和心脏功能的作用,故中毒时,可有明显的血管扩张,血压下降,体温降低,休克,晕厥及心率失常等。患有心脏病的患者,可致心脏骤停。

④中毒病人可有瞳孔缩小、肌肉松弛、谵妄和反射消失等。

⑤病程缓慢圪可因肝、肾胺损而发生黄疸、肝肿大、肝功能损害、蛋白尿及血尿等。

2)慢性中毒:

①水合氯醛的慢性中毒可以发生各种皮疹(红斑状、荨麻疹状或紫癜样皮疹):结膜炎、流泪、眼睑浮肿、胃光、视力障碍,偶有眼球转动障碍和角膜混浊。

②有些病人可以发生头痛、兴奋、肌痛关节痛、中枢神经抑制,食欲丧失,呕吐腹泻、舌部疱疹、呼吸有恶臭、严重口渴、黄疸、膀胱痉挛等。

③部分病人发生神经痛、轻瘫、震颤、癫痫样抽搐、心悸、呼吸困难、浮肿和蛋白尿、甲床发炎和脱皮。

④有些因长期应用而引起习惯性或依赖性,如突然停用可以出现诡妄等。

⑤应用本品而有耐受性的病人偶有因用量大而发生“耐受性然消失”的死亡,可能是由于肝、肾受损使解毒和排泄丧失所致。

3.治疗

(1)当口服发生急性中毒时,选用温茶和温开水或1:5000高锰酸钾液洗胃;由直肠给药发生中毒时,应立即洗肠。

(2)用硫酸钠导泻.

(3)静滴10%葡萄糖液促进排泄并保护肝脏。

(4)对症治疗:包括保温、给氧、治疗心力衰竭、呼吸衰竭和休克等,参照比妥中毒的处理。

(5)处理慢性中毒,基本上与处理乙醇慢性中毒相同,即停药除去病拳,恢复人休能等。但须注意突然停药偶可引起与谵妄性震颤相似的症状(水和氯醛性谵妄)。

4.预防

(1)用药应按规定剂量。

(2)某些长期需应用镇静或催眠药物的病人最好与其他镇静药物交替作用。

(3)酒精和水合氯醛有协同作用。不可同时应用。

(4)应用单胺氧化酶抑制剂时,可增加水合氯醛作用,故同时后者剂量应酌情减少。

(5)同时口服凝药时,须注意水合氯醛有减弱抗凝作用。

(四)副醛

副醛即三聚乙醛,为无色澄明液体,有强烈臭气,味辛辣可溶于水(1:8)与乙醇能任意混合。本品为较好的催眠、镇静药、一般治疗剂量毒性较低,可作灌肠肌注及静注。

1.毒理

(1)内服或肌注本品都可迅速吸收,约80%在体内破坏分解经肺排出约占10%-30%经肾排出约占0.1%-2.5%。本品无蓄积作用,其最小致死量血药浓度为500mg。L,成人口服最小量约为100m1。

(2)副醛可剌激呼吸道,使痰液增加;过大剂量或静注过快右抑制呼吸及血管运动中枢。

(3)副醛对胃肠道粘膜剌激性很大,大剂量副醛对肝、肾、肺、心均有损害。

(4)口服变质副醛可以发生代谢性酸中毒并可因胃及肺的严重腐蚀而致死,用变质副醛灌肠,因其有腐蚀性可造成以后的肠道狭窄或梗阻。

(5)长期应用,病人可发生耐受性或依赖性导致亚急性或慢性中毒。

2,诊断要点

(1)有误用副醛剂量过大或静注过快,或应用变质的副醛史

(2)临床表现:

1)患者呼吸有特殊臭气,口。咽有剌激症状、恶心呕吐等。

2)开始兴奋,面红头痛、头晕或至晕阙出现肌肉松弛、呼吸短促、瞳孔缩小、脉搏加速、血压下降、循环衰竭、昏迷等如未及时抢救,患者可死于呼吸中枢麻或循环衰竭。

3)静注中毒量后,或肌肉注射偶可导致皮肤糜烂、无菌脓肿等。

4)部分病人有肌肉激性增加、出血性胃炎、中毒性肝炎和肾病,以致发生肝、肾变性的有关症抑郁。

6)副醛成瘾很象慢性酒精中毒,突然停用可以发生谵妄和幼觉。

3.预防

(1)静注宜缓慢,非必要时不用静脉注射。

(2)有肝脏及呼吸道疾病患者慎用。

(3)本品必须密封于暗色小瓶中,贮于30℃以下避光处,否则易于分解为乙醛而后代谢为醋酸、导致重毒性反应。

(五)氯丙嗪(冬眠灵)乙酰普马嗪、奋乃静、三氟拉嗪等。

本类药物应用较多,氯丙嗪的使用更为广泛,故其急性中毒与一般中毒反应较为常见。

1.药理和毒理

(1)氯丙嗪治疗剂量的安全范围很大,每日量可小至20-30mg,大至1-2g。其致死量也不确定,对本类药物过敏的病人可在应用治疗量时发生剥脱性皮炎,粒细胞缺乏症、肝炎、;药物热、低血压和突然息而死亡,故本类药物中毒症状的轻重及预后,与各人对其耐受性吸收量和抢救是否及时有关。

(2)氯丙嗪经口服或注射进入体内,迅速吸收,分布于全身组织而以中枢神经系统及肺组织含量最多。本品主要由肝脏代谢,大约有8%在尿液中以葡萄糖醛酸盐和硫氧化俣物形式排泄物排泄时间很长,一般在6-12小时内排出量较多,长期服用本品的病人,在停药数月后,尿中仍可发现微量,故有蓄作用。

(3)本类药物理作用涉及中枢神经系统和植物神经系统等各方面,它有安定、镇吐、抗痉、抗肾上腺素、降温、降血压等作用。

(4)氯丙嗪引起中枢神经系统毒性反应大脑皮质及皮质下中枢的抑制,即所谓的类“类震颤麻痹”。其发生机理据现在看法是:控制纹状体的化学介质有乙酰胆碱和多巴胺,乙酰胆碱使其兴奋,多巴胺使其抑制;氯丙嗪能阻断多巴胺受体,结果使乙酰胆碱相对占优势,因而出现锥体外系统的兴奋症状。

(5)氯丙嗪可以抑制血管运动中枢和阻断肾上腺素能受体使血管扩张,外周阻烽减低,故较大剂量可引起低血压敏感患者有时可致血压骤降。

(6)氯丙嗪亦可引起过敏反应,有认为此种过敏反应生机理与青霉素类似,过敏反应表现为:

1)出现白细胞减少症,甚至发生再生障碍性贫血。

2)引起胆汁郁积性黄疸,常伴有接触性皮炎,哮喘荨麻疹等,用肾上腺糖皮质激素治疗有效,此症较大多数认为是由于过敏所致;亦有认为:氯丙嗪能减弱十二指肠蠕动,增强胆道括约肌的阻力,有可能使汁引起冰流不畅而发生淤滞或氯丙嗪对肝肘代谢特别是汁的化学组成的直接影响,使其浓度及粘稠度增加,因而胆汁在毛细血中淤滞,发生黄疸。也有认为此类药物的苯噻嗪对肝组织有毒性作用。

3)氯丙嗪类药物引起皮肤过敏反应,主要表现有三种类型:①荨麻疹、皮炎等、通常发生于用药第一周至第五周。②接触性皮炎:当过敏的人接触氯丙糖浆或液体等均可发可生。③光照敏感:此类药物的苯噻嗪核有加强对光敏感的作用。

(7)代谢的内分泌变化:①本类药物可引起糖代谢异常,出现糖尿,使糖尿病加重用药超过三个月较为多见。②氯丙嗪可使血清胆固醇增高,每日应用600mg,疗程超过6个月时,即可?

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2.诊断要点

(1)有应用本类药物史。

(2)临床表现:

1)神经系统症状:①应用一般治疗剂量,可出现头昏、眩晕、软弱、淡膜、嗜睡等。②过大剂量引起急性中毒,可出现抽搐、昏迷和反射消失,若用大剂量长期治疗时,可出现锥体外系症状,表现为三种类型:a类震颤性麻痹:主要表现为震颤、肌肉强直和运动不能。b类静坐不能、运动不停、显著的身体不适。c类强直反应、牙关紧闭,吞咽困难、斜颈,眼旋转危象。③有时可诱发癫痫样惊厥,亦可表现为虚性脑膜炎,多发性神经炎等症状及性欲异常。

2)心血管统症状:低血压反应,一般口服较大剂量后1-1.5小时,服注后15-30分钟,静注后数分钟即可发生。低血压反应有两种情况:①体位性低血压;发生于没有心血管疾病的年轻人,表现在用药后,由卧位转为直立时,突然发生眩晕、神志不清、面色苍白、血压下降、心动过速等,如经适当处理,可于数分钟内恢复。②持续性低血压休克,多发生于年龄较大,同时伴有高血压动脉硬化和心、肾脑血管疾患以及有其它慢性病,体质较弱者。表现在用药后,体位并无变化而逐渐下降,患者烦躁不安,脉搏快而弱,呼吸促迫、以至休克,甚至发生呼吸和心跳停止。由于血压骤降,可发生心肌梗塞、脑血管栓塞、长时间低血可导致肾功能衰竭。

3)黄疸:通常在用大剂量氯丙嗪后2-4周出现,也有早在6天,晚至6周以后发生。其前驱期有热、哺寒,厌食、恶心、皮肤、搔痒、肌肉酸痛、少数患者有皮疹。约于5-6天后现棕色尿,巩膜及皮肤黄染,肝脏肿大,疼痛。黄疸一般在停药数周内消失。少数病使可持续数月甚至1-2年。亦有发生肝脂变性及肝坏死。孕妇用氯丙嗪后,偶可导致新生儿黄疸。

4)血液系统症状:①氯丙嗪长期应用,可在用药40-70天发生粒细胞减少症。常并发黄疸,皮疹,表现为急性发热、衰竭、口咽溃疡性损害。②亦有因骨髓造血功能障碍而发生再生障碍贫血。③血小板减少及溶血性贫血。④偶有引起粒细胞增多及骨髓中浆细胞半生。

5)皮肤症状:①氯丙嗪可引起皮肤色素沉着,呈灰蓝色。②敏感病人可发生剥脱性皮炎。部分病人出现红斑性狼疮及皮肤水种等。

6)泌尿系统症状:本类药物可发生尿量增多,偶见无尿、尿失禁、尿潴留,少数患者的尿中可出现蛋白、红细胞等。

7)代谢和内分泌等症状:①应用本类药物可引起糖尿病、或使糖尿病患者病情加重,特别是在用药超过3个月时易于发生。停药后,糖尿很快消失但亦有持续12-15个月者。②用氯丙嗪疗程超过6个月,可致血胆管醇增高,但三磷酸甘油酯并无影响。故在长期大剂量使用氯丙嗪时有促进动脉硬化的作用,偶有发生高胆固醇血性黄脂瘤。③使用氯丙嗪期间,女性患者可出现乳腺增大,异常泌乳,月经不正常等现象。

8)眼部症状:应用本类药物治疗量时,瞳孔可缩小;大剂量长期应用,可致眼部色素沉着,表现为角膜影斑,蓝视、角膜混浊,晶体白内障,夜盲,视力减弱甚至失明。亦可发生色素沉着,视网膜病。

9)消化系统症状有口干或流涎、恶心、呕吐、肋腺肿大、便秘和腹泻、大便失禁,有时要发生急性麻痹性肠梗阻。

10)呼吸系统症状:表现鼻衄、鼻塞、肺炎、甚至肺气肿。

3.治疗

(1)平卧,少搬动头部,勿使病人坐起,以防体位性低血压。

(2)停药。一般副作用可在12小时以内消失。

(3)如吃下大量氯丙嗪,在6小时内均须用微温开水或1:5000高锰酸溶液洗胃,洗胃后注入硫酸钠15-30g导泻。

(4)静注高渗葡萄糖或右旋糖酐,促进利尿,排泄毒物,但输量不可过多,以防心力衰竭和肺水肿。

(5)如血压过低时,可选用间羟、增压素、新福林等升压药物。

(6)如有中枢神经系统兴奋症状及惊阙,痉挛或阗样大发作,可用阿米妥钠0.3-0.5g缓慢静注。

(7)如有震颤麻痹症候群出现过动现象,可选用安坦、氢溴酸东莨菪碱等。若有机肉痉挛及张力障碍,可用苯海拉明,成人25-50mg,儿童1-2mg/kg,静注。

(8)中枢神经系统抑制较重时,可用苯丙胺、咖啡因等,如进入昏迷状态,可用盐酸哌酸甲酯(利他林40~100mg肌注),必要时可每半小时重复应用,直到苏醒时或用克脑迷1克加入5%葡萄糖注射液500ml内滴注。若同时有惊厥时忌用中枢兴奋药物。

(9)出现黄疸、肝肿大或有过敏性皮炎时,可选用氯化可的松、地塞米松等;同时进行保肝治疗。

(10)有粒细胞缺乏症或再生障碍性贫血可用肾上腺皮质激素等治疗,必要时输血。

(11)严重者作腹膜析或液透析。

4.预防

(1)掌握适应证,切勿滥用。

(2)对精神病人应用此类药物,胡嘱其家属掌握。

(3)长期应用,须密切观察并定期检查血液。

(4)应用本药物时,须平卧小时以上,并注意下列各项:①本类药品如与全身麻醉(包括洒精)、抗胆碱能药如阿托品等,解热镇痛药,降压药,抗震颤药如左旋多巴等联用须慎重,并应控制剂量。②在用胰岛素、降糖灵、磺酰脲类时勿同时使用此类药物,因有可能引起黄疸及肝功能异常。③本类药物慎与驱蛔灵同时使用,因可能出现锥外系症状。④因本类药物引起的低血压,禁用肾上腺素、恢压敏作为升压药。

(六)利眼宁中毒

利眠宁又称氯氮卓,常用于治疗情绪烦躁,焦虑、失等,兼有松弛肌肉,抗惊阙作用。短期应用治疗量副作用不多。

1.药理和毒理

(1)口服本品数小时后,血液浓度达至最高峰,半衰期红为24小时,停药后,血液中药物浓度在几天内缓慢下降。本品由尿排泄,1%-2%以原型排出,3%-6%为结合型。

(2)本品有安定、松弛肌肉、抗惊阙等作用。

(3)大剂量利眠宁可使中枢神经系统及心血管抑制。

(4)本品偶可引起胆汁淤积性黄疸,停药数周后可恢复。

(6)利眠宁可使血管脆性增加使原有哮喘及哮喘持续状态病情加重,甚至死亡。

(7)长期服朋大剂量利眠宁,易产生依赖性,突然停药则可出现症状。

(8)本品巴比妥类、酚噻嗪类、单胺氧化酶抑制剂、酒精等合用,可增强其作用。

2.诊断要点

(1)有应用利眠宁史。

(2)临床表现:①副作用有嗜睡、眩晕,运动失调、精神错乱,偶有中枢神经兴奋、锥体系障碍、晕厥(年老体弱者更易发生)全身性皮炎等。②摄入过量除以上症状加得外,尚有昏迷,血压下降、呼吸抑制和心动缓慢等。③长期应用,有食欲和体重增加、久用可以成瘾、给精神病人大剂量的利眠宁(300-600mg/日)持续数月易产生依赖性,突然停药,可有抑郁、精神激动、失眠、食欲丧失、恶心、精神病症加重以及癫痫大发作等症状。④其他:可出现不能发音、尿闭、粒细胞减少、紫癜、皮疹、黄疸伴瘙痒、肝肿大及压痛、甲状腺毒症的症状、性欲不正常、女性患者泌乳及乳腺肿大、排卵不规则等。

3.治疗

(1)立即催吐,尽快洗胃并用盐类泻药(硝酸钠25g加入一杯水中)以排出药物。

(2)静脉输入适量葡萄糖生理盐水保持体液平衡并促使药物从肾脏排出。

(3)血压下降时选用升压药物如间羟胺、新福林,去甲肾上腺素等。

(4)呼吸抑制,可用气,必要时作人工呼吸酌用呼吸中枢兴奋药,如尼可刹米,山梗菜碱等。

(5)选用中枢兴奋药如美解眠、戊四氮、硫酸丙、咖啡因等,可以对抗本药引起的中枢神抑制现象。

(6)其他对症处理。

(7)一般副作用及紫癜、黄疸等,停药后均可消失。

4.预防

(1)应用本品剂量不可过大,时间不可过长,长期大量用药后必须逐渐停药。

(2)年老体弱者,减量应用、肝、肾功能减能减退及有酒癖者慎用。

(3)不宜与巴比妥类、吩噻嗪类、单胺氧化酶抑制剂及酒类合用。

(七)安定中毒

安定的化学名称为苯甲二氮卓,其化学结构。作用及用途与利眠宁相似,但作用更强。

1.药理和毒理

(1)本品有安定,松弛横纹肌及抗惊阙作用。其安定作用及肌肉松弛作用比利眠宁强五倍,抗惊阙作用比利眠宁强十倍,大剂量呆使中柢神经系统及心血管抑制。

(2)由于肌肉松弛而引起呼吸障碍严重的合并症,由于心血管和呼吸抑制,可发生呼吸停顿,低血压、心跳停搏。

2.诊断要点

(1)有应用安定史。

(2)临床表现:①应用一般剂量或较大剂量,可有嗜睡及共济失调。②其他有流涎、震颤、头晕、视物模糊等。③偶有发生一过性精神错乱,斑丘疹伴剥性皮炎和关节肿等。④大剂量可引起血压降低,高血压病人可达正常血压并有严重抑制,特别见于老人,患者出现窒息、青紫、意识丧失、角膜反射减低、幼视定向力障碍或消失。⑤偶可引起粒细胞减少。

3.治疗参照利眠宁中毒。根据报道且丙烯去甲吗啡酮治疗安定中毒有效。

4.预防

(1)严格掌握适应证,剂量和持续时间用药时间。

(2)婴儿、有青光眼病史及重症肌无患者忌用。

(3)本品能增强氯丙嗪和单胺氧化酶抑制剂(如优降宁)的作用,故不宜合用。

(八)眠尔通(安宁)中毒

眠尔通又称安宁、安乐神,其化学名称氨甲丙二酯,是作用缓和的中枢神经系统安定药,临床用于轻度失眠,神以官能症,震颤性麻痹及破伤风所致肌肉紧张状态等。

1.药理和毒理

(1)本品口服后迅速在胃肠道吸收,服后30分钟即显疗效。1-2小时后,血液中浓度浓度达最高峰,在以后10小时内或更长间内逐渐下降。口服后24小时,约有10%以不变形式自尿排出,粪便含量少于10%,其余绝大部分以过肝脏微粒体酶系统代谢后,由尿排出。其排泄速度根据酶的降解作用而决定。

(2)眠尔通主要药理作用为中枢神经系统抑制,同时有松弛骨骼肌,对抗惊阙的作用。它能阻断神元间的传导,丘脑及大脑皮质间冲动的交互传导;对锥体外系有抑制作用。本品和苯巴比妥的药理作用相似,但作用时间较长。

(3)慢性肾上腺功能不全病人,应用眠尔通时,可促使肾上腺危象。

(4)长期应用可成瘾,突然停药后,常可出现戒断症状。

2.诊断要点

(1)有内服眠尔通史。

(2)临床表现:①一般副作用有嗜睡、眩晕、木僵、头痛、晕厥、激动、恶心,呕吐、排米泔水样粪便等症状。此外,可有肌肉麻,由于眼外肌麻痹而发生复视。老人易有低血压大剂量可引起运动失调和血压下降。②摄入中毒量后,病人可发生昏迷,反射消失、血压降低、瞳孔先缩小后扩大,出现不同程度的青紫,呼吸麻痹、呼吸有声且节律慢而不整,渐至停止。患者并可有心律失常,心脏及周围循环衰竭。③对本药过敏的病人,用后可以发生皮肤瘙痒、高热、寒战、晕厥等。④长期应用可有精神快欣快、异常泌乳、视物障碍,偶有血小板减少,白细胞减少,粒细胞减少,红细胞发育不全,再生障碍性贫血等。⑤慢性肾上腺功能不全病人应用眠尔通后可以促发肾上腺危象,患者有高热、恶心、呕吐、腹泻、失水导致循环衰环衰竭、血压下降、心率快速、脉搏细弱、昏迷等如不迅速抢救,可以危及生命。⑥久服较大剂量(超1.6-2.4%/天)突然停药可在36-38小时后发生戒断症状,如厌食、失眠、呕吐、肌肉震颤,有时似震颤性谵妄,如幻觉、焦虑、震颤、或有发生精神异常惊厥、昏迷等。

3.治疗

(1)内服过量,应立即洗胃并用盐类泻剂。

(2)静滴10%葡萄糖液以促排泄。如因呕吐腹泻发生水和电解质失衡,可适当滴注电解质液体。

(3)如有中枢神经较重的阻症状,可用硫酸苯丙胺、利他林等。

(4)如有心脏及周围循环衰竭情况,可用苯甲酸钠、咖啡因、盐酸麻黄碱等;严重血压下降时,静脉缓注去甲上腺素或阿拉明等。

(5)如有呼吸抑制,吸氧,注射呼吸中枢兴奋药,必要是人工呼吸。

(6)如见皮疹等可以停药。如有过敏症状发生,可选用抗组织胺药物,氢化可的松及地塞米松等。

(7)其他对症支持疗法。

4.预防

(1)每日用量不要超过2.4g,不宜长期大量服用。

(2)久服不可骤停。

(3)慎与其它镇静药合用。

(4)口用抗凝药时勿用本药,因其抗凝作用可因本品的酶促作用而减弱。

(九)安眠酮(海米那)中毒

安眠酮是一种非巴比妥类的镇静、催眠药,发和作用快,持续时间长,对其它催眠药已产生耐受性失眠患者,服本药后常能发生效果。

1.药理和毒理

(1)安眠酮从胃肠道吸收良好,在机体内几乎全部降解,有时代谢间的分泌至胆汁,并经肠道吸收,而后从尿排出。

(2)本药除镇静、催眠外、尚有松弛肌肉、抗抽搐、镇咳和麻醉作用。

(3)安眠酮有轻度抗组织胺作用。

(4)内服大剂量后对中枢神以先抑制、后兴奋最后又抑制的作用。

(5)安眠酮在血中达到麻醉程度时,直接作用于心脏可发生低血压。

(6)内服大剂量安眠酮,可使凝血酶原及其他凝因子减少而导致出血。

(7)长期摄入过量安眠酮(7.5g/日),可以发生依赖性而成瘾。特别是与巴比妥类、酒精、安定剂合用时,更易发生。如突然停药,可以出现颤性谵妄等。

(8)本品可有蓄积作用,特别是在肝、肾功能不全时。

2.诊断要点

(1)有内服本品史。

(2)临床表现:①有些人内服守眠酮治疗剂量或剂量稍大(0.2-0.4g)可出现毒性反应,主要表现为精神症状,一般可在10-20分钟后有头晕、胸闷、心动过速、恶心、呕吐、腹泻、口干、上腹部不适,出汗、皮疹、全身无力、下肢瘫、皮肤发麻、张口及说话困难、可有一侧肢体阵发性震颤;继而可出现烦躁不安,精神错乱、乱说乱动、器笑无常,谵语等;少数在睡前有肢端感觉异常。经过停药治疗,患者清醒后,可有头晕、全身肌肉酸痛、无力等感觉。②一次口服大量可发生严重的急性中毒,引起明显的呼吸抑制,发生窒息性惊阙、肺水肿和昏迷,最后常呈昏迷状态,眼球固定,瞳孔散大,对光反应迟钝,角膜反射消失,痛觉消失,膝反射亢进,呼吸困难。缺氧状态,两肺有痰鸣音;肠鸣音少弱或有乱及台直性惊厥。③中毒患者体温正常,脉搏、呼吸增快、血压先升生降、常见皮下水肿,鼻、胃出血。

3.治疗

(1)内服治疗剂或用量稍大所出现的毒性反应,可作一般对症处理:①烦躁不安或精神兴奋症状明显,内服或肌注冬眠灵25mg,或冬眼灵与非那根合用;亦可口服10%水合氯醛10ml或用15ml稀释1-2倍后,灌肠.②静脉缓注10%葡萄糖酸钙10ml.③针炙治疗:针剌入人中、俣谷、百会、或上廉泉、太溪等欠;或用0.5%普鲁卡因10ml,苯巴比妥钠0.1g,苯甲酸钠咖啡因0.5g,在此数穴作封闭治疗。

(2)若一次口服大量安眠酮而发生重度中毒时,取如下措施:①用微温盐水洗胃,去除毒物以生注入药用炭10g(配成混悬液),再注入25%硫酸钠80ml-100ml促使毒物吸着后,由肠道排出。②静脉输入适量注体,促使尿利尿颀毒,保持足够尿量的排出,每日输液总量在3000ml左右(小儿在100-150ml/kg)输液中以高渗葡萄糖为主酌加生理盐水及10%氯化钾,并可适当应用25%甘露醇以促进利尿。③如患者处于昏迷状态,可选用安钠咖、美解眠、得化林等中枢兴奋药。以后,根据神经志清醒程度减量停用。④摄入大量的安眠酮后,可用血液透析排除。⑤较长时间的昏迷病人,可应用抗生素以防感染。⑥对症治疗。

4.预防

(1)慎重使用安眠酮,不可滥用;应用时剂量不可过大,持续服药时间一般不宜超过3个月。

(2)服药后应安静休息,避免活动过多,发生意外。

(3)出现毒性反应,及时停药并加以处理。

(4)肝、肾功能不全者慎用。

(十)溴化物中毒

溴化物是临床上常用的镇静剂之一,其中常用的溴化钾、溴化钠、溴化钙、溴化铵及由溴化钾、溴化钠和溴化铵合用制成的三溴片等,溴化物的主要作用是溴离子于大脑皮质,对中枢神经系统的作用,主要是加强抑制过程,集中抑制过程以及恢复兴奋及抑制过程的平衡。此外,溴化物尚能减少和控制癫痫大发作。溴盐的常用量为0.-1.0g/次;1.3-3.0g/d,极量为2.0.g/次6g/d。

1.毒理口服溴化物容易吸收。溴离子在体内分布主要与氯离子相同,分布于全部细胞外液,分泌物渗出物中。主要由肾脏排泄。溴化物的排出率,最初较快,以后较慢,如一服用2.0g溴化物,虽在24小时内能排出10%,但于两个月后,尿中仍含溴。故溴化物为蓄积性的毒物,溴化物的毒理作用主要为对中枢神经系统的抑制作用,其中毒发病机理溴在体内代谢特点有直接关系。因溴与氯代谢很相似,溴能代替组织内(包括体液)氯离子,从而引起中毒。溴离子在细胞外液中以1:1代替了氯离子浓度保持相当恒定(355mg%),当体液中溴离代谢氯离子40%(即氯离子从3550mg%降至213mg%)时,可发生严重的溴中毒,甚至可致。一般血清溴含量超过100-150mg%时,即可发生中毒辣,但有很大的人体差异。曾有血清溴含量75-125mg%而中毒致死的。另有报导虽血清含量超过350mg%时也无中毒表现。成人口服30g溴化钠可引起中毒。

2.临床表现

(1)中毒时表现头痛、头晕、乏力、精神不振,反应迟钝、恶心呕吐、烦躁、易激动、说话不流畅,步态不稳、震颤(手指明显)、腱反射亢进等。此外,眼、鼻、喉及呼吸道的腺体易受影响引起。轻度结膜炎、鼻炎等症状。这是因为这些腺体的分泌物中含溴缘故。

(2)有的溴中毒可发生精神症状,表现为:

①谵妄型:定向力丧失,有抽思维障碍,幻觉、妄想等。此型多见。

②纪觉型:有各种丰富的幻觉,妄想,但其定向力正常,这一点有别于谵妄型。此型较少见。

③暂性精神分症俣并类妄想症状型:与精神分裂相似,人格的改变、妄想、幻觉,自知力丧失,但定向力正常。

(3)诊断

(1)误服用大量溴剂的历史,结合临床症状,一般诊断不难。

(2)溴的测定:

①血清溴的测定:其方法系除去蛋白的血清滤过液中加入氯化金度液后呈现棕红色,这即是溴化物的标志,用比色可测定血清溴化物的含量。

②尿溴阳性。

③脑脊液含量在75-250mg%以上。

溴化物中毒主要表现在精神障碍,约有2/3的病例呈谵妄状态,因此,要与各种原因所引起的谵妄状态相鉴别,根据病人有无服用较大剂量溴化物的历史,以及起病急,血清溴含量一般在150mg%以上,脑脊液含量在75-250mg%以上,尿溴试验阳性等可资鉴别。

严重溴化物中毒所致昏迷,也可根据病史、血清溴及脑脊液含量、尿阳性待,与其他原因所致的昏迷盯鉴别。

4.治疗

(1)误服大剂量溴化物时,应立即催吐、洗胃,并可导泻。

(2)给以氯化钠治疗,这是主要治疗药物。因为溴从肾脏排泄的速度依靠溴氯在体内的平衡关系,另外也取决于氯排泄的总量。当溴中毒时,溴离子代替氯根,使氯根量减少,反之若增加氯根,遇促进溴化物随同氯根从体内一同排出。一般用量为6-8g/日,个别病人可用至30g/日。由于给过多的氯化钠,可使组织内游离出溴离子,致使血清中溴的浓度暂增高,症状可加重,此时给予利尿剂,增加肾脏的排溴能力,可以避免上述现象。

对心肘病或动脉硬化患者,忌用钠盐,可用氯化铵。有报道氯化钠与醋酸去氧皮质酮合用时效果良好。

有人认为溴毒时,对畏酶Ⅰ及Ⅱ有抑中破坏作用,而烟酸是辅酶Ⅰ及Ⅱ形成所必需的,因此主张氯化钠与烟酸合并应用。

(3)静脉补液。对休克、呼吸抑制时应给予对症治疗。

(4)危重患者可进行透析疗法。

(十一)锂盐中毒

目前医药用的锂盐为氯化锂和碳酸锂。前者为白色有盐味的结晶,常给患者代替食盐用,后者多用为治疗抑郁症的药物。

1.毒理锂甚易自皮下、肌肉、肠道及腹膜及收,并分布于各脏器,大部分由肾排出,少量出现汗、乳中粪中。大约为单剂量的1/2在24小时内由肾排出。钠盐能促进锂盐经肾排除。故在摄入食盐量低的病人,锂盐排泄迟缓,肾脏功能不全病人排泄亦缓。

2.

(1)胃肠道症状:一般有腹部胀满感厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口渴等,较大课题量可导致胃、肠出血。

(2)神经及精神症状:轻度中毒辣轻微手指震颤,脑电图有可逆性改变。中度中毒症状除上述症状外,燕可出现脑病症候群(意识模糊反射亢进、震颤、癫痫样惊阙)以及精神错乱、昏迷、休克等。

(3)泌尿系统症状:中度中毒多尿、蛋白尿重度毒则有少尿和无尿,甚至发生肾功能衰竭。

(4)心血管系统症状:血压下降、脉搏不整、过敏性血管炎。

(5)其他:脱水、糖尿、全身疲乏、弥漫性甲状腺肿、头发稀疏、皮肤麻木、间歇性白细胞增多及中性粒细胞增多,妊娠3个月或全妊振期应用锂盐,可能导致畸形胎儿。

3.实验室检查在长期应用锂盐过程中必须定期检查血液的锂盐浓度,如血清锂持续在2.5毫当量/升时,虽无中毒症状,也是危险标志。

4.治疗

(1)催吐、洗胃:可用生理盐水导泻。

(2)静注1/6克分子乳酸钠溶液及葡萄糖生理盐水肾排泄;根据具体情况,酌加其他电解质如钾等以维持水和电解质平衡。呕吐不重的中毒病人,可饮食盐水,以促排泄。

(3)严重中毒时,应用血液透析或腹透析。

(4)有惊厥时,可用巴比妥类或腹膜透析。

(5)其他对症及支持疗法。

5.预防

(1)避免长期大量用药,用药时必须严密观察,及时减量每周停药一日。

(2)家庭中本类药物须妥善放置,防止误服;精神病人服用此药应由家属掌握。

(3)用药期间应保持正常食盐摄入量。

(4)一旦出现脑病症候群,应立即停药,迅速治疗。

(5)电解质紊乱及心、肾疾病患者忌用。

(6)锂盐不可长期用于孕妇,低盐饮食,循环及肾功能不全患者。

(十二)安坦中毒

安坦又称盐酸苯海索,系成药,为白色无嗅的结晶粉末,本品为抗担碱药及中枢性抗痉挛药,用于各种震颤性麻痹及其他有关锥体外系统疾患的对症治疗。

1.药理和毒理本品有中枢性抗胆碱作用,其周围性抗胆碱作用较阿托品小。

2.诊断重点

(1)有误服大量安坦史。

(2)临床表现:

1)用治疗剂量的安坦,副作用有头痛、眩晕,视物模糊,瞳孔散大,口干或有口腔粘膜糜烂。胃部不适,腹胀及恶心等。

2)误服剂量可出现严重中毒症状,如定向力障碍、精神错乱、惊厥、谵妄、耳呜、呕吐、口腔炎、血压升高、幻觉等。

3.治疗

(1)如内服大量本品,可催吐、洗胃、导泻以去除毒物。

(2)静滴10%葡萄糖液(可加维生素C)以促进排泄。

(3)肌注抗胆碱酯药物新斯的明,以对抗作用。成人每2小时肌注1mg,症状减轻后逐渐延长注射时间,可改为每4小时一次,直垤症状基本消失停药。

4.预防

(1)严格掌握适应证、剂量及持续用药时间。

(2)青光眼病人忌用。

(十三)左旋多巴(左多巴)中毒

左旋多巴为儿茶酚胺生物合成过程中的中间产物,近年来已人工合成,为白色针状结晶性粉末,略溶于水(1:600),本品主要用于治疗震颤麻痹,对于进行性核上性麻痹、抑郁症,慢性锰中毒,急性肝功能衰竭所致的肝性昏迷均有一定疗效。

1.药理和毒理

(1)儿茶酚是指去甲肾腺素和多巴胺、肾上腺素等一类物质而言,生物合成由酷氯酸,通过一系列酶的作用,经过多巴、去甲肾上腺、最后生成肾腺素。这一合成过程主要在肾上腺髓质内进行,由肾上腺释放到血液循环中但不能通过血脑屏障,中枢神经系统内的茶酚胺,是在脑内自行合成和释放。在多巴到多巴胺过程中系由多巴胺羧酶的作用转变而来,左旋多能通过血脑尿障在脑内转变为多巴胺和去甲肾上腺素。

(2)左旋多巴口服后易被吸收,血药浓度在1/2-3小时内达到高峰,在用药后脑脊液中多巴胺的代谢产物(高香草醛酸)的含量,随用药量大小而有不同程度的增高。药物在体内代谢基本上与多巴胺的相同,即一部分经肝内酶的作用灭活,大部分在用药6小时内,经代谢后,以代谢产物(高香草醛酸)由尿中排出。

(3)本品在体内以吸收后,只不小部分到达脑内,大部分在进入中枢神经前,即被脱羧,增加周围多巴胺的含量,因此发生一系列有关症状。

(4)本品有兴奋心脏交感神经受体的作用,故可导致心律失常。

(5)本品能引起体位性低血压,其机理可能与兴奋血管壁多巴胺受体和β受体有关;也有人认为,它可能部分地使去甲肾上腺素的贮存耗竭;或可增加钠离子的排泄,降低血容量。

(6)左旋多巴与维生素B6合用能减少其中枢的不良反应(如运动增障碍),并降低其疗效。因维生素B6是脱酸酶的辅酶,它能增强体内左旋多巴的脱酸作用,可使血液内和左旋多巴含量降低。

(7)左旋多巴和单胺氧化酶抑制剂可阻断多巴的胺的进一步代谢,使多巴胺和去甲肾上腺素含量增加。

(8)原有精神病史者,易发生精神症状。

2.诊断要点

(1)有用左旋多巴史。

(2)临床表现:本药有一定副作用,在达到饱和的治疗量时出现率相当高;剂量达到中毒程度时,毒性反应更为严重。

1)消化系统:有恶心、呕吐、食欲不振、便秘、腹泻、服部不适疼痛、胃肠胀气、嗳气、呃逆、口服苦味、口干、吞咽困难、舌有烧灼感、十二指肠溃疡、胃肠道出血等。

2)神经系统:长期大量应用。可发生头痛、眩晕、[异常运动、斜颈、牙关紧闭、动眼危象、软弱、麻木、磨牙、最突出的是不自主运动,常先自舌、唇、面部或颈部开始以后发生头颈部摇动、肢体舞蹈样痉挛、肩膀抽搐、坐立不安等。

3)精神状态:部分病人可发生激动、欣快、轻度狂躁、神志错乱、不安定、幻觉、痴呆、嗜睡、疲乏等;偶有引起精神郁甚至自杀倾向;或有性欲增加。

4)心血管:心律失常、心动过速、高血压、静脉炎、体位性低血压。

5)血液系统:长期大量应用后部分病人可出现白细胞减少,血小板减少、血红蛋白含量减少、网织红细胞增多等。

6)皮肤:出汗、浮肿、脱毛、皮疹、不良气味。

7)呼吸:胸部有压迫感、咳嗽、声音嘶哑、呼吸急促或呼吸改变(由于呼吸肌及腹和的不正常运动引起)。

8)泌尿生殖系统:尿频、尿潴留、尿失禁、血尿、夜尿等。

9)眼部:视物模糊、复视、瞳孔扩大诱起潜隐的颈交感神经麻痹症候群(眼球凹陷、瞳孔缩小、眼裂狭小)。

10)其他:发热、皮肤潮红、体重增加或减少。

3.治疗

(1)停药:轻度反应在减少药量或停药后都可消失。

(2)误服大量立即催叶、洗胃。

(3)静注或滴性渗葡萄糖液以促进排泄。

(4)心律失常可选用肾上腺素能β受体阻断剂。①心得宁:口服,15-30mg/次,2-3次/日。静注:5mg/次,2-3分钟内静注一次,需要时可反复应用出现疗效或至25mg为止,一般多用至10mg即见疗效。注射时,应密切注意心律、心率和血压对心率缓慢或有房室传导阻滞等,不宜应用。②心得安:口服,10-30mg/次,2-3次/日。根据心律、心率及血压变化而及时调整。③心得乐:口服5-15mg/日,分三次服。

(5)低血压时,可用去甲肾上腺素。适当输血输液。

(6)应用维生素B6

(7)对症治疗。

4.预防

(1)严格掌握应用剂量,先由小剂量开始,逐步增加。

(2)与脱羧酶抑制剂如丝羟苄肼、α-甲基多巴肼等同时应用可减轻反应的发生,并可使左旋多巴用量减少。

(3)有内分泌、肝肾、肺或心血管病患者慎用。

(4)对有可能需用拟交感神经药物(如麻黄碱)的支气管哮喘患者禁用。

(5)有心肌梗塞病史、心律失常、青光眼、严重的精神病患者禁用。

(6)不宜与单氨氧化酶抑制剂如闷可乐、苯乙肼、优降宁等同时应用,同用可发生严重反应。如正在应用此类药物就在停药后2周,再用左旋多巴。

(十四)筒箭毒碱、氯化筒箭毒碱、氯化琥珀胆碱中毒

筒箭毒碱原由南美数种马钱子科及防已科植物中提得一种生物碱,氯化筒箭毒碱和氯化琥珀胆碱(司可林)等。为其合成代用品,是较好的横纹肌松弛药但有痹呼吸肌的危险。常作为手术前肌肉松弛药物,为麻醉辅助剂;亦用作抗痉挛治疗震,颤性麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等。

1.毒理

(1)本类药物不易从胃肠吸收,必须注射给药。它在体内破坏很快,静注筒箭毒碱中等剂量一次,约在20分钟分,作用就开始消失,但在2-4小时后,还有若干残余作用。

(2)本类药物主要毒性作用。表现为的呼吸困难,心血管虚脱及组织胺释放等引起的症状。

(3)筒箭毒碱能阻断骨骼肌运动终板处的烟碱型胆碱能受体,使骨骼肌对运动神经末梢所释放的乙酰胆碱失去反应能力,而呈弛状态,琥珀胆碱的肌肉松弛作用机理与箭毒不同,而似已酰胆碱样作用先兴奋,后麻痹能使运动终板产生持久的去极化。

(4)箭毒类的横纹肌松弛作用,首先出现于头部肌肉,其中又以眼部肌肉最早松弛,其次为上肢,再次为躯干及下肢。最后膈肌及肋间被波及而致呼吸停止。故用量必须控制。

(5)大剂量筒箭类药物能麻痹植物神经节和兴奋中枢神经系统。

(6)箭毒类药物能释放组织胺,故可出现组织胺样作用。

(7)大剂量迅速由静脉注射箭毒类或箭毒碱所出现的血压下降及周围循环衰竭,致使静脉回流量减小,可能与以下因有关;箭毒引起组织胺释放,使周围血管扩张;骨骼肌紧张度消失和呼吸范围减少;以及由于呼吸减弱而缺氧等。

(8)本类药物与某些阻断神经-肌肉接点的抗生素如粘菌素、卡那霉素、新霉素、多粘菌素B、链霉素、双氢链霉素和杆菌肽同用时,可使松弛药的作用加强,出现呼吸麻痹等危得现象。抗疟药可使假但碱酯酶含量下降,延长琥酰胆碱等呼吸麻作用。箭毒类药物用于洋地黄化病人,易引起律失常和心肘停搏。利尿药(噻嗪等)、奎尼丁、盐皮激素、硫酸镁、乙醇等,均可使筒箭毒碱作用增强,加重毒性反应。

2.诊断要点

(1)有用本类药物史。

(2)临床表现:

1)肌肉麻痹症状;可在静脉注入后1-2分钟发生,如头下垂、斜视、复视,上眼睑下垂,发音困难和下咽困难,四肢肌肉麻痹,呼吸肌(膈肌和肋间肌)随之麻痹,严重者多因呼吸衰竭或窒息而危及生命,必须及时救治。

2)循环系统症状:①在应用筒箭毒碱时,心血管方面可有心率缓慢,节律不整,心音微弱,血压下降等,特别在老人及重病患者易于发生;或有血压上升,静脉郁血,出现明显青紫。②应用氯琥酰胆碱时,常发生心律失常如结性心律,过早搏动,二联律、房传导阻滞、窦心运过速等和动脉血压升高(这在施行嗜铬细胞瘤手术前应用易致危险);偶有心动过缓伴低血压。

3)本类药物可释放组织胺,出现支气管痉挛以及其他严重的过敏反应,拦呼吸和循环功能紊乱;或有皮疹、浮种及其它症状。

4)误用过大剂量氯化琥酰胆碱时,可出现以下险征象:早期症候:血液暗黑,皮肤有热或感并呈紫蓝色,呼吸心动快速,心律失常。晚期症候:过高热、强直、脉搏细弱、血液不能凝集、少尿。此时作实验室检查,可有严重酸中毒、高血钾、偶有高血磷、血红蛋白腺增大等。

5)其他:瞳孔扩大、视物模糊、头痛、肌痛、眩晕、糖尿、欣快症倾向、眼压增高、唾液腺增大等。

3.治疗

(1)如为筒箭毒碱或氯化筒箭毒碱中毒,用新斯的明0.5-1mg或毒扁豆碱1-2mg皮下注射,或静注氯腾喜龙10mg%,以减低周围麻痹的强度和持续时间。新斯的明只对抗筒箭毒碱对骨骼肌的作用,?

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(8)其他对症治疗。

4.预防

(1)箭毒碱所引起肌肉松弛对剂量的与引起膈肌麻痹的剂量很近,故必须等待第一次注射的药物充分表现最大效力之后,再酌情注射第二次。

(2)在注射本类药物前,可知学注射阿托品以减少分泌。

(3)用麻醉药(乙醚、环丙烷、氟烷、甲氧氟烷)时应用本类药物剂量应减少60%。

(4)重症肌无力病人禁用,老弱患者慎用。

(5)勿与上述某些抗生素、抗疟药、洋地黄及硫喷妥钠同用。

(6)使用要类药物前,必须先准备好人工呼吸设备及其他抢救器材。

三、麻醉药与镇痛药中毒

(一)乙醚中毒

乙醚的精制品在临床上主要用于外科麻醉,是一种古老而安全有效的全身麻醉剂。其急性中毒主要于吸入过量。因其气味灼烈难闻,故罕有口服引起急性中毒者。

1.

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饪剖质酰ǔS闷?%-25%的溶液,一次用量为0。5g极量为1.0g/次。硫妥钠为强碱性,静脉法射进若药液漏出血管或外皮下,易组织坏死再者,静脉注射时应缓慢,以免引起中枢抑制而导致呼吸暂停。对于严重酸中毒严重贫血、心脏病、低血、休克、支气管哮喘患者导致呼吸暂停。对于严重酸中毒严重贫血、心脏病,低血压、休克、支气管哮喘患者应慎用或忌用,以免引起中毒。

(三)可卡因类药物中毒

可卡因,又名古柯碱。本药最初从古柯树叶中提出,系一生物碱,以后人工合成,为氨基酸和芳香酸的酯。临床上主要作用于表面麻醉药,用于眼、鼻咽喉部手术。此外,尚有普鲁卡因、地卡因、利多卡因和涩卡因,其化学结构与可卡因相似。

(1)普鲁卡因,又名奴夫卡因,因其毒性小剌激性小,而广泛应用于浸润麻醉,传导麻醉和脊髓麻醉。

(2)利多卡因,又名赛洛卡因,本药为剌激性较小的局部麻醉药,可用于表面,浸润及传导麻醉,与肾上腺素合用,24小时总剂量不能超过0.5g。

(3)地卡因,又称潘妥卡因、四卡因、丁卡因。本药为强的麻醉药临床上多用于眼及耳鼻喉科手术。

(4)泼卡因,又名沙夫卡因,奴泼卡因。是局部麻醉药中麻醉作用和毒性最大的药物,约不能与普鲁卡因相混淆。它对于粘膜也有很大的穿透力,可用于粘膜麻醉。眼粘膜麻醉用0.1%溶液,鼻粘膜麻醉用1%-2%溶液。本药无拟无交感神经作用。在应用前应加入少量的盐酸肾上腺素溶液。不适应于浸润麻醉和传导麻醉,可用于脊髓麻醉。麻醉作用较强,约比普鲁卡因长3倍。

1.毒理可卡因消化道及注射局部均能吸收,进入体内后,大部分在肝内解毒破坏,仅有小部分以原形从尿中排出。因其破坏迅速,故对中毒患者及时进行有效的人工呼吸,可以改善中毒所致的呼吸麻痹。可卡因剂量能兴奋中枢神经系统,大剂量中毒时,则抑制大脑皮质.、延脑和脊髓,可引起呼吸中枢抑制。大剂量静脉注射能直接抑制心肌,使心跳停止。可卡因的致死量为1.2g。对个别敏感者,20-30mg即可引起中毒普鲁卡因吸收后主要被血浆中的鲁卡因酯酶水解破坏,水解产物大部分随尿排出,毒性为可卡因的22倍,为普鲁卡因的10倍,处多卡因的毒性比普鲁卡因的稍大。

2.临床表现普鲁卡因、地卡因、利多卡因以及泼卡因中毒与可卡因相似,其主要表现为中枢神经系统及循环系统的症状。

(1)中枢神经系统症状:开始多兴奋、言语增多或淡漠,思睡、瞳孔散大,重时甚至意识不清。也可出现震颤,强直性及阵挛性惊厥,如不及时抢救,可引起呼吸衰竭。

(2)循环系统症状:表现面色苍白或紫绀、出冷汗、脉搏细弱而快、血压下降,最后可致循环衰竭。

(3)消化系统症状:口干、吞咽困难、恶心、呕吐等。

3.预防普鲁卡因与泼因在字音上很相似,用药时如不仔细检查药瓶上的标签,往往容易发生错误或听错,甚至发生意外事故,有报道在扁桃体切除手术时医生要普鲁卡因进行麻醉,但由于普鲁卡因与泼卡因字相同,结果将普鲁卡因误听为泼卡因做了醉引起了病人死亡,因此,在应用这些药物时,一定要仔细检查核对,以免引起意外事故。

4.治疗

(1)可卡因类药物中毒,多发生于麻醉过程中。如发现中毒症状,应立即停止用药误服中毒时,应立即催吐,洗胃。洗胃后可在胃在投入鞣酸5克。

(2)对症治疗。

(3)一般忌用兴奋药,如咖啡因,可拉明等,因这类药物可过度剌激神经细胞的活动,从而增加氧的消耗,可使中枢抑制的时间反而延长。肾上腺素及吗啡也应忌用。

四、水杨酸盐类药物中毒

水杨酸,化学名为邻羟基苯甲酸,也称柳酸,在柳树及水杨树中含有。其他植物中也含有水杨酸,如山慈菇,玉簪花等。水杨酸对胃剌激较大,故仅限于局部应用,常在皮肤疾病中作用角质溶解剂,为许多软膏制剂的成分之一。水杨酸的衍生物较多,主要有:①盐类,如钠盐(如水杨酸钠)、铵盐、锂盐、锶盐及钙等。②酯类,主要有乙酰水杨酸(阿斯匹林)、水杨酸甲酯和乙酯,水杨酸苯酯等。

临床上常用的水杨酸类药物有以下几种;

(1)水杨酸钠,也称柳酸钠,临床常用的为片剂(每片0。3克),本药有解热、镇痛作用。临床上常用治疗负湿热。剂量为:成人0.6-0.9g/次,3-4次/日,小儿0.1-0.15g/kg。分3-4次口服。因口服对胃剌激性较大,故常与碳酸氢钠同服。

(2)阿斯匹林,又名乙酰水杨酸、醋柳酸。阿斯匹林有解热、镇痛、抗风湿等作用,常用于感冒、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿病等。临床上常制成片剂应用。一般解热的剂量为:成人0.3-0.6g/次,一日3-4次,小儿是0.66克/岁/次;抗风湿剂量;成人0.6-0.9g/次,3-4次/日,小儿0.1-0.15g/kg/日,分3-4次口服。

阿斯芬林,非那西汀及咖啡因共同制成片剂,即复方阿斯匹林(复方乙酰水杨酸),常用于治疗感冒,头痛等。

(3)水杨酸苯酯,又名萨罗,可用作尿道消除毒剂。

(4)水杨酸甲酯,为冬青树叶中的挥发油,故又名冬绿油,对肾脏有较强的剌激作用。用于治疗关节炎,风湿痛等。

(一)毒理

水杨酸及其盐类中毒,多为一次吞服大量,或在治疗过程中剂量过大及频繁的投用所引起。水杨酸及盐类也可以通过皮肤吸收而引起中毒,特别是水杨酸甲酯。其毒理作用为:

1.中枢神经系统:本类药物对中枢神经系统的作用,开始为兴奋(呼吸增强,恐怖、烦躁不安、.震颤、惊厥等)逐渐由兴奋转为抑制,甚至可发生水肿。

2.电解质和酸平衡由于呼吸增强,换气过度,可引起呼吸性碱中毒,后因碱基的排出以及水杨酸盐类所引起的代谢受到改变(由于水杨酸盐对氨基转移酶和脱氢酶的抑制,使乙酰辅酶A经由三羧酸循环的代谢受到阻碍而致酮体增加)。可引起代谢性酸中毒。

3.消化系统对消化道有直接剌激作用。尤以水杨酸为著。

4.心血管系统中毒剂量可直接作用于血管平滑肌,使周围血管张力减低,工可使血管中枢痹,从而发生循环衰竭。

5.抑制肝脏制造凝血酶原,使凝血酶减少,以致引起出血。

6.肝脏,肌肉以及心肌中的糖原含量降低,肝脏中和中性脂肪加厚,肾上腺中的维生素C和胆固醇含量降低。

7.对肾脏有剌激作用。

(二)临床表现

中毒时可表现恶心、呕吐、头痛、听觉障碍,大量出汗、面色潮红、口渴、皮肤苍白、紫绀、粘膜出血、胃灼痛、肝脏肿大、黄疸、脉快、呼吸加速和变深。此外,尚可发生水、电解质失衡和中毒。有时可发生低血糖或暂时性血糖升高和尿甚者可发生烦躁不安,精神错乱、抽搐、昏迷、休克和呼吸衰竭。

1.诊断根据误服史用药过量史及以中枢神经系统和代谢方面变化为主要表现的临床征象,一般可作出诊断。

2.治疗

(1)给予温水洗胃及导泻。

(2)加速排泄:水杨酸盐类自尿中排出的速度取决于尿的PH值,当PH值7.5时,游离水杨酸盐的排出是PH值为6时的20-30倍。为达碱化尿液的目的,可配合应用醋唑磺和碳酸氢钠。醋唑碘胺为碳酸酐酶抑剂,可通过阻止碳酸氢盐的重吸收而使尿液碱化,以每公斤体重5mg的剂量给予,其作用可持续4小时。尿液化在有代谢性酸中毒时比较困难,且矫正过度则有可能引起代谢性碱中毒水种等,必须注意。

(3)对症治疗,及时矫正水,电解质和酸碱失衡情况;控制抽搐;防止休克和脑水肿;凝血酶原时间延长矫及出血时,可给予大量维生素K1静脉注射,也可用维生素K肌肉注射,并可给予其他止血剂;当呼吸增强时禁用呼吸抑制剂。

(4)有条件时可考虑人工透析疗法,当采用腹膜透析时,透析液中加以入适量白蛋白为宜,否则水杨互不能迅速析出因水杨酸盐有与血清蛋白结合的倾向。

五、阿片类药物中毒

阿片是由罂或白花罂粟成熟的蒴果,经刀剖而流出的白液汁,再经日光照晒,约以12-24小时,变为黑色膏状物。其中含有25种以上的生物碱,统称为阿片生物碱类。吗啡为其中最重要的菲类生物碱,含量平均在10%以上左右,其次为可待因,含量为0.5。这类生物碱的主要作用是抑制中枢神经系统和兴奋胃肠道平滑骨器官,这类药在镇痛的同时还可引起欣快感觉,病人感到精神愉快,舒适,一切不知这的感觉、痛苦、烦恼等都被暂时消除,诱使者有重复应用此药的要求,因而易形成病态嗜好,招致成瘾。

(一)毒理

1.阿片的主要有效成分为吗啡(约为阿片的10%)吸收后,大部分在肝脏内代谢,小量的游离型及较大量的结合型(约占总排泄量的90%)于24小时后内经由肾脏排出,48小时时尿中仅有微量;可通过体内泌液和乳汁排出,并可透过胎盘进入胎儿体内。

2.吗啡对中枢神经系统有兴奋和抑制作用,而以后者为主,首先抑制大脑皮质的高级中枢以后麻醉作用延及延脑,抑制呼吸中枢。吗啡并能兴奋脊髓,使脊髓的反射增强。

3.吗啡等有减低肠道蠕动,提高胃肠及其括约肌张力,对支气管,输胆管,输尿管,膀胱都具有兴奋作用。

4.心血管系统,小剂量对心血管没有影响,大剂量可抑延髓血管运动中枢和释放组织胺,使周围血管扩张,导致体位性低血压,很大剂量则可引起心动过缓。

5.与长期应用吗啡能产生耐性,欣症和成瘾性。

6.吗啡中毒量成人为0.06g,致死量为0.25g,干阿片的致死量为吗啡的10倍,其口服致死量为2-5g;可待因毒性为吗啡的1/4,其中毒量为0.2g,致死量0.8。

(二)诊断要点

1.有用阿片类药物史。

2.临床表现:

(1)昏迷、针尖样瞳孔和呼吸的讥度抑制为吗啡中毒的三联症状。但致制氧时,瞳孔可显著扩大。

(2)一般中毒症状为头痛、头晕、恶心、呕吐、兴奋或抑郁、口渴、呼吸阿片味.,肌张力先增强而后弛缓、出汁、皮肤发痒、幻想、失去时间和空间感觉、或有便秘、尿潴留及血糖增高等。对此药物敏感者,并可出现各种形状的皮疹。

(3)在毒病人困窒息而发生虚脱之前,其脊髓反射可以增强,常出现肌肉抽搐,惊厥,牙关紧闭和角弓反张等。

(4)摄入剂理过大时,患者先邮现呼吸浅慢、叹息样呼吸呀潮式呼吸、肺水肿、发绀、瞳孔极度缩小、迅速进入昏迷状态;继之发生脉速弱而不规则、皮肤苍白、湿冷等休克现象及瞳孔扩大等,偶有发生蛛网膜下出血时及过高热等。

(5)急性吗啡中毒后,在6-12小时内多死于呼吸麻;超过12小时后,往往呼吸道感染而死于肺炎。超过48小时者,预后较好。故应争取时间迅速治疗。

(6)慢性中毒(即阿片瘾或吗啡瘾)有食欲不振、便秘、消瘦、贫血、早衰、阳萎等如停用8小时以上,即有戒断现象,精神萎靡、喊叫、打呵欠、涕泪交流、冷汗、呕吐、腹泻、失眠、以至虚脱或意识丧失。

(三)治疗

1.急性吗啡中毒,无论口服或注射(吗啡可以吸入胃)中毒者,均应尽早洗胃,均应早洗胃,排除消化道内的毒物。由于幽门痉挛,可能有少量吗啡在很长时间仍留在胃内,故中毒较久的病人也尖洗胃,最好先用1:2000高高锰酸钾液,继用清水洗净。每次注入小量以防胃内容物回流,引起吸入性窒息,禁用阿朴吗啡催吐。

2.内服或于洗胃后注入30%硫酸钠液50-100ml。呼吸衰竭危险期过后,可用硫酸镁代替硫酸钠,因硫酸镁除不泻下作用外,并可治疗由于毒物引起的肠道过度紧张。

3.如发觉皮下注入啡过量,应速用止血带紧缚注射局部的上方(以停止静脉回流为度),局部冷敷,以[延缓吸收,但结扎还应间放松。

4.肾为排泄吗啡的主要途径,故应尽力保持其机能。静脉输入适量高渗葡萄糖电解质,可以促进解毒辣,排泄,并防止脱水,必要时输入血浆。

5.注意保暧(勿用热水袋)保持适当代谢,保持呼吸道通畅,如呼吸中枢已经发生障碍或昏迷时,必须迅速给氧(最好是含有5%二氧化碳的氧气)、并酌情交替选用阿托品(常作为吗啡对抗药,有显著兴奋呼吸中枢作用)、山梗菜碱、尼可刹米、苯甲酸钠咖啡因、回苏灵、苯胺、麻黄碱等,直至呼吸好转,意识恢复为止,不可就应用印防已毒和士的宁,以免和吗啡的脊髓兴奋作用相加而导致惊厥。

6.必要时,皮下注射或肌注盐酸丙烯吗啡及丙烯基吗非的成人用量为5-10mg静注,如10-15分钟肺换气量尚未增加,可用同量重复注射,直到呼吸增强为止,但总量不可超过40mg,严重中毒时,每次剂量可酌增加,小儿0.1mg/kg次计算,新生儿,0.2-0.4mg。丙烯左吗喃成人1-2mg用注,紧急时亦可作静注,剂量相同小儿为0.02mg/kg次,新生儿0.05-0.1mg/次。

7.其他对症治疗

(1)逐渐减量,在15-20天完全去除。

(2)静注葡萄糖液及下注

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4小时内排除;②中枢兴奋作用较强,较大剂量既能兴奋大脑皮质,亦能兴奋皮质下中枢和血管运动中柢;③兴奋心血管系统,抑制平滑肌;④中毒症状由其兴中枢和周围拟肾上腺素作用引起。⑤成人最小致死量为600mg。

2.临床表现中毒表现有:面部潮红、口干、出汗、神经过敏、烦躁不安、大声喊叫、谵妄、震颤、痉挛、眩晕、头痛、寒战、发热、瞳孔扩大、嗜睡、软弱无力、吞咽不能、呼吸困难、血压上升、心前疼痛、心动过带及其它心律失常、血糖升高、湿疹样和红斑样皮疹。

3.治疗①催吐、洗胃、导泻;②镇静抗惊厥;③温湿敷或温浴以缓解血管收缩;④对症治疗。

(二)苯丙中毒

苯丙(Benjedrinum)也称苯齐巨林,非也明,去氧甲麻黄碱。苯丙由人工合成,常用其硫酸。其周围作用与麻黄碱相似,但也可引起失眠,不安和震颤等反应,临床上主要利用其中枢兴奋作用治疗发作性睡病,抑郁性精神病及麻醉药中毒等。口服一次量5-20mg。其吸入剂用以治疗感冒及其他原因引起的鼻炎。1%溶液用以散瞳。

1.毒理其毒理与麻黄碱相似。

2.临床表现吸入过量可引起嗅觉丧失、口干、视力模糊、瞳孔散大、光反射迟钝、心律不齐、阵发性心动过速、腹胀、便秘、四肢麻木、血压增高等。一次内服30mg,可使血升高、心动过速、心前区疼痛、大汗、四肢麻木、更大剂量可起括约肌失禁、血尿、惊厥、错迷、甚至引起呼吸、循环衰竭。

3.治疗

(1)误服中毒者立即洗胃,催吐及导泻,并给予静脉补液。

(2)氯丙嗪具有对抗解毒作用,一般可用25-50mg肌肉或静脉注射。其他镇静剂也可应用。

(3)对血压高者可用硝酸甘油0.5mg舌下含化,或用亚硝酸钠20-100mg口服。

(4)其他对症治疗。

七、拟胆碱药中毒

(一)毒扁豆碱

中毒毒扁豆碱(Physostigninum)系非洲产豆科植物毒扁豆(PhysostigmaVenenosumBalf)种子的有效成分,也称依色林(Eserine)毒扁碱在临床上主要用于青光眼(0.1%-0.5%溶液滴眼);也可用以治疗重症肌无力(口服0.5-0.8mg)及手术后腹胀,尿潴留(肌肉注射0.2-0.4)极量为1mg/次、3mg/d,后二种作用目前已毒性低的新斯的明所代替。

1.毒理毒扁豆碱由消化道及注射局部均易吸收,滴眼时如下压住,可在鼻粘膜吸收。进入体内后部分被胆碱脂酯酶水解,仅小部分以原形经肾脏排泄。毒扁碱的作用为抑制胆碱酯酶,因此使体内神经末梢释放的乙酰碱蓄积,而发生中毒作用,中毒时可引起副交感神经末梢的兴奋,并刺激骨骼神经末梢及抑制中枢神经系统,尤其是延脑,毒扁豆碱的致死量为6-10mg,致死原因主要为呼吸麻痹。

2.临床表现中毒时表现为流延、恶心、呕吐、腹胶痛、腹泻、颜面潮红、出汗、头痛、眩、瞳孔缩小、肌肉纤维性颤动、重者可发生呼吸麻痹。

3.治疗

(1)误服中毒时可用催吐洗胃及导泻。

(2)阿托品可消除毒扁豆碱样作用。

(3)对症治疗。对呼吸衰竭应采用吸氧及人工呼吸等。

(二)新斯的明中毒

新斯的明(Neostigminum)又称普洛色林。系代合成的化合物,常用的有溴化新斯的明(供品服)及甲基硫酸新斯的明(供注射用)。临床可用以治疗重症肌无力(皮下或肌肉注射0.5mg/次,口服15mg/次)和手术后腹部胀气及尿潴留(皮下或肌肉注射0.5mg/次,口服10-15gm/次),0.5%溴化新斯的明溶液可用于青光眼的治疗。

1.毒理新斯的明口服在肠内大部分被破坏,而未被破坏部分吸收。皮下或肌肉注射后吸收迅速,吸收后的代谢变化尚未明了,可能部分排泄,部分破坏。其毒理作用与毒扁豆碱相似,但毒性较弱,口服45gm可引起中毒。

2.诊断新斯的明在临床上多用来治疗重症服无力,有时由于新斯的明用过量,引起胆碱能克象发作,在这种情况下就与重症肌无力所致有肌无力危象很相似,因为两者均有严惩的肌无力和通气不足。胆碱能危象发作时常有瞳孔缩小,泪液、唾液、呼吸道分汔增多等毒蕈碱样作用,以及肌肉纤维颤动等。对鉴别有困难的病人,可在上一次药物应有应用后1-2小时静脉注射氯化腾(TensilonChloride)2-10mg呼吸肌肉和咽喉部肌力有明显改善提示为肌无力危象,否则应主伙是碱能危象发作。

八、阿托品类药物中毒

阿托品类药包括颠茄(Belladonna),阿托品(Atropinum),莨菪碱(Hyoscyamine)以及东莨菪碱(Hyoscine)。此类药物均自茄与陀罗等陀罗等提取得到。阿托品类药物都能阻断节后胆碱能神经所支配的效应器中乙酰胆碱受体,因此都能对抗胆碱能神经的介质和各种拟胆碱药的拟蕈碱作用。用药后所表现作用为能抑制多种腺他泌,松弛多种平滑肌,此外,尚在中枢作用,阿托品对于大脑有兴奋作用,而东莨菪碱对大脑有抑制作用。颠茄常的制剂为:①颠茄酊:剂量0.3-1ml/次;极量1.5/次、4.5m1/日。②颠茄浸膏:剂量为10-20mg次、30-100mg/日,极量50mg/次、150mg/日/。③阿托品:有片剂及针剂两种,片剂口服0.3-0.6mg/次。针剂供皮下或肌肉注用,常用量0.5-1mg/次。莨菪常用量0.25-1mg,口服或皮下注射;极量0.5mg/次、1.5mg/d阿托品有多种合成代用品,其中主要者有:后马托品(Homatropinum),优卡托品(Eucatropncm)胃疡平(Mebropin)、解痉素(屈阿生丁trasintin)胃复康(羟基解痉素、Benactyzine)安特尼(安胃灵Anyrenyl)、溴苯辛(BanthiniBromidum)普鲁本辛(Probanthine)等此外,703(樟柳碱)及654-2(山莨菪碱)等的作用也与阿托品相似。

(一)毒理

阿托品类药物在肠内吸收迅速,在其他粘膜面上也易吸收,也可经皮肤吸收,但较缓慢,从创面上吸收则较迅速。进入体内后,经组织内酶的作用而水解,未经破坏者主要从尿中排泄,少量从乳汁中排泄。阿托品5-10mg即能引起显著的中毒症状,最低致死量为80-130mg,个别者为50mg。东莨菪碱致死量为8mg左右。

(二)临床表现

阿托品中毒症状和口服量的关系如表39-1。

表39-1阿托品中毒症状与口服量关系

口服量(mg) 症状
1 口干
2-10 强度口渴感,咽干,吞咽困难,声音嘶哑,排尿困难,皮肤干燥,心动过速,瞳孔散大且对反射消失,烦躁不安
11-100 幻觉,谵妄
>100 呼吸麻痹

阿托品类药物中毒症状虽很严重但死亡者不多,在恢复阶段中,中枢症状的消失早于末梢症状(恰与中毒时相反)。在末梢症状中以瞳孔散大恢复最慢,一般为2-3天可恢复正常,个别患者瞳孔大至第4天也末完全恢复正常。东莨菪碱中毒时则心率很少增加,其兴奋时间也短。

(三)诊断

根据病史和临床表现,诊断一般无困难但须与下列情况相鉴别:

1.口干、吞咽困难,瞳孔散大类似可卡因中毒,但可卡因中毒病人皮肤苍白。常呈休克状态,中毒症状持续时间较短。

2.中枢神经系统剌激症状如烦躁不安,谵妄、惊厥等、易与大麻、白果中毒相混淆,下列实可借以鉴别;

(1)皮下注射3-10mg乙酰甲胆碱,注射后如不出现唾液增多、流泪、出汗、胃肠里面动亢进等征象,提示阿托品类药物中毒。

(2)猫象散瞳实验,猫孔的反应特别敏感,尤其对阿托品更为敏感,病人的一滴尿液中如含有0.002mg阿托品滴入猫眼,立即使猫眼瞳孔散大。

九、心血管系统药物中毒

利血平

利血平(Reserpinum),系夹竹桃科植物罗鞭木属植物(Rauwolfia)根中一种生物碱,临床主要用于治疗高血压病,对于焦虑、紧张和躁狂不安的病人,有镇静作用。利血平一般采用口服用药秘要时敢可骨肉注射或静脉注射。临床上常用剂量为每日0.25-0.75mg,分2-3次服,也可用1-2mg肌肉注射或静脉注射,对精神病人,成人最初剂量为0.5mg,作为维持量,对躁动不安者,可采取肌肉注射,每次用量3-5mg,每日2-3/次。

1.毒理口服后部分被吸收,大部分在肠内破坏。吸收后在体内迅速破坏。仅有微量末破坏的利血平在尿中出现。口服利血平3-4小时内从尿中排泄50%-60%。数天后尿中仍含有微量。利血平的毒理作用主要为对中枢神经系统的抑制。其对中枢神经系统的抑制,主要为镇静而不是麻醉作用,故中毒辣后虽然沉睡,但多能唤醒此外,对血管运动中枢的抑制,以及使血管壁、心脏和交感末梢的去甲肾上腺素储备耗竭致血管扩张,可引起血压下降。过大量可引起呼吸、循环的衰竭。

2.临床表现中毒的表现鼻塞,腹痛、腹泻、面色潮红、嗜睡、多汗、四肢无力、心缓慢、体温下降、神经反射减低或消失、意识不清、呼吸深而慢、眼睑下垂、瞳孔缩小等,严惩病例可呼吸麻痹。

3.治疗

(1)洗胃、导泻。

(2)静脉射阿托品。

(3)对治疗、必要时给予血管压药物。

十、肾上腺素中毒

肾上腺素(Adrenalinum),主要由肾上腺髓分泌,也可从肾上腺素能神经纤维释放,为神经冲动传导的递质。

目前医用肾上腺素制剂,可以从家畜肾上腺中提取,也可化学制成,临床上多采用其盐酸盐。因其具有兴奋心肌,收缩血管,松弛胃肠道及气管平滑肌等作用,故临床上常用于支气管哮喘,过敏性休克及其他过敏性反应及心搏停的抢救治疗。

肾上腺素口服无效,故多采用肾上腺素注射液。常用制剂:(1)盐酸肾上腺素1:1000溶液皮注射,成人0.25-1mg/次,极量1mg/次,皮下注射。(2)油肾上腺素注射液,供肌肉注射,用量为0.5-1mg/次。对心血管病患者应用氯仿或丙烷进行麻醉时,忌用肾上腺。

(一)毒理

肾上腺素口服吸收很少,且可为碱性肠液破坏,由于它能使皮下血管收缩崦骨骼肌血管扩张,故皮下注射吸收缓慢,肌肉注射则迅速吸收,雾化吸入主要作用于局部。吸收的肾上腺素在体内很快失去其有作用。

其毒理作用主要为引起肾上腺素能神经的强烈兴奋。大剂量时对中枢神经也有兴奋作用,甚至可发生惊厥,并能抑制呼吸中枢。静脉注射活动或暂时抑制了延脑的呼中枢所致。超大量的肾上腺素,尚可引致急性肺水肿。肺水肿的发生机理尚未十分明了,有以下解释:1、局部直接作用使毛细胞血管通透改变;2、间接通过神经系统使毛细血管通透性改变;3、由血液动力学改变,包括肺动脉系统收缩,加上右心静脉回流量增加致肺动脉压升高引起。致死量为皮上注射5-10mg,迅速静脉注射0.5mg也可能引起死亡。

(二)临床表现

中毒辣症状表现为面色苍白,紧张不安,心悸,搏动性头痛,肌肉纤维性颤动,甚至肌肉痉挛,血压迅速升高,心律失常(多为室性过早搏动及心室颤动),以及急性肺水肿和呼吸抑制。有时可伴有血糖升高及尿糖阳性。

(三)治疗

1.肾上腺素能抑制阻断剂,可迅速降低血压,防止心律失常,常用的有:

(1)苯苄胺0.52mg/kg加生理盐水250m1,静脉滴注。

(2)氢化麦角碱0.3-1mg,肌肉或静脉注射。

(3)派毕阿左(Piperoxan)10-20mg静脉注射。

2.立即吸入亚硝酸异戊酯0.2m1,或硝酸甘油0.6-1.2mg舌下含化,氯茶碱0.25g加入25%葡萄糖溶液20m1,中静脉注射。

3.吸氧

4.对症治疗。

十一、血液及造血系统药物中毒

双香豆素中毒

双香豆素(Dicumarinum),又称败坏翘摇素,是黄零陵午草中含有的一种致出血素,可以人工合成,为白色或乳黄色结晶性粉末,微有香,味稍苦,在强碱溶液内易溶而成可溶性盐,在水、醇或醚中几乎不溶,本品用于预防及治疗血管内栓塞,手术受伤后栓性静脉炎,肺栓塞等。

1.药理和毒理

(1)双香豆素由胃肠吸收缓慢,其吸收率及代谢速度各人有所差异。治疗量每日约有15%-50%经过代谢,9天后血浆中仍可检出本品。本品可以通过胎盘屏障,并可分泌于乳汁中。

(2)在肝脏合成凝血酶原和其他凝血因子(如Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ因子)时,需有维生素K存在,由于双香豆素的化学结构和维生素K相似,与之竞争,阻抑肝脏对维生素K的利用,故可干扰肝脏对凝血因子的正常合成,而起抗凝血作用。

2.诊断要点

(1)有用双香豆素史。

(2)有出血倾向。

(3)出凝血时间延长。

3.临床表现

(1)应用大剂量后,可有各处出血,如紫瘢。鼻衄、牙龈出血,呕吐、黑粪、血尿子宫血、脑出血、肝内局部出血及出血性贫血等,由此可以发生缺氧及其他相应症状。

(2)少数可出现头痛,厌食,恶心,呕吐、腹泻,皮肤过敏反应等。

4.治疗

(1)内服中毒,应即催吐和洗胃。

(2)如有严重出血,立即输注鲜血液并用维生素K120-40mg肌注,以后根据情况间隔2-4小时一次。12小时后改为每6小时一次。亦可静脉缓注维生素K150一100mg(不超过5毫克/分),轻症可口服K44mg/次,每6小时一次。

(3)注射维生素C,每6小时一次,每次200mg。

十二、抗组胺类药物中毒

抗组胺类药物很多,均具有相同的药理作用及治疗作用。其主要的药理作用可分为二类;即抗组作用及对效应器的直接作用。

临床上主要用于皮肤及粘膜的变反应性疾病,如荨麻疹,枯草热,血管神经性水肿,性皮炎和血清病等。有些组胺药如异丙嗪,则尚可有防止晕动病的作用。

1.苯海拉明,常用量为25一50mg,每日3次口服,极量100mg/次,300mg/日。

2.氯苯吡胺,马来酸盐,又称扑尔敏,氯曲米、氯曲米。常用量为2-4mg/次,每日3次口服。

3.异丙嗪,又称非那根,抗按荨,普烙米近,常用量口服25mg/次,每日2一3次,肌肉注射或静脉注射为25一50mg。

4.异丁嗪,用量仅为异丙嗪的1/10。

5.氯苯甲嗪,又称美其敏。口服一剂后效力可维持9-24小时,一日量为25-50mg。

6.安其敏,其药效持久,一般每24小时口服25一50mg,多在晚间服用。

7.吡甲胺,又称扑敏宁,常用量为50mg/次,每日3-4次口服。

8.新安替根,常用量为25-50mg/次,每日3一4次口服。

(一)毒理

抗组胺类药物内服或注射后,吸收均很迅速。口服15-30分钟以内发挥作用,一次量的作用大都能维持4小时,也有维持8一12小时者(如异丙嗪为8-12小时,美其敏为9-24小时)。大部分在肝脏破坏,少量以原形从肾脏排出。

其毒理主要对中枢神经系统产生抑制作与兴奋两方面的作用,先抑制,后兴奋,最后产生衰竭性抑制。兴奋时可出现似印防已毒素或士宁中毒辣时的惊厥症状。死亡原因为呼吸麻痹。

(二)临床表现

中毒表现有头痛、烦躁不安、失眼、口渴、厌食、恶心、呕吐、便秘或腹泻,胸骨下疼痛、尿频或排尿困难,血尿、听觉障碍、视力障碍,运动失调、呼吸表浅、心过速及发热等。严重时可出现惊厥,昏迷、甚至心脏抑制和呼吸麻痹。

在儿童(特别是幼儿)极易发生惊厥,并且惊及兴奋之前不一定出现中枢神兴奋现象。不论成人或儿童,继惊厥之久后又可能转为抑制。

(三)治疗

1.洗胃、催吐及导泻。

2.静脉补液。

3.对症治疗。

4.以可给予以下注射组胺0.5mg.

5.有抑制现象发生时忌用中枢兴奋剂以免诱发抗组胺类药的中枢兴奋作用而导致惊厥。

十三、抗阿米巴病药物中毒

吐根碱为植物性生药吐根生物碱,也称依米丁,主要治疗肠道或肠外阿米巴病,对阿米巴原虫有直接杀灭作用。常用量为3%-6%溶液1m1(相当于0.03一0.06无克),深部皮下注射,连用6天为一疗程。在30天内不应该施行第二疗程。吐根碱不能用于肌肉注射,因可引起疼痛或局部不坏死,也不能用于静脉注射,因可引起血管扩张,血压下降,心律失常等不良反应。吐根碱的毒性较大,治疗量中与中毒量接近,而且排泄缓慢,当用量过大或用药过久时,都能引起中毒现象。

临床应用吐根碱时要经常测量血压及脉搏,如血压下降时即应停药,一般对心肝、肾有病者及幼儿,孕妇等应禁用。

1.毒理

吐根碱口服或注射均可迅速吸收,吸收后主要由肾脏排泄,少量也经肠道排出,但排泄较缓慢,注射后20-40分钟即可在尿中发现,但停药40-60天后,尿中仍有药物排出,因而极易蓄状中毒。吐根碱为细胞原浆毒物,也是毛细血管毒。口服吐根碱对肠平滑肌有剌激作用,甚至可使肠痉挛。由于肠蠕动增加通过中枢的反射作用,可引起明显的催吐。大剂量时吐根碱吸收后可引起心、肝、肾及骨骼肌的病变。病理可见中毒性胃炎,心肌及骨骼肌细胞肿变性,肝脂变性等。

吐根碱中毒量决定于机体对药物敏感性,致死量为10-25mg/kg,但也有谓最小致一为200mg者。

2.临床表现

(1)消化系统症状:恶心、呕吐、腹泻、腹泻,同时伴有头痛、头晕。

(2)骨骼肌症状:骨骼肌疼痛、僵硬,尤以四肢为甚。严重病例可有腕及足下垂、感觉障碍、腱反射减弱或消失,但无肌萎缩。

(3)心血管系统症状:为吐根碱中毒的最常见症状。如心动过速、心前区痛、血压下降、呼吸困难、心律失常,心电图可见R-R及Q-间期延长,T波在各导联上呈平坦或倒置。

(4)中毒性肝病时,可有肝脾肿大,损害肾脏时可出现蛋白尿及水肿。

(5)注射的局部可发生局部肌炎,局部肌肉压痛,僵硬。

(6)少数病例可发生皮疹,荨麻疹及出血疹等。

3.治疗

(1)临床应用引起中毒时,应立却停药。误中毒者应立即洗胃及导泻。

(2)保护心、肝、肾等。

(3)一般忌用兴奋剂。

(4)绝对卧床休息,卧床时间视心脏及血压情况而定(有条件者做心电图观察)。因吐根碱排泄缓慢,故应有稍长的卧床观察时间。

十四、抗血吸虫病、黑热病及丝虫病药物中毒

锑剂用于医疗者为三价锑,包括酒石酸锑钾、洒石酸锑钠、锑波芬,在基丁二酸锑钠等五价锑包括葡萄糖酸锑钠、新斯锑波霜、新斯锑母等。其中三价锑的毒笥比五价锑钠的毒性为强,临床上用以治疗血吸虫病及黑热病。

酒石酸锑:常用为静脉注射,总剂量不超过1.2g,可分为20次注射。

锑波:6.4%溶液,治疗血吸虫病,肌肉注射。用法:第1日肌肉注射6.4%溶液1.5ml,第2日注射3.5ml,第3日5ml,以后间日注射5ml,,10次为疗程。极量0.32g次,静脉注射。

葡萄糖酸锑钠:注射液为澄清溶液,供静脉或肌肉注射,剂量按0.06gm/kg计算,将总量分为6等分,每日静脉注射1次,4天后停药10天,再注射其余两分。

1.毒理

锑剂口服仅部分自肠道吸收,进入机体后大部分贮存于肝脏中,要体内三价锑部分氧化为五价锑,而五价锑有小部分还原为三价锑,主要由肾脏排泄,粪便中仅有微量排泄,血中微量锑浓度及尿中微量锑排泄可继续数月。

酒石酸锑钾致死量为0.5一1.0g,心肌损害、肝性昏迷以及循环衰竭为致死原因。

2.临床表现

(1)消化系统症状:锑剂对胃肠道粘膜有强烈剌激作用,可引起严重呕吐、腹泻、腹痛,大便呈淘米水样,也可呈血性,咽喉紧迫,吞咽困难,口骨有金属味。

(2)肝脏与肾脏损害症状:可出现黄疸肝脏肿大和压痛,甚至可发生急性肝坏死,肾脏损害时,可引起少尿,尿中有蛋白及管型等,甚至可发生急性肾功能衰竭。

(3)心血管系统症状:大多数由于心脏损害,引起中毒性心肌病,血压下降,心音低钝,尤以第一心音显著,并可出现各种心律失常,如心动过速,心动过缓,心律不齐,严重时可发生心脑综合征。

(4)还可出现头痛,头晕,胸闷,关节痛发热,皮疹等症状。

3.诊断

锑剂在临床上主要治疗血吸虫病及黑热病,如能熟知锑剂的各种毒辣性反应,则在治疗过程中出苦出现急性中毒表现,一般诊断并不困难。

4.预防

锑剂治疗过程中,绝大多数患者有可能发生一些不良反应,有的甚至可发生与中毒反应,因此在用锑剂治疗时,医务人员一定要密切观察,并及时处理,以免引起中毒。有以下情况者应暂缓用锑剂治疗,以免引起中毒。

(1)各种传染和发热性疾病。

(2)活动性肺结核,待病情稳定后再进行治疗。

(3)有明显的营养不良和高度贫血者。

(4)严重心血管疾病如心力衰竭,心绞痛等。

(5)严重肝脏疾病如急性或慢性肝炎。

(6)活动性肾炎的蛋白尿,细胞和管型者。

(7)孕妇及6个月以内的哺乳期妇女。

(8)溃疡病、慢性炎等患者。

5.治疗

(1)锑剂中毒后能立即危及到生命的症状为心律失常所引起的心脑综合征,比为急救重点。对心脑综合征心跳骤停的治疗,首先应采用阿托品。因阿托品能使细胞不受乙酰胆碱的作用,因而相对地减低了迷神经的紧张度,故在应用时必须采取较大剂量。

当心脑综合征发作时立即静脉注射阿托品2mg,同时皮下或肌肉注射1mg,使心率提高到每分钟100-200次,半小时后再静脉注射1mg,如患者已无发作,可根据心率状况,应重重静脉注射1-2mg。

阿托品多次应用常出现烦躁不安,谵妄,瞳孔散大等中毒症状,可经以镇静剂。使用一定剂量阿托品后心率不能快到100次/分以上,或心率虽快但心律失常仍不断出现,则应考虑合并用其他药物。

(2)0.5mg异丙肾上腺素溶于5%葡萄糖溶液500m1内,静脉缓慢滴注,使心率保持在100-200次/分,用药后心律失常仍不能控制时,则考虑终止治疗,并改用其它药物治疗,对冠状动脉粥样硬化性心律失脏及高血压患者,要慎用异丙肾上腺素。

(3)给予氧气吸入,并可小量输血。

(4)可试用抗甲腺药物硫氧嘧喧。其作用机理可能为:①硫氧嘧啶烯醇式的巯基,在体内可能直接和锑结合而解毒。②使用甲状腺肿大,改变锑毒性,因锑在甲状腺内集中特多。影响到甲状腺的机能。③抑制甲状腺机能,影响体内代谢,使血液及组织内的巯基增高,从而与锑结合而解毒。

(5)卧床休息,避免外界任何不良剌激,包括情绪激动在内,给予高蛋白、高碳水化合物,高维生素、低脂肪的饮食,并注意保暧。

十五、抗疟疾药物中毒

(一)氯喹

也称氯喹啉,能抑制疟原虫呼吸并阻碍糖酵解,因而可用于良性及恶性疟疾的治疗,预防及根治恶性疟。首剂1g,第2-3次各服0.5g,每周1次。此外,氯喹对外阿米巴病也有良好的疗效,近年来国内试用氯喹治疗华枝备及虫病取得一定成功。氯喹注射应用毒性较大,因可抑制心脏引起血压下降,甚至心搏骤停,故不可作静脉注射,肌肉注射时应注意血压变化。

1.毒理

氯喹口服后吸收迅速而完全,进入机体后主要沉积在肝、脾、肾和肺等脏器中,大部分在体内逐渐代谢,仅10%-25%以原形自肾脏排出,排出也较慢,当尿液酸化时则可加速其排出,而当尿液碱化时则排出减慢。

其毒理作用主要对消化道有局部剌激作用,大量吸收后可直接损害神经系统心肌,此外据动物实验尚可引起肝小叶中坏死及横纹肌局灶性坏死。

2.临床表现

中毒时表现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头痛、眩晕、失眼、四肢麻木、视力障碍、肌肉纤维颤动及精错乱、低血压、心电图可有T波平坦,Q-T间期延长或S-T段升高尚可发生粒性白细胞及血小板减少,严重者可发生昏迷、休克、呼吸抑制及心搏骤停。

3.治疗

(1)误服中毒者应立即催吐,洗胃及导泻。

(2)可给内服氯化铵,使尿液酸化,以促进氯喹的排泄。

(3)对症治疗。

(二)奎宁中毒

奎宁,是苦草科植物金鸡纳皮中的一种生物碱,金鸡钠树皮中含有20余种生物碱,其中重要的有四肿结晶生物碱;奎宁、奎尼丁、辛可宁、辛可尼丁,它们都有抗疟作用。

奎宁能消灭裂殖体,所以能控制疟疾的床症状,但它并不能消灭红细胞外型,故如不能继续服用扑疟喹等药物,日后可能复发,奎宁的抗疟作用是药物和机体防卫机能对原虫联合作战的结果。

其常用制剂为硫酸奎宁,用于疟疾治疗剂量为0.3-0.6g/次,每日3次,连服7天,小儿剂量为30mg./kg日、分3次服,连服7天。二盐酸奎宁,多用于脑型并疟疾,剂量为0.25-0.5g/次(小儿5-10mg/kg/次),静脉注射,每日1-2次。无味奎宁(优奎宁、硫酸乙酯奎宁,小儿疟疾片)治疗疟疾剂量为0.3-0.6g/次),1日3次,连服7天(小儿胺30mg/kg/日),分3次服,连服7天)。

1.毒理

奎宁口服后在肠内迅速吸收,吸收后大部分在组织内破坏,未破坏部分则由尿中排出,服药后15分钟,尿中即可出现奎宁,24小时后可完全排完。奎宁为细胞原浆毒,对局部有剌激作用,吸收后对中枢神经系统及心肌有抑制作用,又可能通过阻断迷走神经的作用而引起心律失常,它还能引起急性溶血现象,出现血红蛋白尿,中毒后期各种抑制现象加重,体温及血压降低,最后可引起呼吸麻痹。致死量约为8g左右。

2.临床表现

中毒后出现耳呜,耳聋、恶心、呕吐、头痛、头晕、视野缩小,视力模糊、瞳孔散大、失明、发热、多汗以及激动等。

重症病例可出现血压及体温下降,谵妄、惊厥、休克、昏迷、心传导阻滞、呼吸麻痹。

过敏现象有皮肤搔痒、皮疹、血管神经性水肿、出血性紫癜;支气管哮喘及过敏笥休克等。

3.治疗

(1)中毒后立即用3%-5%鞣酸溶液或1:2000高锰酸钾溶液洗胃,内服鞣酸及0.5%活性炭混悬液,并行导泻。

(2)对症治疗。

(3)在过敏现象时可皮下注射0.1%肾上腺素0.5m1,或给予抗组按药物内服。

(4)维生素B1及罂粟碱、乙酰胆碱等血管扩张药对弱视有效。

(三)乙胺嘧啶中毒

乙胺嘧啶,又名息疟定,为疟疾预防药物。系白色结晶粉末,无味而微香,故小儿易误服。

用于预防疟疾时,剂量为25mg/次,1周1次,用于抗复发治疗,剂量为50mg/次,1日1次,连服2天,极量0.1g/d,0.2周。

1.毒理乙胺嘧[啶在肠内吸收较缓慢,吸收后排泄也缓慢,口服根据C14标决的化合物试验,猴最初5天尿中排泄约80%。

其毒理量大于正常用量的4-5倍,6岁以下儿童有顿服50-100mg而中毒致死者。

2.,腹痛、口渴、头晕、头痛、烦躁不安、视力模糊、心悸,严重中毒病例可有高热、呼吸急促,惊厥、瞳孔散大、迅速昏迷,并可发生呼吸,循环衰竭。

3.治疗

(1)中毒后立即催吐、洗胃。

(2)静脉输液。

(3)对症治疗。

(4)有报道用大量阿托品对抗乙胺嘧啶中毒有效。

十六、驱虫药中毒

(一)苄酚宁又称酚乙铵或灭虫宁,其常用制剂为羟蔡酸酚害。本药为一种广谱驱虫药,有驱除和杀死肠内寄生虫的作用,对钩虫、蛔虫、蛲虫病均有效,但肠寄生虫愈在肠道上部,其作用愈强,虫愈刹死,离开幽门相当于肠全长1/3至1/2处的虫多能存在,故主要用于驱除十二指肠钩虫,对蛔虫、鞭虫也可用,但疗效较差。

本药可能有拟烟碱作用,因而使虫体的肌肉发生麻痹,本药物法为空腹或半空腹服,一次顿服3-4g,儿童剂量为每岁0.2-0.3g。

1.毒理

口服吸收后较差,其毒理作用对胃肠道的剌激,并引起心脑综合征及癫痫样发作,机理未明。

2.临床表现

(1)消化统症状:恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

(2)神经系统症状:头痛、头晕、失眼、下肢麻木,也可引起癫痫样发作。

(3)心血管系统症状:可有胸闷,气促、心悸,有的病例还可出现心、脑综合征,有心脏病特别是心力衰竭时,更易发生。心电图检查可出现动过速、心律不齐,室性过早搏动、心室扑动、心室颤动等。

3.预防因驱钩虫而服用苄酚害的过程中发生严重心脏反应而死亡的病人并非罕见因此,为发生严重的心脏反应本药不宜用于心脏功能能不全者,有器质性心脏病、严重贫血孕妇及严重肝,肾疾患者也不宜应用,以免发生中毒,在有明显贫血的钩虫病病人应在贫血改善后,予以苄酚宁驱虫或改用溴萘酚驱虫。

4.治疗

(1)大量误服后应立即洗胃、催吐、导泻。

(2)对症治疗。

(3)出现心脑综合时可参阅治疗。

(二)四氯乙烯中毒四氯乙烯,系无色液体,带有醚样嗅,几乎不溶于水,能溶于醇及油脂。受日光照射时能缓缓分解,分解时能部分地产生毒的碳酰氯和氯和化氢气。

四氯乙烯对钩虫有麻痹作用,故用于钩虫病的治疗。常用量为3-4m1次,1日1次,连服2-3日。极量为5m1/次,此外对姜片虫病及绦虫病也有一定疗效。

1.毒理

四氯乙烯口服后可由消化道吸收,毒性虽较四氯化碳及氯仿为低,安全度大,但也曾有作驱虫药而引起残废的报道。

其毒理作用主要为损害中枢神经系统,表现为先兴奋,后麻痹,并可引起肝、肾的损害。

2.临床表现

中毒时表现头痛、头痛、倦怠、恶心、呕吐、四肢麻木,视力模糊、精神错乱等,甚至可发生抽搐、昏迷,肝脏受损,可出现肝脏肿大,肝区疼痛和黄疸等。

3.治疗

(1)误服中毒者立即洗胃。

(2)催吐导泻。

(3)忌用油类。

十七、抗结核及抗麻风药物中毒

(一)异烟肼中毒异烟肼,或称雷米封,是异烟酸与肼的化合物,异烟肼对结核菌有抑制和及杀菌作用,并有渗入细胞内的特点,较易渗入血脑屏障,用于各种类型结核的治疗。

异烟肼在临床上一般用量为什0.2-0.6g/d。

1.毒理

异烟肼口服后易肠内吸收,约1-2小时后血中浓度达到最高峰,6小时后下降一半,进入体内后分布到全身体液及器官中,在脑脊液中的浓度与血中相仿,一部分以原形,一部分转化为乙酰异烟肼和异烟酸自能脏排泄。在体内24小时约排出一次口服剂量的90%左右,异烟肼在体内的代谢过程有显着的个体差异,一部分人对异烟肼代谢较慢,称为快灭灵类型。前一种类型易出现毒性反应。

2.临床上服用异烟肼一般剂量时,毒性反应较少,而且也不严重,偶尔发生头痛,眩晕,精神兴奋、肌肉抽搐、反射亢进及便秘等,一般不需要停药即可逐渐消失,,异烟肼虽然毒必,但一旦发生急性中致病也可引起死亡,一般认为人尖的致死量为大于200mg/kg体重。

其毒理作用主要为对中枢神经系统的影响,实验证明其作用与整修中枢神经系统有关,但中脑似为主要作用点,急性中毒时先表现精神方面的抑制,继而引起运动方面的强兴奋,最后可因强直性惊癫痫病人服用异烟肼时可引起严重的发作,,甚至可癫痫持续发作,此外,异烟有时对也有损害作用,一般认为剂量愈大,毒性反应也愈大多。

有人认为异烟肼吸收后,与丙酮酸形成异烟腙,组织内的丙酮酸因而降低,这便影响了谷氯酸的合成。同时,异烟尚能减少脑内谷氯酸,γ氯基丁本酮戊二酸间的代谢转换,因而使脑脑兴奋发生改变,从而导致惊厥的发生。

尚有资料证明,异烟肼在内首先与金属形成络合物,然后再影响酶系统。病理变化上的表现为各器官高度充血,而以脑及脑膜为著,视神经束脱鞘、脊髓灰质软化、脑水种、血管周围出血、心脏扩张、大血管中有不凝的血液;心、肝和肾脏有脂肪变性以及肾坏死等。

2.临床表现

误服大量异烟肼后来小时左右即可出现中毒症状,2-3小时后最为严重,如能及时治疗,一般5小时左右即可清醒,中毒表现为动作迟钝、无力头晕、思睡、眼花、眼球震颤、呕吐、流涎、出汗、惊慌不安、痛觉过敏、骨肉纤维性颤动、精神障碍、平衡失调、排尿障碍、阴茎勃起、紫绀等、严重者可发生强直性及痉挛性抽搐、高热、低热血压、昏迷、肺水肿、中毒性肝病、氮质血症以及代谢性酸中毒等表现。

往往在严重的抽搐之后,即可见到呼吸、心跳变慢,如不及时治疗,随妈有发呼吸心跳停止的可能。

3.诊断

异烟肼中毒的玉要临床表现为中枢神经系统症状,如癫痫发作以及中毒性神以病。因此应与以上疾病加以鉴别,根据有误服大量异烟肼的历史,临床表现以及血及尿中能测得异烟肼等,可资鉴别。

4.治疗

(1)误服用量异烟肼中毒时,如患者尚未完全昏迷,仍应给予洗胃、导泻。

(2)给予静脉注射葡萄糖盐水溶液及4%碳酸氢钠溶液400ml,每日1次,但由于异烟肼有使肺血管扩张和充血的作用,故在补液防止发生肺水肿。

(3)有癫痫大发作时,应给予苯妥英钠0.1g及苯比妥0.03g,每日3次口服务部(应用巴比妥类药物时,须注意其与异烟肼有协同的催眠作用),同时应给予谷氨酸辣1-3g及γ氨基酸0.5-1g,每日3次口服,必要进可用28.75%谷氨酸80-100ml和氨基丁酸1-2g静脉滴注。

如有病人出现癫痫大发作的持续发作,应立即给予异戊巴比妥钠0.5溶于注射用水磨石0-20ml内静脉注射,应以一分钟1ml的速度缓慢注射,以免引起呼吸抑制,也可应用苯妥英钠0.25g及苯巴比妥钠0.1g肌肉注射,交替应用。

(4)给予大剂量维生素B(每日200-400mg)及烟酸或烟酰胺(每日500mg)静脉滴注。

(5)应给予脱水剂以减轻脑水肿,同时注意维持循环及呼及机能,还应给予保护肝功能的药物。

(6)出现中毒性精神病时,除给予大剂量维生素B及烟酸外,应给氯内嗪口服,剂量可从50mg开始,根据精神症状适当增加剂量,一般每日不应超600mg。

(7)重症病例可行换血或透析闻法。

(8)一般情况下不采用中枢兴奋剂,因其可加强烟肼的痉挛作用,阿托品也能加强异烟肼的痉挛作用,故也应注意。

(二)砜类药物中毒在治疗麻风病的砜类药物中,疗效较好的而且常用的有氯苯砜(二氧二苯砜,DDS)及其衍化物苯丙砜(苏乏崇)。

氨苯砜治疗时用法为每日50mg,每周服务站天,以后渐增至每日2次,每次50mg,每周6天,以后渐增至每日2次,每次50mg,每周6天,服药两个月后休息两周。

苯丙砜治疗麻风病剂量为开始每次0.5g每日3次,每周服6天,以后每将全日量0.5g,直至全日量到4克止,长期服用中间须酌情休息停药。

1.毒理

氨苯砜从肠道吸收迅速而完全,但苯丙砜口服则仅约50%-70%从肠道吸收,吸收入体后分布于全身体液中,肝及肾中浓度稍高,但不能进入脑脊液中,吸收的砜类可缓慢地从肾脏排出。

2.临床表现

可引起食欲不振、恶心、头痛等、肝脏损害时,可有肝脏肿大、压痛及肝功能不良等,引起高铁血红蛋白症及急性溶血性贫血。

3.治疗

(1)误服大量时立即催吐、洗胃、导泻,并给以补液。

(2)对症治疗。

第四十章 临床药理学进展与二十一世纪药物治疗学展望

以二十一世纪药物治疗学为主题的的第五届世界临床药理和治疗大会(CPT’92于1992年7月26-31日)在日本本横滨市召开。来自世界60多个国家和地区的临床药理工作者3000余人参加了这次大会。对临床药理学研究进行总结和对二十一世纪药物治疗学进行展望。

一、未来临床药理学和药物治疗学研究的重点

(一)神经药理学受体结合实验的临床意义;

(二)以DNA合成为目标的抗病毒药开发;

(三)的药物传递系统;

(四)药物代谢的民族与合理用药;

(五)支气管哮喘药的开发;

(六)难治性精神分裂症的治疗;

(七)药物免疫反应的修饰;

(八)治疗艾滋病的对策;

(九)以增殖因子治疗为目标的应用;

(十)抗癌药耐受性分子机制;

(十一)药动学研究和TDM应用;

(十二)药品流行病学和市场药物再评价等等。通过交流和讨论表明许多课题已取得突破和进展。

(十三)临床药理学的过去、现在和未来;

(十四)由于生物技产生的药物的诸问题;

(十五)临床药理学的伦理与法律;

(十六)小儿用药的临床评价;

(十七)现行高血压是否正确等一些问题展开广泛的讨论。

二、神经精神药理学受体结合实验的临床意义

中枢神经系统(CNS)的信息传递是通过这质和受体进行的,大多数递质的研究,为阐明脑功能,尽可能测定其浓度。该项实验有很多价值:①神经疾病脑内受体变化;②CNS药物的主要作用单位;③产生药物副作用的作用部位;④因药物引起长期受体变化;⑤增台受体的病态程度或使其正常的药物研究。

根据CNS药物的递质受体交差反应表明,多数药物作用于一个以上的受体。因此这些药物理效应是几个不同递质受体的作用总和。

神经递质或合成酶的活性大白鼠老龄者比年轻的略低,受体水平也显着低下。缓慢地投与氢麦角碱和二苯美仑(bifemelane),能防止老龄者受体结合低下。因此,增强受体机能或使其正常化的药物成为老年神经系统异常的有效药物。

作用于CNS的药物长期使用,常常受体异常。例如左旋巴治疗巴金森氏症时脑内腺粒体的O2受体减少。有趣的是另一该治疗药溴隐停可有效抑制左旋多巴这一作用。因此用基旋多巴的患者应合用溴隐停。

各种神经疾病脑内受体变化提供有关治疗方法的情报,从而发展一个优良治疗计划。

三、质子泵阻断药的安全性和有效性

近年来,抗消化性溃疡的药物疗法发展迅速。其中,有选择抗胆碱药、H2受体断药、质子泵阻断药、粘防御药、粘血流促进药等。

继H2受体阻断药之后,开发了新的抗溃疡药一质子泵阻断药PPI,在日本1990年开始临床应用。Sachs等学者已阐明H+K+-ATP酶(质子泵)在胃壁细胞的泌酸作用是利用ATP的能量产生细胞内外的H和K交换反应的分泌胃酸而这个质子泵选择性阻断药PPI是通过与H+K+-ATP酶结合来阻断酶的活性而发作用。它除了换制迷神经剌激、胃泌素剌激、组胺H2受体剌激所有这些剌激性胃酸分泌外,还抑制基础胃酸分泌。

对消化性溃疡,PPI和H2受体阻断药比较,临床试验报告PPI在短期治疗中效果超群,对返流性食管炎、ZE症候群,对H2受体阻断药抵抗性溃疡有明显疗效,作用时间长而持久,每日一次给药。

在开发PPI中,有报告PPI使高胃泌素血症ECL细胞增殖,有胃癌发生的危险。但除对人的返流性食管炎、ZE症候群较大量、长期给予PPI外,未见到这种病例。各国除在ZE症候群长期作用外,均作短期治疗(6-8周)。欧美国家采用减量报与(每周期1-2次)作为维持疗法。

四、小儿用药的临床评价

各国专家讨论了小儿药理学研究的现状。据调查,世界人口50%是16岁以下儿童,说明小儿药理学研究的重要性。在发展中国家年轻层人口较多,在先进国家小儿药理学研究人员不足,加之药厂和国策均是以丰人病为指标,所以小儿药理学末能很好地进行。

Blumer教授报告了“小儿和新生儿ICU(加强护理病)的药代动力学研究的要求”,引起了强烈共鸣,他认为新生儿ICU尽管减少,但泌须给予高效的药物并为此作用评价,包括药物病戊研究是不可缺少的。但不存在着许多问题,如例数的限制,家属不支持,法律限制,实验费用等。

美国学者R博士报告了“孤儿药物与孤儿病”,解释了孤儿药物的针对疾病(多数为衡有疾病),同时强调开发孤儿药物。美国1982年制订了“孤儿药物的作用”,1991年修改了第一部,成为开发孤儿药物的最先进国。目前孤儿药物在日本已成为热门话题。

用遗传工程学方法开发的药物正在逐渐出现,遗传因子治疗也会在不远的将来实现。这些技术希望开发出最主要的治疗药物,用于新生儿、未成熟的治疗等。今后小儿药理学研究的范围应包括药物危必险性分析、遗传药理学、药物免疫学、药物的经济效果等。

五、痴呆症的认知增进药

目前世界许多国家人口进入老龄化,老年期特有的障碍一痴呆也在增加,据推测老年痴呆患者约有7万人。

痴呆是由于脑本身器质性障碍而引起的智力持续低下状态。从病因学可分为脑血管性痴呆和阿尔查痴呆,前者是由脑动脉硬化引起的血流障碍和小梗塞灶,应使用脑循环代谢促进药治疗。问题是阿尔查默型痴呆,它是与老化有关的神经纤维变性和老人斑(胶化纤维素沉着)、神经细胞脱落、神经组织增生而引起的。治疗措施是修复这种脑障碍,停止其变性。

痴呆的一般症状如行动、意欲、感情等通过脑循环代谢改善药和抗精神病药可得到某种程度改善,但这些药物对痴呆的主要症状如记忆力、思考力、判断力等认知障碍疗效极差。某种药物,可暂时性地提高认知能务,称为认知增进药。

近年对阿尔查型痴呆试用各种认知增进药。特别是发现了这种痴呆大脑皮层乙酰胆碱浓度明显低下,据此认为乙酰胆碱和智能有关。为增加脑内乙酰胆碱浓度,使用胆碱酯酶阻断剂和提高碱能受体感受性激动剂。今后可以从神经生长因子和某种使脑代谢改善药方面对该病进行治疗,以动物模型产生的脑波变化为根据建立临床标准。

六、新的药物转运(DDS)

近年多数蛋白质和肽类药可批量生产供应床应用,但由于制作术不同,效果也不同。主要问题是药物的吸收和向病灶的转运。

英国学者Davis教授概述了药物粘膜吸收剂。由于使用吸收促进剂药物从鼻、支气管、消化管和直肠粘膜的吸收取得了很大进展,特别是从鼻粘膜的吸收已实用化,10kd下的多肽吸收十分可观,今后多数蛋白质可制成点鼻剂。

美国的Abuchowski论述了活性蛋白南在临床上没有充分发挥作用的原因是半衰期短,有抗原性、不稳定等缺点。将这些活性蛋白与聚乙二醇(PEG)结合可克服这些缺点。如治疗先天性免疫缺陷病的腺苷脱氢酶(ADA)上连接PEG的PEGADA乙在美国上市。过氧歧化酶(SOD)、干扰素、转化生长因子(TGF)的PEG化也是有前途的,还可将血红蛋白PEG化作为血浆代用品。

日本学者五十岗博士等讨论了过氧歧化酶(SOD)与卵磷脂共结合,使组织细胞亲和力显著增强、半衰期延长。卵磷脂化的SOD是单用SOD疗效的200倍,且无抗原性期待今后临床应用。

日本的赤池教授报告了把肝细胞亲和性高分子向DDS或人工肝脏方向应用研究。因为都是缓释剂,会剂、透皮吸收剂比较简单的DDS,促进了分子生物学和遗传因子水平DDS进展。

七、增殖因子治疗应用

由增殖因子和受体系统而产生细胞增殖分化的抑制机制已逐渐阐明,在癌症治疗中的应用尤其引人注目。

弗赖堡大学的Mertelsman教授为提高白血病的疗效果,注意到中性粒细胞减少性感染和血小板减少性出依然是白血病的主要死因合并病因,试用促红细胞生成素。促红细胞生成素、GM-CSF(粒细胞巨噬细胞一集落到剌激因子)已进入Ⅲ期临床,G-CSF(粒细胞-CSF)和GM-CSF对化疗和骨髓移植中嗜中性粒细胞减少症的恢复有效。另外,ⅠL-1(白细胞介素-1)和ⅠL-3(白细胞介素-3)在Ⅰ、Ⅱ期临床试验表明对骨髓、红细胞、粒细胞和巨噬细胞的恢复有效。

日本学者Masaoka博士进行了骨髓移植中MCSF(巨噬细胞-CSF)和G-CSF珠临床试验,出现了粒细胞恢复的显著效果,进行二年的追踪调查结果表明M-CSF给药组骨髓移相植成功率高,使骨髓性、单核细胞性和淋巴细胞性白血病死亡率降低。认为粒细胞恢复延迟是白细胞病再发的危险因素,提介骨髓移植初期投予CSF。

清水教授研究了表皮生长因子(EGF)受体为目标靶位疗效。特别有趣的是发现EGF受体在肺和扁平上皮生长因子(ECF)受体为目标靶位疗法。特别有趣的是发现ECG受体在肺和遍平上皮癌中过剩,从而制作特异的单克隆抗体。进而将这些抗体中植物的抗癌药导入靶位细胞,在利用各种癌细胞实验性裸鼠(先天无胸腺小鼠)移植癌实验中表现增殖抑制效果,以增殖受体为目标癌症是向高效低素发展的战略。

八、在癌症治疗中产生耐药性分子机制

最近,对癌细胞的耐受机制,特别是多剂耐受性进一步分了水平进行了解释。多剂耐受性产生是由于癌细胞膜中存在一种使P糖蛋白排出作用的蛋白质。已经发现P糖蛋白的正常功能是对抗毒的并使其排出。它的新功能是在脑内起血脑屏障的作用之一。还发现P糖蛋白的遗传因子,巨噬细胞消失反应因子(MDR)是由C-Ha-Rasloncogene和变异的P3而活化。值得注意的是MDR遗传因子的活化和肿瘤的发展是相伴产生的,这对于今后骨髓移植治疗给予很在启示。因此P糖蛋白的发现对耐受性的诊断和新疗法的选择提供了有利指标,例如使用PCR等研已取得进展。在克服有关P糖蛋白的耐受性方面,正开发钙拮抗剂有关物质和环孢霉素法。

在耐受性研究中MDR以外的分子机制也不断查明,发现谷光胱甘肽S转移(CST)耐受性密切相关,它是使烷化剂脱毒化的酶,在对烷化剂具有耐受性的癌细胞中发现CST过剩,克服CST耐受性的关键是利用尿酸的使用,利尿酸是GST活性制剂,若适当使用则乳癌、大肠癌对下苯丁酸氮芥的耐性即被解除。

九、利用药物修饰免疫反应

药物修饰免疫反应是治疗因子免疫异常引起疾病的重要课题。

纽约在学的SBAbramson以前研究了NSAID的作用机制是由于它中断了被活化的嗜中性白细胞住处传递的早期阶段而发挥作用。这次他发表了多核白细胞释放O阴离子的NO慢起抑制作用物质,它不仅作为清除剂单独发挥作用,而且显示安定Snitrosothiols(EDRF)作用。此ON的发现,对抗炎作用机制的阐明和炎症的认识是非常重要的。

德克萨斯大学的PELipsks近几年来对治疗类风湿性关节炎(RA)的金制剂、D青霉胶等的作用机制从分子水平进行了研究。作为免疫进免疫疗法报告了急性过敏性脑脊髓炎的Neurotropin治疗的RA的Oncfetalcarbohydrate治疗。前者的作用机制是由于增强了抑制了T细胞和活性,后者的机制尚未明确。

对系统性红斑狼疮(SLE)来说,末梢血T细胞的酷氨酸脱酸酶活性下降是由于对促细胞分裂剂的抵反应性和效应性的细胞机能低下。会上报告了这个酷氨酸脱磷酸酶的发现和作为靶位调节,修饰它的单克隆抗体的应用。

十、治疗艾滋病毒感染的对策

据WOHO预计,全世界艾滋病患者到21世纪初将达1亿人。

对抗艾滋病的对策:一是预防和教育,二是治疗。在艾滋病治疗药中,主要开发了抗病毒药和免疫复制酶阻断药TIBO、TEPT.苯乙酶胺的诱导剂和HIV的蛋白分解酶阻断等。

目前临床应用叠氮脱氧胸苷(AZT)是抗HIV不完全的疗效确切的药物,标准给药剂量为每日400-500mg。另外,双脱氧肌苷(ddI)是在日本已得到承认的药物具有较好的临床效果。

十一、TDM和药代动力学的应用

实行个体化给药时,设定初始剂量并由此获得血药浓度再行高速用药量。群体药代动力学把这个过程作为定量方法在近年来特别引人注目。群体参数的创始者美国的Sheiner教授概述了其概念和近年的进展。各国专家对群体参数设定、TDM的具体临床应用、新药开发阶段的TDM和群体药代动力学参数的应用提出了具体意见。其目的:一是针对特定患者取得期望血药浓度的准确值,定量预测初始剂量,因此必须设定群体参数(药物的清除率和分布容积平均值与标准差);二是提高疗效,根据给药时少数血药浓度监测资料(TDM)推断患者本身体动态,以便校用量,可以用事先确定的参数,灵活使用Bayesian推定是有效的方法。

第四篇 医学制剂学

第四十一章 医院制剂学概述

为了保证疗质量,医院在有条件时都应设立制剂室。以向上级卫生行政部门注岫批准后,医院制剂室可按三级标准(药典、部颁标准和地方药品标准)或医院制剂手册(协定处方),将原料药制成制剂,供临床作用。医院制剂工作不仅为满足医院医疗和科研需要,而且对成药的生产、供应也是一具补充。

一、医院制剂的定义、特点、范围及术语

(一)定义、特点与范围医院制剂系指由医院制剂室按三级标准或协定处方,制成的一类适应本医院临床需要市场未能供应的制剂。按医院制剂手册或协定处方制成的制剂又称为医院自制制剂。

(二)特点和范围医院制剂一般不象药厂大批量生产,具有制备数量少而周期短、品种多、适用性强、供应及时、方便患者等优点。同时,由于医院制剂室直接面向临床,所以对技术人员配备、设施、检验器和卫生条件等均须经上级卫生行政部审查批准,发给《制剂许可证》后,方可开展制剂。在经药学科主任审定、业务院长批准、上级卫生行政部门审定后,亦可将研制剂配制成药剂,供临床试用。由医院制剂院室配成的制剂仅供本院临床应用,不得在市场销售。

(三)常用述语

1.药剂是药物制剂的简称,包括制剂和方剂制品。

2.制剂是指根据药典、制剂规范或处方手册等收载的比较稳定的处方制成药物制品。

3.制剂学是研究药物制成的宜形式(剂型),以适应医疗或预防需要的一门综合性应用技术科学。

二、制剂室的主要任务和要求

医院自配制剂应以满足本院医疗、科研、教学需要为主,根据《药品管理法》规定;医疗单位配制剂,不得在市场销售。故医院制剂应执行自配自用的原则。一般市场上能满足供应的药品,制剂室不再配制。根据《药品管理法》第四章医疗单位的药剂管理第十六条至第十二条规定:非药学技术人员不得直接从事药剂技术工作,,医疗单位制剂室必须经所在地卫生行政部门审查批准,发给《制剂许可证》方可自配制剂,并应具备相应的检验条件以保证制剂质量方可提供临床使用。所有配新制剂,并应具备相应的检验条件以保证制剂质量方可提供临床使用。所有自配新制剂均应按有关规定向卫生行政部门报批,以批准后方可式供临床使用。

三、CMP简介

CMP(GoodpracticeintheManufacturingandqualitycontrolofdrugs,GoodManufancturingPractice)译为“药品生产及质量管理规范”。GMP最早由美国于1962年提出,同年作为法宝文件公布,规定凡不按GMP生产的药品,均按劣药品处理。1969年联合国世界卫生组织(WHO)制定了GCP经过修订,于28届世界卫生大会向其成员国推荐,迄今主要制药工业的100多个国爱均已采纳。欧洲和东南亚一些国爱也都制定了区域性的GMP。很多国家根据本国具体情况制定了本国的GMP。尽管各国的GMP内容不尽相同,但其基本指导思想是一致的。即:①将人为的差错降到最低限度;②尽量防止和减少产品的污染机会;③建立高标准的,严格的质量管理体系及规章制度。1985年中国医药工业化司编写了我国的《药品生产管理》及《世品生产质量管理规范》共分十四章,包括:总则、人员、厂房、设备、卫生、原料、生产操作、包装和贴签、生产管理和质量管理的文件、管理部门,自检、销售记录、用户意见和不良反应报告、附则等49条规定、1986年中国药材公司也制定了我国《中成药生产管理规范》分十章,包括、材料、人员、厂房、设备、原料和辅料、包装料、标签说明书、生产过程管理、质量管理、卫生、成品的贮存与销售等。同时,还了《中成药手产工艺技术管理办法》、《中成药手产设备管理办法》和《中药工业质量管理暂行办法》等文件,以配合中成药GMP管理的实施。

四、GCP与医院制剂

由于我国制药工业尚不能满足医院用药要求,医院制剂在我国占有相当比例,制药工业采纲GMP,促使医院剂的高标准要求,迄今虽然没有制定出《医院制剂生产的规范》,但新建和改建剂室均以GMP为鉴,在以下几个方面也有些初步要求。

1.人员素质制剂室必须由受过专业训练,有定工作经验的人员必须有一定健康要求,如有传染病、精神病及严重皮肤病者不得从事制剂要工作等。

2.建筑与设备制剂室建筑应有与制剂品种、数量相适应的一定面积,在房屋安排方面要人流物流合理,以防交叉感染。要有合适的外环境(与厕所、垃圾站、锅炉房、厨房等保持一定距离),内装修有一定要求,如区要求双层玻璃,墙、地、天花板应不脱屑光滑,易清洁消毒。圆形墙角、窗台有一定斜度以免尘士滞留等。根据不同的制剂品种配备必要的设备,如来菌制必备的生产注射用水及消毒来菌设备,洁争层流台等,很多来菌制剂室采用净化间或层流罩。

3.原辅料的要求有一定的进货验收制度,有适合的仓贮条件以防原辅料的霉坏变质,毒、麻、精神药品应有特殊管理规定,原辅料发离,应有完整的记录,包括厂家、批号、有效期等。、发人应核对签字,以保证原辅料无差错及质量合格。

4.生产操作首先庆有合理的技术操作规程。主要工作岗位必须配备技术熟练的药学专业人员把关。配制度剂时,特别是配制过程较复杂的来蓖制剂应有完整的生产流程记录,配制蛤、核对人应双签字。来蓖制剂应有半成品及成品送检记录。分装、贴签要严格防止污染和混药。

5.质量控制质量检查必须配备有一定专业训练,熟悉生产过程,责任心强的药学人员担任,药检室应配备与所生产制剂相适应的检验设备,仪器。为了保证检验结果的准确性,应期对设备、仪器进行检修,每次应记录检修情况。检验方法应有可靠依据,抽样或送样应有代表性,检验要完整,必要时样观察,以便研究自配制剂的性。

6.包装及标签制剂包装应根据不同品种选择不同村料的包装容器,应以药品不与包装村料发生化学反应,吸附反应,以及因包装村产的透气性而影响药品的质量为准。标签上必须药名、用量、有效期以及使用注意事项等。;严格的岗位责任制完善的各项规章制度也是保证制剂质量的重要方面。总之,要从各个环节加强管理,以保证制质量。

五、核发《制剂许可证》

《药品管理法》规定:医疗单位配制剂必须具有能够保证制质量的设施、检验仪器和卫生条件。制剂,必须根据临床需要并按照规定进行质量检验;合格的,赁医生处方使用。由省、自治区、直辖市卫生行政部门检查审核批准发给《制剂许可证》,然后可以在该证有效期内配制规定品种的制剂。《制剂许可证》到期重新核发。

六、制订《制剂规范》

从60年代起,各省,自治区、直辖市及一些市、地区编制了本本区的《制剂规范》、《制手册》、《操作规程》等典籍,对当地的制剂处方统一,操作规范化和检验要求作了规定。卫生部门自1990年起发表了《中国医院制剂规范》,收载了各种制剂共24个剂型200多种。根据不同制剂性的质提出了不同的质量要求,对某些制剂的质量要求有明显提高。

七、医院需要加强制剂室建设

根据卫生行政部门对医院制剂的要求,从发展来看,医院也应注意制剂部门的建设,对人员培养、房屋条件、制剂设施、检验仪器等,必须加强,以适应发展要求。医院制剂只供本院应用。不得进入市场。医院开发的新药或某些制转给药厂大量生产时必须根据《新药审批办法》进行。

八、药物剂型分类

药物的剂型种类繁多,为了便于研究、学习和应用,需要对剂型进行分类。剂型分类方法目前有以下几种:

1.按形态分类将剂型分作液体剂型(如芳香水剂、溶液剂、注射剂等);固体型(如散剂、丸剂片等);半固体剂型(如软豪剂、糊剂、栓剂等);气体剂型(如气雾剂、吸入剂等)。由于各种的形成相民,故基制备特点和医疗效果有类似之处,例如液体制地时多需溶解,固体制剂多需粉碎,混合,半固体制多需要熔化或研习。疗效方面以液体为最快,固体制剂较慢,半固体制剂多作用。这种分类方法在制备、贮藏,运输上具有一定的指导意义,但实用价值不大。

2.按分类散系统分类此法按剂型内在的分散特性分类,这样全球应用物理化学的原惠说明各类制剂的特点及制成均匀稳定的制品的一般规律。其分类方法如下:①真溶液类剂型:如水剂、糖浆剂、溶液剂、醑剂、甘油剂等。②胶体溶液类型:如乳剂、涂膜剂等。③乳浊液类型:如乳剂、部分搽剂等。④混悬液类剂型:如全剂、;洗剂、混悬剂等。⑤气体分散体剂型:如气雾剂等。⑥固体分散体剂型:如散剂、;丸剂、片剂等。这种分类方法最大的缺点是不能反映用药部位与方法对剂型的要求。甚至一种剂型由于基质与制法的不同而必须分几个散系统中去,如注射剂中有溶液型、混悬型、乳浊型及粉针等如此分类,就无法保持剂型的守剌性。

3.按给药途径和方法分类系将用于岂一给药途径和方法的剂型列为一类。例如:①经胃肠道给药的:有溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、散剂、冲剂、片剂、丸剂、胶襄剂等、以直肠给药的有灌肠剂、栓剂等。②不以胃肠给药的:甲、注射给药:有注射剂,包括静脉注射、皮下注射、皮内注射及空位注射几种剂型。乙、呼吸道给药:有吸入剂,气雾剂等。后者系将药物(溶液)分装于特殊的加小中,使其喷洒成极微累遥雾状粒子,由呼吸道吸入而作用患部的一种剂型。目前常用的治气和的异丙肾上腺素气雾剂等。丙、皮肤给药:有外用溶液剂、外用混悬制剂、外用乳浊液型药剂以及豪药、碍膏剂、软膏剂糊剂等。丁、粘膜给药:有滴眼剂、滴鼻剂、含漱剂、舌下片剂、体剂、膜剂等。这种分类法与临床使用紧密结合,并能反映给药途径与方法对于剂型制备的特殊要求,但其缺点是一种制剂,由于给药途径或方法的不同可能多次出现,如生理氯化钠的溶液,可以夺注射剂、滴眼剂、漱口剂、灌肠剂等许多剂型中出现。同时这种分类法亦不能反映剂型内在结构的特性。

4.按制法分类将用同样的方法制备剂列为五类。例如浸出制剂(包括酊剂、流浸膏与浸膏剂等)是将用浸出的方法制备的制剂分归纳为一类。无菌制剂是用来菌方法或无菌操作方法制备的制剂,如注射剂,滴液剂等。这种分类方法极少使用。而且制剂的制备方法是随着科学的发展改变的,所以其指导意义亦较小。上述分类方法,各有一定的特点与缺陷。故本书根据医疗、生产实践、科研和教学等方面长期沿用以剂型为基础的综合分类法,在保持剂型完整的基础上,尽可能结合分散统分类法,给药途径和分类方法以及制法分类的法的特点。

第四十二章 医院制剂基本操作技术

一、称量

称量操作的准确性,对于保证药剂质量和疗效具有重大意义,因此称量操作是制剂工作的基本操作技术之一。

(一)称重操作 主要用于固体或半固体药物的称量。常用的衡器是天平。

1.架盘天平 又称上天平。最大先量可达5000g,常用500g、1000g两种。

2.扭力天平 又称托盘天平。其称量一般为100g,分度值可达0.01g。

3.称量注意事项。

(1)按药物的轻重和称重的允许误差,正确选用天平。一般可天平的分度值(感量)来计算相对误差如下式:

相对误差=P/Q×100%

P为天平的分度值(感量),Q为所要称重的量。

例如,欲称取0.01g的药物,若按规定允许误差应不得超过±10%,则应选择分度值为0.01g的扭国生平。但在称理0.1g以下的剧毒药时,则须使用分析天平。

(2)称重时,首先应检验天平的正确和灵敏;被称药物应放在左盘,砝码在右盘;还防止称重药物时撒落、损坏天平。

(3)称得完毕应注意砝码、天平的还原。平时还应保持天平的清洁和干燥。

(二)测量操作 一般用于液体药物的最取。常用的量器有筒、量坏、量瓶、滴定管等测量时应注意:

1.用量杯或筒量取体时,一般应该左手持量器和瓶盖,右手取芭瓶或试剂瓶,瓶签应朝上,取用后立即盖回原瓶。

2.量取时应保持量器垂直,保证正确读数;一般透明液体以液体凹面最低处为准,不透明液本或深色液体,则以表面为准。

二、粉碎、筛析与混合

粉碎是用物理方法机械力将大块固体物料碎成适宜程度的操作;筛析是指粉状物料通过一种网孔性工具(即筛)以使粗粉与细粉离的操作。

(一)粉碎的方法与器械

1.干法粉碎 一般药物经适当干燥,含水量降至5%以下时,均可分别采取单独粉碎和混合粉碎。混合粉碎的优点是可使一些粘软药物与其它药物掺合后便于粉碎,节省工时。

2.湿法粉碎 对于些难性溶、剌激性药物,加入适量水或其它液本进行研磨粉碎可减少发子间引力而利于粉碎,同时可避免药粉飞杨,例如中药朱砂、炉甘石、滑石常用此法粉碎。

3.粉碎的器械按其主要作用力可分为截切、挤压、撞击、研靡及劈裂等类。应根据被药物的特性如硬度、含水分情况等,如对于坚碍的药物以挤压、撞击有效,对韬性药物用研磨较好,而对于脆性药物以劈裂为宜。常用粉碎器械详见第14章。

(二)筛析 亦称过筛,析还指借空气或液体(水)流动或旋转力,使粗细粉分离的操作。即根据制药要求,以分离得到细度适宜的药粉。

1.国家药典筛 可选用国家标准的R40/3系列的药典筛。表42-1为中国药典1990年版规定的药筛规格和粉末分等标准。

表42-1 药典筛的规格表

筛号 筛孔内径um (平均值) 筛号 筛孔内径um(平均值) 筛号 筛孔内径um(平均值)
一筛号 2000±70 四筛号 250±9.9 七筛号 125±5.8
二筛号 850±29 五筛号 180±7.6 八筛号 90±4.6
三筛号 355±13 六筛号 150±6.6 九筛号 75±4.1

粉末的分等标准:

最粗粉 指能全部通过一号筛,但混有能通过三号筛不超过20%的粉末。

粗粉 指能全部通过二号筛,但混有能通过四号筛不超过40%的粉末。

中粉 指能全部通过四号筛,但混有能通过五号筛不超过60%的粉末。

细粉 指能全部通过五号筛,并含有能通过六号筛不少于95%的粉末。

最细粉 指能全部通过六号筛,并含有能通过七号筛不少于95%的粉末。

极细粉 指能全部通过八号筛,并含有能通过九号筛不少于95%的粉末。

2.工业标准筛 目前在制剂生产中还常用,以目来表示号和粉末的粗细,每英寸(2.54cm)长度有多少孔即标为少目筛。例如每英雨有100个孔即为100目筛,能通过100目筛的粉末称为100目粉,应用时需与药典筛孔内径对照,按药典筛换算。

工业标准规格见表42-2。

3.过筛器械(详见第14章)

(三)混合 混俣是使多种固体粉末相互交叉分散的过程,混合操作亦是散剂的关键工疗。

表42-2 工业标准筛规格表

不同村料筛孔径(mm) 锦纶
纳纶
镀锌
铁丝
铜丝 不同村料筛孔径(mm) 锦纶
纳纶
镀锌
铁丝
铜丝
目数 目数
10 1.6 1.98 1.66 40 0.27 0.411 0.271
12 1.3 1.66 1.375 60 0.27
14 1.17 1.43 1.27 80 0.51 0.172
16 1.06 1.211 1.096 100 0.14
18 0.92 1.096 0.995 120 0.11
20 0.52 0.954 0.614 140
30 0.38 0.613 0.462

1.混合方法与器械 常用的手工混合方法有研磨、搅拌及过筛三种;机器混合常按切变混俣、对流混俣及扩散混合等机理设计而成。如:

(1)混合筒:有V开字形、双贺锥形和正方形状,将轴不对称地固定在筒的两面,由传装置带动,进行混合操作。常用的为V形混合筒,适用于比重相近的粉末的混合。

(2)槽形混合机与三用混合机:槽形混机的混合槽由不锈钢制成,槽内轴上装有“∽”形的撑 ,适用于各种药粉也可用于制备冲,片、九剂、软膏剂时团块的捍合和混合。

三用混合机,系将粉碎、过筛和混合三个操作联结合在一个机器内。适用于复合剂的混全,也可用于九剂和片剂的配料混俣。

(3)双螺旋锥形混合机:又称诺塔混合机。如SLH型双螺旋锥形混俣机,NX混合机(日本)等,系新型的高效混合设备,适用于20-40目干粉的混合。主要由锥体、螺旋杆、转臂、传动部分等组成。振作时由电动机带动比级摆线针轮减速机,经轴输出公转和自转两种速度,使俩根螺旋杆带动转臂作公转、同时快速自转将料自下而上提升,锥体内的物料在料短时间混合均匀。

2.混合原则 当药粉等量混合时,一般容易混合均匀;若药物比例量相差悬殊时则不易混匀,采用“等量递增法”效果较好。其操作方法是:取小量的组分及等量的量大组分,同时置于混合器中混合均匀,再加入怀混合物等量大组分衡释均匀,如此倍量地增加址至加守全剖理大组分为止,混匀,过筛。中药料进行混俣时常用“打底套色法”。打底系指将量小,质重、毒剧药粉先放入乳体钵(之前用其它色浅药物先抱和乳钵内面表面能)作为基础,即为“打底”,然后将量大、质轻、色浅的组分逐渐分次加入乳钵中,轻研,使之混匀,即为“套色”混合操作可时可参照上述方法进行。

三、提取与过滤

当需要以植物药材为原料制剂备浸出制剂时,一般均择适宜的浸出方法和溶媒,将药材中有效成分可有效发提取出来,然后将取液过滤以作进一步处理。

(一)提出又称浸提。浸提过程一般分为三个阶段:浸润渗透一解吸溶解一扩散及溶剂置换。影响浸提的因素有:药材粉碎度、温度、时间、浓度差(即细胞内外浓度)以及溶媒的PH值等。常用的提取方法有以下几种:

1.浸渍法 适用于有效 成分遇热易挥发和易破坏的药。按溶剂的温度分为热浸、温浸和冷浸等数种。中药酒剂的制备常用此法,质轻的花、叶也可用浸渍法提取有效成分。此外庆采用二或三次浸渍,以减少由于药渣吸附导致的损失。

2.煎煮法 系制剂最用的浸提方法之一。此法简便易行,能煎出大部分有效成分,但煎出液中杂质较多,且容易易霉变,一些不耐热挥发性成分易损失。一般药材宜煎2次。

(1)小型煎煮器:传统的有砂锅、铜罐及木筒等以砂锅较知宜。医院制剂室煎 药器 气。电力为源,如ZYY-2型电热定时调温煎药机(齐齐哈尔家电器厂,专得号85203057)。由程序控制的远红外加热煎药机近年来也逐步应用。据报道,甘省医疗器械厂生产的多孔式远红外辐射中药煎药器TYL-A型,15孔两台,12孔壹台。药罐为不锈钢蒲板制成,利用电夹层加热由测温控仪控制温度。并配备了高压消毒柜(供服药瓶消毒作),煎药工作间设有药物浸泡器,可供中药制室效仿、此外以多锅组合、蒸气煎煮、回流工艺并行于一体的新型中药煎器系利用不锈钢等材料制成,由下层加热,上层凝,使挥发性、芳香药物冷凝回锅,避免了此类药物的损失。

(2)蒸气加热煎煮器:多为搪次罐,由层通入蒸汽,又称反应罐,如KL-50、100等不同类型的搪次反应罐。

(3)多功能式中药提取罐:该缺勤可使整个提取地程在密闭的可循环系统内进行,既可常温常压提取,也可高温高压提取,或减压,或回流,也可水蒸汽蒸馏,提取挥发性成分。

(4)渗滤法:渗透因能提高浓度差,优于浸渍法。操作时注意先使药材透露膨胀,筒后需浸渍24-48h,按中国药典附录项进行操作。酊剂、流浸膏剂常用此法提取药材中有效成分。

此外,为了提取药材中有效成分或有效部位。可根据药材的性质,采用回流法、水蒸汽蒸馏等法。

(二)过滤浸提液用过滤法可使因体(药渣等)和液体(含可溶性成分的浸出液)得以分离。除过滤外,还可选用虹吸法、离心分离法(在此不细述)。

1.常用滤材 纱布、麻布、棉花、绸布、滤纸、石棉板以及各种高分子物质制成的多孔性薄膜等。

2.常用滤器 漏斗9玻璃漏斗、布氏漏斗、垂熔玻璃漏斗)、压滤器、板框压滤机、微孔滤器及超滤器等。

3.垂熔玻璃器、微孔滤器及超滤器。

(1)垂熔玻璃滤器:系以硬质玻璃烧结成具有一定孔经的滤板,再粘连不规格的漏斗、滤球而成。按滤板孔径大小分为1-6(C1-C6)六种规格。一般1-2号滤除大颗粒的沉淀,3-4号滤除细沉淀物,,5-6号可滤除细菌。,应用时在板上面盖1-2层纸,以减压抽即可。

(2)微孔滤器:系以高分子材料(如混合纤维素酯)制成的多孔性薄膜为滤过介质,孔径约14-0.025um左右,能滤除菌,制备注射液时用此滤器。

(3)超滤器:超滤法能从含有微粒介质中分离出10-100A的微粒,是唯一能用于分子分离的滤方法。具有不需加热,消耗量少,不破坏热敏药物等优点。为脱盐、浓缩,分给、提纯时选用。

四、蒸馏、蒸发与干燥

蒸馏、蒸发与于干燥都是制剂生产常用的三个基本操作,利用热能而进行。例如蒸馏水的制备、乙醇的回收中草药浸出的浓缩、颗粒的干燥等。

(一)蒸馏 系指加热使液体汽体,再经冷凝为液体过程。常用的蒸馏方法有以下几种。

1.如蒸馏水的制取及药中水的回收。此法虽然易于操作,但由于受热面积小,液本表面压力大,表面分子必须获得较高温度才能汽化,因此较率亦低。

2.减压蒸馏 减压蒸馏系指在减低压力下使液体在较低湿度时的蒸馏方法。其原理是降低液面压力,使液体的沸点相应降低减压的真空越高,沸点降低的程度亦愈高,同时顺改善湿度差,使热导良好,所以此法在制剂备时常用。如有机溶媒(乙醇等)的回收及药液的浓缩等。

(二)蒸发 蒸发系指加热溶液使溶剂部分汽化而被除去,从而提高溶液浓度的操作过程。蒸发的打件是溶液不断获得热能,从而不断排除挥发出的蒸气。影响蒸发的因素是湿度差。蒸发面积、蒸汽浓度(蒸发浓度大、分子不易逸出,蒸发越慢)、搅拌及液面力等。减压蒸发、薄膜发因能使蒸发面积增大或减低液面压力等,故蒸发效率较高。

1.常压蒸发 在一个大气压下加热使溶剂汽化的操作。适用于以水的溶剂的药液的浓缩。蒸发锅一般应选敞口,大生产蒸汽夹层蒸发锅。

2.减压蒸发 系指在蒸发器内形成一定真宽度,使溶液的沸点降低而进行蒸发的主法,它具有湿度低、蒸发速度快等优点,适于热敏药液的蒸发或以有机溶剂的药液的浓缩。常用设备与减压馏相同。

3.薄膜蒸发 该去是目前较先进的发方法。由于发时液体形成苴膜,具有极大表面积,热传播快而均匀,能连继操作。常用的有离心式、旋转式两种。如适于小量蒸发的LE-0.1型离薄膜蒸发器,发能力为50kg/h由厦门化工机械厂制作。

(三)干燥 干燥是指从湿物料中除去水分的操作。除用过滤、离心等机械去湿法外,还可用石灰、硅胶剂物理化学法除湿。这是重点讨论通过汽化作用除物料中水分的热能去湿法。

常用的干燥设备如下;

1.烘箱、烘房 为静态干燥方法:因热气流只能斥过物料表面,故适宜于粉末、颗粒等固体料,有条件时可采用红外。远红外隧道式干燥器。

2.真空干燥器 较难干燥的膏料可真空干燥不法。由于真空干燥时加热温度较低,干燥速率快,故中药制剂应室应添置此设备。经真空干燥后的浸膏呈疏松海棉状。易于热粉碎。

3.沸腾干燥 又称流床干燥,是利用热气使湿颗粒悬浮,在“沸腾状态”下进行热交换,达到干燥目的。一般适宜大量生产。

此外还有喷雾干燥法(见制粒项详述)。

五.因体制粒单元操作

(一)制粒 制粒是固体型如冲剂、胶襄剂和片剂的操作之一,以便更好地改善药物的粘附性,便于流动(充填)、压缩(成形)及服用。制粒分为湿法、干法及喷雾等制粒方法。

1.湿法制粒 湿法制剂由混合、湿润(或粘合)、制炊材、过筛、干燥、整粒等步骤组成。目前常用的设备仍是摇摆式制剂机,如YK-160A型(上海制药机械三厂)。其主要构造是料斗底部用一个六角棱柱级成的滚轴,由齿轮带动作倒顺回转、以便软材通过筛风制成颗粒,此机器的特点是装拆和清理比较方便。缺点是不适用于对湿热敏感的药物。为了缩短制粒工时,国内KJZ-10快速混合制粒机约提高工率4倍;湿热敏药物还可选用干法制粒。医院制剂室似仍可用YK-90Ⅱ型台式摇舞摆颗粒机(广西柳州医院器械三厂)。

2.法干制粒 干法制粒是由压紧、碾碎、分级等步骤而成。此法粉尘多、粒度分布广、制成的颗粒一般用于胶襄剂的制备。干法制粒时先将粉末压薄片,然后再进行解碎,前一步用滚压机,然后再用解碎机,较先进的干法制粒机是将轧碾(有两个轧辊沿水平轴以相对方向转动)和解碎机联装而成,且为密封式装置,因此制得的颗粒还可压制成片。如TF-208型干式造粒机及研究室用的TF-MINI型(机重170kg)干式毛料机。

3.流化喷雾制粒亦称“一步制粒法”是将粉末置流化床内保持“动的悬浮”,以粘合剂为媒介粉末相互凝集成粒的制料方法,此法的优点是药粒末仅受质变几分钟,制成的粒均匀,尤适于亲水笥和吸湿性小的世料制粒。但此法一般用于大生产。小型制料可用喷雾干燥制粒法。

4.喷雾干燥制粒 此法系将衡药液(含水量可达70%-80%以上)经雾化后直接干燥 成颗粒(或粉末)的制粒方法,已作为一项较先进的干燥技术应用于药剂制备。制品不仅外观和内在质量好,而且适用于热敏性物料。中药提人浓缩至能均匀流动时,即能用此法直接雾化成粉或颗粒。但引法对含挥发性成分或贵重药的药液不适用。医院制剂室在有格件时应添置喷雾干燥器,对于制备冲剂、胶襄剂及片剂等,均为单元基本操作的优质设备。

(二)压片 压片是制备片剂的基本操作。小量制备时可单冲压片机(80片/min),其特点是易拆装,操作简便,但由于该机由一冲加压,易出现图片,且躁音较大。亦可选用19冲、33冲旋转式压片机,如ZP-19旋转式压片机(上海第二制药机械厂)。

(三)包衣 常用的包衣锅(糖衣锅)有莲蓬形和荸蔼形两种形式。规格大小不一,由不锈钢;紫铜衬锡等材料制成。优质的包衣锅应有加热、除尘(或排风)等装置,近年已有全自动(程序控制)包衣锅问世。包衣锅不但适用于片剂,也可用于丸剂的包衣。包衣后的药剂不仅外观整洁饭服用,而且也增加了药物稳定笥。故为了提高医院自制固体制剂的质量,有条件时应添置包衣设备,掌握包衣技术(请参看有关专业书籍,在此不再赘述)。型的全自动糖衣;薄膜包衣装着眼于缩短工时,操作安全,使产品均一,在密闭机构内装有先烈原减压通气装置,只需1-2h即能完成薄膜衣、肠溶衣的包衣;只需5-7就包完糖衣。如ATG型、FMC-6型及AT型等全自动糖衣、薄膜衣包装置(进口HI-COATER)等。

应用新型包衣技术的还有离心流层包衣造粒装置:通过转子、定子、自喷射枪将粘结液均匀地喷雾在进行涡状离心流协的粉末上,从而得到球形度很高的粒子。由于喷射泵能定流量输送,故适于多层包衣丸剂、缓释制剂的制备。

此外还有流层造粒包衣干燥装置,是将混合、制粒、包衣、干燥在密闭装置内一步完成的设备。如友谊产业株式会社的FLO-120型批量连续式造粒包衣装置,由加料→混合→制粒→干燥→冷却→筛分连续完成,制粒速度极其快,制备颗粒疏松,流动性好、对颗粒、丸剂、片剂能进行保护层、薄膜层、肠溶衣、着色包衣及缓效性包衣。

为了确保医院自制制剂的质量,医院制剂室应根据生产的剂型种类,设计操作室,并配置质量检查部门,对于注射等无菌制剂应严格按无菌操作要求乾地制备和质量控制。中草药注射剂由于药材来源、产地、炮制加工等方面易带来差异,产品质量往往不易稳定,目前主要存在着剌激性、澄明度和疗效不稳定等问题。为了除尽鞣质,减少剌激性,提高澄明度,应注意对夺药材来源的监定,设计合理的提取精制方法,以保留有效成分,除尽杂质,保证临床用上药安全、有效。

各制剂室应安置必要的仪器,设备,设备规格尽量为同,以便于联动生产,逐步扩大规模。同时应注意设备的利用率,选择经久耐用、“一专多能”的国内优质设备,以中小型为宜。并加强的维护管理。

为了不断完善医院制剂室的建设,除有仪器装备、技术人员外,医院制剂室还应加强对外联系。

(1)医院制剂室应与医院科研机构、临床医师密切配合,在制备常用制的同时,不断研制新的制剂。有条件时,应成立小型研究室。

(2)医院制剂室与高、中等医药院校,上给卫生行政部门等建立联系。主动承担医药院校学生实习、进修的培养任务,以便交流信息,更好地为医疗。科研服务。

六、常用制剂设备简介(供参考)

(一)粉碎、筛析与混合器械

序号 名称 型号 重量(kg) 生产单位
1 粉碎机 SF-250 1000 上海中药机械厂
2 粉碎机 SF-200 500 上海中药机械厂
3 粉碎机 红旗=270 100 北京密云县农机厂
4 四缸球磨机 SQM-16×4 350 上海中药机械厂
5 胶体磨 WS-JTM-RF-140 190 渐江温州胶体械厂
6 低噪振动 VSM-560 300 上海中药机二厂
7 旋转筛 FTS-190(颗粒分级) 200 江苏江阴魂药厂
8 槽形混合器 DCH=-150 1000 江苏无锡县胡埭轻化工机械厂

(二)提取、蒸发与干燥器械

9 多功能提取罐 DT-3 8000 武汉药机厂
10 液压式多能提取罐 DJZY-15001 9000 北京化工设备厂
11 搪瓷反应罐 KL-50 500 北京化工设备厂
搪瓷反应罐 KL-50 600 北京化工设备厂
搪瓷反应罐 KL-2000 2600 北京化工设备厂
12 搪次冷凝器 4m 585 重庆药机厂
13 移动式自吸泵 25FB(M)Z-8 50 安徽省天县江淮泵石厂
14 真空泵 W3 450 山东淄博温州人民机器厂
15 蒸馏回流真空浓缩罐 700L 800 熟药机厂
16 多吸离心泵 75TSWA(80D12×4) 200 上海第一水泵厂
17 超滤器 DUF-5 45 北京真空技术公司
18 薄膜蒸发器 0.9m 700 天津化工修配厂
19 板框压滤机 XAS0.3-172/8 62 广州医药机械厂
20 真空干燥箱 17m 2500 瑞安市化工设备厂
21 热风循环干燥箱 QHX-Ⅱ 1800 安徽省蚌埠烘干设备厂

(三)灭菌、空气洁净装置、蒸馏水器

22 压力蒸汽消毒柜 YX01A-0.1 2000 山东新华医疗器械厂
23 空气干燥净化装置 Gwu1.5/7-B 620 柳州第二空压机厂
24 空气灭菌(过滤) KL-50-1.5/7 280 柳州第二空压机厂
25 空调机 LH-48 1700 北京冷冻机械厂
26 塔式蒸馏器 LS-400 375 宝鸡药机厂
27 塔式多效蒸馏水器 TDZ-1000-5 850 辽宁丹东医疗器械厂
28 热压式蒸馏水器(电热加热) TDZ-1000-5 3800 宝鸡药机厂
29 离子交换柱 三支.ABS管道 200 北京顺义不处理设备厂
30 电导仪 DDS-11A 2 上海雷磁仪器厂
31 风林室 LFL-3 300 北京半导体设备一厂

(四)冲剂、胶襄剂与片剂操作设备

32 摇摆式颗粒机 BK-160 380 (祁阳)中南药机厂
33 沸腾制粒机 FL-120 1500 上海药机三厂
34 颗粒包装机 DXD-60 170 北京商业机械研究所
35 自动颗粒包装机 BOZ-F-75 450 天津轻化包装机械厂
36 自动胶襄充填机 ZJT-20 997 广东惠阳机械厂
37 旋转式压片机 ZP-19(25-4.5万片/h) 560 上海第一制药机械厂
38 单冲压片机
38 自动泡罩铝塑包装机 DPB-250 1000 瑞安市药机厂
40 糖衣机 BY-1000 368 宝鸡药厂机厂
41 气压式喷浆机 QPJ 100 宝鸡中药机械厂

(五)注射剂生产设备

42 双联安瓿割圆机 SGY5/10 80 上海药机械厂
43 链式安误洗涤机 SYBX 100 江阴申港药机厂
44 洗灌封联机动机 XGF 250 重庆机械模具厂
45 洗灌封联机动机 LGF5/101 110 上海光机械厂
46 砂滤棒 75×300 10 宜兴药机厂

(六)各类型装机

47 自动颗粒包装机 B DZ F-30 350 天津轻工包装厂
48 袋泡茶自动包装机 DCH160G 400 天津轻工包装厂
49 片剂自动包装机 B DZ F-I 350 天津轻工包装厂
50 膏状自动包装机 卧、立及卧立 400 天津轻工包装厂
51 多功能自动封口机 RFJ 50 天津轻工包装厂
52 软管灌封机 YG-10 1000 广州市精美封口机厂
53 易拉瓶灌装机 100 上海中联设备经营部

第四十三章 药物制剂通则

一、片剂

(一)定义片剂系统指药物与适宜的辅料通过制剂技术制成状的制剂。

(二)国家标准有关规定片剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.原料及辅在混合均匀。含量小或含有毒剧物的片剂,可根据药物的性质用适宜的方法使药物分散均匀。

2.凡属挥发性或遇热分解药物,在制片过程中应避免受热损失。制片的颗粒庆水分,以适应制片工艺的需要,并防止片剂在期间发霉、变质、失效。

3.凡具有不适的臭味、剌激性、易潮解或遇光易变质的药物,制成片剂后,可包糖衣或薄膜衣。对一些遇胃液破坏或需要在肠内释放的药物制成物,制成片剂后,应包肠溶衣。为减少某些药物能定位释放,可通过适宜的制剂技术制成控制经物溶出的速率的片剂。

4.片剂外观应完整光洁,色泽均匀:应有适宜的硬度,以免在包装储运过程中发生碎片。

5.除另有规定外,片剂宜密封储存,防止受潮、发霉、变质。

(三)重量差异

1.片剂量差导的阴度:应符合以下有关规定。

平均重量 重量差异限度
0.30g以下 ±7.5%
0.30g或0.30g以上 ±5%

2.检查法取药片20片,精密称定总重量,求得平均片重后,再分别精密称定各片的重量。每片重量与平均重相比较(凡无含量测定片剂,每片重量应与标示片重量比较),超出重理差异限度的药重片不多于2片,并不得有1片超出限度的一倍。

3.糖衣片、薄膜离与肠溶衣片应在包前检查片蕊的重量差异,符合表现定后,方可包衣,包及后不现检查重理差异。

4.凡规定检查含量均匀度的片剂,可不进行重量差异的检查。

(四)崩解时限

1.将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上,浸入1000ml烧杯中,烧杯盛有湿度在37±1的水,调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下25mm处,下降时筛网距烧杯底部25mm,支架上下移动的距离为55±2mm,往返速度为每钟30-32次。

2.除另有规定外,取药片6片,分别置上述吊篮的玻璃管理中,每管各加1片,按上述方法检查,各片均应在15分钟内全部溶或崩解成碎粒,并通过筛网。如残存有小颗粒不能全部通过筛网时,应另取6片复试并在每管加入药片后随即加入挡板各1块,依法,均应符合规定。

3.糖衣片、浸膏片或薄膜衣片的崩解时限,按上述方法检杳,应中1小时内全部溶解工崩解并通过筛网(不溶性包衣粹片除外)。如残存有小颗粒不能全部通过筛网,就取6片各加挡板1块进行复试,均应符合定论。

4.凡含有浸膏、树脂、油脂或大量糊化淀粉的片剂,如有部分颗粒状物通过筛网,但已软化或无硬性物质者,可作符合规定论。

5.溶液衣片的崩解时限按上述初试方法检查,先在盐酸液(9→1000)中检查2小时,每片均不得有裂.缝崩解或软化等现象;继将吊篮取出,用少量水洗涤后,每管各加入挡板1块,再按上述方法磷酸盐缓冲液(PH6.8)中进行检查,1小时内应全部溶解或崩解并通过筛网(不溶性的包衣碎片除外)。如有1片不能全部通过网,应另了取6片复试,均应符合规定。

凡规定检查溶出度的片剂,可不进行崩解时限检查。

二、注射剂

(一)定义注射剂指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液,以及供监用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。

(二)国家标准有关规定注射剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.注射剂所用的溶包括水性浴剂、植物油及其他非水性溶液等。最常用的水性溶剂为注射用水,亦可用氯化钠注射液或其他适宜的水溶液。

常用的油溶剂为麻油、茶油等,除应符合各该油项下的规定外,并应精制使符合下列规定。

(1)应无异臭、无酸败味;色泽不得深于黄色6号标准比色液;在10℃时应保持澄明。

(2)碘值为79-128;皂化值为185-200;酸值不大于0.56。

(3)其他溶剂必须安全无害,用量应不影响疗效。

2.配制注射剂时,可按药物的性质加入适宜的附加剂。附加剂如为抑菌剂时,用量应能抑制注射液内微生长。常用的抑菌剂与用量(g/ml)为苯酚0.5%,甲苯0.3%,三氯叔丁醇0.5%等。加有抑菌剂的注射液,仍应有适宜的方法灭菌。注射量超过5ml的注射液,添加的抑制剂必须特别审慎选择。供静脉(除另有规定外)或椎管注射用的注射液,均不得添加抑菌剂。

3.容器除另有规定外,应符合国家标准中关药用玻璃容器的规定。容器胶塞应符合有关规定。

4.配制注射液时,灌注药淮必须澄明,容器应洁净干燥后使用。配制注射油溶溶液时,应先将精制的油在150干热灭菌1-2小时,并放冷至适宜的温度。注射用混悬液,除另有规定外,药物的细度应控制在15μm以下,15-20μm(间有个别20-50μm)者不应超过10%。供直接分装成注射用无菌粉应无菌。凡用冷冻干燥法者,其药液庆无菌,灌装时量差异应控制在±4%以内。

5.注射剂在配制程中,应严密防止与污染微生物、热源等。已调配的药液应在当日内完成灌封、灭菌、如不能在当日内完成,必须将药液在不变质与不易繁殖微生物的条件下保存;供静脉及椎管注射者,更应严格控制。

6.接触空气易变质的药物,在灌装过程中,容器内排除空气,填充二氧化碳或氮等情性气体后熔封。

7.熔封或严封后,可根据药物的性质选用适宜的方法来菌,但必须保证制成品无菌。

8.熔封的注射剂在灭菌进或菌后,应采用减压法或其他适宜为的方法进行容器检漏。

9.注射剂除应遮光储存外,并应按规定的条件储存。

(三)注射液的装量灌注射液时,适当增加装量,以保证注射用量不少于标示量。除另有规定外,供多次用量的注射液,每一容器的装量不得超过10次注射量,增加的装量应能保证每次注射用量。

(四)检查法注射液的标示装量为2m1以上至10m1者取供试品3支,10m1上者供试品2支;开启时注意避免损失,将内容物分别用干燥的注射器(预以标化)抽尽,在室温下.检视;测定油溶液或混悬液的装量时,应先加温摇习,再用干燥注射器抽尽后,放冷至室温检视。每支注射液的装置均不得少于其标准量。

(五)注射用无菌粉末的装量差异除另有规定外,注射用无菌粉末的装量差异限度,应符合以下规定。

平均数量 装量差异限度 平均装量 装量差异限度
0.05g以下或0.05g ±15% 0.15g以上~0.5g ±7%
0.05g以上0.05g ±10% 0.5g以上 ±5%

(六)检查法取供试品5瓶(支),除去标签、铝盖,容器外壁用乙醇洗净,干燥开启时注意避免玻璃屑等异物落入容器中,分别迅速精密称定,倾出内容的重理,求出每1瓶(支)的装量与平均装量。每1瓶(支)中的量与平均相比较,应符合上表的规定。如有1瓶(支)不符合,应另取10瓶(支)复试,均应符合规定。

(七)注射剂的澄明度按照卫生部关于澄明度检查的规定检查,应符合规定。

(八)卫生标准按照《中国药典》(附录)无菌检查法项下的方法检查,应符合规定。

三、酊剂

(一)定义酊剂率指药物用规定浓度的乙醇浸出或而溶解而制成的澄清液体制剂,京可用流浸膏稀释制成。

(二)国家标准有关规定酊剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.除另有规定外,含有毒剧药品的酊剂,每100ml应相当于原药物10g;其他定酊剂,每100ml相当于原药物20。

2.含有毒、剧药品酊剂的有效成份,应根据其半成品的含量加以调整,使符合各该酊剂项下的规定。

3.酊剂可用溶解法、稀释法、浸渍或漉法制备。

(1)溶解法或稀释法:取药物的粉末或流浸膏,加规定浓度的乙醇,适量,溶解或稀释,静置,必要时滤过,即得。

(2)浸渍法:取适当粉碎的药材,置有盖容器中,加入溶剂适量,密盖,或振摇。浸渍3-5日或规定的时间,倾取上清液,再加入溶剂适量,依法浸渍至有效成份充分浸清出,合并浸出淮加溶剂至规定量后,静置24小时滤定,即得。

(3)渗漉法:照《中国药典》(附录)流浸膏剂项下的方法,用溶剂适量渗漉,至流出液达到规定量后,静置,滤过,即得。

(4)酊剂久置产生沉溶淀时,在乙醇和有效成分含量符合各该药品项下的情况下,可滤过除去沉淀。

5.酊剂应置遮光容器内密封,在阴凉处储存。

四.栓剂

(一)定义栓剂系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。

(二)国家标准有关规定栓剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.栓剂常用基质有半合成脂肪酸甘油酯。可可豆油、聚氧乙烯硬脂酸酯、氢化植物油、甘油明胶、聚乙二醇类或其他适宜物质。某些基质中可入表面活性剂使药物易于释放和被机体吸收。

2.供制栓剂用的固体药物,除加有规定外应预先用适宜方法制成细粉,并全部通过六号筛。根据施用腔道和使用目的不同,制种各种适宜的形状。

3.栓剂中药物与基制应混合均匀,栓剂外形要完整光滑,应无剌激,应无剌激性;塞入腔道后,应能融化、软化或溶化,并与分泌液混合逐渐放出药物,产生局部或全身作用;并应有适宜的度,以免在包装或储藏时变形。

4.栓剂所用包装材料或容器应无毒性并不得与药或基质发生理化作用,除另有规定外,应在30以下密闭保存,防止因热、受潮而变形、发霉、变质。

栓剂重量差限度,应符合以下规定。

平均数量 重量差异限度
1.0g以下或1.0g ±10%
1.0g以上3.0g ±7.5%
3.0g以上 ±15.0%

(三)检查法取栓剂10粒,精密称定总重量,求得平均粒重后,再分别精密称定各粒的重量,每粒量与平均粒重相比较,超出重量差限度的药粒不得多于1粒,并不得超出限度一倍。

(四)融变时限取栓剂3粒,在室温放置1小时后,照片剂崩解时限项下规定的装置和主法(各加挡板)检查,除另有规定外,脂肪性基的栓剂应在30分钟内全部融化或软化变形,水溶性基质栓剂庆在60分钟内全部溶解。

五、胶囊剂

(一)定义胶襄剂分醒囊剂、软胶囊剂(胶丸)和肠溶胶囊剂,供口服用。

1.硬胶囊剂系指将一定量的药物加辅料制成均匀的粉末或颗粒充填于空心胶囊中制成。或将药物直接分装于空心胶襄中制成。

2.软胶囊剂系指将一定量的药液密封于球形或椭圆形的软质襄材中,可用滴制法或压制法制备。软襄材是由胶襄用明胶、甘油或适宜的药用材料制成。

3.肠溶胶囊剂系指硬胶囊或软胶囊经药用高分子材料处理或用其他适宜方法加工而成,其襄壳不溶于胃液,但能在肠液中崩解而释放活性成分。

(二)国家标准有关规定胶囊剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.小剂量药物,应先用适宜的稀释剂衡释,并混合均匀。

2.胶囊剂应整洁,不得有粘结、变形或破裂现象,并应无异臭。

3.除另有规定外,胶囊剂应密封储存。

(三)装量差异胶囊剂的装量差限度,应符合以下规定。

平均数量 装量差异限度
0.30g以下 ±10%
0.30或0.30g以上 ±7.5%

(四)检查法除另有规定外,取供试品20粒,分别精密称定重量后,倾出仙容物(不得损失囊壳);硬胶囊用小剧或其他适宜的用具拭净,软胶襄用乙醚等易挥发性溶剂洗净。置通风处使溶剂挥尽;再别精密称定囊壳重量,求出每粒内容物的装量与平均装量。每粒的装量与平均装量相比较,超出差异限度的胶囊就得多于2粒,并不得有1粒超出限度1倍。

(五)崩解时限

1.硬胶囊剂或软胶襄剂,除另有规定外,取供试品6粒,照片崩解时限项下的方法(软胶囊剂或漂浮在液面的硬胶囊剂可加挡板)检查,各粒均应在30分钟内全部崩解并通过筛网(襄壳碎片除外)如有1粒不能全部通过筛网,应另取6粒复试,均应符合规定。软胶囊剂可必在人工吸液中进行检查,应符合规定。

2.肠溶胶囊除另有规定外,取供试品6粒,照片剂崩解时限项下的方法(漂浮在液面的胶囊剂可加挡板)检查。先在盐酸液(9→1000)中检查2小时,每粒的囊壳均不得有裂缝或崩解现象;再将上供试品改在人工肠液中进行检查,1小时内应全部崩解并通过筛网(囊壳碎片除外)。如有1粒不能崩解通过筛网,应另取6粒复试,均应符合规定。

(六)附注

1.人工胃液取稀盐酸16.4ml,加水约800ml与胃蛋白酶10g,摇匀后,加水衡释至100ml,即得。

2.人工肠液取磷酸二氢钾6.8g,加水500ml使溶解,用0.4%氢氧化钠溶液调节PH值至6.8另取胰酶10g,加水量使溶解,将两液混合后,加水稀释至1000ml即得。

六、软膏剂

(一)定义软膏剂系指药物与适宜基质制成具有适当稠度的膏状外用制剂。基中用乳剂基质的亦称乳膏剂。

(二)国家标准有关规定软膏剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.软膏剂常用的基质材料有凡士林、液状石蜡,羊毛脂、蜂蜡、植物油、单硬脂酸甘油脂、高级醇、聚乙二醇和乳化剂等。

2.供制软膏剂用的固体药物,除另有规定外,应预先用适宜的方法制成细粉。

3.软膏剂应均匀、细腻、涂于皮肤上应无不良剌激性;并应具适当的粘稠性,易于涂布于皮肤或粘膜上而不融化,但能软化。

4.软膏剂应无酸败、异臭、变色等变质现象,必要时可加适量剂或抗氧剂使稳定。

5.软豪剂所用的包装容器,不应与药物或基质发生理化作用。

6.除另外有规定外软膏剂应置遮光器中密闭储存。

七、眼膏剂

(一)定义眼膏剂系指物与适宜基质制成供眼用的豪剂。

(二)国家标准有关规定眼膏剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.所用的器具、容器等肥适宜的方法清洁、来菌。基质应融化后滤过,并经150℃灭菌至少1小时。

2.眼膏剂中所用的药物,可先配成或研细过筛使颗粒细度符合要求,再与基质研和均匀;选用的基质应便于药物分散的吸收,与要时可酌加抑菌剂待附加剂。

3.眼膏剂应均匀、细腻,易涂于眼部,对眼部无剌激性。

4.眼豪剂所用的包装容器紧密,易于防止污染方便使用,并不应与药物或基腩发生理化作用。

5.眼膏剂应置遮光,灭菌容器中密封储存。

(三)金属性异物除另有规定外,取供试品10支,分别将全部内容物置直径为6cm、底部平整、光滑、没有可见异物的平底培养皿中,加盖,在80-85℃保温2小时,使眼膏摊布,放冷至凝固后,反转培养皿,置适合的显微镜台上,用聚光灯以45℃角的入光向皿底照明,检视大于50μm具有光泽的金属性异物数。10支中每支内含金属性异物数超过8粒者不得多于1支,其总数不得过50粒;如有超过,应复试20支;初、复试结果合并计算30支中每支内含金属性异物数超过8粒者不得多于3支,且总数不得超过150粒。

(四)颗粒细度取供试品,在显微镜下检视,不得有大于75μm的药物颗粒。

(五)致病菌按卫生部《药品卫生标准》的规定检查,不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。

八、滴眼剂

(一)定义滴眼剂系指药物制成供滴眼用的澄明溶液或混悬液。

(二)国家标准有关规定滴眼在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.一般滴眼剂应在清洁无菌环境下配制,各种用具及容器均需用适当方法规清洗干净并进行灭菌,在整个操作过程中应注意避免污染,必要时可加抑菌剂等附加剂。

2.供角膜创伤或物术用的滴眼剂应以无菌手续配制、分装于单剂量灭菌容器内严封,或用适宜方法进行来灭菌,保证无菌但不应加抑制剂或缓冲剂。

3.配制滴眼剂的溶剂符合注射剂项下对溶剂的规定。

4.除另有规定外,滴眼剂与泪液要等渗,并根据需要调节PH。

5,滴眼剂如另为混悬液,混悬的颗粒易于摇匀,其最大颗粒不得超过50μm。

6.滴眼剂的容器应无毒并清洗干净,不应与药物发生理化作用;容器的瓶壁要有一定的度且均匀,其透明度应能使滴眼剂进行澄明度检查并易观察到不溶性异物。

7.每一容器的装量,除另有规定外,应不超过10ml。

(三)澄明度除另有规定外,玻璃容器装的滴眼剂按注射项下的主法检查,但塑料容器或有色溶液的滴眼剂,应行度为3000-5000的位置,用目的检视;溶液应澄明,不得有玻璃屑、较大纤维、色块和其他不溶性异物和结块现象。

(四)混悬液颗粒细度取供品,强力振摇后,立即取出适量(相当于含主药10μg),于显微镜(320-400倍)下检视,不得有超过50μm的颗粒;然后确定4-5个视野计数,含15μm以下的颗粒不得少于90%。

(五)无菌供角膜创伤或手术用产滴眼剂,照无菌检查法顶下的主法检查应符合规定。

(六)致病菌一般滴眼剂按卫生部《药口卫生标准》的规定检查,不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。

九、滴丸剂

(一)定义滴丸剂指固体或液体药物与基质加热熔化混均后,滴入不相混不相混溶的冷凝液中,收缩冷凝而制成的制剂。

(二)国家标准有关规定滴丸剂在生产与期间均应符合下列有关规定。

1.基持包括水溶性基质和非水溶性基质,常用的有聚乙二醇6000、明胶和硬脂酸等。

2.冷凝剂必须安全无害,常用的有液状石蜡、植物油、甲基硅油和水等。

3.滴丸应大小均匀,泽一致。

4.

5.除另有规定外,滴丸剂宜密封储存,防止受潮、发霉、变质。

(三)重量差异滴丸剂重量异的限度,应符合以下规定。

平均数量 重量差异限度
0.030g以下或0.030g ±15%
0.030g以上0.30g ±10%
0.30g以上 ±7.5%

(四)检查法取滴丸剂20丸,精密称总重量,求得平均丸重后,再分别精密称定各丸重量。每丸得量与平均重相比较,超出量差异限度的滴丸不得多于2丸,并不得有1丸超出限度1倍。

(五)包衣滴丸应在包衣前检查丸蕊的重差异,符合上表规定后,方可包衣包衣后不再检查重量差异。

(六)溶解时限照片剂崩解时限项下规定的装置,但将金属筛网的筛孔内径改为0.425mm;除另有规定外,取滴丸应在1小时内溶散并通过筛网,如有残存不能溶散并筛,频另取6丸,各加挡板1块进行复试应符合规定。以明胶为基质的滴丸,可改在人工胃流(按胶襄剂项下规定配制)中进行检查,亦应符合上述规定。

十、糖浆剂

(一)定义糖浆系指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水液。单纯蔗糖的近饱和水溶液的先为单糖浆。

(二)国家标准有关规定糖浆剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.糖浆剂含蔗糖量应不低于65%(g/ml)。

2.除另有规定外,一般将药物用新沸过的水溶解后,加入单糖将,如直接加入蔗糖,则埯加水煮沸,必要时滤过,并自滤器上添加适量沸过的水,使成处方规定量搅匀,即得。

3.糖浆剂应在避菌的环境中配制,及时灌装于灭菌的洁净干燥浴器中。

4.除另有规定外,糖浆剂应澄清。在储存中不得有酸败、异臭;产生气体或其他变质现象。

5.糖浆剂中可加入适宜的附加剂。必要是坷添加适量的乙醇,甘没开其他多元醇。如需加入防腐剂。对羟基苯甲酸类的用量不得超过0.05%,苯甲酸或苯甲酸钠的用量不得0.3%。如需加入色素,其品种及用量应符合卫生部的有关规定,并注意避免对检产生干扰。

6.糖浆剂宜不超过30℃处密封保存。

(三)相对密度糖浆剂的相对密度照《中国药典》(附录)相对密度测定法项下的方法测定,应符合各该糖剂项下的规定。

十一、气雾剂

(一)定义气雾剂系指药物与适宜的抛射剂装于具有特阀门系统的耐压密封容器中制成的制剂;使用时,借抛射剂的压力将内容物呈雾粒喷出。

(二)国家标准有关规定气雾剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.气雾剂应在避菌环境下配制,各种用具、容器等须用适宜的方法清洁、灭菌,在整修操作过程中应注意防止微生物的污染。

2.配制气雾剂时,可按药物的性质,加入适宜的抗氧剂或抑氧剂或抑菌剂等附加剂。吸入气雾剂,皮肤和粘膜用气雾剂均应无不良剌激性。

3.粒应小于5μm。

4.气雾剂常用的抛射剂为三氯一氟甲烷(F11)二氯二氟烷(F12)、二氯四氟乙烷(F114)或其它压缩气体如二氧化碳、氮等。根据气雾剂所需压力,可将两种或几种抛射剂以适宜比例混合使用。

5.气雾剂的容器,应能而受气雾剂所需的压力并不应与内容物发生理化作用,可用玻璃或金属容器如内涂保护层,必须保证涂层无毒并不能变软、溶解、脱落。

6.气雾剂阀门调节系统中的弹簧、阀杆、宣杯和橡胶垫圈等组成部件,均不应与药液发生理化作用,其尺寸精度和溶胀性必须符合要求。

吸入气雾剂的用的定量阀门在每次喷射时,应能释出均匀的雾粒。

7.气雾剂须用适宜方法时行泄漏和爆破检查,确保安全使用。

8.气雾剂应置凉暗处保存,并避免暴晒、受热、敲打、撞击。

9.具定量阀门的气雾剂,应标明每瓶的装量、主药含量和单次喷射剂量或单次喷出内容物的总重量。

(三)喷射试验

1.非定量阀门气雾剂取供试品4瓶,分别揿压阀门喷射数秒钟后,擦净,精称定,置25±1℃水浴中半小时邓出,擦干除另有规定外,揿压阀门持续准确喷射5秒钟,擦净,精密称定,25±1℃水浴中,按上法重复操作3次,计算每次瓶的平均喷射速率(g/s),均应符合各该品种项下的规定。

2.定量阀门气雾剂取供品4瓶,分别试喷数次,擦净,再精密称定,前后二次。重量之差为1个喷量,按上法连续测出3个喷量后,主计重量连续喷射10次;再按上法边连续测出3个喷量,再不计得量连续喷射10次,最后再按上法测出4个喷量。计算每瓶前后10个喷量平均值,与标示喷量相比较,其差异均应在标示喷量的士20%以内。

十二、膜剂

(一)定义膜剂系药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂。

(二)国家标准有关规定膜剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.成膜材料及其辅料庆无毒,无剌激性,性稳定,与药物不起作用。常用的成材料有聚乙烯醇、丙烯酸树脂类、纤维素类及其他天然高分材料。

2.药物如为水溶性,应与成膜材料制成有一定粘度的溶液;如为不溶性药物,应粉碎成极细粉,并与成膜材料等混合均匀。

3.膜剂外观应完整光洁,厚度一致,色泽均匀,无明显气泡。多剂量的膜剂,分格压痕应均匀清晰,并能按压痕撕开。

4.膜剂所用的包装材料,应无毒性,易于防止污染。方便用使用,并不得与药物或成膜材料发生理化作用。

5.除另有规定外,膜剂家密封保存,防止受潮,发霉、变质。

(三)重量差异膜剂的重量差异限度,应符合以下有关规定。

平均数量 重量差异限度
0.02g以下或0.02g ±15%
0.02g以上0.2g ±10%
0.2g以上 ±7.5%

(四)检查法除另外有规定外,取膜片20片,精密称定总重量,求得平均重量后,理分别精密称定各片的重量。每片重量与平均重量相比较,超出重量差异限度的膜片不得多于2片,并不得有1片超出限度的1倍。

十三、丸剂

(一)定义

1.分为密丸、水蜜丸、水丸、糊丸、浓缩丸和微丸等类型。

2.蜜丸系指药材细粉用蜂蜜为合剂制成的丸剂。

3.

4.

5.糊丸系指药材细粉用米糊或面糊等合制成的丸剂。

6.根据所用的粘合不同,分为浓缩水丸、浓缩蜜丸和浓缩水蜜丸。

7.微丸系指直径小于2.5mm的各类丸剂。

(二)国家标准有关规定丸剂在生产与期间均应符合下列有关规定。

1.供制丸用的药粉除另有规定外,应通过六号筛或五号筛。

2.蜜丸所用蜂蜜须以烁制后使用。烁蜜程度分为嫩蜜、中蜜或老蜜。制备蜜丸时可根据品种、气候等具有体情况选用。除另有规定外,用搓丸法制备大、小蜜丸时,烁蜜应趁热加入药粉中,混合均匀,但处方中含有树指类、胶类以及具有挥发性的药物,应在60℃左右加入;用泛丸法制备水密丸时,烁蜜应如加开水稀释后使用。

3.浓缩丸所用清膏或浸膏应按制法规定,采用煎煮、渗漉等方法,取煎液、漉液浓缩制成。

4.除另有规定外,水蜜丸、水丸或浓缩水蜜丸、浓缩水丸应在80℃以下时行干燥;含较多发性或多成分或多量淀粉成分的丸剂(包括糊丸)应在60℃以下进行干燥,不宜加温干燥的应用其他适宜的方法干燥。

5.凡须包衣后打光者,各该品种制法项下规定的包衣材料进行包衣和打光。

6.丸剂外观应圆整均匀,色泽一致,大蜜丸和小蜜丸应细腻滋润,软硬适中。

7.丸剂一般宜密封储藏。

(三)水分取供试品照《中国药典》(附录)水分测定法测定,除只有规定外,大蜜丸、小蜜丸、浓缩蜜丸中所含水分不得过15%,水蜜丸、浓缩水蜜丸不得过12%,水丸、糊丸或浓缩水丸不得过9%,微丸按其所属规类型的规定判断。

(四)重量差异按丸服用的丸剂,照第一法检查,按重服用的丸剂照第二法检查。

第一法以一次服用量最高丸数为1份(丸重1.5g以上的丸剂以1丸为1份)取供试品10份,分别称定重量,再与标示总是量(一次服用最高丸数×每丸标示量)比较,应符合下表规定,超出重量差异限度不得多于2份,并不得有1份超出重量差异限度的一倍。标示总量重量差异限度

标示总量 重量差异限度
0.05g以下或0.05g ±12.0%
0.05g以上至0.1g ±11.0%
0.1g以上至0.3g ±10.0%
0.3g以上至1.5g ±9.0%
1.5g以上至3g ±8.0%
3g以上至6g ±7.0%
6g以上至9g ±6.0%
9g以上 ±5.0%

第二法取供试品10丸为1份,共取10份,分别称定重量,并求得平均重量,每份重量与平均重量相比较,应符合下表现规定,超出重量差异限度的应不得多于2份,并有得有1份重量差异限度一倍。

每份的平均数量 重量差异限度
0.05g或0.05g以下 ±12.0%
0.05g以上至0.1g ±11.0%
0.1g以上至0.3g ±10.0%
0.3g以上至1g ±8.0%
1g以上至2g ±7.0%
2g以上至 ±6.0%

丸剂须包糖衣者应在包衣前检查丸芯的重量差异,符合上表定后,方可糖衣,包糖衣后不再检查重量差异。

(五)装量差异按一次(或一日)服用剂量分装的丸剂应装量差异检查,其装量差异限度不得超出下列表规定。

每袋(或瓶)的标示装量 装量差异限度 每袋(或瓶)的标示装量 装量差异限度
0.5g或0.5g ±12.0% 3g以上至6g ±6.0%
0.5g以上1g ±11.0% 6g以上至9g ±5.0%
1g以上至2g ±10.0% 9g以上 ±4.0%
2g以上至3g ±8.0%

(六)检查法取供试品10袋(或瓶),分别称定每袋内容物的重量后,每袋(或瓶)装量与标准量相比较应符合上表规定,超出装量差异限度的应不得多于2袋(或瓶),并不得有1袋(或瓶)超出装量差异限度一倍。

(七)溶解时限除另有规定外,取供试品6丸,选择适应孔径筛网的吊篮(丸剂直径在2.5mm以下,用直径红0.mm42筛网,在2.5-3.5mm,用直径1.0mm筛网,在3.5mm以上用直径约2.0mm筛网)照片剂崩解时限项下的方法加挡板检查,小蜜丸,水蜜丸或水丸除另有规定外,应在1小时内全部溶散时限,按所属丸既类型判定。如操作过程中丸剂粘附挡板妨碍检查时,应喧取供试品6丸,不加挡板规定检查,在规定时间内应全部溶散。

上述检查应在规定时间内通过筛网,如有细小颗粒状物未通过筛网,但已软化无硬芯者可作合格论。

大丸不检查溶散时限。

十四、散剂

(一)定义散剂系指一种多种药物混合制成的粉末状制剂,分为内服散剂、煮散剂和外用散剂。

(二)国家标准有关规定散剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.供制散剂的药材均应粉碎。一般散剂应通过六号筛,煮散剂应通过二号筛儿科及外用散剂应通过七号筛。

2.散剂应干燥、疏松、混合均匀、色泽、一致,如含有毒、剧药或贵重药时,应采用等积递增法,混合均匀并过筛。

3.用于深部组织创伤及溃疡面的外用散剂,应在清洁避菌环境下配制。

4.一般散剂应“密闭”储藏,含挥发性或易吸潮性药物的散剂应“密封”储藏。

(三)均匀度取散剂适量置光滑纸上平铺约5,将其表面压平,在亮处观察,应呈现均匀的色泽。无花纹、色斑。

(四)水分取供试品照《中国药典》9附录)水分测定法(一法)测定;处方中大部分药味挥发成分或含挥发性成分主要的散剂,照水分测定法(二法)测定。除另有规定外,水分不得9.0%。

(五)装量差异单剂量、一日剂量包装散剂量差异限度不得超过下表的规定。

装量 装量差异限度
0.1g或0.1g以下 ±15%
0.1g以上至0.5g ±10.0%
0.5g以上至1.5g ±8.0%
1.5g以上至6g ±7.0%
6g以上 ±5.0%

(六)检查法取散剂10包(瓶),分别精密称定每包(瓶)的重量后,每包(瓶)内容物重量与标示量比较,超出装量差异限度的散剂,应不得多于2包(瓶),并不得有1包(瓶)超出装量差异限度一倍。

未定用量的外散剂,或非单剂量大规格包装的散剂不检查装量差异。

十五、冲剂

(一)定义冲剂系指以药物提取与适宜的辅料或与药材细粉制成颗粒状和块状冲剂,分为可溶性或混悬性制剂。

(二)国家标准有关规定冲剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.供制备冲用的辅料蔗糖、糊精、淀粉或乳糖等,均应符合凡例规定。

2.除另有规定外,药材应加工成片或段,按具体品种规定的方法提取滤过,滤液浓缩至规定相对密度的清膏,加定量辅料或药物细粉,混匀,制粒或压制剂成块,干燥。加辅料量一般不超过清膏量的5倍。

3.挥发油应均匀喷入干燥颗粒中,混匀,密闭至规定时间。

4.冲剂应干燥、色泽一致,无吸潮、软化等现象。

5.除加有规定外,冲剂宜密封储藏。

(三)粒度取单剂量包装的颗粒状冲剂5包(瓶),多剂量包装的颗粒状冲剂1瓶(袋),置药筛内,过筛时,筛保持水平状态,左右往返轻轻筛动,每一筛号过筛3分钟,不能通过一号筛和能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和,不得过5.0%。

(四)水分(1)颗粒状冲剂一般照《中国药典》(附录)水分测定法(一法)测定,含挥发性成分照水分测定法(二法)测定,除另有规定外,不得过5.0%。(2)块状冲剂,取块状冲剂,破碎成直径不超过3mm的颗粒,照水分测定法(一法)测定,除另有规定外,不得过3.0%。

(五)溶化性取颗粒冲剂10g,加热水200ml;块状剂1块,称定重量,加热水20倍,搅拌5分钟,可溶性冲剂,应全部溶化(充许有轻微混浊);混悬性冲剂,应能混悬均匀,并能混悬均匀,并均不得有焦屑等异物。

(六)硬度取块冲剂5块,从1m高处平坠于厚度2cm松板上,不得有一块破碎(缺角、缺边不作破碎论)。

(七)重量差异取冲剂10份,除去包装,分别称定重量,每份重量与标示重量相比较,重量差异限度不得过±5%,超出重量差异限度的不得多与2份,并不得有1份超出重量差异限度一倍。

十六、锭剂

(一)定义锭剂系指药材细粉适量粘合剂(或利用药材本身粘性)制成规定形状的固体制剂。

(二)国家标准有关规定锭剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.锭剂使用的胆汗、蟾酥、蜂蜜、糯米粉等应按规定方法进行处理。

2.泛丸者照丸剂项下的水丸制备。

3.锭剂须包衣或闯亮者,制法项下规定的包衣材料进行包衣或闯亮。

4.锭剂应理整光滑,色泽一致,无皱缩、飞边、裂隙、变形及空心。

5.锭剂应密闭,置阴凉干燥处储藏。

(三)重量差异捍制法和模制法的锭剂,与蜜丸相同,泛指与水丸相同。

十七、煎膏剂

(一)定义煎豪剂系指药材用水煎煮,去渣浓缩后,加烁蜜或糖制成的半流体制剂。

(二)国家标准有关规定煎膏剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.除另有规定外,药材需加工成片或段,按具体品种规定的方法,煎煮,滤过,滤液浓缩至规定的盯对密度,即得清膏。

2.如需加入药粉,除另有规定外,一般应加入药物的细粉。

3.清膏按规定量加入烁蜜或糖(或转化糖)收膏;若需加药物细粉,待冷却后加入,撑拦混匀。除另有规定外,加烁蜜或糖(或转化糖)的量,一般不超过清膏量的3倍。

4.煎膏剂应无焦臭,异味,无糖的结晶析出。

5.煎膏剂应密封,置阴凉处储藏。

(三)相对密度除另有规定外,取供试品适量,精密称定,加水约2倍,紧密称定混匀,作为供试液。照《中国药典》(附录)相对密度测定法测定,按式计算,即得。

供试品相对密度=W1-W1×f

W2-W1×f

式中:W1为比重瓶内供试液重量(g)

W2为比重瓶内水重量(g)

f为加入供试品中的水重量

供试品重量+加入供试品中的水重量

凡加药材细粉的煎膏,不再检查相对密度,应符合各该煎膏项下的规定。

(四)不容物取供试品5g,加热水200ml,搅拦使溶,放置3分钟后观察,不得有焦屑等异物(微量细小纤维、颗粒不在此根)。

加药材细粉的煎膏剂,应在末加入药粉前检查,符合规定后,方可加入药粉,加入药粉后不再检查不溶物。

十八、胶剂

(一)定义胶剂系指动物皮、骨、甲、或色,用水煎取胶质,浓缩成稠胶状,以干燥后制成的因体块状内服制剂。

(二)国家标准有关规定胶剂在生产与储藏时应符合下列有关规定。

1.胶剂所用原料,应用水漂洗或浸漂,除去非药用部分,切成小块或锯成小段,再漂净。

2.加水煎煮数次,至煎煮液清淡为度。合并煎煮液,静置,滤过,加热浓缩,浓缩后的胶液在常温下能凝固。

3.胶凝前,可按制法项下规定加入辅料(黄酒、冰糖、食用植物油等)。

4.胶凝后,规定重量切成块状,阴干。

5.胶剂应为色泽均匀,无异常臭味的半透明固体。

6.胶剂宜密闭储存,防止受潮。

十九、合剂

(一)定义合剂系指药材用水或其它溶剂,采用适宜方法提取,以浓缩缺点成的内服液体制剂(单剂量包装者又称“口服液”)。

(二)国家标准有关规定合剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.除另外规定外,药材应洗净,适当加工成片、段或粗粉,按各该品种项下规定的方法提取,滤液浓缩至规定的相对密度;对含有挥发性成分的药材,宜先提取挥发性成分后,再与余药物共同煎煮。

2.合剂应在清洁避菌的环境中配制,及时灌装于无菌的洁净干燥容器中。

3.除另有规定外,合剂应澄清。在储藏期间允许有少量轻摇易散的沉淀。

4.合剂中可以加入适宜的附加剂、防腐剂,其品种与用量应符合国家或卫生部的有关规定,应不影响制品的稳定性,并注意避免对检验产生干扰,必要时亦可含有适量的乙醇。

5.合剂不得有酸败、异臭,产生气体或其它变质现象。

6.合剂应密封,置阴凉处储存,在储存期间允许有微量轻摇易散的沉淀。

(三)相对密度,照《中国药典》(附录)相对密度测定法测定,应符合各该剂项下的规定。

(四)PH照《中国药典》(附录)PH值测定法测定,应符合各该合剂项下的规定。

(五)装量差异单剂量包装的合剂(口服液),应作装量差异检查。

(六)检查法取供试品5瓶,开启时注意避免损失,将内容物分别倒入以校正后的干燥量筒内,在室温下检视,每瓶装量应少于标示量,如有1瓶少于标示量时,不得超过标示量的0.5%.

二十、酒剂

(一)定义酒剂系指药材用蒸馏酒浸提制成的澄清液体的制剂。

(二)国家标准有关规定酒剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.生产酒剂所用的药材,一般应适当加工成片、段、块或粗粉。

2.生产酒剂所用的蒸馏酒,应符合卫生部关于蒸馏酒质量标准的规定。内服酒剂应以谷类酒为原料。

3.酒剂可用浸渍法、渗漉法或其它适宜方法制备。蒸馏酒的浓度和用量、浸清温度和时间或渗漉速度,均按各该品种项下制法的规定。

4.酒剂可按各该品种项下的规定,加入适量的糖或蜂蜜调味。

5.浸提液须静置澄清,滤过后分装。

6.酒剂应密封,置阴凉处储藏。在储藏期间能许有少量轻摇易散的沉淀。

(三)乙醇量酒剂中含有乙醇,照《中国药典》(附录)乙醇量测定法测定,应符合各该品种项下的规定。

二十一、流浸膏剂与浸膏剂

(一)定义1、流浸膏剂与浸膏剂系指药材用适宜的溶剂浸出有效成分,蒸支部分或全部溶剂,调整浓度至规定标准而制成的制剂。

(二)国家标准有关规定流浸豪剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.除另有规定外,流浸膏剂每1ml相当于原药材1g。

2.除另有规定外,流浸膏用渗漉法制备,亦可用浸膏剂和加规定溶剂稀释制成。渗漉法的要点如下。

(1)根据药材的性质,可选用圆柱形或圆锥形的渗漉器。

(2)药材须适当粉碎后,加规定的溶剂均匀湿润,密闭放置一定时间,再装入渗漉器内。

(3)药材装入渗漉器时均匀,松紧一致。加入溶剂时应最大限度地排出药材间隙中的空气,溶剂应高出药材面,放置适当时间,然后渗漉。

(4)渗漉速度应符合各流浸膏项下的规定。

(5)收集药材量85%的初漉液另器保存,续漉液经低温浓缩后与初漉液合并,调整至规定标准,静置,取上清液分装。

3.流浸豪久置产生沉淀时,在乙醇和有效成分含量符合各该药品项下规定的情况下,可滤过除去沉淀。

4.流浸膏剂应置遮光容器内密封,在阴凉处储存。

(三)浸膏剂国家标准有关规定浸膏剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.除另有规定外,流浸膏每1g相当于原药材2-5g。

2.除另有规定外,流浸膏用煎煮法或漉法制备,全部煎煮液或渗漉液应低漫浓缩至稠膏状,加衡释或继续浓缩至规定的标准。

3.浸膏剂应置遮光容器内密闭储存。

二十二、膏药

(一)定义膏药系指药物、食用植物油与红丹烁制而成的外用制剂。

(二)国家标准有关规定膏药生产与储藏时均应符合下列有关规定。

1.药物应依法加工、碎、断、按各该品种项下规定炸枯;质地轻泡不耐油炸的药物,宜待其它药物炸至枯黄后加入。

2.炸药后的油烁至“滴水成株”。放至一定温度后,加入红丹,搅拦。使充分混合、喷淋清水。膏药成坨置清水中浸渍。

3.挥发性药物、矿物类及贵重药,应研成细粉,摊涂胶加入,湿度不应超过70℃。

4.膏药应乌黑光亮、油润细腻、老嫩适度,摊涂均匀,无红斑、无飞边缺口,加温后能贴于皮肤上,且不移动。

5.膏药应密闭,置阴凉处储藏。

(三)重量差异除另有规定外,重量差异限度应符合下表的规定。

取膏药5张,分别称定出总重量。剪取单位面积(cm2)的裱背称定。折算出裱背重量。膏药总重量减去裱背重要即为膏药重量,与标示重量相比较不得超出下表规定。

标示重量 重量差异限度
3g以上至15g ±7%
15g以上至30g ±6%
30g以至 ±5%

二十三、橡胶膏剂

(一)定义橡胶膏剂系指药物与橡胶等基质混匀后,涂布于布上的外用制剂。

(二)国家标准有关规定橡胶膏剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定。

1.固体药物,除另有规定外,应预先用适宜的方法粉碎成细粉,或溶于适宜的溶剂中。

2.药材提取物应按各该品种项下规定的方法进行提取。

3.橡胶膏剂一般的制备方法有以下二种;

(1)取橡胶洗净,50-60℃加热干燥或晾干,切成块状,在烁胶机中塑烁成网状薄片,消除静电15-24小时后,浸于适量汽油中,待溶胀后移置打胶机中,搅匀,分次加入药物等,搅匀,涂膏。

(2)取橡胶洗净,50-60℃加热干燥成晾干,切成块状,在烁胶机中塑烁成网状薄片,加入油脂药物等。等溶胀后再加入其他药物和立德粉或氧化锌、松香等烁压均匀,涂膏。

4.每片长度和宽度的误差,均不得超过标示量的±02cm。

5.橡胶膏剂应密闭,置阴凉处储藏。

(三)外观检查膏面应光洁、厚薄均匀、色泽一致,无脱膏、失粘现象,布面应平整、洁净、无漏膏现象,盖衬两端应大于胶布。

(四)含膏量取供试品2片,除去盖衬,精密称定重量,置有盖玻璃容器中,加溶剂(如氯仿等)适量,浸渍,并时时振摇,待布与膏料分离后,将布取出,再用上述溶剂洗涤至布上不残附膏料并挥去溶剂。置105℃烘箱中干燥30分钟,移入干燥器中放置30分钟,精度称定,减失重量即为膏重,按标示面积换算成100cm2的含膏量,应符合各该橡胶膏剂项下规定。

(五)耐热试验除另有规定外,取供试品2片,除去盖衬,置120烘箱中加热30分钟,放冷后,膏背面应无泛黄及渗油现象,膏面用手指触试,应仍有粘性。

第四十四章 药物制剂的称定性

一、概述

药物制剂的稳定性问题可以归纳为以下三方面。

(一)化学方面药物与药物之间或药物与溶剂。附加剂,形剂、容器、外界物质(空气、光线、水分等)杂质(夹杂在药物或附加剂等之中的金属离子、中间体、副产物等)产生化学反应反而导致药剂的分解。

(二)物理学方面例如乳剂的乳析、分裂、混悬剂中颗粒的结块或粗化,某些散剂的共熔,芳香水剂中挥发性油挥发逸散、片剂在贮藏中崩解性能的改变,浸出制剂的发等使药剂的原有质量变差甚至不合,医药使用要求。一般而言,物理方面的不稳定性部问题仅是药物的物理性质改变,但药物的化学结构不变。

(三)生物学方面由于微生物的滋长,引起药剂发霉、腐败或分解。由于上述原因,往往引起下列一种或向种后果:①产生有毒物质。一旦发现这种情况,药剂就应停止使用;②使药剂疗效减低或副作用增加。这种情况比较多见;③病人使用不变,如混悬剂中的药物沉淀成硬饼状,使用时不仅不便而且可能造成每次剂量不准确;④有时虽然药物分解的理极少,药剂的药疗效,含量、毒性等可能改变不显著,但因为产生较深的颜色或少量的微细沉淀(例如注射液),因而不能供药用。本章主要讨论药物水溶液的由于化学变化不稳定性及其克服的方法。,对化学动力在药物制剂稳定性试验中的应用,也作了初步介绍。有些无机药物水溶液的稳定性也很差(如漂白粉、碘化、过氧化氢等),但反应比较简单,常用的制剂也不多,所以本章中不予叙述。

二、化学动力学概述

药物一定的速度进行分解是药物化学本性的反映,分解反应的速度决定于反应物的浓度,湿度、PH、催化剂等条件。用化学动力学的方法可以测定药物分解的速度,预测药物的有效期和了解影响反应的因素,从而可采取有效措施,防止或减缓药物的分解,制备安全有效,稳定性好的制剂。现将与药物稳定性有关的化学动力学基本概念。简要地加以介绍。

(1)反应速度反应速度用单位时间内反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示。假设开始反应物的浓度a(克分子/升)经历了t时间以后反应了x(克分子/升),则反应速度可用下式表示:-d(a-x)/dt或dx/dt。

(2)反应级数反应级数阐明反应速度与反应物的联系,它是由实验求出的数值。学完全了解化学反应的机理,也可以求出反应级数。对于大多数药物,即使它们的反应过程或机理十分复杂,但可以用零级、一级、伪一级、二级反应等来处理。

(3)半衰期化学反应的速度也可以用半衰期来表示。半衰期(t1/2)是药物分解一半所需进间,通常定于反应物开始浓度和反应速度常数(表44-1)。

表44-1反应速度方程式和半衰期方程

级数 反应速度方程式(积分式) 半衰期方程式
X=kt t1/2=a/2k
1 Log(a/(a-x)=kt/2.303 t1/2=0.695/k
2 X/a(a-x)=kt t1/2=1/ak
(当反应物A和B的初浓度相等时)

上表中,a=药物的初浓度t=反应的时间x=时间内药物耗支的浓度k=反应速度常数

三、影响化学反应速度的其它因素

除前节所讲的浓度以外,还有其它因素可以影响化学反应的速度,例如温度、催化剂,水份、光线等。

(一)湿度根据平常粗糙的说法,对于多数反应,湿度每升高10℃,反应速度增加2-3倍。虽然这对某些药物来说可能是相当准确的,但不能普遍适用,因为有些反应在10℃范围的变化却很迅速,以致用一般分析方法无测定。绝大多数反应速度随温度的升高而增加,这个基本概念很是重要,例如注射液在加热灭菌或在热带地区制备或贮藏制剂,或用加热方法促使固体药物溶解等过程中,都必须充分考虑到湿度对药物稳定性的影响。对热很敏感的药物某些生物制剂(例如胰岛素、增压素;催产素等注射剂及血清、疫苗等)和抗菌素等,更应避免加热,通常应贮藏于冰箱中。也有个别药物,湿度降低,分解速度增加。例如15℃以下甲醛的聚合反应速度比室温时增加。

(二)水份水常是化学反应式的必要媒介,在多数反应,没有水,反应的就不会进行。有些化学稳定性差的固体药物例如如阿匹林、青霉素G钾(钠)盐、氯化乙酰胆碱、硫酸亚铁等,颗粒表面吸附了水份以后,虽然仍是疏散的粉末,但在固体表面形成了肉眼不易觉察的液膜,分解反应就在这液膜中进行。

(三)特殊酸-碱催化与一般酸-碱催化很多药物的分解反应可被H功OH催休的反应称为特殊酸碱催化.除了H功OH以外,某些药物的分解也可广义的酸碱,即属于Bronsted-Lowry酸碱理论的一切酸或碱所催化,此称为一般酸碱催化。常用的缓冲盐如醋酸盐。枸橡橼酸盐、硼酸盐均属Bronsted-Lowry理论的酸或碱,可催化某些药物分解,例如磷酸、磷酸盐对青霉素G盐、醋酸、枸橼酸盐、HPO对氯霉催化分解,要肯定一个药物是否被所用的缓冲所催化,首先应保持离子强度不变而改变缓冲盐的浓度(但缓冲盐的比例应不变,以免引起PH值改变)不同浓度的缓冲盐如对药物分解有,则可以为此分解反应可被一般酸碱催化,为了减少这种催化作用的影响,缓冲盐应保持在尽可能低的浓度。

(四)光线光和热一样,可以提供产生化学反应所必须的活化能。要使分子活化,必须有适当频率和足够能量原辐射线被吸收。辐射能量单位称光子,光子的能量相当于一个量子。光子的能量与吸收到的辐射能的频率成正比波长成反比,所以光线的波长愈短,则每克分子药物吸收到的能量就愈大。药物制剂的光化分解通常是由于吸收了太阳光中的紫光和紫外光引起。某些药物的氧化一还原,环重排或环改变,联合、水解等反应,在特殊波长的沈线作用下都可能发生或加速,例如亚硝酸戊酯的水解。吗啡,可待因、奎宁氧化、挥发油的聚合。光化反应与湿度无关,但当一个分子吸收了一个量子的辐射能以后,就和其它分子碰撞,系统中的湿度因而升高。这样原先是一个光化反应接续着的是热反应表44-2。

表44-2各种小长光线的能量

波长 颜色区域 能量(千焦/克分子)
700 171.6
600 黄一橙 200.9
500 蓝一绿 238.6
400 297.2
300 紫外 357.7

药物对光线是否敏感,主要与药物的化学结构有关,酚类药物(例如苯酚、肾上腺素、吗嘻等)和分子中有双键的药物(例如维生素A、D、维生素B12、中酸、利血平等)对光线都很敏感。含卤的药物如碘化、碘仿、氯仿、三氯乙烯等,在光线的影响下,也易分为质。光反应比分解应要复杂得多,国为光的强度、波长、容器的种类及其形状,大小和厚薄、样吕和光线的距离等条件,都可以显著影响光化反庆的速度。光化反应往往伴随反应。一旦热反应进行时,即使光照停止,反应仍可继续下去。光化反应可能是零级、一级或二级反应。由于光化反应的复杂性,药物称定性在这方面的研究一般只是定性的。维生素B在P3.5-6.5的溶液中,在光的下可生成羟基B12及氰化物,这是可逆反庆。羟基B12的活性低于B12并易于进一步分解为无生理活性的物质:

B12的中性溶液,在散射阳光照射下(强度约为100流明/平方米或3000流明/平方米)分解反太不显著。直接曝晒于8000流明/平方米的阳光下,B12每半小时损失效价约10%。光线的波长为600-700nm时,维生素B12不产生分解反应。为了减少光线对药物稳定性的影响,应采用棕色玻璃瓶包装,瓶壁应有一定厚度。壁薄的棕色瓶效果较差。对光敏感的注,在到时候生产和贮藏过程中都应避光。

(五)离子强度离子强度对药物分解,可用下式说明:

(六)辐射电离辐射是药物制剂特别是对热敏感的药物制剂灭菌的一种方法,但辐射可以药物的分解将抗菌素药物如硫酸多粘菌素、硫链霉素生物碱药物如硫酸阿托品、甾族药物如黄体、磺胺类药物,生化制剂如黄体酮、碘胺类药物,生化制剂如胰岛素,肝素、均60Co作γ射线的辐射源,在2.5兆拉德(Mrad)(灭菌制剂)以及25兆拉德照射下,结果和药物分解的量互不相同。

四、制剂中药物的化学分解与稳定方法

药物在制剂中的化学分解有氧化,水解异构化、脱羧、裂环或环重排,聚合等分解途径,其中以氧化和水解最为常见。

(一)水解反应引起的药物稳定性水解反应可分为离子型水解和分子型水解两大类,离了型水解是强酸一弱碱型盐或强碱一弱酸盐等具有离子键的药物与水的瞬时反应速度一般比较缓慢,在H或OH催化下,反庆加速并趋于完全。分子型水引起分子结构的断裂,可使药物失效或减效。例如(用通式表示)

1.酯类药物的分解;很多含有酯的药物,在溶液中容易被水解生成有机羧酸和醇的混俣物。这种水解主要是碳原子和氧原子之间即酰一氧键之间的共价键的。虽然个别酯类(主要是低分子量的伯醇酯类药物)在单纯的水中也能产生明显的水解,但大多数酯类药物需要H、OH或方义的酯一碱或某种酶(例如水解酶)的催化下才能加速其反庆,使反太进行完全。酯的酸或碱催化水解的动力学方程式通式:

d[酯]/dt=-k[酯][H]

d[酯]/dt=-k[酯]O[H]

故为二级反应。但如[H]或[OH]>>[酯],或用缓冲盐保持[H]或[OH]于几乎不变,则:d[酯]/dt=-k[酯][酯]故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反庆但有时是二级反应。琥珀酰氯化胆碱较氯化乙酰胆碱稳定,注射液(PH3-5)可以98-100,30分钟灭菌粉剂安瓿为宜。琥珀酰氯化胆碱溶液在PH3.7左右时最为稳定,在P0.9-8.5不解反应是一级反应,反应速度常数可用嗵式K=1.36×10exp(-17230/RT)计算。本品水解酸一碱催化,例如醋酸盐缓冲液(60,离子强度=0.2,PH=4.69,3.98)分解为二级反应,反应速度数为5×10(升

/克分子小时)。故该注射液不应含有缓冲剂;。羧酸酯(R-C-OR)的水解程度与R的结构关系很大,R基愈大或碳上的烷基或其他基团占据的间愈大,则阻碍H或OH对酯寒攻的作用愈大,故该酯尖药物愈不易被水解所以溴本辛、普鲁本辛就比较稳定,但要制成可以以久使用的水溶液还是困难的,制成片剂时水分也应注意,普鲁本辛片剂的水份如果超过3%,贮藏一年以后咕吨酸的含量将超过药典规定(>2%)。

2.酰胺类药物的水解本类药物比相应的酯类药物可稳定,例如盐普鲁卡因胺比盐酸普鲁卡因要稳定。但有些酰胺药物,由于结构上的特殊原因。也比较容易被水解。现举常见的几种药物为例子以说明:①青霉素类药物:青霉素类药物分屯结构中的B内酰胺环是四节环,内部存在张力,在H、OH影响下易于裂环而失效。例如青霉素G钾,水溶液室温贮藏7天,效从下降80%左右,因此只能制成灭粉针安瓿。根据实验青霉素G钾在PH6.5时最稳定。用枸椽酸盐缓冲液(PH6.5)制成的溶液至多也只能用三天。PH2,24℃时的半衰期仅18.5分钟,故不可口服。②巴比妥类钠:巴比妥类是六节不的酰胺类药物,不易水.在溶解度小,通常用钠盐作注射液可被空气中的CO2作巴比妥类分子结构中的亚酰基酸的性比碳酸还弱,故其钠墁溶液可空气中的CO2作用生成巴比肝的沉淀,故灭菌粉针宜用无CO2的注射用水溶解。钠盐水溶液(灌注于安瓿中,无CO2)在加温(灭菌时的湿度)或室温贮藏一个朋,约有22%分解。用60%的丙的二醇为溶剂电的注射泫则甚为稳定,至少可用一年。③氯霉素:氯霉素的化学性质比较,干燥粉末闭密保存二年,其抗菌效力几乎不变。溶液(水中溶解度:1:400)煮沸五小时,效价几首无显著变化。在显著碱性(PH>8)时或酸性时水解较。氯霉在PH=6时最稳定.盐,枸橼酸及其缓冲液可促使氯霉素水解(一般酸一碱催化)。本品滴眼液通常用硼酸一硼酸钠缓冲液(PH约7),室温使用期为三个朋,贮藏于2-8中为17个月。氯霉素在PH17的上缓冲液的分解服从一级反应。国内药厂生产氯霉素滴眼液采用增加设料量的方法,但使用仍不到一年。硼砂可增加氯霉素的溶解度(可能是硼与氯霉素分子中两个羟基形成了络合盐),过去常认为硼砂可增加氯霉素的稳定性,其实不然。

3.延缓药物水解速度的方法①调节PH:以上许多实例说明药物的水解速度与溶液的PH直接有关。在较低的PH值范围内,以H催化为主,在较高PH范围时以OH论为主,在中间的PH范围,水解反庆能与PH无关或由H或OH共同催化。为了肯定P具体药物水解的可以测定几个P药物的水解情况,用反应速度常数K的对数对PH作图,从贡线的最低点(转折点)可求出该药物最稳定时的PH值。实验可在料高的湿度(恒温)下进行,以但在较短的时间内取得结果。这样得到转折点以温时得到的有些不同但通常不大,可以用酸或碱缓冲溶液被所用的缓冲盐所催化(一般酸一碱催化),则级盐应保值最低的浓度。②选用适当的溶剂:用介电常数较低的溶剂如乙醇、甘油,丙二醇、聚乙烯二醇、N,N一甲基乙酰等部分或全瓿代替水作为溶剂,可使药物的水解速度降低。但是对于个别药物却是例外,如环乙酸(C-yclamicacid)在水溶液中水解慢,在乙醇液中却显著变快。氯霉素在50%二醇溶液的水解速度也稍有增加。因此对具体药物应通过实验才能得出符合的结论。③制成维溶性盐或酯:一般而言,溶液中溶解的那部分药物才水解反应。将容易水解的药物制成难溶性的酯类衍生物,其稳定性将显著增加。水溶性愈低往往愈稳定。例如青素G钾盐、在水中溶解的而破坏已如前述,只是普鲁卡因青霉素G(水中溶解度为1:250)就7较稳定,其混悬液中鐾光并低于20处贮藏,可以保持效价至少18个月。三乙酰竹桃霉素(Friacetyloleandomycinum)。红霉素硬脂酸酯等维溶性药物,不仅化学稳定性优于母体药物,而且无味、耐胃酸;口服后比母体药物更好。④形成络合物:加入一种化合物,使它与药物形成水中可溶并且对药物有保护作用的络合物,这络合物所以对药物有保护作用可能有空间障碍和极性效庆二种原因。⑤加入表面活性剂:在脂或酰类药物[溶液中加入适当表面活性剂,有时可以增加某些药物的稳定性,例如苯佐卡因含5%月桂酥醇硫酸钠(阴离子型表面活性剂)的溶液,可使苯佐卡因的半衰期半增中18倍,这可能是月桂醇酸钠与苯佐卡因形成胶团,苯佐卡因藏在胶团内部,减少了OH-对苯佐卡因分子中酯键的攻击。⑥改变药物的分子结构在脂类药物(R-COOR)和酰类药物(R-COOR)的a一碳原了上引入其它基团或侧链或增加R或R’碳逻的长度以增加空间效应可极性效应,可以有效地降低这些药物水解速度。⑦制成固体制剂:将药物制成固体制剂稳定性可以大大提高。⑧控制温度:湿度升高,水解反应速度随之增加。

(二)由于氧化所引起的药物不稳定氧化反应是药物分解失效的重要原因之一。维生素C、吗啡、肾上腺一素、盐酸硫胺等,都是熟知的例子。

1.容易氧化的药物药物氧化分解的结果,使药物失效、颜色变深、颜色变深、形成沉[淀或产生有毒物质(如新胂凡纳明暴露于空气中,易氧化变质,毒性显著增加而不能供药用)。有些注射剂其中药物虽仅极少一部分氧化,但颜色变深,以致可能成为废品。药物的氧化过程比水解不要复杂,往往不易用明反应式完整的表达。本节列举的某些药物的氧化反庆,可能是水解过程中主要的反应。①酚类药物:分子结构中具有酚羟基的药物如肾上腺素、多巴胺、吗啡、水吗啡、水杨酸钠等,在氯金属离子、光线、湿度等的下,均易氧化变质。酚类药物被氧化,大多因为酚羟基变成醌式结构顺而呈黄棕等色。维生素C的分子结构不存在酚羟基,但有醇结构,很易氧化生成一系列有色的无效物质。维生素C的氧化分解已有过广泛、深入的研究,资料累积很大,但它的自氧化反太机理还是很不清楚。在无空气的情况下,维生素C降解后生成糠醛和二氧化碳。糠醛很易氧化,聚合生成有色物质,此可能是本品晶体表面存在黄色的一个原因。空氯中的氧可氧化维生素C为去氢维生素C,中还原剂存在下,后者仍可转变为维生素C。去氢维生素C很不稳定,迅速生成2,3一二酮基古罗酸(钠)等分解物,溶液由于黄色以变为橙红色、维生素C溶液中如果没有金属离子,只在在PH9以上时才不较明显的氧化反应产生,但如有铜离子在,即使PH=6.5,氧化反应极为迅速。铜对维生素C是极强的氧化催化剂,只要2×10-4M/L的浓度,就能使维生素C一价阴离子的氧化反应速度增大10000倍。铁、铝等离子也可使维生素C分解。维生素C溶液最稳定的PH值为5.4。需加焦亚硫酸钠用抗氧剂。溶液通过二氧化碳比通氮好。氯化钠、丙二醇、甘油、蔗糖、螯合剂对维生素C都有稳定作用。②芳胺类药物:如磺胺类钠盐、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠等芳午药物,也比较容易氧化。与酚类药物一样,多数芳胺类药物的氧化反应过程都异常杂,很多还不够明了。③其他类型药物:吡唑酮类药物例如氨基比林、安乃近的水溶液,也比较容易氧化,生成黄色。一般认为是吡唑酮环上的不饱和键被氧化。噻类药物如盐酸异丙嗪。盐酸氯丙嗪等,在光、金属离子、氧等作用下,极易氧化变色,注射注0常用焦亚硫钠,维生素C、EDTA-Na2等为稳定剂,以减缓氧化。含有不饱和宾药物,能常也很易氧化例如维生素A、维生素D、油脂,在光线、氧、水份、金属防子以及微生物等影响下,都能产生氧化拓应而分解。挥发油中含有的成分萜烯、蒎烯、氧化后有醛、酮形成,所以有特殊味。萜烯和蒎烯等氧化后尚可聚合生成树脂状物。盐酸硫胺可被空气中的氧氧化生成无效的充色素,但不用亚硫酸为抗氧剂。因后者可使盐胺安全断裂、失效。

2.影响物质氧化速度的因素①有机药物不饱和程度:双键较钦的药物通常均容易氧化。②游离脂肪酸:有机羧酸或醇类药物比它们相应的酯容易产生自氧化反应。③与金属离子:金属特别是二价以上的金属离子Cu++、Fe++、Pb+、Ni++等),可以促进反的,是药物分解的催化剂。④易氧化的药物的物理状态:通常固体脂肪要比液体脂肪不易发生自氧化反应。这可能是氧在固化脂肪中不易扩散的缘故。⑤氧的含量:大多数药物的氧化分解是懈含游离基的自氧化反应。有时仅需痕量的氧就可以引起这种反应。一旦反应进行,氧的含量便不重要了。⑥湿度:一般而言,湿度增加,氧化反应的速度加速。但湿度增加时氧在水中的溶解度减低。

3.延缓药物氧化分解的方法①除去氧气;②加入抗氧剂;③调节PH值。

(三)由于其他反应引起的不稳定性

1.异构化异构化分为光异构化和几何构化二种,前者又分为消旋化和差向异构化。①光学异构化:甲、外消旋化:具有光学活性的药物在溶液中受H、OH或其他催化剂及温度等的影响下转变成它的对映体的过程,这个反应过程一直进行到生成等量的二种对映体为止,因此最后得到1/2量的左旋体和1/2量的右旋体混合物,结果这个药物溶液的旋光度等于零。级大多数药物的左旋体的生理活性大于右旋体(泛酸钙和乙胺乙醇例外0,但右旋体往往也有一定的生理活性,故外消旋药物的生理活性一般超过纯粹左旋体的一半多一些。外消旋反应的与否道德决定于不对称碳原子上的联着的基因,不对称碳原子联接有度香或具有苄醇的结构,则外消旋反应较易进行。因此左旋明上腺素和左旋莨蓉碱都容易外消旋化。外消旋反应与OH、H等的催化剂、温度、光线等有关。外消旋反庆的学研究,在方法上与水解反庆相似。一般外消旋反应是按一级反就进行的。乙.差向异构化;某些具有多个不对我碳原子的药,其中一个不对儿碳原子上的基因发生立体异构化,称为差向异构化。差向异构化反应达到平衡时,二个差向异构体的是一不盯等,故其光学活性不等于零,这点与外消旋化不同。②几何异构:含有双健的有机药物,顺式几何异柢体与反式向何异构体的生量活性往往是不相同的。维生素A分子中有五个共轭的双键,理论上有16个几何异构体,各异构体的生理活性互有不同,其中以全反式的异构体为最高。在PH较低的水中,可生成Retro维生素A及支水维生素A,前者的生理活性仅为反式维生素A的12%后者则无生理活性。维生素A棕榈酸脂与其他维生素制成的复合维生素混悬剂(助悬剂为吐温-80,PH=5.3),经过一年左右的贮藏以后,除了因氧化而分解外,还有10-―顺式和10,15二顺式二种异构体生成,这两种异构体的生理活性很弱。

2.由于聚合作用而产生的药物变质,二个以上相同的药物分聚合而使药物变质的实例不多,比较熟知的是甲醛溶液中加入可10%-15%甲醇可以减缓其聚合。药物本身由于聚合作用而出现沉淀,变色等现象比较常见。例如葡萄糖注射液热压灭后不少量5-羟甲基呋喃甲醛形成,后者聚合生成有颜色的聚合物,因而使注射液微湿黄色。

3.由于脱反应而引起的分解,由于药物分子结构中的羧基脱裂而引起药物分解的情况,有时可能遇到。对氨基不杨酸钠注射液因为对氮基水杨酸分解,脱去羧基生成间氨基苯酚而易使颜色变深。对氨基水杨酸钠的脱羧反应与溶液的PH很有在系,偏碱性时比稳定,PH6.3开始明显产生脱羧,PH2.7时达最高峰。本品20%溶液三个月,约有2.5因脱羧而分解。115、30分钟则有15%分解,故本品以制成来菌粉末安瓿为宜。

4.吸收二氧化碳引起的药物分解有些碱性药物,可因吸收空气中的CO2作用失去相应的碳酸盐而改变药物原来的性质。如丙环乙(Propylhexedrinum)是一种有挥发性的液体按类药物,制成吸入剂吸入鼻腔以收缩局部血管,丙环乙胺能吸收空气中的CO2生成碳酸盐而减弱其的挥发性,从而影响其疗效。巴比妥类钠盐溶液遇CO2可能生成巴比妥类沉淀。

5.药物之间互相作用将两种或两种以上药物配合使用,如果不了解药物的理化、药理等方面的性质,不明白药物在临床上的使用要求而盲目的混合使用,往往不但不能达到医疗上的预期目的,而且有时还可能产生不良后果甚至危及患者生命。

五、稳定性试验的方法

为了了解处方是否恰当,制造工艺是否合理,制剂否稳定,或为了药剂的使用期,可以应用化学动力学的原理,进行稳定性试验。在实验时,除了要考察的因素以外,可影响实验准确性的其他因素都应维持不变,否则各种因素掺杂一起,就难以得出确切的结论。在进行药物制剂稳定性试验以前,应选择能区别反应物或分解产物的含量都可以,但是通常选用测定药物的方法,困为分解产物区别反应物或分解产物的含量都可以,但是通过常选用测定药物的方法,因为分解产物常常比较复杂,有时分解产物可能立即再次分解,因而不宜准确测定。含量分析方法应该简便、专一、灵敏度高,现代广泛肛用仪器分析法。

(一)留样观察法。

(二)用化学动力学方法研究药物的稳定性一加速试验性。

(三)药物粉末、片剂、固体药物与辅料的混合物的稳定性试验。

第四十五章 新型药物载体制剂及前体药物制剂

一、概述

新型药物载体制剂是将药物封于由于大分子物质形成的薄膜中间制成一种载有药物的超策粒载体。这类新剂型特别在癌药中应用比较广泛。因为化疗药物大多存在着毒性大,缺乏药理活性的专一性,对正常组织,特别对生长肝旺盛的消化道粘膜上皮组织,骨髓造血组织以及毛襄等。同样有损害和抑制分裂.的药物有中枢性呕吐作用,使患者中用药期间引起恶心、呕吐、厌食等症状、有的发生口腔粘膜溃烂、腹泻、皮肤色素沉着、脱发、白细胞与血小板减少;有的发生严重的变态反应,因此被迫停药,贻误治疗时机。为了提高抗癌药物的疗效,降低毒副作用,除了化学结构上进行改造外,设计抗癌药物的新剂型和适宜的给药途径,这是药物剂研究与生产上必须引起重视的问题。

(一)新型药物载体制剂的载体种类繁多在生物学或医学中应用大致可归纳如以下几类:

1.大分子物质如免疫球蛋白、去唾液糖蛋白(A-sialoglycoproteins)、白蛋白、纤维原、脱氧核糖核酸(DNA)、葡萄糖等。

2.细胞如红细胞、白细胞、肝细胞等。

3.合成非生物降解性大分子物质如尼龙或纤维素、半渗透微襄、聚丙烯凝胶等。

4.合成生物可降解性大分子物质脂质体、静脉乳、复合型乳剂、毫微型胶襄、微球剂、含磁性球剂、β一环糊精分子胶襄以及玉脂聚糖球(Aarosebead)等。第4类与药剂学有密切关,本章作重点讨论。

(二)在设计新型药物载体制剂时应考虑以下要求:

1.具有药理活性的专一性,使药物选择性地杀伤癌细胞或抑制细胞的繁殖。

2.对正常细胞和组织无损害或抑制作用,能降低化疗药物毒副作用,如减轻对胃肠道的剌激性、骨髓抑制作用及变态反应等。

3.增加药物的表面积和溶解度,加快溶出速度,以改善药物在内的转运过程(吸收、分布、代谢及排泄过程)。

4.增加药物对淋巴系统定向性、靶组织的滞留性、对组织和细胞膜的渗透性,使动物在靶组织中维持较高的浓度,以提高抗癌药疗效的作用。

5.化疗药物被载体(非活性部分)带入靶组织释放完全,载体本身必须以体内代谢成无毒物质,并排出体外。

6.增加药物的理化稳定性。

7.达到矫味臭的目的,便于服用,当然要配制一种十全十美的剂型是不可能的,但是在设计新剂型时,应充分考虑上述要求,特别是妨碍药物在体内正常转运过程的一些干扰因素和降低副作用的条件,是很必要的。

二、脂质体

(一)脂质体的定义及其结构原理脂质体(或称类脂小球,液晶微襄)是一种类似微型胶襄的新剂型,1971年英国莱门(Rymen)等人开始将脂质体用药物载体。脂质体是将药物包封于类脂质双分子,包荡于药物,通过渗透或被巨噬细胞吞噬后,载体被酶类分解而放药物,从而发作用。

(二)根据不结构不同,脂质体可分为三类:

1.单室脂质体(UnilamellarOrSingkeCompartmentLiposomes)球径约为≤25μm水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封,脂溶性药物则分散于双分子层中。凡经超声波分散的脂质体悬液,绝大部分为单室脂质体;

2.多室脂质体(MultilamellarorMultipleCompartmentLiposomes)球径为≤100μm有几层脂质双分子层将包含的药物(水溶性药物)的水膜隔开,形成不均匀的聚合体,脂溶性药物则分散于几层分子层中;

3.大多孔脂质体(Macrovesiole)球径约0.13±0.06μm,单层状,比单室质体可多包蔽10倍的药物。脂质体结构原理与由表面活性剂构成的胶团(Micelle)不同,后者是由单分子层组成,而脂质体是由双分子层所组成。胶团半溶的溶液用肉眼观察,呈透明状。而脂体是用类脂质(如卵磷脂,胆固醇等)构成双分子为膜材包合而成。磷脂的结构式中含有一个磷酸基团和一个含氨的碱基(季铵盐),均为亲水性基团,还有两个较长的烃链为亲油团。分子中磷酸部分极性很强,溶于水;但烃链R与R为非极性部分,不溶于水。其结构与肥皂的分子很相似,肥皂是长链脂肪酸(烃链非极性部分)的钠和钾盐(极性部分),把类脂质的醇溶液倒入水面时,醇很快地溶解于水,而类脂分子则排列在空气一水的界面上,它们的极性部分在水里,亲油的非极性部分则伸向空气中,当极性类脂分子被水完全包围时,其极性基团面向两侧的水相,而非极性的烃链彼此面对面缔合成双分子导骣可以形成球状。胆固醇亦属于两亲物质,基结构上亦肯有亲油和亲水两种基团,从胆固醇的结构来看,其亲油性较亲水性强。用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时,必须先将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液,然后蒸发除去有机溶剂,在器壁上使成匀的类脂质薄膜,此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。

(三)制备脂质体的材料脂质体的膜材主要由磷脂与胆固醇构成,这两种成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质,而且本身也具有极为重要的生理功能,由它们所形成的“人工生物膜”易被机体消化分解,不像合成微襄(如尼龙微型胶襄)那样往往在机体中难以排除。

1.磷脂类磷脂类包括孵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层基础物质,我国研究脂体,以采用大豆磷脂最为适宜,因其成本比卵磷脂低廉得多,乳化能力强,原料易得,是今后工业生产脂质体的重要原料。70年代国内研制静注骼脂肪乳,曾研究过静脉注射用豆磷脂的精制方法。虽然精制工艺并不太复杂,但产品质量特别是热原特别是热原与降压物质两项指标不稳定,使豆磷豆和脂肪乳迄今不能大量生产。国内有的采用蛋黄卵磷脂为原料,且氯仿为溶剂提取,但产品中氯仿无法除尽也是质量上难以解决的问题,此外卵磷脂的成本要比豆磷脂高得多,不宜大量生产,磷脂为天然生理化合物,其生理功能:

(1)可使巨噬细胞应激性增强,即巨噬细胞数增加,吞噬功能增中,作者等以空白脂质体作巨噬细胞天噬功能试验,发现有明显的的促进巨噬细胞吞噬功能的作用测定其吞噬面分率为57%,吞噬指数为1.99;

(2)使血红蛋白明显增高;

(3)增加红细胞对抵抗力,使红细胞在低渗液中避免溶血作用;

(4)磷脂与胆固醇在血液中应维持一定比例,磷脂在血浆中起着乳化剂的作用,影响胆固醇化脂肪的运输沉着,静脉给予磷脂,可促进粥样硬化斑的消散,防止胆固醇引起的血管内膜损伤;

(5)能增强纤毛运动,肌肉收缩,加速表皮愈合,增强胰岛素功能骨细胞功能及神经细胞功能。

2.胆固醇胆固醇与磷脂是共同构成膜和脂质体基础物质。近年来,有人认为胆固醇具有一定的抗癌功能,美国、瑞士的科学家在实验室中发现,在人体血液中的白细胞中有一种称为“噬异变细胞的白血球”分泌出一种抗异变素来杀伤和吞噬异变癌细胞,从而使癌细胞去活力。血液中的胆固醇是维持这种噬异变细胞白血球生存必不可少的物质。如果血液中胆固一过低,噬异变细胞白血球对癌症的辨别能力和分泌抗异变素的能力显著降低。所以认为胆固醇也具有一定的抗癌能力。还有报道指出卵磷脂能够使胆固醇阻留在血液中,使血液中,胆固醇量提高,有利于抗癌作用的发挥。

(四)脂质体的制法脂质体的制法常用的有下列几种方法:

1.注入法将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物其溶于有机溶剂中(一般多采用乙醚),然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50(并用磁力搅拌)的磷酸盐缓冲液(或含有水溶性药物)中,加完后,不断搅拌至乙醚除尽为止,即制得大多孔脂质体,其粒径较大,不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机二次,则所得的成品。大多为单室脂质体,少数为多质体,粒径绝大多数在2μm以下。

2.薄膜分散法()将磷脂,脂胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿(或其他有机溶剂中)然后将氯仿溶液在一玻璃瓶中旋转蒸发,在瓶内壁上形成一薄膜;将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中,加入烧瓶中不断搅拌,即得质体。

3.超声波分散法将水溶性药物溶于磷酸盐缓总督认加入磷脂,胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液,搅拌蒸发除去有机溶剂,残液以超声波处理,然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中,制成脂质体的混悬型注射剂。经超声波处理大多为单室脂质体,所以多室脂质体只要以超声波进一步处理亦能够得到相当均匀的单室脂质体。

4.冷冻干燥法脂质体亦可用冷冻干燥法制备,对遇热不稳定的药物尤为适宜。先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中,冷冻干燥制成冻干燥制剂,惟全部操作应在无条件菌条件下进行。

(五)脂质体的作用特点脂质体广泛用作抗癌药物载体,具有以下作用特点:

1.淋巴系统定向性抗癌药物包封于脂质体中,能使药物选择性地杀伤癌细胞或抑制癌细胞的繁殖,增加药物对淋巴的定向性,使抗癌药物对正常细胞和组织无损害或抑制作用,改变药物在组织中分布。因此,用脂质体为载体的抗癌药物新剂型能使药物的疗效提高,减少剂量,降低毒性,减轻变态和免疫反应。如甲氨蝶呤的脂质体给小鼠性静脉注射后,被巨噬细胞天噬速度快,不象游离药物3小时内即被肾排泄;6小时后在肝、脾、肾、肠、肺等组织中的浓度比游药物高20倍。Juliano等对放线菌素D、长春花碱、柔红霉素阿糖胞苷脂质体的的体内分布叶行了研究,发现雹成脂质体后组织内分布大大改变,组织对包封的药物部量大增加,如阿糖胞苷脂质体后16小时,包封药物在肝中的浓度比游离药物大68倍,放线菌素D或阿糖胞苷脂质体注射3小时后,各种组织中包封的药物为游离的2-20倍。包封的阿糖胞苷在3-16小时内消除很少,尤其在肝中。丝袭霉素C包封于脂质体中,静脉给药生,此超微粒载体能透入癌细胞内,然后逐渐释放药物,引起癌细胞裂解与死亡。抗癌药物采用质体为载体,作体内伯报导很多,其它尚有氟脲嘧啶、博莱霉素、门冬酰酶、8一氮杂鸟嘌呤、6一巯嘌呤等。这些化疗药物包封于脂质体中,给带瘤小鼠腹腔注射后,存活率和存活时间都有不同程度的增加。

2.脂质体中药物释放过程(如淋巴、肝、脾、肺等)包在脂质体内药物释放,有的是通过内吞作用(Endocytosis)被体内网状内皮系统的吞噬细胞作为外来异物所吞噬。有的是融合作用(Fusion),即脂质体的膜材与细胞膜构成物相似而融全进入细胞内。凡带电荷和液体中性的脂质体主要通过细胞内天作用进入溶酶体,然后裂解释放出药物。由于溶酶体的通透性有限,故分子的药物就不能释放到细胞的其它部位,而融合作用往往不受这种限制,因此脂质体的释放药物是具有选择性的。

3.使抗癌药物在靶区具有滞留性由于肿瘤细胞中含有比正常细胞较高的浓度的磷酸酶及酰酶、因此将抗癌药物包制成脂质体,不仅由于酶使药物容易释出,而且亦可促使药物中肿瘤细胞部位特异地蓄积。因此,如将包封于脂质体的抗癌药物直接注入瘤体,能使局部有效的药物浓度维持较长的时间,有利于杀来癌细胞。

4.脂质体在体内的生物运转静脉注射甲氨喋呤脂质体制剂,然后考察它的血药浓度及各脏器的分布浓度。结果显示与静注单纯的甲氨喋呤喋比较,脂质体制剂长时间高浓度地滞留于血液中,而尿中排泄却显著迟缓。并且经超声波处理后的脂质体比用薄膜分散法制成的脂全制剂维持更高的血药浓度。如以对照(静注甲氨喋呤水溶液)4小时的血药浓度为1,则薄膜分散法制剂的血药浓度为10,超声波处理的脂质体制剂为70。各脏器中的分布浓度差别更大,对组中,各脏器的分布浓度都很低,而脂质体制剂组中,脾和肝的分布浓度非常高,这种体内分布的奇特现象可能与脂质体所带电荷状态以及它与脏器细胞膜的相互作用形式相关。

5.延缓释药药物包封于脂质体后在体内延缓释放后,延长作用时间,如将白蛋白I、放线菌素D和5-氟尿嘧啶包封于经超声波处理的大脂质体中,注射于小白鼠睾丸中能延缓释药。

6.控制药物在组织内分布与在血液内的清除率。小分子等药物如氟脲嘧啶可以从载休扩散到血液中,大分子的如酶类类不易扩散的物主要运散到肝和脾,百放线菌素D、秋水仙碱则留在载体内并到达靶区。文献报导当柔红霉素分别与NAD和聚谷氨酸结合时,能大大增加这两种药物在脂质体中的滞留时间。通过改变脂质体的面积大小,表面电荷和组成成份,可以改变脂质体在给药倍位的消除速度以及进入靶区的速度。毫微型的脂质体经静脉注射后,在血液中可维持较长时间,并可直接到达肿瘤组织内,而同样的脂质体经肌肉注射后,则集中于淋巴结中。

7.对瘤细胞的亲合性国内文献报导利用显微放射自显影方法,研究H一油酸(“139”的主要成分)在艾氏腹水癌细胞的代谢定位。取接种艾氏腹水癌细胞7天后的小白鼠,将H一油酸以100mg/kg的剂量由小鼠尾静脉注入,1小时后的显微放射自显影表明,H一油酸可布有腹水癌细胞周围,可以看到大量的H一油酸的放射性铝颗粒定位在癌细胞膜上,并具有一定亲合力。当时间的纺锤体中,以上结果表明,油酸在艾氏腹水癌的代谢定位,尤其是在细胞核及分裂相细胞的纺锤体中分布,可能与油酸的抗癌作用密切相关。

8.其他用途除了抗癌药物外,其它如锑制剂亦有包成质体的,也疗效明显增加。据文献报导的将抗利什曼原虫病的锑剂Glucantine(Moglumineantimonate)包成脂质体,对利什曼原虫感染的田鼠进行疗效实验,在两组田鼠感染三天后。分别级药,10天或17天后观察达到扑灭原虫率99.8%所用的剂量,脂质体组为4mg/kg体重,而对照组(不包成脂质体)416mg/kg。因此包制成脂质体的锑剂的疗效比不包者高100倍左右,所以锑剂包制成质体对治疗细胞内寄后虫感染的疾病尤为适用。酸不稳定性抗生素和青霉素G或V的钾盐口服容易被胃酸破坏,如包制成质体,则可保护和改善不稳定性抗生的口服吸收效果。

三、毫微型胶襄(毫微型颗粒)

(一)毫微型胶襄或称毫微型颗粒(NanocapsulesNanoparticles)也是一种药物载体,其结构类似微型胶襄,而其粒径比微型胶襄小的多,分散在水中的成带乳光的分散体系,形似胶态离子的分子缔俣物。系利用天然高分子的物质的如明胶、白蛋白及纤维等制成的包封药物的微粒。直径约为10-100μm。毫微胶襄的制备工艺与制备微型胶襄所用的单凝聚法相似。

1.包封药物的加入,与制备微型胶襄不同,交物先配成溶液,在凝聚的细微颗粒(初生微粒)形成时加入,使吸收,使吸附于空襄中。毫微型胶襄的一般工艺过程如下。

2.包囊材料配制在明胶溶液(一浓度%-3%W/V)中加适量非离子表面活性剂(0.5%-3.0%W/V)移置硬质玻璃管中(32×120mm,壁厚2.5μm),溶液内置一磁力搅拌棒,加温至35℃。

(二)凝聚在不断搅拌下徐徐加入沉淀剂溶液(如20%W/V硫酸钠溶液或95%V/V乙醇)至溶液中出现强烈的散射光(通常用(散射)浊度计测定)并呈持久微弱的混浊。

(三)再分散加入量溶剂化剂(Resolvatingagent)如乙醇或异丙醇直至浑浊消失。同时哟烈的散射光逐渐减弱至原测定点。必要时可调节溶液PH值,移置组织捣碎机中进行强烈搅拌。

(四)固化一次加入固化剂(25%戊二醛水溶液)并继续强烈搅拌,固化操作结束时加亚硫酸钠或焦亚硫酸钠溶液适量,以除去过量的戊二醛,这样使明胶停止进一上固化,或凝聚。继续进行搅拌。

(五)透析亚硫酸钠或焦亚硫酸钠作用一定时间后,用塞璐芬纸袋透析除去硫酸钠等无无机盐,将溶液浸于干冰/丙酮浴中冷冻,然后进行冷冻干燥。如溶液中含有高浓度的乙醇,则必须先用水稀释,冷冻干燥初期不会引起解冻现象。乙醇右在干燥过程中除去。

(六)药物的加入药物一般在步骤1中加入,如系水溶液性药物或能被表面活性剂增溶的药物(水不溶性),可在步骤2或3中加入。

(七)纯化有时在化后,盐与低分子杂质可通过SephadexG55柱分离除去。用0.04%W/V三氯叔丁醇溶液或重蒸馏水作洗脱剂将毫微型胶襄与低分子杂质分开。例如:取1%明胶溶液10m1,加0.5%叶温一20溶液,加温至35℃,加沉淀剂(20%W/V硫酸钠)7m1,使溶液初显混浊,引时即为凝聚点。加异丙醇1.2ml,使混浊消失,强烈的散射光减弱。然后在35℃加入固化剂戊二醛溶液0.6ml,剧烈搅拌约放置20分钟后,固化过程将达结束时,加1.2%焦亚硫酸钠溶液5m1,过滤,沉淀透析除去无机盐,固体物冷冻干燥,得毫微型胶襄为白色粉末,粒径约为200μm。澳大利亚专利介绍了苯巴比妥毫型微胶襄的制法:取20%硫酸钠溶液,徐徐加入加于不断搅拌的5m12%明胶溶液中,俟微细颗粒形成(溶液凝聚变混浊)徐徐加入25ml苯巴比妥溶于1ml异丙醇的溶液,继续搅拌加25%戊二醛的水溶液0.4ml,搅匀后放置30分钟,用赛璐芬纸透析除去硫酸钠,冷冻干燥,得毫微型胶襄,直径200-400μm。制备毫微型胶镐有所用的原料除明胶外,其它大分子物质如白蛋白、玉米朊、人血清蛋白,牛血清蛋白、酷蛋白及纤维等均可用。吐温一20能促使毫微型胶襄与水接触时加快分散,并对药物有增溶作用。沉淀剂如硫酸钠、硫酸胺、低分子醇类等都可用作水溶性高分子物质如明胶等的沉淀剂。毫微型胶镐遥性电子显微镜下检视的毫微型胶襄的粒径,一般为50-500μm,大部分为200μm。与其它超微料相比,如白蛋白微球(Albunin,micospheres)为0.2-1.2μm,多室脂质体≤5μm,单室脂质体≤25μm。由于毫微型胶襄粒子极细,能很快分散于水中成透明的胶体分散体系,适宜配制注射剂,亦可供静脉注射。毫微型胶襄在贮存期间。比脂质全更为稳定。可以制成冻干粉保存,在应用前加注射用不振摇能恢复成原来的分散状态。由于本品符合注射用。因此必须无并不产生热原反应。明胶及其它原料的选择十分重要,应纯净并符合注射用,如明胶应不含热原及压物质明胶溶液应热压灭菌。但必须注意,长时期的加热,可引起分子降解。用明胶或白蛋白制成的毫微型胶襄,在体内能生物降价,故优于用其它高分子物质所制的毫微型胶襄。

在体内分布情况与其它粒径相同的胶体料子类似,对大鼠或小白鼠静脉注射后,很快被网状内皮系统所吞噬。多分布于脾脏和肝脏等。这种微粒亦易被癌细胞吞噬而增进药物的抗肿瘤作用。这种剂型对游离药物已产生抗药性的患者更为有用。

四、β-环糊精包含物

(一)β环糊精包含物(β-cyclodextrininclusionCompoujnd或称β环糊精胶襄)的原料是环糊精,是将淀粉用由士壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌,培养得到的碱性淀粉酶水解而得。常见的有α、β、γ三种环糊精,分别由6个、7个、8个葡萄糖分子构成(图45-1)。环糊精是目前较有希望的一种食品和药品的新型包含材料。

β环糊精最为常用,其孔隙径为0.6-1nm,与药物以适当处理后,可将药物包含于其环状结构中形成超微襄状包含物,供口服或注射,在体内以酶水解释放出药物,因其超微结构,呈分子状故分散效果较好,易于吸收,且因其剂型类似微型胶襄,释药缓慢,副反应低。

(二)药物的环糊精包含物,其特点:增加药物的溶解度;有的能增加药物的稳定性;使挥发性液体、固体或油状液体粉末化;降低药物的剌激性及毒副作用;掩盖苦味以及提高药物生物利用度。近年来常将发生药物制成的各种包含物。在药用上α、β环糊精较为常用,人增加药物浓解度来看,α环糊精料优,而包含务则β环糊精要优越得多。

(三)β环糊精包含物在药剂学上的应用β环糊精包含物在药剂学上在应用日趋广泛,总括在以下几个方面:

1.增加药物的溶解度难溶性药物苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等与β环糊精包含物;按饱和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油与水混合溶剂制成。消炎痛环糊精包含物(Indomethacin-CyclodextrininclusionComplexes)本品系用消炎痛(I)与β环糊精(Ⅱ)以1:0.46(Ⅰ:Ⅱ)配比制成。取β环糊精的水溶液在70℃加消炎痛的丙酮搅匀,溶液放冷即析出消炎痛环糊精包含物。配制成含甲基纤维素的混悬液,含本品1%,小鼠口服剂量25mg/kg,具有消炎镇痛作用。前列腺素环糊精包含物亦能增中主药的溶解度,利用引特性,可用以制成注射剂。如前列腺素E210μg与β环糊精138,加水至30ml在无操作下除菌过滤、分装制成含前列腺素E2100或200μg剂量的冷冻干燥的粉针剂。

2.增加药物的稳定性凡容易氧化的或水解的药物如维生素A、D、E、C等,如制成β环糊精包含物可防止其氧化或水解。例如维生素D3β环糊精包含物:活性维生素D3衍生物与环糊精作用后,所得的产品对热、光及氧有极大的稳定性。取1α羟基维生素D330mg溶于,1.2丙酮中,加含有0.43gβ环糊精的溶液24,事液大室温搅拌3小时,过滤,集取沉淀物,用乙醚洗,干燥,得产品172mg。经在60℃加温10小时加速试验,1α羟基维生素D3的含量优质100%,对照组(未用环糊精包含者)为0%。前列腺素及其衍生物与α或β环糊精形成的包含物,能增加药物的稳定性,特别对光与热可保持稳定,如PGE2与β环糊精制成的包含物,在106(±4℃)加30小时,可保持含量90.6%,而对照组则下降29.8%。维生素K3与β环糊精(1:1)形成包含物,在其中水溶液中分离的结晶,经分析证明,每1分的甲萘醌与3分子的环糊精结合,由于稳定性增加,其生物活性敢变化。辅酶Q10与β环糊精形成的包含物,能增强其稳定笥,在室温放置六个月可稳定不变。

3.液体药物粉末化液体药物如维生素D或E与β环糊精制成包含物后,可制成散,中剂或片剂等固体制剂。安妥明与β不糊精用饱合水溶液法制成粉末状包含物后,可制散剂或片剂。

4.防止挥发笥成分挥发挥发油或固体挥发性物质如三硝酸甘油、碘、冰扯等制成β环糊精包含物,除在贮藏期中防止挥发性挥散外,还有缓释作用。如将三硝基甘油的乙醇溶液与β环糊精制成1:1包含物,有仅增加了成品的稳定性,而且无爆炸性。易挥发性或分解成分,先制成环糊精包含物再用以配制栓剂可增加药物栓剂中的稳定性。例如取β环糊精10g分散于100ml水中,加醚制茴香油(Aetheroleum‘foeniculionil)1.3g溶在10g乙醇的溶液(60℃)搅拌放冷,得包含物10.58,按一般工艺将此包含物制成栓剂基稳定性直接加入栓剂者好。

5.减少剌激降低毒副作用,β环糊精常用作抗癌药物的超微型载体,剌激性强烈无法服用的合成抗癌药物包含于其环状结构中制成超微襄包合物后,供口服或注射,在体内经酶水解释放出药物。因其超微结构,呈分子状分散,故易于吸收,生物利用度高;其剂型类似微襄,释药缓慢,副作用低。如5氟脲嘧啶用β环糊精制成分子胶襄,经监床证明,消化道吸收较好,血中浓度维持时间长,剌激性小,基本上消除了食欲不振、恶心呕吐等副反应。日本某制药公司研制了从无花果中提取的抗癌药但有剌激性恶臭,无法下咽,包成β环糊精分子胶襄后,味道变的稍带甜味解决了服药困难的问题。

6.遮盖药物的臭味:大蒜油用环糊精包后,能掩盖基大蒜的臭味,取β环糊精400g加水2L,加入大蒜油100g,在PH2搅拌5小时,过滤,滤液真空干燥得含大蒜油的β环糊精包含物480g。

(四)环糊精包含物的制法环糊精包含物的制法常用的有下列二法:

1.饱合水溶液法先将环糊精(主分子)配制成饱合水溶液,加入客分子化合物(一般与主分子之比为1:1),混合30分以上,所成的包含物几乎定量地分离出来,但是有些不中溶解度大的客分子化合物,有一部分包含物仍溶解在溶液中,可加入一种有机溶剂,促使析出沉淀。水中不溶的固体客分子化合物,需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱俣水溶液中。

2.研磨法将环糊精与1-5倍量水研匀,加入客分子化合物(水难溶性的应先溶于少量有机溶剂中),充分研磨至成糊状物,低温干燥后,再用有机溶剂洗净后,干燥而得。

3.冷冻干燥法如制得的包含物溶于水而且在干燥时容易分解或变色者,可用冷冻干燥法,所得成品较为疏松,溶解好。其它微粒化制剂,如将氟脲啶制成环糊精包含物后制成干糖浆,口服后使药物易于吸收,增加药物的生物利用度。也有将呋喃氟脲嘧啶(Ft-207)徽晶化后,配以适当辅料配成冻胶,口服后吸收快,疗效高。

五、微球剂与磁性微球

(一)微球剂(microspheres)微球剂是一种适宜的高分子材料制成的凝胶微球,其中含有药物。策球的粒径很小,以常混悬于油中。例如5氟脲嘧啶于20%明胶中,含量为每含ml16.8mg,加注射用(如麻油),加热至50℃,将两相(即注射用油与5氟脲嘧啶明胶胶液)混匀,在70℃水浴中用超声波处理,使含药凝胶分散球用油中,凝胶微粒径为1-3mm,如用山梨醇半油酸酯级化蓖麻油的聚乙酰酯类作稳定剂,可增加微球的稳定性。抗癌药物制成微球剂后能改善在体内的吸收,分布,由于这种微球对癌细胞有的亲和力,故能浓集于癌细胞周围,特别对淋巴系统肯有指向性。上述氟脲嘧啶微球剂中的氟脲嘧啶是分布散在明胶凝的网状结构中,药物并非包裹成微襄状。另一份专利介绍用聚消乳酸Poly(DL-laeticacid)作襄材包制的微球剂,其结构类似微型胶襄。系将一种药物分散于聚消旋乳酸的甲苯溶液中,在搅拌下加入一种醇相分离剂,即析出微球剂。例:取聚消旋乳酸(粘滞度2.32)1g,溶于50ml甲苯中,另取甲硫酸哒嗪(thioridazine,安定药)0.5g分散于此溶液中,在不断搅拌下滴加异丙醇150ml即出微球剂,直径为25-50mm。

(二)磁性微球(magneticmicrospheres)在70年代初,Kramer报道了用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌呤(mercaptopurine)包成带磁性的微球,制成了一种新型的药物载体制剂,称为磁性微球。试用于治疗胃肠道肿瘤,服用这种制剂后,在体外适当部位用一适当强度磁铁吸引,将磁微球引导到体内特定的靶区,使达到需要的浓度。这种载化的特点:

1.减少用药剂量因为将药物随着载体被吸收在靶区周围,使靶很快达到构所需的浓度,在其它部位分布量的相应的减少,因此可降低用药剂量;

2.口服后药物极大部分在局部作用相对地减少了药物对人体正常组织的副作用,特别降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害。

3.加速产生药效,提高疗效有人在科学研究中将造影剂等制成磁性微球量的混悬液,给动物静脉注射。

制备磁性微球的原料及成品必需符合以下技术要求:

1.载体的骨架物质同在体内能代谢,代谢产应无毒辣,并在一定时间内排出体外。

2.微球中所含的不能生物降解的铁磁性粒粒子直径一般应在10-20μm之间,最大不超过100。(供注射用者的粒径应在1-3μm以下,其间保持一定相斥力,不聚集成堆,不堵塞血管。在毛细血管内能均匀分布并扩散到靶区,产生疗效)。

3.具有最大的生物相溶性(biocompatibility)和最小的抗原性(antigenicity)。

4.所含铁磁性物质,在定强度的体外磁场作用下,在大血管中不停留,而靶区毛细血管中停留。

5.具有运转足够量药物能力,而且有定的机械强度和生物降解速度。释药速度适宜,保证在停靶区骨释放出大量药物。W报道了两种制法如下:

(1)加热固化法:取人血清蛋白250mg,碘一牛血清蛋白0.02ml,盐酸阿霉素3mg2和超微铁矿粒子(Ferroso-Fe-rricoxide,10-20μm)72mg,加不制成混悬液,将比混悬液加至棉籽油60中在4℃用超声波(100W)匀化1分钟,然后将此匀化液逐渐滴加至100ml预热至110-165℃搅拌(160转/分)的棉籽油中,加热10分钟后冷至25℃,并不断搅拌,加60ml无不乙醚,离心(2000×g)15分钟后,倾出清液。这样反复洗4次后在4℃暗处空气干燥24小时,冻干于4℃贮存。

(2)加交联剂固化法:将上法经超声波处理的匀化液在搅拌下(1600转/分)滴加于25的棉籽油100ml中,搅拌10分钟后上法用乙洗除棉籽油,然后得新混悬在乙醚中(每40微球加乙醚100ml),加02M2,3丁二酮或01M甲醛的乙醚溶液为交联剂,混悬液迅速搅拌15或60分钟,立即加100ml乙醚洗除过量的交联剂离心(2000×g)10分钟,倾去清液,这样共洗4次,冻干,于4℃贮存。国内报道5-Fu磁性微球载体的设计,口服后在体外应用磁场,使其吸着在食道的癌变区,释放出5-Fu被癌组织吸收,用于治疗食管癌。这样可以用较小的剂量在靶区产生的较高的浓度,而身体的其它正常组织中药物浓度就相应降低,因此药物的毒副作用降低,并加速加强产生药效此外,强磁场也具有抑癌作用。5-Fu磁场微球的制法:将含1%司盘80的液体在蜡予热至60℃同时将5-Fu溶于碱性水溶液,加入明胶(B型,等电点PH4.7-5),还原铁粉,加热至60℃制成明胶液,保持在60℃,在搅拌下,将此明胶液缓缓加入液体石蜡中,继续搅拌5分钟乳化,抽滤将微球分离,用石油醚洗去微球表面的液体石蜡,干燥,以甲醛蒸气固化即得,收率88%。

六、琼脂聚糖小珠

用琼脂糖的交联物制成的小珠,称为琼脂聚糖小珠,亦用作抗癌药物载体,如与丝裂霉素C形成的络合物制成的注射剂,注入体内后,能延缓丝烈霉素C的释放时间。丝烈霉素C琼脂聚糖小珠100mg加入5ml水中,将溴化握(Cyanogenbromide)100mg分三次加入,每次间隔数分钟,加2M氢氧化钠调PH0.7反应30分钟后,迅速将琼脂聚糖小珠滤出,并用300ml0.1MnaOH-0.5MNaCL溶液吸滤洗涤,活化后的小珠再混悬于10mlM有20mg丝烈霉素C的上述溶剂中,使偶合反应进行24H,反应后再用上述溶剂洗,其后再用0.1M醋酸缓冲液与0.1M硼酸缓冲淮相间的洗除末络合的药物,冷冻干燥,并保存在4℃,每络合物含丝裂霉素C18g。含丝裂毒小鼠接种艾氏腹水癌的治疗指数(LD10/ED90)为游离丝裂霉素C的二倍,用这种剂型注入癌组织周围,不断地释放药物,使癌组织周围保持较高的抗部的药浓度,故这种剂型在治疗肿瘤上有定优越性。

磺胺甲基噻二唑琼脂珠在三角烧瓶中置琼脂粉1.5g,加水至20ml,放置使膨胀,混悬液在水浴上加热(90-95℃)使琼脂溶解,放冷至70℃,加磺胺甲基噻二唑2,搅拌使均匀混悬在溶液中,将药物混悬液迅速抽入塑料注射器中,滴注到有机溶剂的100ml量筒中,而量筒浸入于冰浴中冷却,当混悬液与冷的有机溶剂接触时,即固化形成小珠。琼脂聚糖亦称琼胶素,国内《海洋药物》杂志亦有报道。

七、前体药物制剂

前体药物制剂(pro-drugpreparations)是将一种具有药理生活性的母体药物,导入另一种载体基团(或与另一种作用相似的母体药物相结合)形成一种新的化合物,这种化合物在人体中以过生物转化(酶或其它生物机能的),释放出母体药物而呈显疗效,这些化合物大多成复盐(或络盐、酯类等)形成存在。近年来,在创造新药物制剂过程中发现,有一些确有良好疗效的药物,由于它们的理化性质不符合要求,(如溶解度太小,甚至在一般注射剂中根本不溶解,或即使溶解但达不到所需的浓度等)或稳定性和吸收必不够理想,或有剌激性,不愉快嗅味,或有严重的毒副作用,以致无法用于临床,甚至被淘汰。有时需要延长时间药物的作用时间,延缓耐药笥的产生的时间,或制成靶向性制剂等等。为了克服以上这些缺点或达到级释靶向或延缓耐药的目的,可通过制剂加工或对其化学结构进行适当的改造(这些结构改造工作大多也在制剂配制过程中进行),使母体药物的理化性及状其在机体内的运动过程(如吸收分布,代谢、排泄等)都有所改善。前体药物制剂的作用特点,综合有以下几个方面:

(一)产生协同作用,扩大临床应用范围;将两个母体药物,结合前体药物,给药后在抗体分解成原业的两个母体药物,由于合并应用所出现的协同作用,往往使疗效增强,临床应用范围也扩大了。如红霉素与卡那霉素的联合抗菌谱,抗微生物感染药物的银盐中磺类药物如SN、ST、SD、SM2、SPP、SPP、SIZ、SMD等。抗生素如青霉素类,先锋霉素I、粘菌素等,搞结核如PAS等均能电银盐,除了增吧这些药物本身的抗菌效率外,并有收敛作用。但银盐成本较贵且制剂受氧化后由于Ag2O的生成易变黑,故近年来国外用锌盐代替银盐,不仅本低廉,且效果更加。ATP金属络化物Mn2+ATP(M)=Mn、Ni、Cu、Zn、Th、Sr、Ca用作脑血管扩剂同时能增强脑细胞代谢作用。

(二)改善药物吸收,提高血药浓度药物疗效是作用部位上药物浓度的函数,而作用部位上的药物浓度直接与血液浓度有关,血液浓度又与药物吸收、分布、代谢、排泄等体内运转过程有密切关系。所以改善药的吸收,就能提高血药浓度,使达到有效的血药浓度,因此,作用的出现也更为迅速。如水纪酸胆碱(CholineSalicylate)或称速效阿司匹林,作用比阿司匹林强5倍,口服血药浓度高峰在10分钟内达到,而同样剂量的阿司匹林需120分钟;二者毒性相似,但水杨酸胆碱对胃无剌激性,不会引起胃出血等不良反应。

潘生丁磷酸腺苷酸是潘丁与嘌呤核苷酸生物结合成的分子化合物,在消化道中吸收好。增强了潘生丁的护冠作用,而且也加强了核苷酸对心肌作用。制法:取潘生丁8g,溶于甲一二烷混合溶剂中,加入5.84g酸腺苷酸的水溶液200ml。混合,生成1:1的潘生丁5’肌苷酸(C34H54N13O11P),m.p.161-174℃及潘生相5’乌苷酸(C35H53N12O12P),m.p.163-173℃(C34H54N12P)m.P.168-177℃。

(三)延长作用时间凡水溶性药物制成难溶性的前体药物后,使其在给药部位缓缓释放达到延长作用时间的目的。如氟奋乃静的盐酸盐用于口服或肌仙注射,药只能维持一天,如制成瘐酸脂或葵酸脂,再配制成油注射液,肌注后药效持续时间分别为2周和4周,阿糖胞苷缺乏脂溶性,不稳定,排泄快,需长期静注,如制成5棕榈酸脂或5-苯甲酸脂则其抗癌活性比母体药物更强,给药浓度稳定,药效持久。胰岛素右旋糖酐复合物,是一种胰岛素的药物前体具有缓释作用,系到右旋糖酐(平均分子量70,0000)1g溶于0.1MNaHCO3,在3℃CP10.4-10.6与BCN作用10分钟,反应液倾入丙酮中,分出沉淀物,再分散于0.1MNaHCO3中,在3℃与PH9时中入胰岛素40mg搅拌24小时,倾于丙酮中,用分子筛(Sephadex-D25)过滤,得胰岛素右旋糖酐复合物0.6g配成含胰岛5g/ml溶液用小鼠作降糖试验时证明具有持久的降糖作用。另一专利胰岛素右糖酐复合物的制法,系取胰岛素或其金属盐类与右旋糖酐的配比为0.005-0.05:1在PH45-95的缓冲液中,在0-25℃搅拌24小时,使作用成复盐,然后在作用液中加入丙酮以沉淀复盐。此水溶性的复盐效价比一般胰岛素制剂高。

(四)降低毒副作用将两种药物结合成前体药物,有时可降低药物单独作用时所产生的毒副作用。如氟灭酸是一种合成的非甾体镇痛抗炎药,常用其钠盐或铝盐,口服盐治疗关节炎、风湿痛等,但常引起轻度恶心、厌食和胃肠障碍。如与碱性胺基酸结合成氟灭酸精氯酸盐,能改善对消化道的副作用。氟灭酸与吡多辛(VB6)结合成盐,则前者的毒性大为降低,有些抗菌药物单独大剂量应用时易引起肾功能及神经等损害。制成复盐后,相对的减少了用量,就能避免临床出现的中毒症状。用阿霉素14辛酸酯(AdriamycinOctanoate)给药,发现改变了阿霉素在小鼠心脏中的分布,但其细胞毒性作用则与原相似。链霉素与甘草酸或硫酸软骨素结合成复盐称链霉毒素甘划盐酸(Streptomycinglycyrrhizinate)与链霉素硫酸软骨素盐(Streptomycincondroitiate)均能降低链霉素对第八对脑神经的毒性,作者曾采用离子交换法将流酸链霉素溶液通过阴离子交换树脂(#717),交换液中含链霉碱溶液中至PH6.5左右,用液压浓缩至一定浓度后,测定链霉素效价,分装青霉小瓶中,冷冻干燥,即得链霉素甘草酸盐(I)与硫酸软骨盐(II),用小白鼠作用急性毒性试验,尾静脉注射LD(I)为93/μ/g(II)为1152/μ/g而对照组(链霉素硫酸盐)为651.3μ/g。

(五)增加药物的溶解度药物的溶解度在药物代谢动力学,化学稳定笥以及药物处方设计等方面都是一具重要的因素,对药物在体内吸收的速度起着决定性作用的影响,这对难溶笥药物更为重要。为了加快药物的溶解速度,通常在制成某种制制剂时,采用加入助溶剂与增溶剂,或将药物微粉化,或制成固体分散物(加PEG6000等),或改变其结晶形态等措施,亦有采用将药物制成前体药物办法,就是在药物母体上导入亲水基团或制成某种复盐,以达到增加药物溶解度的目的。常见的例子,如将难溶性的地塞米松制成某种复盐,维生素B磷酸酯,维生素K制成亚硫酸氢盐加成物等前体药物,都能使药物的溶解性得以改善。茶碱(水中溶解度20℃时为1:1800)与环乙稀氯基磺酸作用制成络盐,在水中最高浓度主可达13.46%。阿司匹林赖氯酸盐系用阿司匹林与碱性氯基酸(克分子量比为1:1)相互制之。为白色粉末,可供配制注射液。阿司匹林在水中溶解度很低(0.3%),制成氯酸牙可大大提高其溶解度(740%)。使只能肠道药的阿司匹林有了新的给药途径(可制成注射用阿司匹林)且具有更为强烈的镇痛解热作用。本品可代替麻醉性的镇痛药品(如度冷丁等)本品可供肌注或静滴。适应症:用于关节痛、癌肿痛、血管痛(动脉炎、静脉炎)、胆绞痛、肾绞痛、慢性胰腺炎、带状疱疹等,其他如外科和各种疼痛,小手术前予先给药,均有一定止痛效果。注射用冻干粉的处方:

乙酸水杨酸赖氯酸盐0.89g(相当于0.5g乙酰水杨酸)

甘氯酸0.1g

分装于小瓶中(使用时用5注射用水溶解的PH为5.5±0.5)。乙酰水杨酸赖氯酸盐的结构式如下:

从小鼠粪便中红血球计数证明,乙酰水杨酸赖氨酸盐为正常计数的2倍,而纯阿司匹林则为7.5倍(二者口服剂量均为350mg/kg体重)。肌注乙酰水杨酸赖氨酸盐(100-200ml)在粪便中亦末增中红血不数人与小鼠口服(剂量200-400mg/kg体重)后的吸收量乙酰水杨酸赖氨酸盐比纯阿司匹林大3倍。以上列实验证明乙酰水杨酸赖氨酸不仅容易吸收而且口服后对胃肠道无剌激。

(六)增加药物的稳定性有些药物口服后,由于药物经消化道,肝脏或进入血液中,到胃肠道PH的影响,消化道微生物的作用以及消化道肝脏和血液中酶类的作用,使转移到作用部位的母体药物量不足,或在消化道吸收不良,因此不能达到预期的疗效。有些药物由于本身理化性质的关系,在制备贮藏过程中容易分解变质,以致丧失活性。欲增加药物的稳定性,采取制成前体药物的方法,亦是近代制剂学上常用的方法。

(七)改变药物的剌激笥与不快嗅味有些供口服的药物,由于带有不快嗅味或对粘膜剌激性病人吞咽困难,亦可用制成前体药物方法加以克服,如氯霉素制成棕榈酸酯后,变成无味氯霉素可供配制儿童服用的口服制剂,口服后在消化道内易被水解,生成氯霉,然后吸收至血液中,显疗效。氯霉素制成1半琥珀酸酯钠盐,可改善注射时的剌激性。常用的催眠及抗琼药水合氯醛(用作长时间用安眠药,约6-8小时)对胃肠道粘道膜有剌激性,而且可以配制适当的固体剂型如栓剂等。

(八)可制成靶向性制剂某些抗癌药物制成前体药物,给药物后能使抗癌药物向靶细胞定位,其原理:因癌细胞比正常细胞含浓度较高的磷酸酯酶,如将抗癌药结构中的羟基磷酰化,则可促使抗癌药物在癌细胞部位特异地蓄积,如已烯雌酚与二醇的羟基经磷酰化制成已烯酚双磷酸酯比正常组织高约4倍,使前体药物更易水解释放母体药物而显效,而且抗癌药磷酰化后,不仅增加水溶性,而且保护羟基避免氧化,使疗效提高。

第四十六章 灭菌法

一、概述

灭菌法是指杀死或除去所有微生物的方法,是灭菌药剂生产的主要过程,对于注射剂尤为重要。微生物包括细菌、真菌、病毒等,凡有生命的地方都有微生物存在,微生物繁殖很快。细菌的芽胞具有较强的的抗热力,不易杀死,因此灭菌效果,应以杀死芽胞为标准。在药剂中选择灭菌方法,与微生物学上的要求不尽相同,不但要达到灭菌的目的,而且要保证药物的稳定性。

二、F与Fo值在灭菌中的意义与作用

近年来对灭菌过程无菌检验中存在的问题引起人们的注意。一方面灭菌温度多系测量灭菌器内的温度不是灭菌物体内的温度,同时无菌检验方法也在局限性。在检品存在微量的微生物时,往往难以用现行的无菌检验法检出。因此,人们对认识到对灭菌方法的可靠性进行验证是很必要的。F(或F)值可作用验证灭菌可靠性的参数。

(一)微生物致死间曲线与D值 人们对微生物死亡的动力学研究表明,其死亡速度属一级过程,在一定温度下符合下述方程(1-1式):

式中N。为原始微生物数,Nt为残存的微生物t时残存的微生物。残存数的对数时间作图,得一条直线,直线的斜率=K/2.303,K为速度常数,单位为时间。为了方便起见,引用D,并定义D为一定温度下杀死被灭菌物品中微生物娄99%所需时间,上式可写成根据D的定义,则

因此,D也可定义为降低微生物一个十位数()或一个对数值(如log100降低到log10)所需的时间,如图46-1所示。D值因微生物的种类、环境、灭菌温度不同而各异(表46-1)。

(二)Z值一旦在不同温度下对特定的微生物的在特定介质或环境中求得D值后,就可用logD值对温度作图,在一定温度范围内,logD与T呈直线关系,直线的斜率=logD2-logD1/T2-T1

由于此斜率为负值,为避免引入负数,而提出Z值的概念,Z=T-T1/logD2-logD1,故定义Z值为降低一个logD值需的温度数,如图46-2的单位为度,也可以认为Z值是降低微生物数90%所需要的温度数。表46-2是一些药物溶液的Z值

logNt与t的关系图

图46-1 logNt与t的关系图

logD与T关系图

图46-2 logD与T关系图

表46-1 不同灭菌法不同微生物的D值

灭菌方法 微生物 温度 介质或样品 D值(min)
蒸气灭菌 嗜热脂肪芽孢杆菌 105 5%葡萄糖水溶液 87.8
蒸气灭菌 嗜热脂肪芽孢杆菌 121 5%葡萄糖水溶液 2.4
蒸气灭菌 嗜热脂肪芽孢杆菌 121 注射用水 3.0
蒸气灭菌 产芽胞梭状芽孢杆菌 105 5%葡萄糖水溶液 1.3
干热灭菌 枯草芽胞杆菌 135 16.6
红外线灭菌 枯草芽胞杆菌 160 玻璃板 18秒

表46-2 不同溶液以嗜热脂肪芽孢村菌测定Z值

溶液 Z值℃
5%葡萄糖水溶液 10.3
注射用水 8.4
5%葡萄糖乳酸盐林格氏溶液 11.3
PH7磷酸缓冲液 7.6

(三)F值与Fo值

1.F值F值的数学表达或可表示如下:

logD与T关系图

△t是测量被灭菌物温度的时间间隔,一般为0.5-1.0或更小,T是每个△t测量被灭菌的温度,To是参比温度(reference temperature)。

按此表达式,F为在一定温度(T),给Z值所产生的灭菌效力与参比温度(To)给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(equivalent time)以分为单位。例如干热灭菌的参比温度用170,消毁大肠杆菌内毒素(endotoxin of E.Coli)的Z值为54℃,则采用250℃干热灭菌消毁上述内毒素的F值为750℃分。

根据式(1-1),logD与T关系图若Nt确定为灭菌效果。同时D=2.303/K,故也可将在一定温度(T)下杀死容器中全部微手物所需的时间称为F值,它等于D值与微生物数降低值的乘积,F值的意义就更明确了。

F=DT×(log100-log10-6

2.Fo值为一定灭菌温度(T)Z值为121℃,并假设特别耐湿热的微生物指示剂(嗜热脂肪芽胞杆菌)的Z值为10℃,则

logD与T关系图

显然,Fo值为一定灭菌温度(T)Z值为10 ℃所产生的灭菌效果力相同时所相当的时间(分)。也就是说Fo是将各种灭菌温度使微生物的致死力转换为灭菌物品完全暴露于121℃使微生物致死效力。

灭菌过程中,只需记录被来菌物的温度与时间,就可算出Fo,假设如下数据,△t取0.5分。

时间(min) 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
温度(℃) 100 102 104 106 108 110 115 114 115

并假设4.0min以后,维持115℃30min不变,则

logD与T关系图

Fo还可以看作P(2)值与微生物的对数降低值的乘积。

Fo=D121×(logNo-logNt)

同样,Nt为灭菌后希望达到微生物残存数,一般取10-6如将含有200个嗜热脂肪芽胞杆菌的5%葡萄糖水溶液以121℃热压灭菌时杀死容器中全部微生物所需要的时间。

Fo值的计算对于验证灭菌效果极为有用,当产品以121℃湿热灭菌时,灭菌器内的温度虽能迅速升到121℃,而被菌物品内部则不然,通过由于包装材料性能及其他因素影响而使。升温度各异,而Fo将随着产品温度(T)变化而呈指数的变化。故温度即使很小的差别(如0.1-1),将对Fo值产生显著的影响。同时要求测定灭菌物品内的实际温度,故用Fo来监测难灭菌效果肯有重要的意义。由于Fo是将不同灭菌温度折算到相当于121℃湿热灭菌时的效力,故Fo值可作为灭菌过程的比较参数。

为了使Fo测定准确,先应选择灵敏度高,重现性好,精密度为0.1的热电偶,并对热电偶进行校验。灭菌时应将热电偶的探针置于被测物的内部,经灭菌器通向柜外的湿度记录仪,有些灭菌记录仪(digistrip recolder)附有Fo计算器,在灭菌过程中和灭菌后,自动显示Fo值。

另外,还应考虑一些其他因素对Fo值的影响,有人对溶液粘度,容器充填量及容器在灭菌器内的数量与排布进行了研究。结果发现对Fo均有影响,而以后者影响最大。故要注意灭菌器内各层、四角、中间位置热分布是否均匀,并进行实际测定,作出合理排布,以便测得Fo值更可靠。

为了确保灭菌效果,还应注意两个问题,根据Fo=D121×(logNo-logNt),若N越大,即被灭菌物中微生物越多,则灭菌时间越长,故生产过程中应尽量减少微生物的污染,应采取各种措施使每个容器的含菌数控制在10以下(即(log10≤1)。其次计算Fo时,应适当考虑增加安全因素,一般增加5%,如规定Fo为8分,则实际操作应控制Fo12分为好。

三、物理灭菌法

(一)干热灭菌法一般认为繁殖型细胞在100℃以上干热1小时即被杀死。耐热性细菌芽胞在120℃以下长是时间加热也不死亡,介140℃前后则杀菌效率急剧增长。所以,关于干热灭菌条件,有的药典规定为180℃1小时以上,有的药典规定为160-170℃2-4小时,此仅是大至的标准而已,必须通过实验,在保证灭菌完全同时对来菌物品无损害的前提下,制订该物品的干热来菌条件。时间必须由灭菌物品全部达到特定温度的计算。此法适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气透的油脂类和耐高温的粉末化学药品等。热原经250℃30分钟,或200℃以上高温至少45分钟,可遭破坏。消毁大肠杆菌内毒素,250℃时F值为750分,210℃时F值为1950分。本法缺点是穿透力弱,温度不易均匀,而且由于灭菌温度过高,不适用橡胶、塑料及大部分药品。

(二)湿热灭菌法湿热灭菌法,由于蒸气比热大,穿透力强,容易使蛋白变性,同时还有作用可靠,操作简便等优点,所以是制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法,本法包括热压灭菌法,流通蒸气灭菌法和低温间歇灭菌等方法。根据药品性质进行选用。

1.热压灭菌法 本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。应用大于常压的水蒸气如1kg/cm2热压蒸气以15-20分钟,能杀灭所有细菌增殖体和芽胞。热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下115.5℃1.7气压(表压力0.71kg/cm2)30分钟;121.5℃2.0气压(表压力11kg/cm2)20分钟;126.5℃2.4气压(表压力1.41kg/cm2)15分钟。湿热灭菌一般要求Fo=1-12分。

热压灭菌用的灭菌器种类很多,但其基本结构大同不异。热压灭菌器密闭耐压,有排气口安全阀,压力表和温度计等部件。有的通蒸气加热,有的用煤气、电热或木炭等加热。常用的有手提式热压灭茵器等。

卧式热压灭菌柜,是一种大型灭菌器,全部用坚固的合金制成,带有夹套的灭菌柜内备有带轨道的格车,分为若干格。灭菌柜顶部装有压力表两只,一只指示蒸气夹套内的压力,另一只指示柜内室的压力。两压力表的中间为温度表,灭菌柜底部装有排气口,在排气管上装有温度探头,以导线与温度相联。国内现已经生产一种有冷却水喷淋装置,灭菌温度与时间采用程序控制的新型热压灭菌器。

热压灭菌器使用时应注意的问题:

(1)灭菌器的构造、被来菌物体积、数量、排布均对灭菌的湿度有一定影响,故应先进行灭菌条件实验,确保灭菌效果。

(2)必须将灭菌器内的空气排出。如果灭菌器内的空气存在,则压力表上所表示的压力是器内蒸气和空气二者的总压而非单纯的蒸气压力。结果压力虽然到达预定的水平,但温度达不到。若表指示一致。则有可能空气没有排尽,也可能压力表失灵,也可能不是饱和蒸气,应找出原因,加以解决。由于水蒸气被空气稀释,妨碍了水蒸气与灭菌物品的充分接触,而降低了水蒸气的灭菌效果。附有真空装置的热压灭菌器,在通入蒸气前将顺内空气抽出,可加快预热过程,缩短灭菌时间。减压还可有效地将多孔性物质中空气驱除,有利于水蒸气的穿透,同时灭菌器内温度均匀。

(3)灭菌时间必须由全部药液温度直正达到所要求的温度时算起,在开始升温时,要求一定的预热时间,例如250-500ml输液瓶,预热时间为15-30分钟。一般灭菌器上,均装有压力表和温度计,但通常是测定灭菌器内的温度,百不是被灭菌物内的温度,因此最限能设计直接测定被灭菌物内温度的装置。同时为了确保灭菌温度,在生产上常使用温度批示剂例如利用某些熔点正好是灭菌所需温度的化学药品作指示,以判断灭菌湿度是否达到。方法是将少量的药物封装于安瓿内,与灭菌物一起放入灭菌器的上下部位灭菌,灭菌后观察药品是否熔化。常用化学药品指示剂有升华硫(115℃)、安替匹林(110-120℃)、碘仿(115℃)、氯基比林(107-109℃)、苯甲酸(121℃)等,并可加着色剂如亚甲蓝、甲紫等以便于观察。但此类指示剂并洋能表明保持该湿度的确切时间。将耐热的芽胞封装于安瓿内浸透于干纸条中,制成生物性指示剂,广泛地地试验灭菌设备及方法。但用于药剂的常规生产中,应使用非致病性、有抵抗力、不产生热原的菌种,如B.Stearothermophilus此外,国内现已采用灭菌温度和时间自动控制记录的装置。

(4)灭菌完毕后,停止加热,一般必须使压力表所指示的压力逐渐下降到零,才能放出锅内蒸气,使锅内压力与大气压相等后,稍稍打开灭菌锅待10-15分钟,再全部打开。这样可避免内外压力差太大而使物品冲出锅外和使玻璃瓶炸裂。这点必须注意,以免发生工伤事故。为了缩短灭菌周期,也有对灭菌器内盛有溶液的容器喷雾水冷却,以加速冷却。实验表明对于经过0.70热压灭菌的200个/升的瓶子,用水温度18℃雾滴大小为80进行喷雾时,冷却效果最大,过冷粗的喷雾将引起瓶子的爆破,或用逐渐降温的喷雾水冷却。对于灭菌后要求干燥但又不易破损的物料,灭菌后立即放出灭菌器内的蒸气,以利干燥。

2.流通蒸气灭菌和煮沸灭菌法 流通蒸气灭菌是不密闭的容器内,用蒸气灭菌。压力与大气压相等。即100℃的蒸气灭菌。目前我国药厂生产注射剂,特别是1-2的注射剂及不耐高热的品种,可考虑采用这种灭菌法。煮沸灭菌法就是把安瓿或其他物品放入水中煮沸灭菌。流通气灭菌与煮沸灭菌,一般是100℃30分钟或60分钟。此法不能保证杀灭所有的芽胞,例如破伤风等厌气性菌的芽胞,故制备过程中要尽可能避免污染,这点必须充分注意。

3.低温间歇灭菌法 此法是将待灭菌的制剂或药品,用60-80℃加热1小时,将其中的细菌繁殖体杀死,然后在室温或孵卵箱中放置24小时,让其中的芽胞发育成为繁殖体,再二次加热将其消灭为止。加热和放置需连续操作三次以上,至全部芽胞消灭为止。此法适用于必须用热法灭菌但又不耐较高温度的制剂或药品。本法的缺点,不仅需要时间长,并且消灭芽胞的效果常不够完全,应用本法灭菌的制剂或药品,除本身具有抑制力者外,须加适量抑菌剂,以增加灭菌效力

4.影响湿热灭菌的因素

(1)微生物的种类和数量:各细菌对热的抵抗力相差很大,处于不同发育阶段,所需灭菌的湿度与时间也不相同,繁殖期的微生物对高温比衰老时期的抵抗力小得多。前面已经指出,每个容器的细菌数,控制在10个以内为宜。最初菌数愈少,达到灭菌时间愈短。同时,最初菌数增多也增加了耐热个体出现的几率。即使细菌全部杀灭,而注射液中细菌体过多,亦会引起临床上的不良反应,所以整个性产过过程应尽可能避免微生物污染,尽可能缩短生产过程,并力求在灌封后立即菌。

(2)注射液的性质:注射液若含有营养物质,如糖类,蛋白质等,对微生物可能有一种保护作用,能增强其抗热性。此外,药液pH对细菌的活性也有影响。一般微生物在中性液中耐热性最大,在碱性溶液中次之;酸性不利于微生物的发育。所以,一般在生物碱盐类的注射液,因ph 较低,用流通蒸气灭菌即可。加有适当抑菌剂时,药液经100℃30分钟加热,可杀死抵力强芽胞。有些药典采用此种灭菌方法所用的抑菌剂为甲酚(0.1-0.3%)、氯甲酚(0.05%-0.1%)、苯酚(0.1%-0.5%)、三氯叔丁醇(0.2%-0.5%)、硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.001%-0.002%)。

(3)药物的稳定性:

温度增高,化学反应速度增加:时间愈长,起反应的物质愈多。因此,不能只看到灭菌杀死细菌的一面,也要看到保证药物有效性的一面。为此在能达到灭菌的前提下,可适当降低湿度或缩短时间。实践证明在力求避免微生物污染和严格质量控制的条件下,维生素C注射液用流通蒸气15分钟灭菌,氯化钠注射注用115℃30分钟是可行的。

(三)紫外线灭菌法一般用于灭菌的紫外线波长是200-300nm,灭菌力最强的是波长为254nm4的紫外线。紫外线进行直线传播,其强度与距离平方成比例地减弱,并可被不同的表面反射。其穿透作用微弱,但较易穿透清洁空气及纯净的水,其中悬浮物或水中盐类增多时,则穿透程度显著下降。所以紫外线广泛作空气灭菌和表面灭菌之用。一般在6-15m3的空间可装置30瓦(或36-48)紫外线灯一只,灯距离地面以2.5m到3m为宜。湿度过大可降低灭菌效果,相对湿度以45%-60%比较适宜。湿度宜于10-55℃范围。紫外线灯管秘须保证无尘油垢,否则辐射强度将大力为降低。普通玻璃可吸收紫外线。因此安瓿中药物不能用此法灭菌。

紫外线的杀菌效率,还取决于微生物的敏感性。如于一平面上辐射强度为通常应用的最小强度2mw/cm2(30瓦紫外线灯于距1米处强度为85mw/cm2)时杀死枯草杆菌芽胞需1100秒,而对溶血性链球菌,则仅需275秒。可粗略认为在紫外线灯下直接暴露,一般繁殖型微生物约3-5分钟,芽胞约10分钟即可死亡。唯紫外线对酵母特别是霉菌杀菌力较弱。紫外线对人体如照射过久,能产生结合膜炎及皮肤烧灼等现象。一般均在操作前启紫外线灯约半小时至一小时,然后进行操作。各种规格的紫外线灯,皆规定了有效使用时即,一般为3,000小时。故每次使用应登记开启时间,并定期进行来菌效果的检查,也可用具有对254nm灵敏的照度计,来测定其辐射强度。

(四)过滤除菌法过滤除菌法,是使药物溶液通过无菌的特定滤器,除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。适于很不耐热的药液的灭菌。供来菌用的滤器。要球能有效地从溶液中除净微生物,溶液顺畅地由滤器通过,滤液中不落入任何所不需要的物质,滤器容易清洗,操作简便。

繁殖型细菌很少有小于1μm者,芽胞大小为0.5μm或更小些,所以,对于以过筛作用滤过的滤器,例如纤维素酯膜滤器。其孔径大秘须小到足以阻止细胞和芽进入滤孔之内,大约为0.2μm。靠阻留于孔道之内或静电作用的滤器,孔径可稍大于所要滤除的颗粒,但如压力过大或波动,颗粒有被挤过的可能。滤孔径要进行检查,最常用测定孔径的方法,是用大小为0.7μm左右的灵菌(Bprodigiosus)混悬液滤过,滤液通过培养试验,观察有无灵菌滤过。

近年来广泛采用微孔薄膜作灭菌滤器,膜滤器的性能详见注射剂一章滤器的种类与选择项下,作灭菌过滤一般选用孔径0.22μm的滤膜。G6号垂熔玻璃漏斗,其滤孔直径在2μm以下,可以除去细菌,对药物不吸附,也不影响药液的pH,常灭菌滤器。此外孔径0.8-1.8μm的石棉板滤器孔径1.5-1.7μm的白陶土滤柱,也可作滤过细菌用,但由于它们存在一些缺点,所以实际使用不多。

(五)辐射灭菌法辐射灭菌是应用γ射线杀菌的方法。γ射线通常可由放射性同位素如Co60产生。辐射灭菌的特点是可不升高的产品的温度,特点用于某些不耐热的灭菌,穿透性强,γ射线适用于较厚样品的灭菌,现已成功地应用于某些物质如维生素类、抗菌素、激素、肝素、羊肠线、医疗器械等物质的灭菌。包装的产品也可灭菌而大大减少了污染的机会。灭菌剂量一般用2.5兆拉得(Megarad),此法,已为《英国药典》(1969)日本药典Ⅸ所收载。

辐射灭菌,设备费用高,某些药品经辐射灭菌后,有可能效力降低,产生毒性物质或发热性物质,且溶液不如固体稳定,同时要注意全防护问题。

(六)微波灭菌法、高速风灭菌法 通常所谓微波,是指频率在300兆赫到300千兆赫之间的电磁波。水可强烈地吸收微波,使极性分子转动,由于分子间的摩擦而生热。热是在被加热的物质内产生的,所以加热很均匀,并且升温迅速。同时,由于微波可穿透介质较深,所以在一般情况下,可以作到表里一致地均匀加热。微波所以用于水性注射的灭菌,主要是由于其产生热效应的缘故。

微波灭菌法含菌量高达350万个大肠杆菌的生理盐水混悬液,密封在1-2ml的安瓿中,经3-5千瓦功率,2450兆赫的微波作用15秒钟以上,安瓿温度接近110℃左右时,可将细胞细菌全部杀灭。金黄色葡萄球菌与此结果近似,枯草杆菌芽胞,含量为6万-8万个时,液温必须达到140℃,保持20秒钟以上。才能彻底杀灭,含2,000-3,000个青菌胞子的生理盐水混悬液,在3-4千瓦微波功率作用下,液温达到120℃以上,经20-25秒钟,即彻底杀灭。经过微波灭菌后的安痛定、维生素、维生素C、速尿、庆大霉素、卡那霉素注射液。除维生素C的溶液色泽有部分变黄外,其他五种的色泽、pH和主要成份含量都无明显变化。宇野等还比较了微波灭菌与高蒸气灭菌对17种化学药物稳定的影响,认为对高压蒸气灭菌稳定的药物,使用微波灭菌时无变化,而对高压蒸气灭菌不稳定的药物如维生素C,阿司匹林等用微波灭菌,则比较稳定,其分解程度降低。此法由于存在破损率高,灭菌不完全及劳动保护等问题,还有待进一步研究。

高速风灭菌法,应用的风速为30-80m/秒,风温度高为190℃,由于降低了安瓿周围的滞流层的厚度,使安瓿内液体迅速升温。2ml的安瓿注射液应用此法,能于3分外的短时间内升高至140℃,对于耐热性高的嗜热脂肪芽胞杆菌,液温度达到130℃以上,就呈现显著灭菌效果。与热压蒸气灭菌法比较,不但具不同等以上的灭菌效果,并使注射液变质较少。因此,作者认为高速热风菌法,对于小容量安瓿注射液的灭菌极为不利。

此外还有超音波灭菌法,仅用于疫苗制品。

四、化学灭菌法

本法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀死,同时不应损害制品的质量,常用的方法有:

(一)气体灭菌法制药工业上用于菌的气体,多用环氧乙烷。环氧乙烷的分子式为:

,沸点为10.9℃,室温下气,在水中溶解度很大,1ml水中可溶195ml(20℃,760mmHg),易穿透塑料,纸板及固体粉末,暴露于空气中环氧乙烷就可从这些物质消散,环氧乙烷对大多数固体呈惰性。环氧乙烷的杀菌作用,由于其为烷化剂的性质,使菌体蛋白的-COOH,-NH2,-SH,-OH,的H,被-CH2-CH2-OH所换。可用以灭菌塑料容器,对热敏感的固体药物,纸或塑料包装的药物,橡胶制品、注射筒,注射针头,衣着敷料及器械等。但是,一些塑料、皮革及橡胶与环氧乙烷有强亲和力,故需长达12-24小时通空气驱除。我国曾用环氧乙烷对苄霉素普鲁卡因进行灭菌,效果良好。

环氧乙烷具可燃性,当与空气混合,空气含量达3.0%(v/v)时即可爆炸。故应用时需用惰性气体二氧化碳或氟利昂稀释。环氧乙烷的吸入毒性较大与氨相近,无氨样的剌激嗅味,损害皮肤及眼粘膜,可产生水泡或结膜炎,故应用时要注意。

用环氧乙烷来菌的程序,大致为将灭菌物品置于灭菌器内后,减压排除空气,预热,环氧乙烷采用混合气,一般用环氧乙烷12%氟利昂88%或用环氧乙烷10%二氧化碳90%,在减下输入混合气,保持一定浓度、湿度、及温度,以过一定时间后,抽真空排除环氧乙烷,然后送入无菌空气完全排除环氧乙烷的浓度为850-900mg/L(3小时、45℃)45mg/L(5小时,45℃),相对湿度以40%-60%为宜湿度为22-55℃。

在药剂工作中,也常利用一些化学药剂的蒸气熏蒸,进行操作室内的灭菌。甲醛溶液加热熏蒸,每立方米空间用40%甲醛溶液30m1室内相对湿度宜高,以增进甲醛气体灭菌效果。甲醛对粘膜有强性激性,灭菌后剩余的甲醛气体可排除或通入氨予以吸收。亦有采用丙二醇作室内空气灭菌者,丙二醇具有不挥发性和无引火性等特点,灭菌用量为1ml/m3,将丙二醇置蒸发器中加热,使蒸气弥漫全室。也有用乳酸蒸气灭菌者用量为2ml/m3,杀菌力虽不及甲醛,但对人无害,此外,还有使用三甘醇(Triethyeneglyool HO-(CH2)2-O-(Ch2)2-O-(Ch2)2-OH)的,三甘醇是无色粘稠液体,沸点285℃,溶于水使用方法与丙二醇同,也有报导,过酣酸用于车间的室内菌,效力比相同浓度的甲醛大两倍半,对粘膜,眼部无剌激性,对木制品、金属制品、医疗器械均无影响。

(二)应用化学杀菌剂在制剂工业上应用化学杀菌剂,其目的在于减少微生物的数目,以控制无菌状况至一定水平。化学杀菌剂并不能杀死芽胞,仅对繁殖体有效。化学杀菌剂的效果,依赖于微生物的种类及数目,物体表面光滑或多孔与否,以及化学杀菌剂的性质。常用的有0.1%-0.2%新洁而来溶液,2%左右的酚或煤酚皂溶液75%酒精等。由于化学杀菌剂常施用于物体表面,也要注意其浓度不要过高,以防其化学腐蚀作用。

五、无菌操作法

无菌操作法在技术上并非灭菌操作,因其与灭菌操作有密切联系,而于本节内讨论。

无菌操作法,是整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。某些药品加热灭菌后发生变质、变色或降低含量者可采用无菌操作法制备。此种无菌操作,不仅用于注射剂而且对其它的如滴眼剂、海棉剂等用于粘膜和创伤的制剂也均适用。无菌操作室或无菌操作所用的一切用具、材料以及环境,均须应用面所述灭菌法灭菌,操作须在无菌操作室或无操作柜内进行。

(一)无菌操作的空气灭菌可应用上节《气体灭菌法》中所述的甲醛、丙二醇、乳酸、三甘醇等。其具体用法不再赘述。药厂大型无菌操作,常用甲醛溶液加热熏蒸进行空气灭菌。将甲醛溶液放入瓶内,逐渐被吸收蒸气夹层加热锅中,甲醛溶液被加热,甲醛蒸气经气出口送入总进风道,由鼓风机吹入无菌操作室,连续3小时后,一般即可将鼓风机关闭。室温应保持25℃以上,以免室温过低甲醛蒸氯了聚合而附着于冷表面,湿度应保持60%以上,密闭熏蒸12-24小时以后,再将25%氨水加热(每m3用8-10ml),从总风道送入氨气约15分钟,以吸收甲醛蒸气,然后开启总出口排风,并通入经处理过的无菌空气直到室内无臭气为止。

除用上述方法定期进行较彻底的灭菌外,还要对室内的空间、用具(桌椅等)、地面、墙壁等,用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2%新洁而或75%酒精喷洒或擦试。其它用具尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。每天工作前开启外线一小时,中午休息时间也要开1/2-1小时。

(二)无菌操作 操作人员进入操作之前要洗澡并换上已经灭菌的工作服和清洁的鞋子,不使头发、内衣等露出来,以免造成污染机会。安瓿要150-180℃2-3小时干热灭菌。橡皮塞要以121℃1小时热压灭菌。有关器具、机器都要经过灭菌。用无菌操作法制备的注射剂,大多要加入抑制。

小量无菌制剂的制备,也可在无菌操作柜中进行。无菌操作柜分小型无菌操作与联合无菌无操作两种小型无菌操作柜又称单人无菌柜。式样有单面式与双面式两种。操作柜的架子用木制,四周配以玻璃,前面操作下装木板,挖二圆孔,孔内密接橡皮手套或袖套。药品及用具等,由侧门送入柜内后关闭。操作时可完全与外界空气隔绝。柜内空气的灭菌,可在柜中央上方装一小型紫外线灯,使用前1小时启灯灭菌,或用药液(如3%酚溶液)喷雾灭菌。联合无菌操作柜是由几个小型操作柜联合制成,以使原料的精制,传递分装及成品暂时存放等工作全部在柜内进行。近年来,采用层流洁净工作台作无菌操作,使用方便,效果可靠。

六、无菌检查法

药剂或药品经灭菌或无菌操作法处理后,需经无菌检验证实已无微生物生存,方能作用。

法定的无菌检查法,包括有试管接种法和薄膜过滤法,其具体操作方法以及在一些特殊情况下的变动,可详见《中国药典》附录中的无菌检查法。薄膜过滤用于无菌检查的突出优点,在于可滤过较大量的样品可滤除抑菌性物质,滤过后的薄膜,即可直接接种于培养基管中,或直接用显微镜观察,故此法灵敏度高,不易产生假阴性结果,检测次数减少,节省培养基,操作比较简单。

第四十七章 药物制剂的配伍变化

一、概述

(一)目的与要求近年来药物相互作用主要偏重于讨论体内的相互影响,这当然是重要一方面。但在药剂的应用和产生工作中,经常遇到由于成分配伍不当而造成严重的制品质量事故,因此有必要讨论药物及制剂要配伍中可能出现的问题和解决办法。本章的内容将包括一些药物成分在制剂、贮存以及应用过程多方面的相互影响,以及合理解决的办法。

(二)配伍变化的类型配伍变化可大致分为疗效学配伍的变化与物理学配伍变化。

1.疗效的配伍变化药物合并使用后,在机体内一种药物对中一种药物的体内过程或受体作用产生影响,而使其药理作用性质和强度、副作用、毒性等有所改变。药物的这些盯互作用有些用利于治疗,如磺胺类药物与甲氧苄氨嘧啶合并使用,疗效显著加强。而有些则少利于治疗,如异烟肼与麻黄碱或阿托品合并应用使用使副作用加强。药物配伍后在体内相互作用产生不利于治疗者属于疗效的配伍禁忌。

2.物理化学的配伍变化药物配伍后产生物理化学下的改变,如物理状态,溶解性能、物理稳定性及化学稳定性的变化,这样也可必然影响其作用和疗效。物理变化学变化还可再分为物理的化学的配伍变化。

(1)物理配伍变化:药物配伍时发生了物理性质的改变,如果得不到符合要求的制剂则属于禁忌。例如含树脂的醇性制剂在水性制剂中析出树脂,含共熔成分多的制剂失掉干燥均匀的结聚状态。吸时性较强的固体粉末(如活性炭、白掏土等)与剂量较小的生物碱盐物配伍时,能因后者被吸附而在机体中不完全释放。微晶的药物(如醋酸可的松)在水溶液中由于某些物质的溶解能逐渐使之聚结成大晶型等。物理配伍变化一般属于外观上的变化,如果条件改变还可能恢复制剂的原来形式。

(2)化学配伍变化:是指药物之间发生了化学反应,使药物产生了不同程度的质变化而失效。化学作用的产生一般表现在产生沉淀、变、润湿或液化、产生气体、爆炸或燃烧等现象上,但亦有许多药物的分解、取代、聚合、加成等化学难以从外观看出来。应注意并不应把有意进行的化学反应看做是配伍禁忌。应当着重指出,配伍禁忌往往是物理与化学的因素的相互影响而造成的,其结果也必然影响到疗效。所以在分析配伍禁忌处方的决不可单独考虑一方面而疏忽另一方面,特别是药理和疗效方面。许多药物配伍制成某些剂型后,在贮存及应用过程中发生物理的或化学的变化,而降低了它的稳定性。如青霉素G钠或钾盐与药物水溶液配伍时青霉素或多少地发生变化,不过由于条件不同(如pH值、温度等)有时分解快些,有时分解慢些,只有在一定时间内变化的量达到一定程度后才不能用于临床。另外发生配伍上的变化也不都是不利的。临床上经常利用药物之间拮抗作用来解决药物中毒。如有机磷轻度毒时采用与有机磷作用拮抗的阿托品来解毒。有利用拮抗作用消除另一药物副作用,如麻黄素治哮喘时,用巴比当类药物对抗其中枢神经兴奋作用。因此判断药物配伍变化是否会影响制剂质量及治疗效果,需要对具体问题体分析。

二、物理化学的配伍变化

药物间的物理化学配伍变化由于所处理状态或剂型的不同而不同。有些变化的基本机理是相同的。

(一)固体药物的生理化学配伍变化固体状态下配伍的物理变化主要是配伍时出现润湿、液化、硬结、变色、分解型时及产生气体等现象。

1.润湿与液化制造固体型时为了有利于成型,大多数成分保持固态,但有时二种或二种以上的固体药物配伍时在制造或贮存过程中发生润温和液化,给制造上带来因难和影响产品质量。造成润湿与液化的原因主要有四个:

(1)由于药物间反应成水分,固体的酸类与碱类物间反应能形成水。如制造泡腾固体制剂时常用碳酸氢钠与有机酸(如枸橼酸),两者混合时在稍高湿度下会较快产生中和反应放水分,使混合物润湿。

(2)含结晶水多的盐与其它药物发生反应后形成含结晶水少的盐而放出结晶水。如醋酸铅与明矾混合则放出结晶水。

(3)混合物的临界相对湿度下降而吸湿:固体药物的吸湿与度及空气相对湿度有关。一些水溶性药物在室温下其监界相对湿度高时则会出现润湿甚至液化(见散剂部分)。

(4)形成低共熔混合物:一些醇类、酚类、酮灰、酯类药物如簿荷脑、樟脑、香、草酚、苯酚、水合氯醛等,在一定温度下低共熔混合物能否液化或润湿除与混合物中的药物本身熔点等性质有关外还与混合物中二重量比有关。药物的粒径越细产生润湿或液化的速度越快,研磨也能加快润湿。,形成低共熔混合物的液化利于制造。另外有研究表明形成低共熔混合物能促进一些药物的溶解速率。如65%阿司匹林与37%乙酰苯胺所形成的低共熔混合物比二者相同比例的混合物溶解快。氯霉素与尿素的低共熔混俣物可加速氯霉素的溶解和吸收。这是由于这些固体的低共熔混合物是一种固体分散物。

2.结快散剂、颗粒剂由于药物吸湿而后又逐渐干燥会引起结块。结块会使这类剂型的质量变坏,有时会同导致药物分解失效。

3.变色药物间引起氧化还原、聚合、分解等反应时,有时产生带色化合物或发生颜色上变化,如含酚基化合物与铁盐间相互作用使混合物颜色有变化。有些药物容易氧化变色,而与另一药物配伍时则反应加速,如水杨酸盐与碱性药物配伍。有些药物在光线照射,高温及湿度下反应更快。

4.产生气体产生气体也是药物发生化学反应的结果。如碳酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐与酸类药物,铵盐及乌洛托品与碱类药物混合时也可能产生气体。如溴化铵与利尿素配伍可放出氯气。固体剂型中药物配伍变化特别是化学变化比在液体剂型中慢。药物分散程度越细则越容易引起反应。在空气干燥的情况下反应可能变得更慢些。

(二)液体间剂型中药物间物理化学配伍变化各种液体剂型的药物配伍变问题虽然各有些差别,但大致相同。目前药物治疗上生广泛采用注射液给药而且常常多种注射液配伍在一起注射,因此本节以注液配伍变化为主进行讨论。注射液的物理化学配伍变化主要出现混浊、沉淀、结晶、变色、水解、效价下降等现象。如15%的硫喷妥钠水性注射液与非水溶媒制成的西兰注射液混合时可析出沉淀。又如多巴胺注射液配伍后逐渐变成粉红色至紫色。枸橼酸小檗碱注射液与等渗氯化钠混合时则析出结晶状沉淀等等。肉眼看不到变化的配伍禁忌主要是在一些水溶液中不稳定的药物,一般都将加入一些溶媒或加入输液中,有时与其它性注射液混合,在这种情况下原来条件(如pH)产生了变化,因而变得不稳定。如红霉乳糖酸盐与葡萄糖氯化钠注射液配合后(pH为4.5)6小时效价等下降约12%。因为红霉素在酸糖酸性条件下(pH5以下)不稳定,如果与一些药物配伍后pH下降至0.4左右则6小时会失效50%以上(25)。这种情况由于肉眼观察不到,所以带来的危害性往往是严重的。此外,有些药物与输液配伍,虽然用肉眼观察不到沉淀,但用微孔滤膜显微镜及电子显微镜法可观察有大量的微粒或微晶存在。如先锋霉素I号溶液在pH4.9时为12161粒/L,pH8为2831粒/L。pH4.9时微粒呈片状无晶体形大块沉淀物。而pH6.9时无晶形大沉淀具粘性认为这些物质粘附性在人体血管内壁可能性较大,故易引起局部剌激与静脉炎。这类问题已引起人们的注意。注射液中产生配伍变化的因素很多,其中主要有以下四个方面:

1.输液的组成常用的输液有5%葡萄糖注射液,等渗化钠注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐注射液。转化糖注射液及各种含乳酸钠的制剂等,这些单糖、盐、高分子化合物的溶液一般都比较稳定,常与注射液配伍。有些输液由于它的特殊性质,而不适于某些注射液的配伍。如:

(1)血液:血液不透明,在产生沉淀混浊时不易观察。血液成份极复杂,与药物的注射液混合后可能引起溶血、血球凝聚等现象。

(2)甘露醇:甘露醇注射液含20%以及25%甘露醇,为一过饱和溶液。甘露醇在水中的溶解度(25)为1:5.5故20%已超过其溶解度,但一般不易析出结晶(如有结晶析出,可加温到37使之完全溶解后应用)。这种溶液加入某些药物如氯化钾,氯化钠等的溶液能引起甘露醇结晶析出。

(3)静脉注射用脂肪油乳剂:这种制品要求油的分散程度很细,油相直径在几个μm以下,这类制品与其它注射液配伍应慎重。因乳剂的稳定性受许多因素影响,加入药物往往能破坏乳剂的稳定性,产生乳剂破裂,油相合并或油相凝聚等现象。

2.输液与添加注射液间的相互作用:

(1)溶媒组成的改变:注射剂有时为了有利于药物溶解、稳定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇甘油等。当这些非水性溶媒的注射剂加入输液(水溶液)中时,由于溶媒组成的改变而析出药物。如氯霉素注射液(含乙醇、甘油等)加入5%葡萄糖注射液中时往往析出氯霉素。但输注液中氯霉素的浓度低于0.25%则不致析出沉淀。

(2)pH的改变:注射液pH值是一个重要因素,在不适当的pH下,有些药物会产生沉淀或加速分解。如新生沉淀。5%硫喷妥钠10ml加于5%葡萄糖500ml中则产生沉淀。这都是由于pH下降而产生沉淀。许多抗生素类药物不同pH条件下其分解速度颇不同。如乳糖酸红霉素在等渗氯化钠中(pH约6.45)24小时分解3%,若在糖盐水中(pH约5.5)24小时则分解32.5%。输液本身pH是直接影响混合后pH的因素之一。而各种输液有不同的pH值范围,而且所规定的pH范围较大。例如葡萄糖注射液的pH为3.2-5.5,如pH为3.2则与酸不稳定的抗生素配伍时会引起分解失效的百分数较大。如青霉素G在混后pH值为4.5的溶液中在4小时内损失10%,而在pH3.6时,一小时即损失10%;4小时损失40%的效价。先锋霉素5号在5%葡萄糖注射液中与维生素C注射液配伍,24小时内含量下降8.9%。因此联合使用时间不可超过6小时。PH对药物稳定性影响极大。这是因为这些物质的分解速度与溶液中的[H+]有关。PH相差一个单位则[H+]最低抑制剂之间,[H+]相差约200倍。而葡萄糖氯化钠注射液(pH3.5-6.0)则[H+]相差约320倍。很多药物在这种pH辐度中不适应。因此,对制剂的pH及其范围应有足够的注意。

(3)缓冲容量:pH对于产生配伍禁忌影响虽然很大,但药液混合生的pH是受注射中所成份的缓冲能力决定的(有些加入缓冲剂)。缓冲剂抑pH变化能力的大小称为缓冲容量。有些输液中含有阴离子如乳酸根等,它们有一定缓冲容量。在酸性溶液中沉淀的药物,在含有缓冲能力的弱酸溶液中常会出现沉淀。如5%硫喷妥钠10ml加入生理盐水或林格氏液(500ml)中不产生变化,但加入5%葡萄糖或含乳酸盐的葡萄糖液中则析出沉淀,这是由于具有一定低pH并有一定缓冲容量的溶液,使混合后的pH下降至药物沉淀的范围以内所致。

(4)离子作用:有些离子能加速某些药物的水解反应。如乳酸根离子能加速氯苄青霉素的水解。若氯苄青霉素在含乳酸的复方氯化钠注射液中4小时后可损失20%则没有变化。乳酸根还能加速青霉素G的分解,pH为6.4时青霉素G的分解速度与乳酸根离子浓度(在0.1M-0.5M之间)成正比,且其作用比枸橼酸根强。另一方面,青霉素G及某些半合成青霉素如氨苄青霉素等在权性是能胺蔗糖、葡萄糖及右旋糖酐所作用使效价下降,但在37和pH高于8.0时在10%葡萄糖、5%葡萄糖或6%右旋糖酐中其效价下降的趋势则能被足够量的碳酸氢钠所抑制,在室湿失效变慢。

(5)直接反应:某些药物可直接与输液中一种成份反应。如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下,由于形成螯而合物而产生沉淀。但此螯合物在酸性下有一定的溶解度,故在一般情况下与复方氯化钠配伍时不同至于出现沉淀。除Ca++外,四环素还能与Fe++形成红色、AI++形成黄色、Mg++形成绿色的螯合物。

(6)电解质的盐作用:例如两性霉素B在水中不溶,在强酸性及强碱性溶液中能溶解(1mg/ml)本品的注射用水的溶液为胶体分散,只能加在5%葡萄糖注射液中静滴。如果在大量电解的输液中则能被电解质盐析出来,以致胶体粒子凝而产生沉淀。

(7)聚合反应:有些药物在溶液中可能形成聚俣物。如氨苄青霉素10%()的浓贮备淮虽贮于冷暗处,但放置期间pH稍有下降便出现变色,溶液变粘稠,甚至会产生沉淀。这是由于形成聚合物所致。有人认为青霉素的变态反应与形成聚合物有关。氯苄青霉素的聚合作用认为与6氨基青霉素酸相似。青霉素G与先锋霉素II亦有类似的反应。聚合物会引起过敏。聚合物会引起过敏、聚合物形成过程与时间及温度均有关。

(8)药物与机体中某些成份的结合:某药物如青霉素与蛋白南能结合。这种结合可能会增中变态反应,缺以这种物质加入蛋白质类输液中使用是不妥当的。

3.注射液之间的相互作用:除将两种以上的注射液混合以外,还常常将两种以上的注射液加入输液中一起作静注。两种注射液混混后的药物浓度比与输混合者大,因而更容易出问题。这方面的配伍变化,大部分是由于pH改变的影响。由于两种注射液的pH稳定范围差较大,例如盐酸四环注射液的pH1.8-2.98,而磺嘧啶钠的注射液的pH为8.5-10.5,以在混合容易产生配伍变化。许多有机碱在水中难溶而需制成强本牟盐,如氯丙嗪加盐酸制成酸氯丙嗪则在水中易溶。但当加碱于酸氯丙嗪溶液中又会析出氯丙嗪。许多有机酸类(如巴比妥类、磺胺类等)在水中难溶,需要加碱制成的钠盐才能配成溶液。所以这类注射液与其它酸性液配伍后,由于混合液pH的变化而往往容易产生沉淀。如盐酸四环注射液与乳酸钠注射配伍时,则使盐酸四环素注射液pH上升而析出四环素的沉淀。

在输液中,加入两种以上的注射液,由于最后体积的增加而增加了溶解量以致有时不致出现沉淀。如氯茶碱注射液加于5%葡萄糖液(1g/L)时为pH8.5,再加盐酸球素(0.5g/L)则pH下降到4.0这是由于盐酸四球素加了抗坏血酸作缓冲使pH变低。氨茶碱在pH8.0以睛是不稳定的。此混合液在12小时内无沉淀产生,但浴液颜色变暗。

4.影响配伍变化的其它因素:

(1)配合量:配合量的多少影响到浓度,一此物在一定浓度下才出现沉淀。如阿拉明注射液与氢化可的松琥珀酸钠注射液,在等渗化钠或5%葡萄糖注射液中各为100mg/L时,观察不到变化。但浓度为300mg/L氢化可的松琥珀酸钠与200mg/L阿拉明时则出现沉淀。

(2)反应时间:许多药物在溶液中的反应有时很漫,个别注射液混合向小时才出现沉淀,所以在短时间内使用完是可以的。但作用输液的时间有长有短,一般在4小时内应输完。如需要入的量较大时,可分为几次输入,每次重新配合,这样还可减少液被污染的机会。

(3)温度:反应速度受温度影响很大,一般每升高10℃反应速度增2-3倍。通常输液过程中温度波动不大。但须注意注射液混合后注射(输入)前这段时间要短,如将粉末或冻干的安辣剂制成贮备溶液时,此浓溶液应贮存于冷暗处,以防止因湿度过高或时间过长而变质。

(4)氧与二氧化碳的影响:有些药物制成注射液须在安瓿内充填惰性气体如N2等,以防止药物被氧化。有些CO2的影响,如苯妥英钠、硫喷妥钠等注射液,因吸收空气中的CO2使溶液的pH下降,故亦能有析出沉淀的可能。

(5)光敏感性:有些药物对光是敏感的,如两性霉素乙、呋喃妥因钠、磺胺嘧啶钠、核黄素,四环素类雌性激素类药物。两性霉素乙的液体应以黑纸遮好,避免强光照射。

(6)混合的顺序:有些药物杨合时产生沉淀现象可用改变混合顺序的方法来克服。如1g氨茶碱与300mg菸酸配合,先将氨茶碱用输淮稀释至100ml,再慢慢加入菸酸则可达到澄明的溶液,如先将两种药液混合后稀释则会析出沉淀。

(7)成份的纯度:有些制剂在配伍时发生的异常现象,并不是由于成份本身而是由于原辅料的不纯(含有杂质)所引起。例如氯化原料中含有微量的钙盐,当与2.5%枸橼酸钠注射液配合时往往产生枸橼酸钙的悬浮微粒而混浊。中草药注射液中未除尽的高分子杂质也能在长久贮存过程中。或与输液配液配伍时出现混浊或沉淀。此外还应考虑到注射剂中常常加有各种附加剂,如缓冲剂,助溶剂、抗氧剂等,它们之间或它们与药物之间往往会发生反应而出现配伍变化。注射液中有极小一部分为油性溶液混悬液,由于油水不相混溶所以这些注射液与水性液配合伍后一般情况下得不到均匀的分散体系,通常不宜配伍使用。其它液体药物的配伍除可,出现上述情况外,可以出现分层现象。

三、配伍与疗效的变化(药物相互作用)

由于药物及制剂品种迅速增加,并且联合用药的机会越来越多。联合用药不但在体外可产生变化,有些药物在体内也发生相互作用而影响作用和疗效。相互作用主要是指药物联合使用后在机体内相互影响使疗效发生了变化。相互作用不但在药物之间而且与内源性物质及食物之间亦会发生。相互作用不一定同时应用中,而可能发生于一种药应用后的一个时间内。引起药物相互作用的因素很多,主要有以几方面:①胃肠道内或机体内药物间物理化学反应;②药物动力学方面:影响药物吸收过程;影响药物分布过程;影响药物代谢过程;影响药排泄过程。③影响药物在受体上的作用等。

药物在相互作用中能使其一种或二种的作用性质、强度、持续时间、副作用、毒性等有所改变。影响药物的作用主要有二个方面;一方面协同作用:即两种药物合并使用能使药物作用增加。协同作用又可分为相加作用和增强作用。相加作用为两药物作用等于两药作用这生。增强作用现为大于两药作用之和。如氯丙嗪能延长和加强中枢神经系统抑制药(如巴比妥类)和镇痛剂的作用。当合并用药时这些药只需常用剂量的1/4到1/2。增强作用不能认为都是有利的,如巴比妥类药物同时使用,使作用减弱或消失。如缩瞳剂毛果芸香碱与抗胆碱药阿托品的并用。如吗啡与阿托品使用于治疗胃溃疡绞痛,胆绞痛等内脏绞痛,这此当然不是配伍禁忌。

药物的协同作用与拮抗作用不单纯性发生在治疗作用上,而且在毒副作用上也同样存在。

(一)胃肠道、机体内药物间的物理化学反应药物在胃肠道、机体内有时产生物理化学反应。一金属解毒剂能与某此金属离子形成络合物。如依地酸钙钠、盐酸半胱酸、二巯基丙醇、二巯丙磺酸、P盐酸酶胺等为铅、砷、汞、锑等金属离子解毒剂它与这些金属离子络合物、环状化合物等。此外美蓝是利用氧化还原反应起解毒作用。这些药物同样可与其它一些治疗用金属离子或药物产生物理化学反应起而药物治疗。在胃肠道中药物药物之间产生物理化学反影响吸收。如络合物、;复合物或幅地吸附等原因。白陶土具有一定吸附作用,与林可霉同时应用可降低林可霉素的吸收。降血脂药物消胆胺为阴离子交换树脂,它不但能与一些阴离了型药物交换而且也以能对一些中性药物具有吸附作用。报导它与甲状腺素、保太松、洋地黄毒甙、华法等药物配伍时,由于吸附作用影响这些药物吸收,认为如将这些药的同时应用秘须二午间隔5个小时以上服用。四环素族抗生素在胃肠道中与二价或三价金属离子()形成络合物,这些络合物在中性或弱碱笥会质中溶解度更低,因而影响四环素族药物的吸收,报导500mg四环素;500mg土霉素;300mg甲烯土霉素或200mg硫酸亚铁同时服用时抗生素的最血药浓度下降超过80%。一些抗酸钙、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、碱性硝酸、三硅酸镁等不宜与四环素族药物同时服用,有些反应可能促使药物吸收。如氧化镁离子间形成络合物改变了华法令的溶解性所致。

(二)药物动力学方面的配伍变化药物的配伍应用后其药物动力学特征受到另一种药物的与药效动力学方面的配伍变化的区别,在于对血中游离药物浓度与药效反应的关系曲线无影响。

1.影响吸收的相互作用,在临床上由于吸收发生变化而影响的疗效的主要表现在两个方面,即影响药物的吸收量;另一为影响药物的吸收速度。二者都直接影响药物有在血。降低药物的吸收量等于减少给药剂量,这对临床的影响是显著的。影响吸收速度,对疗效也有影响,虽然药最终完全吸收,但由于吸收过慢以致可能出现。

(1)永远达不到有效的轿药浓度;

(2)当要求迅速解除急性症状时,由于出现药效的时间大大延迟而影响效果。

(3)可能由于缓慢释放而肿收慢使作用过度延长对巴比妥类催眠剂则应在一定时间后作用消失,如果作用时间过长则治疗上是不合宜地。对于单剂量给药后可达到治疗的药物来说。如镇痛药阿司匹林、平喘药氨茶碱、催眠药戊巴比妥等,改变吸收速度通常不那么重要,因为在剂量下稳定态平均血药浓度受吸收量的,影响,通常与吸收速度无关,因此在上意义不大。如阿司匹林的吸收速度受到影响时,对于治疗头痛有意义,但在治疗关节炎时则不大。有许多途径能药物吸收速度与吸收量如崩解时间溶出速度、胃肠液pH、胃排空速度,通过小肠时间等。

1)改变胃肠道pH值:一种药物改变胃肠道的pH时,则会影响某些药物在胃道中的溶解、离子化等因而也就吸收。如认为因体剂型的阿司匹林在碱性溶液中比不缓冲的pH为2.5的溶液中吸收乙,这是由于阿司林在碱性溶液中溶解度增加、溶解度加快及胃肌容物pH升高而胃排空加快的原因。而碳酸氢钠能显著地降低四环素的吸收,因为四环素在pH5左右溶解度是最小,当与碳酸氢钠配伍时胃液pH升高,使四环素溶解度下降及溶解速度变慢,也就影响四环素的吸收。

2)胃排空速度:胃排空速率影响药物吸收速度和程度,药物作用起始时间,就峰期和作用强度。能促进或抑制胃空速率的药物能影响另一药物吸收。如灭灵吐灵与普鲁本辛对扑热息痛吸收的影响,普鲁本辛(注射)与普热息痛(口服)并用与单独服用扑热息痛比较,前者比后者的扑热息痛血中浓度的峰值下降且出现高峰时间后延。而与灭吐灵(注射)并用则结果相反。这是由于普鲁本辛减慢而灭吐灵伍用则锹戈辛很快通过十二指肠,以致使吸收反而减少,如与普鲁本辛配伍则有得吸收。维生素B2的吸收亦有类似的情况。

3)改变肠蠕动:肠蠕动可因服用剌激性泻药而加快,因服用抗胆碱药物而减慢,灰黄霉素与苯巴比肝伍用时,使灰黄霉素吸收减少。因为灰黄霉素是一种不溶性药物,在道中文键盘0-30小时才能被吸收完,而苯巴比妥能剌激胆汗分泌,因而加速肠蠕动,结果灰黄霉素通过肠道上部时间快,因而使灰黄霉素吸收减少。

4)其它如新霉素、对氨水杨酸及秋水仙碱对小肠粘膜有毒性作用而影响某些药物的吸收。有些影响吸收的例子的机理尚不清楚。如氨基糖甙类抗生(新霉素、卡那霉素、链霉素)口服不同程度地影响维生素B12、铁剂吸收。

2.影响分布的相互作用在药物相互作用中对分布的影响最常见的是置换作用。置换是一种药物减少另一种药物与蛋白的结合。通常二种药物在蛋白南某一结合位置上进行竞争。亲和力大的把亲和力弱的药物置换出来,结果使被置换下来的药物其游离型药物浓度增加。药效是与游离型药物有关。因此药物与蛋白质结合率的改变直接影响药物的疗效与副作用。对于结合率高的药物,如结合率为难8%被换后变为难6%。则游离型从容%增至今%,增加一倍。但如结合率低(30%)的药物同样从30%降至28%,则游型药物浓度从70%增加至少2%,百分率增加值小,实际上意义不大。有些药物在分布上浓度在某些组织中并与组织蛋白结合,如阿的平,扑疟喹林,这两种药物同时使用由于被置换可出现严重毒性反应。有报导认为丙磺舒不但能抑制青霉素的肾排泄,而且能降低青霉素的分布容积。

3.影响代谢的相互作用药物在体内主要由肝微粒体药物代谢(药酶)所代谢。药酶也存在血、肾及其它部位,药酶作用具有一定专属性。从临床上发现有些药物对某些药酶的活性有影响,一种是激发性药酶的作用,称为酶促作用。另一种为抑制药酶的作用即酶抑作用。

(1)酶促作用:由于某一药物在体内存在一定时间后,使另一种药物代谢酶的活性增加,使该药物消除加快,药效降低,如巴比妥类药物能降低口服抗凝剂(如双香豆香豆素类)的作用。这是由于巴比妥类诱发肝药酶对抗凝剂的代谢作用加强。许多临床和动物证实了这一点。据报道52例用抗凝剂治疗心脏病患者,其中40例伍用苯巴比妥,而所用抗凝剂的量有时需半加三倍才能出现抗凝效果。而且停用巴比妥后,有2例出血死亡。巴比妥类减少抗凝活性在2-5天最明显,可维持一周或更长。停用巴比妥类后,酶促作用需23月才能消失。有些药物如洋地黄、巴比妥类、安定剂及杀虫剂中毒时,用安体舒通增加这些药物代谢,加速这些药物消除以达解毒目的。

(2)酶抑作用:与上述情况相反,有些药物能抑制某些药物代谢酶的活性,使代谢作用减缓,因而使这些药物的药理作用增强或毒性增加,如双香豆素抑制甲磺丁脲在肝脏内羟基化反应酶的作用,使羟化反应不能顺利进行,而使甲磺丁脲在体内停留时延长。还有少数药物在体内代谢上具有双相活性。如导眠能。羟基保太松对已巴比妥的代谢酶的作用,开始是酶抑作用,连续给药后则呈现酶促作用。

4.影响排泄的相互作用药物一般以原形药物或代谢物通过肾脏、肝胆系统、呼吸系统及皮肝皮肤汗腺分泌等途径排出体外,其中以肾脏排泄为主。当药物或其活性代谢产物的排泄受到影响时,则会影响药物或其活笥代谢产物在体内的滞留时间,即影响药效持续时间的长短,如多剂量给药时会影响稳态平均血药浓度。药物通过肾脏排泄的速率与量很多因素影响,其中主要有肾小球过滤,肾小管近端的分泌及肾小远端的再吸收。在政党状态下分子量在70000以上的血浆蛋白及与蛋白结合的药物不能被过滤进入原尿中,咽而回到血液循环。因此影响结合率亦同时这种药物肾小球过滤。如一些弱酸药物:青霉素G、丙磺舒、保太松、双香豆素、氯磺丙脲、甲磺丁脲、对氨基水杨酸、水杨酸及内源性酸(马尿酸)。如碱类药物:阿的平,妥拉苏林、普鲁卡因等。一些在肾小管主支分泌的药物这间可相互竞争,即一种药物抑制另一种药物自肾小管的分泌,使该药的消除减慢,因而血药浓度相应地增高。作用增强,如青霉素G与羧苯碘能与青霉素在肾小客近端竞争分汔进入尿中,结果通过肾小管近端分泌进入尿中那部分青霉素的量大大减少,因而青霉素消除减慢使血中青霉素的浓度较高而且能较长时间。在治疗泌尿系统细菌感染时,尿pH值对疗效影响很大。如红霉素一般对革兰氏阳性菌有效,但当与碳酸氢钠伍后也可治疗泌尿系革兰氏阴性菌感染。庆大霉素与乙酰唑胺或碳酸氢钠同服使尿碱化后,对患杆菌性尿道炎的病人,只要改用途/5剂量就有效果。同时可减轻庆大霉素的毒性反应。近年来应用大剂量维生素C。根据报导,大剂量维生素C易使尿液酸化,因而影响弱酸性和弱碱性药物排泄,酸性尿有增加对氨基水杨酸钠和某些磺胺形成结晶尿的可能必,并能降低三环类抗抑郁药和苯丙胺在肾小管的再吸收。此外尿道可出现尿酸盐沉淀和胱氨酸结晶,因此应避免应用大剂量维生素C于痛风病人。但亦有报导大剂量维生素C对尿液pH影响极微。食物也可尿液pH值,从而影响药物的排泄,平衡蛋白质饮食可造成酸性尿(pH约为所欲为5.9),而低蛋白质饮食可造成碱性尿(pH约为7.5)它对苯丙胺的排泄影响极大。酸性尿在服药后8小时内排泄23%-56%。而碱性尿的只排泄0.5%-3%。能引起碱生尿的药物有乙酰唑胺、乳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酯钠、氯噻嗪类利尿药;能引起酸性尿的药物氯化铵、氯化钙、盐酸精氨酸、维生素C等。

(三)影响药物在受体上的作用在作用部位上第二种药物可能以下几列几种情况影响第一种药物的主要药理效应:

1.对作用部位的竞争;

2.改变受体;

3.改变作用部位的其它成分;

4.对不同生理系统但具有效应或相反效应的作用使总的生物效应增强或减弱。

一种药物在受体上与另与种药物竞争,这在药理上已众所周知,如阿托品、筒箭毒碱及安心得安只具有很北或不具有活性,但它能占有阻断如乙酰胆碱或肾上腺素等活笥物质的效应。人们用受体竞争解释患者吸入异肾上腺素而增加死亡率的原因。认为异丙肾上腺素的体内代谢,其产物质3甲基异丙肾上腺素,使体内累积大量3甲基异丙肾上腺素。导致哮喘进一步恶化。有些药物可能在作用部位通过非对抗竞争改变作用的强度。如甲状腺素增加华法对体的亲和力而增加作用。体内失钾(如用利脲剂)使心脏对洋地黄强心甙更加敏感。由于阻断在受体部位的一些代谢酶如单胺氧化酶或乙酰胆碱脂酶,使作用部位的成分或成分量发生变化而引起作用改变,协同作用可由于二种药物分别作用于同一系统或不同系统的同样作用体上而引起的。如乙醇、吩噻嗪、麻醉性镇药与巴比肝类间配伍可能由于它们作用于不同部位但作用相同的体而加强了痛作用。药物相互作用还受生理条件影响。药物相互作用的机理是复杂的。有些目前还不清楚。

四、处理原则与方法

(一)处理原则处理的一原则应该是:了解用药意图,发挥制剂应有的疗效,何证用药安全。在审查处方发现疑问时首先应该与与方医师联系,了解用药的意图,明确对象及药的途径作为配发的基酸条件。例如病者的年龄性别病情及其严重程度,用药途径等。对患者有合并病的病人审方时应注意禁忌症。然而,配伍禁忌是相对的。必须根据具体对象与条件来判定。在明确用药意图和病人的具体情况后,再结合药物的物理、化学和药理等性质分析可能产生的不利因素和作用,对成分剂量、发出量、服用法等各方面加以全面的审查,确定克服方法,必要时还须与医师联系,共同确定解决方,使药剂能在具体条件下,较好地挥发疗效并使病人服用方便。

(二)处理方法疗效的配丛禁忌,必须在了解医师用药意图后共同加以矫正和解决。但物理的或化学的配伍禁忌的处理,一般可在上述的原则下按下法进行:

1.改变贮存条件有些药物在病人使用过程中,由于贮存条件如温度、空气、CO、HO、光线等影响会加速沉淀、变色或分解、故应在密闭及避胸的格件下,贮于棕色瓶中,发出的剂量不宜多。

2.改变调配次序改变调配次序往往克服一些不应产生的配伍禁忌。

3.改变溶媒或添加助溶剂改变溶媒是指改变溶媒容量或改变成混合溶媒。此法常用于防止或延缓溶液剂的析出沉淀或分层。

4.调整溶液pH值[H+]的改变能影响很多微溶性药物溶液的稳定性。

5.改变有效成份或改变剂型在征得医师的同意的条件下,可改换有效成分,但改变换药物的疗效应力求与原成分相类似,用法也尽量与原方一致。

第四十八章 医院药品检验

一、医院药品检验的基本条件与要求

医疗单位制剂室必须设立药检室,直属药剂科领导。并按制剂室规模高立化学分析间、仪器间、无菌间、留样观察定,动物饲养实验室等。

(一)药检室应配备药师以上的人员从事药检工作。

(二)药检室必须配备与所配制的制剂相适应的检验设备。如分析天平、酸度计、紫外分光亮度计、自动旋光仪、显微镜、干燥箱、恒温培养箱、霉菌培养箱、冰箱、不溶性微粒检查装置、净化工作台、澄明度检测装置等。

(三)动物饲养实验室必须清洁卫生,通风良好,室温国差应符合实验要求,应有排水、污、采光、调温等设施。并应有专人管理。按编号挂牌、定期淘汰、更新,并有使用记录。

(四)制剂的成品要按规定进行全检,合格后方可使用。

(五)药检室必须有完整的检验卡。检验记录应编号归档,内容包括;质量标准来源,鉴别试验、测试数据;数据处理。结论等原始资料。

(六)根据检验结果应出具检验报告书,检验人、复核人签字后送药检室负责人审核签字(检验报告书一式二联,第一联存根、第二报告书)。全部的原始记录、检验报告单,按批号装订成册保存三年。检验记录应字迹清楚,内容真实完整并签字,不得撕毁和任意涂改。如需要更正时,应有更改人签字,并须使被更正的部分可以辨认。

(七)药检室对所配的制剂必须建立留样观察制度,指令专人管理,制剂在储存条件下的南量变化规律。留样数量,大输液每批4瓶。针剂(眼药制剂)每批20支。其它制剂品种视其质量稳定情况酌情留样。留样时间:灭制剂品种在本批号制剂用完后,留样留半年后可撤去。其它制剂品种可酌情而定。留样观察:在观察期内选取适当的批数进行规定项目的检验,大输液每月检查一次,其它制品种每月检查一次,认真填定记录,并保存三年。

(八)对制品种必须建立质量档案。内容包括原辅料情况、工艺、质量标准、检验方法的改进、留样观察结果及质量事故返工等。

(九)对质量事故和药物不良反应,应及时向医院药事管理委员会、院长和卫生行政部门汇报。

二、药品检验步骤

药品分析前,应对其外形特征如:色、嗅、味、批号、包装等情况进行说细观查。药品检验操作可作检品采取、鉴别、检查及含量测定等几个步骤。

(一)检品采取

1.检品采取要随机抽样。

2.乳浊液、混悬液等药品。要摇匀后采取。

3.散剂或颗粒状固体的检品,在采取前要经过粉碎、缩分。

4.检品取量。

(二)检品最低取样量,取决于下列条件:

1.颗粒愈大,最低取样量应愈大。

2.药品均匀度愈差,最低取样量应愈大。

3.分析要求准确愈高,允许误差愈小,最低取样量应愈大。

(三)鉴别

1.感官检查检查外形特征如色、臭、昧等。

2.物理常数测定及光谙分析如比重、折光率、比旋度及紫外、红外光谱分析等。

3.化学特性试验是根据检品化学反结构特征与试剂产生反应,以示鉴别。常采用的方法有:试管法、点滴反应、显微结晶反应、及荧光反应法等。

(四)检查

一般检查其氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、水分、鞣质、草酸盐及蛋白质等。常用的制剂则可按不同剂型做规定项目的检查。

(五)含量测定

药品经鉴别及检查后,方可按各有关项下规定的方法做含量测定。

(六)注意事项

1.检验人员操作时须谨慎仔细,并随时详细、真实而整洁地做好检验记录。

2.记录的内容可按不同需要而定,一般包括:检品名称、规格、制造日期、批号,检验目的、送检数量,包装。并记录检验方法,检验者校对者等项。

3.检验人员每当检验完毕,要经详细校对,填写检验报告。并注明“可供药用”,“可供注射用”或、“检验不合格”等字样。

报告单需有检验者,校对者的签署,文字均应书定清晰不得涂改。

三、药品的一般鉴别试验

(一)钾盐

(1)取铂丝,用盐酸湿润后,蘸取供试品,在无色炎焰中燃烧,火焰即显紫色。但有少量钠混合时,须隔蓝色玻璃透视方能辨认。

2K++[PtCI6]2-→K2PtCI6

(2)取供试品溶液,加亚硝酸钴钠试液与醋酸,即发生黄色沉淀。

2K++Na++[Co(NO26]3-→K2Na[C(NO26]↓(黄色)

该反应在中性或微酸性溶液中进行,因而碱和酸均能分解试剂中的[Co(NO26]-3离子,妨碍鉴定。

在碱性中:

[Co(NO26]3-+3OH→Co(NH)3↓+6NO2

在酸性中:

[Co(NO26]3-+6H→Co+3NO↑+3NO2↑+3H2O

NH+4能干扰反应,NH的存在能与NH+4[Co(NO26]作用,生成生成(NH4)Na[Co(NO26]沉淀。在鉴定K前应除NH(可用灼烧法除去),I也有干扰作用(可在蒸发皿中加NHO3蒸发至干而除去)。

(3)取供试品,加热除去可能杂有的盐,放冷后,加水溶解,再加深.1%四苯硼钠溶液与醋权即生白色沉淀。

NaB(C6H54+K+→KB(C4H56↓+Na+

反应条件须在酸笥(PH2-6.)中进行。

(二)钙盐

(1)取铂丝,用盐酸湿润后,蘸取供试品,在无色火焰中燃烧,火焰即显砖红色。Ca2++[PtCI6]2-→CaPtCI6

(2)取供试品的中性或碱性溶液,加草酸铵试液,即发白色沉淀;分离,所得的沉不溶于醋酸,但溶于酸。

Ca2++(NH42C2O4→CaC2O4↓(白色)+2NH4

CaC2O4+2HCI→CaCI2+HC2O4

(三)钠盐

取铂丝,用盐权湿润后,蘸取供试品,在色火焰中燃烧,火焰即显鲜黄色。

s 2Na++[PtCI6]2-→Na2PtCI6

取供试品的中性溶液,加醋酸铀锌试液,即发生黄色沉淀。

Na++Zn(C2H3O2)2+3UO2(C2H3O2)2+CH3COOH+9HO2→NaZn(UO2)3(CH3COO-)9·9H2O↓9(黄色+H(醋酸铀酰锌钠)

(若为钠盐之稀溶液,宜在水浴上浓的后再检查,如氯化钠注射液)。

(四)铁盐

1.亚铁盐(二价铁盐)

(1)取供试品溶液,加铁氰化钾试液,即发生深蓝色沉淀。分离,沉淀在稀盐中不溶,但氢氧化钠试液,即分解成色棕色沉淀。

(2)取供试品溶液,加强团结%邻二氮菲的乙醇溶液数滴,即显桔红色。

铁盐(三价铁盐)

取供试品溶液,加亚铁氰化钾试液,即发生深蓝色沉淀,分离,沉离,沉淀在稀盐酸不溶,但加氢氧化钠试液,即分解成棕色沉淀。

4Fe3++3K4Fe(CN)6→Fe4[F(CN)6]3↓(深蓝色)+12K

Fe4[Fe(CN)6]3+12N2OH→3Na4Fe(CN)3+4Fe(OH)3

(2) 取供试品溶液,加硫氰酸铵试液,即成血红色。

Fe3++NH4SCN→Fe(SCN)2+(血红色)

(五)铵盐

(1)取供试品,加过量的氢氧化钠试液后,加热,即分解,发出氨臭,遇显润的红色石蕊试纸,能使变蓝色,并能使硝酸亚汞试液湿润的滤纸变为黑色。

(2)取供试品溶液,加碱性碘化汞钾试液压滴,即产生红色沉淀。

(六)锌盐

(1)取供试品溶液,加亚铁氰化钾试液,即发生白色沉淀,分离,沉淀在稀盐酸中不溶解。

3Zn2++2K4[Fe(CN)6]→K2Zn[Fe(CN)6]2↓(白色)+6K

(2)取供试品溶液,以鸹硫酸酸化,加深.1%硫酸铜溶液1及硫氰酸汞铵度液数滴,即发生紫色沉淀,继续滴加硫氰酸汞铵试液,沉淀由紫色变为绿色。

Zn2+与Cu2+同时存在,则Zn2+能促使Cu2+的反应立即共同沉淀出来。随着Zn2+与Cu2+的浓度不同,沉淀显浅紫色、深紫色至绿色。

(七)镁盐

(1)取供试品溶液,加碳酸铵试液,即发生白色沉淀,滴化氯化铵试液,沉淀溶解,再加磷酸氢二钠试液,振摇,即发成白色沉淀。分离,沉淀在氨试液中不溶。

Mg2++(NH42CO3→MgCO3↓(白色)+2NH4+

Mg CO32NH4CI→MgCL2+(NH4)CO3→2NH3↑+H2O+CO2

MgCL2+Na2HPO4+NH4CI→MgNH4PO4↓(白色)+2NaCI+HCI

(2)取供试品溶液,咖氢氧化钠试液,即发生白色沉淀,分离,沉淀分成两耸,一份加过量氢氧化钠试液,沉淀不溶;另一份中加碘试液,沉淀显红棕色。

Mg2++2NaOH→Mg(OH)2↓(白色)+2Na+

(3)取供试品溶液2滴,加氢氧化钠试液1滴,然后加对硝基苯偶氮间苯二酚试液(镁试液)数滴,显天蓝色沉淀所生成的沉淀,溶于氯化铵试液中。

Mg2++2NaOH→Mg(OH)2↓+2Na+

该反应系一种有机染料吸附Mg(OH)2↓而产生的沉。如下溶液过酸,呈黄色,可再滴加适量的氢氧化钠试液。

Mg2+(OH)2+2NH4CI→MgCI2+2NH3↑+2H2O

(八)钡盐

(1)取铂丝,用盐酸湿润后,蘸取供试品,在无色火焰中燃烧,火焰即显黄绿色,自绿色玻璃中透视,火焰显蓝色。

(2)取供试品溶液,加稀硫酸,即发生白色沉淀,分离,沉淀在盐酸或硝酸中均不溶解。

Ba4+H2SO4→BaSO4↓+2H

(3)与硫酸及高锰酸钾反应 取供试品溶液1滴,加高锰酸试液及2N硫酸溶液各1滴生成紫色沉淀,加热2-3分钟,再加过氧化氢溶液1滴,紫色不褪。

Ba4与SO4反应生成BaSO4白色沉淀,但在KMnO4存在时即生成紫色沉淀。如KMnO4换以NaMnO4则BaSO4不染色。由于K与Ba2的离子半径(1.33A和蔼.35A)差不多,K诱导MnO4进入BaSO4晶格形成混晶而成紫色。

(九)银盐

(1)取供品溶液,加稀盐酸,即后成白色凝乳状沉淀。分离,沉淀能在氨试液中溶解而形成[Ag(NH32]+络离子,继加硝酸,沉淀复生成。

Ag+HCI→H++AgCI↓(白色)

(2)取供品溶液,加铬酸钾试液,即生成砖红色沉淀。分离,沉淀能在硝酸中溶解。

2Ag+K2CrO4→Ag2CrO↓+2K+

Ag2CrSO4+2HNO3→2AgNO3+H2CrO4

(十)铜盐

(1)取供试品溶液,滴加氨度,即生成淡蓝色沉淀物, 再加守量的氨试液,沉淀即溶解,生成深蓝色溶液。

2CuSO4+2OH-→Cu(OH)2SO4↓+SO42-

(蓝色碱式铜盐)

Cu(OH)2SO4+8NH3→2[Cu(NH3)4]2++SO42-+2OH

(深蓝色铜铵络离子)

(2)取供试品溶液,加亚铁氰化钾试液,即后成红棕色沉淀物,沉淀不溶于稀酸及氨水中,但溶于氨氯化铵缓冲溶液中,生成蓝色的[Cu(NH3)4]2+与碱作用被分解成CU(OH)2沉淀。

3Cu2+2K4[Fe(CN)6]→K2{Cu3[Fe(CN)6]2}↓+6K+

K2{Cu3[Fe(CN)6]2}+12NH3+→3[Cu(NH3)4]2++2[Fe(CN)6]4-

+2K+(蓝色)

K{Cu3[Fe(CN)6]2}+6OH-→3Cu(OH)2↓+2[Fe(CN)6]4-+2K+

通常反应在醋酸酸性中进行。

(3)取供试品溶液,加氢氧化钠试液,即产生淡蓝色沉淀,煮沸变为棕黑色。

Cu2++2NaOH→Cu(OH)2↓+2Na+

Cu(OH)2→C0↓+H2O

(十一)铋盐

(1)取供试品溶液,加碘化钾试液,即生成红棕色或暗棕色沉淀物,分离,沉淀能溶解于过量的碘化钾试液中,成为黄棕色的溶液。加蒸馏水稀释可又发生橙色沉淀。

Bi3++3KI→BiI3↓+3K

Bi3++KI→KbiI4

继续加蒸馏水稀释,络合盐即分解,先形成碘化铋而生成橙色的氧碘化铋沉淀物。

KbiI4+Ho →BiOI↓+2HI+KI

如Bi3+浓度较小时,此步反应现象不太明显。

(2)取供试品溶液,加稀硫酸酸化,加10%硫脲溶液,即呈深黄色。

硫脲与多数金属离子有颜色反应,如Bi3+对特别敏锐(1μg),络合物的颜色,视组成不同而异。

[Bi3+:CS(NH2)2:1:1黄褐色;1:2黄色;1:3:黄褐色]。如

BiCI3+CS(NH22→Bi[CS(NH22]CI3

(黄色络合物)

此反应亦可用于铋的比色测定。

(3)取供试吕溶液,通硫化氢气,即发生棕黑色沉淀,能在热硝酸中溶解,但在氢氧化钠、稀盐酸或硫化液中均不溶。

Bi3++3HS→Bi2S3↓+6H

Bi2S3+6HCI→2 BiCI3+3H2S↑

(十二)锑盐

(1)取供试品溶液,加稀盐酸成酸性后,加水至恰有白色混浊发生,加热,趁热加入硫代硫酸钠试液,即后成橙红色沉淀。

2Sb3++3S2O32-→4SO2↑+Sb2OS2

(橙红色硫氧化锑)

(2)取供试品溶液,加衡盐酸成酸性后,通硫化氢气,即生成橙色沉淀物。分离,沉淀在硫化铵度液或硫化钠试液中溶解。

2Sb3++3H2S→Sb2S3↓+6H+

(橙色)

2Sb5++5H2S→Sb2S5↓+10H+

(橙色)

Sb2S3+3(NH4)2S→2(NH4)3SbS3

Sb2S5+3(NH4)2S→2(NH4)3SbS4

(十三)铝盐

(1)取供试品溶液,加氢氧化钠试液,即了生白色胶状沉淀。分离,沉淀分成二份,一份中加入过量的氢化钠试液;加一份中加入稀盐酸沉淀均即溶解。

AI3++3OH-→AI(OH)3↓(白色)

(2)取供试品溶液,加氨试液至生成白色胶状沉淀,滴加0.1%茜素磺酸钠溶液数滴,沉淀即显樱红色。

AI3++3OH-→AI(OH)3

注:试剂茜素磺酸钠(Alizarihn-S)化学名为1,2-二羟基蒽醌磺酸钠(1,2-dihydroxy-anlhraquinone)。

(3)取供试品溶液,加硫化钠试液,即后成白色胶状沉淀,分离,沉淀在过量的硫化试液中溶解。

2AI3++3Na2S+6H2O→2AI(OH)3↓+3H2S↑+6Na+

2AI(OH)3+Na2S→2Na(AIO2)+H2S↑+2H2O

(十四)汞盐

亚汞盐(一价汞盐)

(1)取供试品,加氨试液或氢氧化钠试液,即变黑色。

Hg2(NO3)2+2NH4OH→HgNH2NO3↓+Hg↓+NH4NO3+H2O

Hg2(NO3)2+2NaOH→Hg(OH)2↓+2NaNO3

Hg2(OH)2→Hg2O↓+H2O

(2)取供试品,加碘化钾试液振摇,即发生黄绿色沉淀,瞬即变为灰绿色,并逐渐转变为灰黑色,灰绿色沉淀在过量碘化钾试液中溶解。

Hg2(NO32+2KI→Hg2I2↓(黄绿色)+2KNO3

Hg2I2+2KI→Hg()↓(黑色)+K[HgI2](溶解)

(3)取供试品溶液,加盐酸,即产生白色沉淀,在水中不溶,加氨试液即变黑色。

Hg22++2HCI→Hg2CL2↓+2H

Hg2CL2+2NH3→Hg(NH)CI↓+Hg↓NH4CI

汞盐(二价汞盐)

(1)取供试品溶液,加氢氧化钠试液,即发生黄色沉淀。

Hg(NO3)2+2NaOH→HgO↓(黄色)+2NaNO3+H2O

(2)取供试品的中性溶液,加碘化钾试液,即发生猩红色沉淀,能在量过的碘化钾试液中溶解。再以氢氧化钠试液碱化,加铵盐即生成红棕色的沉淀。

HgCI2+2KI→HgI2↓(猩红色)+2KCI

HgI2+2KI(过量)→K[HgI4](溶解)↓

(3)取供试品溶液,通硫化氢气,即产生黑色沉淀,分离沉淀的硫化铵试液或沸稀硝酸中不溶。

Hg2+H2S→HgS↓+2H+

(十五)铅盐

(1)取供试品溶液,加盐酸,即产生白色沉淀,在沸水中溶解,但冷却后结晶析出。

Pb2++2HCI→PbCI2↓+2H+

(2)取供试品溶液,加铬酸钾试液,即产生黄色沉淀,在氢氧化钠试液或热硝酸中易溶,在稀硝酸微深,在醋液中不溶。

Pb2++K2CrO4→PbCrO4↓+2H+

PbCrO4+3NaOH→NaHPbO2+Na2CrO4+H2O

PbCrO4+2HNO3(热)→Pb(NO3)2+H2CrO4

(3)取供试品溶液,加碘化钾试液,即产生黄色沉淀,煮沸,即可溶解。放冷,则析有光的板状结晶。

(十六)氯化物

取供试品溶液,加氨试液使成碱性,如有沉淀生成需过滤,滤液分成2份。

(1)加销酸使成酸性,加硝酸银试液,即发生白色凝乳状沉淀,分离出沉淀能在氨试液中溶解,再加硝酸沉淀复生成。

CI-+AgNO3→AgCI↓(白色)+NO3

AgCI+2NH4OH→[Ag(NH3)2]CI(银氨铬离子而溶解)+2H2O

[Ag(NH3)2]CI+2HNO3→AgCI↓+2NH4NO3

(2)加稀硫酸使成酸性,加锰酸钾结晶数粒,加热,即放出氯气,能使碘化钾淀粉试纸显蓝色。

10CI-+2KMnO4+8H2SO4→5CI2↑+K2SO4+2MnSO4+8H2O+5SO42-

2KI+CI2→2KCI+I2

I2+淀粉→显蓝色(吸附化合物)

(十七)溴化物

(1)取供试品溶液,加硝酸钾试液,即产生淡黄色凝乳状沉淀。分离,沉淀能在 试液中微溶,但几乎不溶于硝酸中。

Br-+AgNO3→AgBr↓(黄色)+NO3

AgBr+2NH4OH→Ag(NH3)2++Br-+2H2O

在硝酸中几乎不溶,与其他银盐的沉淀区分(AgS↓、AgCO3↓等溶于硝酸中)。

(2)取供试品溶液,滴加氯试液,溴即游离,加氯仿振摇,氯仿层黄色或红棕色。

2Br-+CI2→Br+2CI-

Br-+氯仿→溶于氯仿层中,低浓度时呈黄色,高浓度时呈红棕色。

(十八)磺化物

(1)取供试品溶液,加硝酸银试液,即发生黄色凝乳状沉淀。分离沉淀在硝酸或氨试液中均不溶解。

I-+AgNO3→AgI↓(黄色)+NO3

(2)取供试品溶液,加少量的氯试液,碘即游离,如加氯仿振摇,氯仿层显紫色,如加淀粉指示液,溶液显蓝色。

2I+CI2→I2+2CI-

I2+氯仿→溶于氯仿层中显紫色

I2+淀粉→蓝色(吸附化合物)

(3)取供试品溶液,加二氯化汞试液,即发生猩红色沉淀。在过量的二氯化汞试液中微溶,在化碘钾试液中易溶。

2I+HgCI2→HgI2↓(猩红色)+2CI-

HgCI2+2KI→K2[HgI4](碘化汞钾,溶解)

(十九)有机氟化物

取供试品约7 mg照氧瓶燃烧法(中国药典77年版附录74页)进行有机破坏,用水20ml与N/100氢氧化钠液6.5ml为吸收液,俟燃烧完毕后,充分振摇,取吸收液2ml,加茜素氟蓝试液0.5ml,再加含有12%醋酸钠与6%醋酸溶液0.2ml,用水稀释至4ml,加硝酸琰亚钸液0.5ml,即显蓝紫色。

(二十)水杨酸盐

(1)取供试品稀溶液,加三氯化铁试液1滴,即显紫色。

(2)取供试品溶液,加稀盐酸,即析出白色杨酸沉淀,分离,沉淀在醋酸铵试液中溶解。

(二十一)苯甲酸盐

(1)取供试品的中性溶液,加三氯化铁试液,即发生赭色沉淀,加稀盐酸变为白色沉淀。

(2)取供试品,置干燥试管中,加硫酸后,加热,碳化,但析出苯甲酸在试管内壁,凝结白色升华物。

(二十二)醋酸盐

(1)取供试品溶液,加硫酸后,加热,即分解发生醋酸的特臭。

(2)取供试品溶液,加硫酸和少量的乙醇,加热即发生,醋酸乙酯的特殊臭气。

2CH3COO+H2SO4→2CH3COOH+SO42

(3)取供试品溶液,加三氯铁试液,应显深红色,煮沸后产生红棕色沉淀,再加盐权,即分解成黄色溶液。

3CH3COO+FeCI3→(CH3COO-)3Fe(深红色)+3CI-

Fe(OH)2(CH3COO)+3HCI→FeCI3+2H2O+CH3COOH

(二十三)磷酸盐

(1)取供试品的中性溶液,加硝酸银试液,即发生浅黄色沉淀,分离沉淀氨试液或稀硝酸中均易溶解(与Br-产生的AgBr↓相区别)。

Po43+3AgNO3→AgPO4↓(浅黄色)+3NO3-

AgPO4+6NH4OH→3Ag(NH3)2OH(溶解)+H3PO4+3H2O

AgPO4+3HNO3→3AgNO+H3PO4

(2)取供试品溶液,加化铵镁试液,即发生白色结晶性沉淀。

HPO42-+MgCI+NH4OH→Mg(NH4)PO4↓(白色)+2CI+H2O

(3)取供试品溶液,加钼酸铵试液与硝酸后,加热,即产生黄色沉淀。分离,沉淀能在氨试液中溶解。

在NH4OH或NaOH碱性溶液中,反应平衡向左方移动,而使沉淀溶解。

(二十四)乳酸盐

取供试品溶液,加硫酸使成酸性后,加高锰酸钾试液,加热,即发生乙醛的特臭。

(二十五)硫酸盐

(1)取供试品溶液,加氯化钡试液,即发生白色沉淀,分离,沉淀在盐酸或硝酸中均不溶解。

SO42-+Ba2+→BaSO4↓()

在硝酸和盐酸均不溶解,以与碳酸盐区别,因为若碳权存在,则加入氯化钡试液也能生成BaCO3↓,但它溶解于盐酸和硝酸中(生成氯化钡和硝酸钡,放出二氧化碳)。

(2)取供试品溶液,加醋酸铅试液,即发生白色沉淀,分离,沉淀在醋酸试液或氢氧化试液中溶解。

SO42-+Pb(CH3COO-)2→PbSO4↓()+2CH3COO-

PbSO4+2CH3COONH3→Pb(CH3COO-)2+(NH4)2SO4

(二十六)硝酸盐

(1)取供试品溶液置试管中,加等量的硫酸,注意混合冷后,沿管壁加硫酸亚铁试液,使成两液层,接界面显棕色。

NO3-+H2SO4→HSO4-+HNO3

6FeSO4+2HNO3+3H2SO4→3Fe2(SO43+2NO+4H2O

FeSO4+NO→[Fe(NO)]SO4(棕色)

(2)取供试品溶液,加硫酸与铜丝或铜屑加热,即发生红棕色的蒸气。

(二十七)亚硝酸盐

(1)取供试品溶液,加小量醋酸, 再加硫酸亚铁试液,即显深棕色。

NO2+CH3COOH→CH3COO+HNO2

3HNO2→H2O+HNO3+2NO

FeSO4+NO→[Fe(ON)]SO4(深棕色)

(2)取供试品溶液,加稀硫酸,碘化钾试液与淀粉指示液的混合液数滴,即显蓝色。

2NHO2+H2SO4→2HNO2+SO4-

2HNO2+2KI+H2SO4→I2+K2SO4+2NO+H2O

(3)取供试品溶液,加稀硫酸使成酸性后,加入高锰酸钾试液数滴,颜色即消退。

3NO2++KMnO4+2H+→Mn(NO32+KNO3+H2O

(二十八)硼酸盐

(1)取供试品溶液,加盐酸使成酸性后,能使姜黄试纸变成棕红色,放置干燥,颜色即变深,用氨试液湿润,即变为绿黑色。

B4O72-+2HCI+5H2O→4H3BO3+2CI-

姜黄素

(2)取供试品,加硫酸,混合后,加甲醇,点火燃烧,即发生过缘带绿色的火焰。

B4O72-+H2SO4+5H2O→4H3BO3+SO42

H3BO3+3CH3OH→B(OCH33+3H2O

(1)取供试品溶液,加稀酸,即泡沸,发生二氧化碳气,此气通入氢氧化钙试液中,即发生白色沉淀。

CO32+2H→H2CO3→H2O+CO2

HCO32+H→H2CO3→H2O+CO2

CO2+Ca(OH)2→CaCO3↓(白色)+H2O

(2)取供试品溶液,加硫酸镁试液,如为碳酸盐溶液,即发生白色沉淀,如为碳酸氢盐溶液,须煮沸,始发白色沉淀。

(3)取供试品溶液,加酚酞指示液,如为碳酸盐溶液,即显深红色,如为碳酸氢盐溶液,不变色或仅显微红色。

(三十)枸橼酸盐

(1)取供试品溶液,加稀硫酸1滴,加热至沸,加高锰酸钾试液数滴,振摇,紫色即消失,加硫酸汞试液1滴,发生白色沉淀。

(2)取供试品的中性溶液,加过量的氯化钙试液,冷时无变化,煮沸,即产生白色的颗粒的性沉淀,能在醋酸或稀酸中溶解,但在氢氧化钠中不溶。

(3)取供试品的的中性溶液,加过量的硝酸银试液,即产生白色沉淀,;能中硝酸或氨试液中溶解,取氧性溶液置试管中,加热,管壁不显银镜。

(三十一)亚砷酸盐

(1)取供试品的中性溶液,加硝酸银试液,即发生黄沉淀,能在氯试液或稀硝酸中溶解。

AsO33+3AgNO3→Ag3AsO3↓(黄色)+3NO3

Ag3AgO3+6NH4ON→3Ag(NH3)2OH(溶解)+3H3AsO3+3H2O

Ag3AgO3+3HO3→3AgNO3+H3AsO3

沉淀在氨试液或稀硝酸中溶解,而与产生的溴化银、碘化银黄色的沉淀所区别。

(2)取供试品的中性溶液,加硫酸铜试液。即产生绿色沉淀,再加氢氧化钠试液,煮沸,沉淀变为红色。

2AsO33-+3CuSO4→Cu3(AsO32↓()+3SO42-

Cu3(AsO3)2+6NaOH→3Cu(OH)2+2Na3AsO3

(三十二)砷酸盐

(1)取供试品1滴,加硝酸银试液1滴,应发生红棕色的沉淀,能溶于氨试液中。

AsO33-+3AgNO3→Ag3AsO4↓+3NO3-

Ag3AsO4+6NH4OH→3Ag(NH3)2OH+H3AsO4+3H2O

(2)取供试品1滴,加盐酸1滴,加碘化钾试液,1滴,应析出游离碘。

AsO33-+2HCI+2KI→I2+2KCI+AsO32++H2O

(三十三)硫代硫酸盐

(1)取供试品溶液,加盐酸,即产生白色沉淀,迅速又变成黄色并发出二氧化硫的特殊剌激性臭气。

(2) 取供试品溶液,加三氯化铁试液,即显紫堇色,振摇后即消褪。

SO2232-+FCI→[Fe(S2O3)2]-()+3CI-

[Fe(S2O3)2]-+CI-+FeCI3→SO2262-+2FeCI2

(3) 取供试品溶液,加醋酸铅试液,即产生白色沉淀,如再加过量醋酸铅试液,即溶解,如煮沸,沉淀变黑色。

SO2232-+(CH3COO2Pb→PbS2O3↓(紫堇色)+2CH3OO

PbS2O3+H2O→PsS0(白色)↓

(三十四)亚硫酸盐或亚硫酸氢盐

(1)取供试品溶液,加盐酸,即发生二氧化硫的气体,有剌激性特臭,并能使润湿的硝酸亚汞试纸变成黑色。

Hg2(NO32+SO2+2H2O→2Hg↓+2HNO3+H4SO4

(2) 取供试品溶液,滴加碘试液,碘的颜色即消褪。

SO32-+I2+H2O→SO42-+2HI

HSO3-+I2+2H2O→2H2SO4+2HI

(三十五)酒石酸盐

(1)供试品的中性溶液,置试管中,加硝酸银试液数滴,即发生白色沉淀,用少量氨试液使沉淀溶解后,将试管置水浴中,银即游离,附在试管内形成银镜。

(2)供试品溶液,加醋酸呈酸性后,加硫酸亚铁试液1滴,过氧化氢试液1滴,俟溶液褪色后,用氢氧化钠试液碱化,溶液即显紫色。

(三十六)哌生物碱类

供品约为10mg,加发烟硝酸5滴,置水浴上蒸干,即得黄色的残渣,放冷,加取乙醇制氯化钾试液3-3滴,即湿深紫色。

(三十七)芳香第一胺类

取供试品约5mg,加稀盐酸1ml,必要时缓缓煮沸使溶解,放冷,加M/10亚硝酸钠液数滴,滴加碱性β-萘酚试液数滴视供试品不同,发生由橙黄到猩红色沉淀。如普鲁卡因。

普鲁卡因,苯佐卡因及磺胺类药物均呈此反应。

(三十八)苯酚(酚羟基反应)

(1)取供试品溶液1滴,加三氯化铁试液2滴,呈紫堇色。

(2)取供试品1滴,加溴试液,生成黄色白色沉淀。

根据不同的酚羟基物质呈现蓝色、绿色、紫色等。肾上腺素、吗啡、雷琐辛及水亿酸盐等呈此反应。

(三十九)玫瑰药青素(Rosecranine)

取供试品溶液,加硫酸混合后,加甲醇,点火燃烧,即发生边缘带绿色的火焰。

B4O72+H2SO4+5H2O→4H3BO3+SO42

H3BO3+3CH3OH→(CH33BO3+3H2O

(四十)丙二酰脲类

(1)取供试品约0.1g加碳酸钠试液1ml与水10ml,振摇2分钟,滤过,滤液中逐渐滴加入硝酸银试液,即发生白色沉淀,振摇,沉淀溶解,继续滴加过量的硝银试液,沉淀不再溶解。

(2)丙二酰类分子中含有一CONHCONHCO-的结构,与铜盐作用能产生类似双缩脲的颜角反应,与吡啶和硫酸铜溶液作用,显紫色(ZW-ikker反应)。

(四十一)乙醇基(C2H5O-)及甲基酮(CH3CO-)

取供试品溶液,加入碘试液及氢氧化钾试液,稍加温后,即生成特殊臭的碘仿,量大时可生成黄色的碘仿沉淀。

C2H5OH+4I2+6KOH→CHI3↓+5DI+HCOOK+5H2O

CH3·CO-R+3I2+4KOH→CHI3↓+RCOOK+3KI+3H2O

乙醇、苯佐卡因、优奎宁,普卡因狄奥宁等均呈此反应。

(四十二)乙酰基(CH3COO-R)

取供试品溶液,加乙醇2~3滴及硫酸2ml,加热,即发生乙酸乙酯的香气。

乙酰胂胺、乙酰唑胺及冰醋酸等均呈此反应。

(四十三)生物碱沉淀反应。

取供试品加水(或酸性水溶液)溶解后,滴加碘一碘化钾试液或碘化钾试液,即形成沉淀。生物碱及季铵等均呈此反应;如咖啡因,用盐酸酸化,加碘化铋钾试液,生成棕红色沉淀。

BH+KbiI4→BH·BiI4

而可待因的沉淀级成为(BH)(BiI4)I2

(四十四)卤素化合物的反应

取铜片于无色的火焰中,加热后放冷,蘸取供试品少许,再置无色火焰中燃烧,即显绿色火焰。

一溴樟脑及水合氯醛等卤素化合物均呈此反应(极为灵敏)。

(四十五)还原糖反应

取碱性酒石酸铜试液,加放供试品,缓缓加热,即生成氧化亚铜的红色沉淀。

CuSO4+2NaOH→Cu(OH)2+Na2SO4

葡萄糖、果糖及水解邱的乳糖和丁均呈此反应。其它如维生素C及含有20一酮一21羟基甾体(如化泼尼松、氟美松、氟氢可的松及肤因松等),因其具有还原性,亦有此反应。

(四十六)氨基酸、肽类、蛋白质纸层析呈色反应。

用0.2%茚三酮乙醇溶液鉴别,反应灵敏,层析滤纸等不宜用手指多接触,亦不宜与氨气接触,否则纸背呈红色。

茚三酮不仅与α氨基酸作用,也与某些β氨基酸和伯、仲脂肪胺等作用,生成相似的有色物质。对脂肪族叔胺或芳无作用。对多肽也能显色,但肽越大度越低。吲哚醌试剂也有相似作用,其灵敏度不及茚三酮高。但对不同氨基显不同色调。

茚三酮反应原理:对α氨基酸先起氧化,脱氨化应之分解成氨,二氧化碳和醛,茚三酮本身被还原,再与生成的氨缩合成紫色物质。

吲哚醌与α氨基酸反应:对辅氨酸、组氨酸呈蓝色;对色氨酸、甲硫氨基酸呈绿色;对亮氨酸、丝氨酸呈红色等。对一些小肽也能显色,但肽越大灵敏芳越低,色差也小,接近黄色。

(四十七)甾体类、三萜类

甾体类、三萜类的显色剂,均属酸类,其中有强酸如硫酸、磷酸、氯磺酸高氯酸、三氟乙酸;中等强度的酸如三氯乙酸,也有三氯化锑、二氯化锌等Lewis氏酸。

挥发油属萜类,若油斑未消失前,喷5%香蓝醛的浓盐酸试液后,可呈现黄、红、蓝等色。油脂无此反应。

四、中草药化学成分一般鉴别方法

中草药主要来源于植物。植物的化学成分较复杂,有些成分是植物所共有的,如纤维素、蛋白质、油脂、淀粉、糖类、色素等。有些成分仅是某些植物所特有的,如生物碱类、甙类、挥发油、有机酸、鞣质等。

各类化学成分均具有一定的特性,一般可由药材的外观、色、嗅、味等作为初步检查判断的手段之一。如药材样品折断后,断面不油点或挤压后有油迹者,多含油脂或挥发油;有粉层的多含淀粉、糖类;嗅之有特殊气味者,大多含有挥发油、香豆精、内酯;有甜奈者多含糖类;味若者大多含生物碱、甙类、苦味质;味酸者含有有机酸;味涩者多含有鞣质等等。

中草药所含化学成分均为多类的混合物,分析时常常互相干扰,不易得到正确结果。因此需根据中草药所含各种化学成分的溶解度、酸碱度、极性等理化性质,再用各类成分的鉴别反应加以鉴别。

(一)鉴别注意事项

1.根据各灰成分不同性质,选用适宜的溶剂提取,以保证等成分能被提取出来。

2.检品提取液的浓度应足以达到各该反应的灵敏度。

3.检品提取液的酸碱度(pH)值应不致影响鉴别反应中所需要的pH值。相差甚大时应事先调节。

4.提取液较深时,常易影响观察鉴别反应的效果,此时可适当稀释,或进一步提纯。

5.鉴别反应时应注意防止多类成分的相互干扰,以免出现假阳性,或颜色不正等情况。最好在化学鉴别的同时,做空白试验和对照试验(用已知含某类成分的中草药或纯品做阳性对照)。

6.在鉴别试验中,如果某一类成分的几个鉴别反应结果不一致时(即有的呈阳性反应,有的呈阴性)则应进行全面分析。首先应注意呈阳性反应的试验是否属于该类成分的专一反应,否则应检查其他类成分能否产生该反应,从多方面加以判断。但也应注意,某些反应只能对某一类成分中的某个化学基团呈性反应,如检查黄酮类的盐酸――镁粉试验,它只对黄酮类中的羟基黄酮类(黄酮醇类)反应明显,其余类的黄酮类则不甚明显,但也不能轻易否定不是黄酮类,为了避免孤立和片面的下结论,一定要全面考虑综合分析。

中草药化学成分一般鉴别试验屯只是一个初步判断,最后确证尚需进一步提纯,以鉴定后才能予以肯定。

(二)鉴别方法

蛋白质、多肽、氨基酸

(1)加热或矿酸试验:取检品的水溶液1ml于试管中,加热至沸或加5%盐酸,如发生混浊或有沉淀示含有水溶性蛋白质。

(2)缩二脲试验:取检品的水溶液1ml,加10%氧化钠溶液2滴,充分摇匀,逐渐加入硫酸铜试液,随加摇匀,注意观察,如呈现紫色或紫红色示可能含有蛋白质和氨基酸。

凡蛋白质结构中含有两个或两个以上肽键(-CONH-)者均有此反应,能在碱性溶液中与Cu2+生成仙络合物,呈现一系列的颜色反应,二肽呈蓝色,三肽呈紫色,加肽以上呈红色,肽键越多颜色越红。

(3)茚三酮试验,取检品的水溶液1ml,加入茚三酮试液2-3滴,加热煮沸4-5分钟,待其冷却,呈现红色棕色或蓝紫色(蛋白质、胨类、肽类及氨基酸)。

α氨基酸与茚三酮的水合作物作用,氨其酸氧化成醛、氨和二氧化碳,而茚三酮被还原成仲醇,与所后成的氨及另一分子茚三酮缩合生成有蓝紫色的化合物。

【注】①茚三酮试剂主要是多肽和氨基酸的显色剂,反应在1小时内稳定。试剂溶液pH值以5-7为宜,必要时可加吡啶数滴或醋酸钠调整。

②此反应非常灵敏,但有个别氨基酸不能呈紫色,而呈黄色,如脯氨酸。

(4)氨基酸薄层层析检出反应:

①吸附剂:硅胶G。

②展开剂:(1)正丁醇:水(1:1)(2)正丁醇:醋酸:水(4:1:5)

③显色剂:0.5%茚三酮丙酮溶液,喷雾后于110烘箱放置5分钟,显蓝紫允或紫色。

2.皂甙

(1)泡沫试验:取检品的水溶液2ml于带塞试管中,用力振摇3分钟,即产生持久性蜂窝状泡沫(维持10分钟以上),且泡沫量不少于液体体积的1/3。

【注】常用的增溶剂吐温、司盘,振摇时均能产生持久性泡沫,要注意区别。

(2)溶血试验:取试管4支,分别加入滤液0.25、0.5、0.75 ml,然后依次分别加入生理盐水2.25、2.0、1.75、1.5ml,使每一个试管中的溶液都成为2.5ml, 再将各试管加入2%的血细胞悬液2.5ml,振摇均匀后,同置于37水浴或25-27的室温中注意观察溶血情况,一般观察3小时即可,或先滴红细胞于显微镜下,然后滴加检液看血细胞是否消失。如有溶血现象示正反应。

【注】①鞣质对血红细胞有凝集作用,干扰溶血试验的观察,应事先除去(可用取胜酰胺粉吸附或用明胶沉淀)。

②检液应为中性溶液。

(3)醋酐浓硫酸试验(Liebrmann Burchard反应)取检品的水溶液置蒸发皿中,于水浴上蒸干,残渣加入少量冰醋酸使溶解,再加入醋酐浓硫酸(19:1)试液,呈现红紫色并变成污色绿色(甾类、三萜类成分或皂甙)

(4)区别甾体皂甙和三萜皂甙:取带塞试管两支,各盛检品的水溶解1 ml,1支加0.1N盐酸溶液2ml,另一支加0.1N氢氧化钠溶液2ml用力振摇1分钟(需左右手交替振摇各半分钟),观察两管泡沫的多少,若两管泡沫体积相同或酸管多,示含三萜式皂甙;若加碱管泡沫多于加酸管示含甾示含甾体皂甙。

三萜皂甙为酸性皂甙在酸性水溶液中形成较稳定的泡沫;甾体皂甙为中性皂甙在碱笥溶液中能形成较稳定的泡沫。

3.糖、多糖或甙类

(1)碱性酒石酸铜试液:取检品的水溶液1-2ml(如为醇溶液须将醇蒸发除去),加入碱笥酒石酸铜试液1ml,于沸水浴上加热5分钟,产生棕红色或砖红色氧化亚铜沉淀,示有还原糖。

还原糖能使二价铜盐(蓝色)还原成氧化亚铜,醛糖的醛基氧化成羧基:

【注】①如检液呈酸性,应先碱化。

②此反应所产生的沉淀由于条件不同,其颜色也不同,质点上的呈黄色,质点大的呈红色。有保持性胶体存在时,也常产生黄色沉淀。

③职样品中含有其他醛、酮及还原较强的其他成分,或中划药制剂中附加的抗氧剂、;葡萄糖等均可显阳性反应。

(2)α萘酚试验(Molisch紫环反应):取检品的水溶液1ml,加5%萘酚试液数滴振摇后,沿管壁滴入5-6滴浓硫酸,使成两液层,待2-3分钟后,两层液面出现紫红色环(糖、多糖或甙类)。

多糖类遇浓硫酸被水解成单糖,单糖被浓硫酸脱水闭环,形成糠醛类化合物,在浓硫酸存在下与α萘酚发生酚醛缩合反应,生成紫红色缩合物。

【注】①甙的分子结构中含有糖基,一般属于单糖类,如葡萄糖,鼠李糖、半乳糖,但也有含二分子糖(双糖)或多分子糖(多糖)。在上述反应条件下,甙被水解成单糖,因此甙萘酚试验,系分子中糖部分的反应。

②由于此反应较为灵敏,如有微量滤纸纤维或中草药粉末存在于溶液中,都能产生上述反应。故滤过时应加注意。

(3)多糖的确证试验:取检品的水溶液5ml于水 蒸发至干,加入1ml蒸馏水,再加入乙醇5ml,如出现沉淀,滤过收集后用少量热乙醇洗涤,再将沉淀物溶于3ml蒸馏水中,做下例试验。

①碘试验:取检品的不溶液1ml,加碘试液1滴,观察颜色变化,如呈蓝黑色为地衣糖;紫黑色为糊精;蓝色加热消失,冷后蓝色再现为淀粉。

②多糖水解:取检品的水溶液1ml,加入稀盐酸5滴,置沸水浴中加热10-15分钟,然后用10%氢氧化钠液中和至中性,再加新配制的碱性酒石酸铜试淮4滴,另取检液1ml,不加酸水解直接加入上述试液4滴,两管同置水浴上煮沸5-6分钟。如果水解后生成棕红色常常物的量比未经水解的多,则示有多糖。

多糖水解后产生单糖,利用单糖的还原性,使铜离子还原成氧化亚铜。

4.鞣质及酚类

(1)三氯化铁试验:取检品的水溶液1ml,加三氯化铁试液1-2滴,呈现绿色、污绿色、蓝黑色或暗紫色(可水解鞣质显蓝一蓝黑色,缩合鞣显绿色一污绿色)。

鞣质均是多羟基酚的衍生物,即多元酚,能和三价铁离子发生颜色反应生成复杂的络盐。

【注】此反应如遇有矿酸或有机酸、醋酸盐等存在,能阻碍颜色的生成。硝基酚类对三氯化铁试剂无明显反应。

(2)明胶试验:取检品的水溶液1ml,加氯化钠明溶液2-3滴,即生成白色沉淀物。

鞣质有凝固蛋白的性能。

(3)溴试验:取检品的水溶液1ml,加溴试液1-2滴,生成白色或沉淀物,示可能含有酚或儿茶酚鞣质。

【注】过多的溴会阻碍鞣质的沉淀,因此溴水不宜多加。

(4)香草醛一酸试验:取检品的水溶液点于滤纸片上,干后,喷雾或滴加香草醛一盐酸试液,呈现红色斑点(多元酚类物质)。

(5)鞣质、酚类薄层层析检出反应:

①吸附剂:聚酰胺;硅胶;硅胶;石膏:水(5:1:7)调成状,涂成薄板,105烘干45分钟。

②展开剂:乙醇:醋酸(100:2);正丁醇:乙酸乙酯:水(5:4:1);苯:甲醇(95:5)。

③显色剂:10%三氯化铁溶液;1%三氯化铁乙醇溶液与1%铁氰化钾水溶液(1:1)显蓝一紫色斑点。

5.黄酮及其甙类

(1)盐酸一镁(或锌)粉试验:取检品的乙醇溶液1ml,加放少量镁粉(或锌粉),然后加浓盐酸4-5滴,置沸水浴中加热2-3分钟,如出现红色示有游离黄酮类或黄酮甙(以同法不加镁或粉做一对照,如两管都显红色则有花色素存在。如继续加碳酸试液使成碱笥即变成紫色双转变为蓝色,即证明含花色素)。

黄酮类的乙醇溶液,在盐酸存在的情况下,能被镁粉还原,生成花色甙元而呈现红色或紫色反应(个别为淡黄色、橙色、紫色或蓝色)。这是由于酮类化合物分子中含有一个碱性氧原子,致能溶于稀酸中被还原成带四价的氧原子即锌盐。本法是鉴别黄酮类的一个反应。但花色素本身在酸性下(不需加镁粉)呈红色,应加以区别。

【注】①此反庆仅在化学结构中,第三位上带羟基的酮醇类显色较明显,而其它黄酮烷酮类均不甚明显。因此试验呈阴性反庆是不能做出否定的结论,尚需结合其他实验再做结论。

②试验应在醇中进行,水分多会影响颜色的生成。此反庆较慢,有时需置水浴上加热,以促使反应的进行。

(2)荧光试验:

①三氯化铝试验:取检品的乙醇溶液点于滤纸片上(干后再点1次,使其浓度庥中),干后,喷雾1%三氯化铝乙醇试液,在紫外光灯下观察,呈现黄色、绿色、橙色等荧光为黄酮类;呈现天蓝色或黄绿色;荧光,则为二氢黄酮类。这是区别二氢黄酮类化合物的一种鉴别反应。

②硼酸丙酮枸橼酸丙酮试验:取检品的乙醇溶液1ml,在沸水浴上蒸干加入饱和硼酸丙酮溶液及10%枸橼酸丙酮溶液各0.5ml,蒸去丙酮后,在紫外光灯下观察,管内呈现强烈的绿色荧光(黄酮或其甙类)。

(3)碱液试验:取检品的乙醇溶液点于滤纸片上(干后,再点一次,使其溶液集中),干后,喷1%碳酸钠溶液或在氨蒸气中熏几分钟,呈现亮黄、绿或橙黄色。如将氨气熏过的滤纸露置空气中,颜色逐渐裉去而变为原有的颜色(黄酮或其甙类)。

试剂 NH3 AICI3 Na2CO3
光线 ViS. U.V ViS. U.V ViS. U.V ViS. U.V
化合物 黄酮 淡黄 暗棕、红棕、黄棕 亮黄 淡黄 亮黄
黄酮醇 淡黄 亮黄、黄绿、棕 亮黄、黄绿、绿 黄、黄棕、暗蓝
异黄酮 无色 淡黄、紫 无色 淡黄、紫 无色 淡绿
儿茶精 无色 无色 无色 淡蓝黑 无色
二氢黄酮 无色 无色** 无色 无色、淡黄、淡绿 无色 淡黄、绿
花色甙 红、橙紫 深红、橙紫、淡棕 暗蓝
查耳酮 棕、黑、黄棕 黄、橙、红 橙、红、紫黑 黄、橙 *、棕、红 橙、蓝红

*示有荧光**示在短波紫外线光下为黑色ViS.系可风光U.V系紫外光

6.蒽醌及其甙类 取检品的乙醇溶液10ml,蒸去乙醇,残渣加5%氢氧化钠溶液2-3ml,在沸水中加15分钟,冷后滤过,滤液加稀盐酸酸化,加乙醚提取,取乙醚提取液做下列检查:

(1)碱液试验:取上述乙醚溶液,加等量1%氢氧化钠溶液,摇匀,水层呈现红色,加入少许3%过氧化氢溶液,在沸水浴中加热4分钟,红色不裉,当加酸酸化后,红色消失。加碱碱化后红色又出现(蒽醌类化合物反应)。

1,8一二羟基蒽醌的酚羟基遇氢氧化钠生成钠盐,而呈现红色,遇酸显黄色。

【注】蒽醌和二蒽酮与碱液不显红色,只呈黄色,但以氧化羟基蒽醌后遇碱即显红色。

(2)醋酸镁试验:取上述醚溶液1ml,蒸去乙醚,残渣加入乙醇1ml溶解,加入1%醋酸镁甲醇溶液3滴,显红色(如显橙黄色可能为二氢蒽醌)。

羟基蒽醌类与醋酸镁甲醇溶液反应可显橙、红、蓝、紫等色,产生这些颜色的必要投机倒把至少有一个α位羟基。加羟基的位置不同,产生的颜色也不同。一般在同一苯环上有两个α羟基者显紫红色或蓝色;如同一苯环在有两个邻位的羟基,一个α位,一个β位,显紫色或紫锴。其他α羟基蒽醌一般呈橙至红色。因此这一颜色反应仅可作蒽醌的检只识用,而且还可初步判断羟的基的位置。

【注】醋酸镁试验亦可用滤纸斑点显色法进行。

(3)蒽醌薄微量检出反应:

①吸附剂:硅胶;中性氧化铝(Ⅲ级);硅胶G湿法制板。

②展开剂:苯:醋酸(6:3)石油醚:丙酮:水(5:3:3:5);苯甲酸酯:甲酸(74:24:1)。

③显色剂;5%氢氧化钠液(显红色);1%醋酸镁甲醇溶液(显黄色)。

此外亦可在紫外灯光下观察荧光。

7.强心甙

(1)3,5一二硝基苯甲酸试验(Kedde’s反应):取检品的乙醇溶液2ml,加3,5一一硝基苯甲酸试液3-4滴再加10%氢氧化钠溶液2滴,呈现红色或紫红色(9为α、β不饱和内酯环强心甙的反应)。

(2)碱性苦味酸试验:取检品的醇溶液1ml,显橙色或橙红色(此反应常在15分钟后,显色最明显)。

(3)亚硝酰铁氰化钠试验(Legal反应):取检品的醇溶液1ml,蒸去溶剂,放冷后,加吡啶少许使残渣溶解,加0.5%亚铁试液4-6滴,摇匀,再加入10%氢氧化钠1-2滴,即显红色并逐渐消失(为检查强心甙元的反应)。

(4)三氯化铁水醋酸试验(Keller反应):取检品的乙醇溶液2ml,蒸去溶剂,残渣加0.5%三氯化铁冰醋酸溶液1ml,使溶解后,沿试管壁加入浓硫酸1ml,在两液界面显红棕色环,继则变为浅绿、蓝色,而冰醋酸层显蓝色,示含α去氧糖强心甙。

(5)醋酐一浓硫本试验(Liebirman Barchard 反应):取检品的乙醇溶液2 ml,置蒸发皿中,于水浴上蒸干,残渣加冰醋酸1ml使溶解,再加入醋酐一浓硫酸(19:1)数滴,呈现黄→红→蓝→紫→污绿色,并逐渐裉色。因颜色变化很快,须注意观察(为检查强心甙分子结构中甾体母核的反应)。

【注】①试验1,2,3,的反应,均系在较强的碱性条件下进行,当有蒽醌存在时,须先将检液置水浴上蒸去乙醇,再加乙醚适量,用1%氢氧化钠溶液反复萃除蒽醌(弃去红色碱液),然后将乙醚溶液于水浴上蒸去乙醚,残渣再用乙醇溶解后,供试验用,以免干扰。

②试验4的反应仅对游离的去氧糖和结合的甙呈正反应。但当α去氧糖与葡萄糖等其他糖结合的多,如不水解则为负反应。

③上述鉴别反应均呈阳性,可判断为强心甙。

8.内酯、香豆精及其甙类:取检品的乙醇溶液10m1,加5%盐酸溶液10,在沸水浴中热15-20分钟,冷后,加苯提取将苯提取液于水浴上蒸干(避火),残渣加适量乙醇溶解后,供做下列检查:

(1)异羟肟酸铁试验:取上检液2ml,加盐酸羟试液2滴,10%氢氧化钾的甲醇溶液2滴,在水浴上微热,冷却,用稀盐酸酸化,加入15三氯化铁试剂液1-2滴,显紫色苛橙红色。

内酯及香豆素类在碱性条件下,与羟反应生成异羟肟酸,与铁盐络合而显色。

(2)内酯试验:取上检液2ml,加1%氢氯化钠溶液2m1,在沸水浴中加热3-5分钟,如溶液较前澄明,加酸酸化后又变混浊为正反应。

内酯化合物在热碱溶液中,开环成盐而溶于水,酸化则重新闭环,而出内酯化合物,溶液即变混浊。

(3)重氮化反应:取上检液1ml,加等体积3%碳酸钠溶液,在沸水浴中加热3-4分钟,冷后,加入新配制的重氮化试剂1-2滴,即显红色。

(4)荧光反应:取上检液点于滤纸上(干后,再点1次,以集中浓度),在紫外光灯下观察,如为羟基香豆精应呈现蓝色荧光,熏氨蒸气后变为黄绿色荧光。呋喃香豆精应呈现蓝色或黄棕色的荧光。

9.树脂类 取检品的乙醇溶液1ml,加1-2%氢氧化钠溶液2-3ml,显浑浊或沉淀,在水浴上加3-5分钟,溶液变清或沉淀减少,加酸酸化则又浑浊或沉淀,示含有酸性树脂。如在上项反太中,当加碱加热后,溶液仍浑浊示含有中性树脂。

因酸性树脂能溶于碱液中,加热后就成澄明液。中性树脂则不溶于碱性溶液中,故溶液仍显浑浊。

10.生物碱 取检品的酸性乙醇溶液20ml,调节pH值至6-7,蒸发除去乙醇,残渣加5%盐酸溶液4-5ml溶解,滤过,滤液供下列检查:

(1)碘化铋钾试液1ml,加碘化铋钾试液1-2滴,生成黄色或橘红色沉淀。

AIK+BiI3·KI→AIK·BiI3·KI↓

(生物碱)(碘化铋钾)(桔红色)

(2)碘化汞试验:取滤液1ml加碘化汞钾试液1-2滴,生成白色淡黄色沉淀物。

AIK+KI·HgI2→AIK·KI·HgI2

若在过量的试剂中其沉淀又复溶解。

(3)碘一碘化钾试验:取滤液ml,加碘化一碘化钾试液1-2滴,出现棕色沉淀或混浊。

(4)硅钨酸试验:取滤液1m1,加硅钨酸试液1-2滴,生成灰白色或淡黄色沉淀。加热可使反应灵敏。

(5)生物碱呈色反应:

生物碱名称 呈色反应 生物碱名称 呈色反应
甲醛硫酸试液 钼酸铵一硫酸试液
吗啡
阿扑吗啡
可待因
狄奥宁
罂粟碱
马钱子碱
紫→深紫
紫堇→蓝
紫蓝→蓝
紫堇→蓝
深红→棕
红橙
紫→棕绿
紫堇→绿
绿→蓝
绿→蓝
紫堇→绿
红紫
秋水仙碱
毒扁豆碱
阿托品
麻黄素
乌头碱
那可汀
紫堇→橙




紫→褐
绿




绿→红黄

11.有机酸

(1)溴酚蓝试验:取检品的酸性乙醇溶液点于滤纸,干后,喷雾0.1%溴酚蓝乙醇溶液(70%乙醇),立即在蓝色背景中显黄色斑点。如不明显,可喷雾氨水,然后暴露在盐酸气体中,背景逐渐由蓝色变为黄色,而有机酸的斑点仍然为蓝色。

(2)酸碱度试验:取检品液(水提取液)以pH试纸检查,如试纸颜色指示pH在7以下,可能含有有机酸。

(3)纸层析检出试验:见纸层析操作方法。

①支持剂:新华滤纸(中速)

②展开剂:正丁醇:醋酸:水(4:1:5)。

③显色剂:0.15溴酚蓝乙醇溶液(70%乙醇)。

结果:呈现蓝色斑点。

12.挥发渍及油脂

(1)取检品的乙醚溶液,置蒸发皿中,待溶剂挥发生,残渣为油状物,并有香气或特异自气,加热,油状物减少或消失示含挥发油。如无香气,或加状物不减少,可能为油脂,可于残渣中加入少许无水硫酸钠颗粒,直火加热,如产生气泡,并有剌激性特臭的浓白色气体(丙烯醛),示含油脂类化合物。

(2)取检品的乙醚溶液,点在滤纸上,待溶剂挥发生,喷雾0.05%荧光素钠溶液,再将滤纸下置碘蒸气上,熏几分钟,产生黄或黄绿色斑点,背景为粉红色示含挥发油。

(3)取检品的乙醇溶液,置白瓷皿中,待溶剂挥发生,残渣中加1%香草醛盐酸液,显黄色、红、棕、蓝、紫等颜色,示含挥发油。

(4)挥发油薄层微量检出反应:

①吸附剂:硅胶G(湿法制板);中性氧化铝:石膏:水(5:1:7)。

②展开剂:正已烷:乙酸乙酯(85:15);石油醚:乙酸乙酯(85:15)。

③显色剂:含5%香草醛的浓硫酸液(临用新配)105烘2-10分钟;荧光照射;浓硫酸。

【注】香草醛化学名为3甲氧基4羟基苯甲醛。

五、热原检查法

本法系将一定剂量的供试品静脉注入家兔体内,在规定时间内。观察家兔休升高的情况,以判定供试品所含的热原限度是否符合规定。

(一)供试用家兔供试用的家兔应健康无伤 ,体重1.7-3.0kg,雌兔应无孕。预测体温前7天即应用同一饲料饲养,在此期间内,体重应不减烃,精神、食欲、排泄等不得有异常现象。未经使用于热原检查家兔;或供试品判定为符合规定,但级仙升温达0.6℃的家兔。或供试品判定为不符合规定,但其组内家兔平均升温未达0.8℃,且已休息2周以上的家兔;或3周内不曾作用的家兔,均应在检查供试吕前3-7天内预测体温。进行挑选。挑选试验的条件与检查供试品时间相同,仅不注射药液,每隔1小时测量体温1次,共测4次。4次体温均在38.0-39.6℃范围内,且最高最低体温的差数不超过0.4℃的家兔,方可供第2次检查用。如供试品判定为不符合规定,且其组内家兔平均升温达0.8℃或更高时,则组内全部家兔不再作用。每一家免使用次数,用于一般药品的检查,不应超过10次。(二)试验前的准备在作热原检查前1-2天,供试用家兔应尽可能处于同一温度的环境中,实验室和饲养室的湿度相差不得大于5℃,实验室的湿度应在17-28℃,在试验全部过程中,应注意室温变化不得大于3℃,应避免噪音干扰试验前家兔停止给食并置于固定器中至少1小时,以使体温达到相对稳定。然后用肛温(或用其他同样的测温装置)测量肛门内体温,肛温计插入肛门的深度和时间各兔应相同(深度一般约6cm,时间不得少于1.5分钟),每膈30-60分钟测量体温1次,一般测量2次,两次体温之差不得超过0.2℃,以此两次体温的平均值作为该兔的正常体温。当日使用家兔正体温应在38.0-39.6℃的范围内,且各兔间的正常体温之差不昨超过1℃。

试验用的注射器、针头及一切和供试吕的溶液接触的器皿,应置烘箱中用250℃加热30分钟或用180℃加热2小时,也可用其他适宜的方法除去热原。

(三)检查法 取适用的家兔3只,测定其正常体温后15分钟以内,自耳静脉缓缓注入规定剂量并温热至约38℃的供试品溶液,然后每隔1小时按前测量其体温1次,共测3次,以3次体温中最高的1次减去正常体温,即为该兔体温升高的度数。如3只家兔中有1只体温升高0.6℃或以上,或3只家兔体温升高均低于0.6℃,但升高的总数达1.4℃或1.4℃以上,应另取5只家兔复试,检查方法同上。

(四)结果判断 在初试3只家免中,体温升高均低于0.6℃并且3只家兔体温升高总数低于1.4℃;或在复试的5只家兔中体温升高0.6℃或0.6℃以上的兔数仅有1只,并且初试、复试合并8只家兔的体温高总数为3.5℃或3.5℃以下,均认为供试品的热原检查符合规定。

在初试3只家兔中,体温升高0.6℃或0.6℃以上的免数超过1只;或在复试的5只家兔中,体温升高0.6℃或0.6℃以上的兔数超过1只;或在初试复试合并8只家兔的体温高总数超过3.5℃,均认为供试品的热原检查不符合规定。

六、细菌内毒素检查方法

(一)概述 本法系利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集的反应机理,以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。

细菌内毒素标准品系自大肠杆菌提取精制得到内毒素。以细菌内毒素国际标准品为基准物,以过协作标定,使标准品单位与国际标准品单位含义一致。用于标定细菌内毒素工作标准品和促裁鲎试剂灵敏度。

细菌内毒素工作标准品系以细菌内毒素标准品为基准物进行标定,确定基重量的相当效价。每1mg工作标准品效价应不小于2EU,不大于50EU,并具备均一性和稳定性的实验数据。效价测定方法如下:每批工作标准品至少取4支样品,使用同一批号鲎试剂、同1支标准品。每支工作标准品按重量、标准品按单位,分别用内毒素检查用水稀释制备一系列2倍稀释度的内毒素溶液,与鲎试剂反应,当4支工作标准品的反应终点的对数均值的标准差(S)小于0.365时,计算4支工作标准品的反应终点的几何平均值(以ng/mg表示)及标准品的反应终点值以(以EU/mg表示),按下式计算。

(二)试验准备 本法所用的器皿需经处理,除去可能存在的外源性内毒素常用250℃干烤30分钟或180℃干烤2小时,也可用其他适宜方法。试验操作过程应防止微生物的污染。

试验前需核对使用批号鲎试剂的灵敏度标示值,应符合规定。装量加入配带的鲎试剂溶剂。溶解后,为鲎试剂溶液,备用。

供试品的稀释:使用批号鲎试剂的灵敏度标示值小于供试品的内毒限量时,按下式计算,用内毒素检查用水将供试剂品稀释后进行检查。

供试品的稀释倍数=X/λ

X:供试品的内毒素限量内毒素限量(EU/ml)

λ:供试品鲎度剂灵敏度标示值(EU/ml)

(三)检查 装有0.1ml鲎试剂溶液的10×75mm试管(或0.1ml/支规格的鲎试剂原安瓿)4支,其中2支加入0.1ml供试品作为试品管,1支加入2λ内毒素工作标准品0.1ml作为阳性对照管,1支加入配带的鲎试剂溶液0.1ml作为阴性对照管。将试管轻轻混匀后,封闭管口,垂直放入37±1℃水浴中,保温60±2分钟。保温过程和拿取试管要小心,避免因受到振动造成阴性结果。

(四)结果判断 将试管从水浴中轻轻取出,缓缓倒转180时,管内凝胶不变形,不从管壁滑脱者为阳性记录为(+)凝胶不能保持完整并从管壁滑脱者为阴性,记录为(一)。供试品2管如为(一),应认为符合规定,不再进行热原检查法(家兔法)试验。如2管均为(+),应认为不符合规定。如2管中1管为(+),1管为(一),按述方法另取4支供试品管复试,4管中有1管为(+)即认为不符合规定。除正文另有规定外,有符合规定的供试品应再以热原检查法(家兔法)试验,并根据的结果判定。

供试品细菌内毒素的限量应符合各品种正文下的规定。

阳性对照为(一)或阴性对照为(+),试验无效。

附 灭菌注射用水、注射用水、氯化钠注射液、5%和10%葡萄糖注射液细菌内毒素检查。

【细菌内毒素】取本品,依法检查,供试品细菌内毒素的限量不应超过1EU/ml。如超过1EU/ml,需经热原检查法(家兔法)判定。

七、鲎试剂标准

本品为鲎科动物东方鲎(Tachyplecus tridentatus)的血液变形细胞溶解物的无菌冷冻干燥品。

本品含能被微量细菌内毒素激活的凝固酶原(Proclotting enzyme),凝固蛋白原(Coagulagen)其灵敏度以细菌内毒标准品或工作标准品测定,应为标示量的50%-200%。

(一)性状 本品为白色或类白色冻干块或粉末,在水生生理盐水中易溶。

(二)鉴别

1.取本品按装量加水溶解后,加茚三酮试液《中国药典1990年版》(二部附录162页)0.25ml,加热煮沸1-2分钟,显蓝色紫色。

2.取本品按装量加水溶解后,再加水适当稀释,照分光光度法《中国药典1990年版》(二部附录24页)测定,在270±1nm的波长处有单一吸收峰。

3.取本品按装量加入内毒检查用水溶解后,吸取0.1ml加入0.1ml细菌内毒素工作标准品或标准品50EU,混匀后,于37℃水浴中放置1小时,有凝胶形成。

(三)检查 干燥失重:取本品约0.1在g ,在66℃减压干燥至恒得,减失重量不得过5%(中国药典1990年版二部附录55页)。

自身凝集:取本品4支,按装量加入配带的鲎试剂溶剂,溶解后,分别从每支取0.1ml,再分别加入配带的鲎试剂溶剂0.1ml,混匀后,于37±1℃水浴中放置4小时,不得形成凝胶,若有2管以上形成凝胶,判为不合格;若仅有1管形成凝胶,照同样方法,另取8支重复检查,8支均不得形成凝胶。

缓冲能力:任意取5%、10%葡萄糖注射液,氯化钠注射液无菌注射用水或注射用水适量,加稀盐酸调节pH使供试品溶液pH值为2.90-3.00,取此溶液适量与等量鲎试剂溶解液混匀,重复测定,pH值应为6.00-8.00。

(四)灵敏度测定预测:

1.取细菌内毒素工作标准品1支,按说明溶解燕稀稀释成1→8等比系列稀释液。

2.取同一批鲎试剂若干支,分别按标示量加入配带的试剂溶剂制成鲎试剂溶液。取10×75mm试管若干支,分别加入0.1ml鲎试剂溶液,加入内毒素稀释液0.1 ml ,每一稀释液最少作2管,同时作2管阴性对照。轻轻振动上述试管混匀内容物,封闭管口,置37±1℃水浴中。保温60±2分钟观察结果,确定本批鲎试剂灵敏范围,2管阴性对照不得出现阳性结果。

测定:根据预测得到的灵敏范围,将细菌内毒素工作标准品以1→2等比稀释,选择能出现阳性和阴性结果的4个边疆稀释液,每一稀释液作4管,且其最高浓度的4管应均为阳性最低溶液的4管应均为阴性,同上述操作,记录反应结果,计算标准差(s)

X为4组反应终点的数对值,n为4

当s<0.365时,按下式计算本批鲎试剂灵敏度(λ)

当s<0.365时测定无效,应检查出现差异原因,并重新测定。

(五)用途 用于细菌内毒素检查。

(六)规格 (1)0.1ml;(2)0.5ml。

(七)贮藏 遮光,在冷处保存。有效期暂定1年。

*系指其内毒素含量不超过0.006EU/ml的注射用水。

八、无菌检查法

(一)概念

无菌检查法系指检查药品与微敷料是否无一种方法。

无菌检查法的全部过程应严格遵守无菌操作,防止微生物的污染。

生物制品应按卫生部《生物制品造及检定规程》中有关无菌的检查的规定办理。

(二)培养及基及其制方法

1.需气菌、厌气菌培养基

酷冻(胰酶水解) 15g氯化钠 2.5g
葡萄糖 5g新鲜配制的0.1%天青溶液 1.0ml
L胱氨酸 0.5g(或新鲜配制的0.2% 亚甲蓝溶液0.5ml)
硫乙醇酸钠 0.5g琼脂 0.5-0.7g
(或硫乙醇酸0.3ml) 1000ml
酵母浸出粉 5g

除葡萄糖和刃天青溶液外,取上述成分加入水内,微温溶解后,调节 pH为北碱性,煮沸,滤清,按量加入葡萄糖和天刃溶液摇匀,调节ph 值使灭菌后为7.1±0.2分装,115灭菌30分钟。

2.霉菌培养基

5g硫酸镁(MgSO4.7H2O 0.5g
葡萄糖 10g水 1000ml
磷酸二氢钾(KH2PO4 1g

除葡萄糖外,取上述成份加入水内,微温溶解后,调节pH 约6.0,煮沸,加葡萄糖溶解后,摇匀,滤清,调节值使灭菌后为5.8±0.2,分装,115灭菌30分钟。

3.选择性培养基(1)对氨基苯甲酸培养基(用于磺类药物的无菌检查):照上述需气菌、厌气菌培养基及霉菌培养基的处方及制法,各加对氨基苯甲酸0.125g,溶解后摇匀,分装,115灭菌30分钟。(2)吐温培养基(用于油剂药品的无菌检查);照上述需气菌、厌气菌培养基及霉菌培养基的处方及制法,各加10ml吐温80,摇匀后,分装,115灭菌30分钟。

4.普能肉汤培养基

胨 10g 氯化钠 5g 肉浸液100ml

取胨与氯化加入肉浸液内,微温溶解后,调节pH为弱碱性,煮滤清,调节pH值使灭菌后为7.2±0.2,分装,115灭菌30分钟。

5.普能肉汤琼脂培养基(供细菌用平及斜面),照上述普通肉汤培养基的处方及制法,加入15-20g琼脂,调节pH值使灭菌后为7.2±0.2分装,115灭菌30分钟。

6.0.5%葡萄糖肉汤培养基

胨 10g 葡萄糖 5g

氯化钠 5g 肉浸液 100ml

取胨与殷化钠加入肉浸液溶解后,调节pH为弱碱性,煮沸,加葡萄糖溶解后摇匀,滤清,调节pH值使灭菌后为7.2±0.2分装,115灭菌30分钟。

上述培养基分别加按15ml与40ml分装与试管中,装量约为试管高度的的2/5,在115灭菌30分钟。细菌培养基经30-35℃培养48小时。霉菌培养基经20-257.2±0.2分装,115灭菌30分钟。

培养72小时后,应无菌生成。

培养基质量应能通过以下检查。

(1)需气菌、厌气菌培养基经按种按每1ml含100个以下的藤黄八叠球菌[CMCC(B)28001]菌液1ml,置30-35℃培养24小时后应生长良好。

(2)需气菌、厌气菌培养基经接种每1ml含50个以下的生孢梭[CMCC(B)64941]菌液1ml,置30-35℃培养24小时后应生长良好。

(3)霉菌培养基经接种每1ml含50个以下的白色念珠菌菌液1m,置20-25℃培养24小时后应生长良好。

[附注]肉浸液制备法:取新鲜牛肉,除去肌腱及脂肪,切细,绞碎后,每1000g加水3000ml,充分拌匀在2-10℃浸泡20-24小时,煮沸1小时,滤过,压肉渣,补足液量分装,121℃灭菌30分钟,置冷暗处备用。也可用牛肉浸膏3g,加水1000ml,配成溶液代替。

(三)对照用菌液

金黄色葡萄糖菌菌液:取金黄色葡萄球菌[CMCC(B)26003]的普通琼脂斜面新鲜培养物1白金耳。接种至需气菌培养基内,在30-35℃培养16-18小时后,用灭菌的生水稀释成1:106

(四)检查法

1.供试品如为注射液,供角膜创伤物术用的滴眼剂或灭菌溶液,任取供试品2支(瓶)以上,用适当消毒液清洁供试品容器的外表面后,以无菌操作吸取接种量的供试品溶液,分别接种于需气菌、厌气菌培养基5管,其中1管接种对照用菌液1ml,供作阳性对照;另接种于霉菌培养基2管,供试品溶液的每管接种量与培养基的分装量,应根据供试品的装量,按下列规定取用:

供试品装量 每管接种量 培养基分装量
2ml或2ml以下 0.5ml 15ml
2ml以上至2ml 1.0ml 15ml
20ml以上 5.0ml 40ml

接种后轻轻摇动,使匀。需气菌、厌气菌培养基在30-35℃培养5日,霉菌培养基在20-25℃培养7日,抗生素类药品均培养7日,放射性药品培养5-7日。培养期间应逐日检查是否有菌生长(阳性对照在24小时内应有细菌生长);如在加入供试品溶液后,增培养基出现浑浊或沉淀,经培养后不能从外观上判断时,可取该培养液转种入另1支相同的培养基中或斜面培养基上,培养48-72小时后,观察是否现浑浊或在斜面上有无菌落生长。并在转种的同时,取培养液少量,涂片制成染色标本,用显微镜观察是否有菌生长。

2.供试品如为注射用灭菌粉末或无冻干品,照该药品项下的规定或按该药品剂量项下的溶剂用量加入灭菌用水或灭菌生理盐水,使内容物解成均匀的供试品溶液,取接种量的供试品溶液,接种于上述培养基中。

3.供试品如为供直接分装成注射用无菌粉末的原料药,按各药品项下的规定制成溶液,依法接种于培养基中。

4.供试品如外科敷料,取供试品2个包装,以无菌操作拆开包装,于不同部位前取约1cm×3cm的样品,分别接种于40ml培养基中。

5.供试品如有抑菌作用或含有抑菌物质时,可选用适宜的培养基,或种入较大量的培?

■[此处缺少一些内容]■

?,5ml的培养基中。

(五)结果判断

当阳性对照和显浑浊确有细菌生长时可根据观察所得的结果判定:如需气菌、厌气菌及霉菌培养均为澄清或虽显浑浊但经证明并非有菌生长,均应判为供试品合格;如需气菌、厌气及霉菌及霉菌培养管中任何1管显浑浊并确证为有菌生长,应重新取样,分别依法复试2次,除阳性对照管外,其他各管均不得有菌生长,否则应判为供试品不合格。

九、药品卫生标准

(一)中药

1.口服药品 1g或1ml中不昨检出大肠杆菌,含动物药及脏器的药品同时不得检出沙门氏菌。不得检出活螨。

(1)固体制剂:

①不含生药原粉的制剂,1g中含细菌数不得过1000个,霉菌数不得过100个。

②含生药原粉的制剂:

A片剂:1g中含细菌数不得过10000个,霉菌数不得过500个。

B丸剂:1g中含细菌数不得过50000个,霉菌数不得过500个。

C散剂:1g中含细菌数不得过100000个,霉菌数不得过500个。

(2)液体制剂:1ml中含细菌数不得过100个,霉菌和酵母菌数不得过1000个,

2.外用药品1g或1ml中不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌。不得检出活蟥。

(1)眼科用药:1g或1ml中含细菌数不得过100个,不得检出霉菌和酵母菌。

(2)阴道、创伤、溃疡用制剂不得检出破伤风杆菌:1g或1ml中含细菌数不得过1000个,霉菌数不得过500个。

(3)用于表皮,粘膜完整的含生药原粉制剂:1g中含细菌数不得过50000个,霉菌数不得过500个。

3.暂不进行限度要求的药品。

(1)不含生药原粉的膏剂,如狗皮膏、拔毒膏等。

(2)以豆原、神曲等发酵类药材为生药原粉的中药制剂。

(二)化学药及生化药

1.口服药品 1g或ml中不得检出大肠杆菌,含脏器生化制剂同时不得检出沙门氏菌。不得检出活螨。

(1)化学药制剂:1g中含细菌数不得过1000个,霉菌数不得过100个。

(2)生化药制剂:1g中含细菌数不得过1000个,霉菌数不得过100个。

①胃酶片、肝浸膏片、酵母片、胎盘片、力勃隆片1g中含细菌数不得过5000个,霉菌数不得过100个。

②胰酶片、胖得生片、胃得宁片、甲状腺粉1g中含细菌数不得过10000个,霉菌数不得过100个。

③多酶片(含淀粉酶)1g中含细菌数不得过50000个,霉菌数不得过100个。

④淀粉酶、复合磷酸脂酶、胃膜菠萝酶制剂1g中含细菌数不得过100000个,霉菌数不得过100个。

(3)液体制剂:1ml中含细菌数不得过100个,霉菌数不得过100个。

2.外用药品 1g或1ml中不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌。

(1)眼科手术、创伤、溃疡及止血药应无菌。

(2)一般滴眼剂、眼膏剂,1g或1ml中含细菌数不得过100个,不得检出霉菌和酵母菌。

3.暂不进行限度要求的药品

(1)消毒剂、防腐剂,如碘酊、甲紫溶液、红汞溶液等。

(2)口服抗生素制剂。

(三)几点说明

1.各类制剂检出大肠杆菌或其他病菌时按1次检出结果为准,不再抽样复验,该产品作不合格论。

2.细菌数、霉菌数不合格者,应从同一批产吕中随机抽样试2次,以3次检验结果的平均值报告。细菌数、霉菌数任一项不合格时,均作不合格论。

3.未列入标准的其他剂型,根据其用药途径,参照同类剂型的染限度标准执行。药用原料、辅料等原则上参照中药;、化学制剂的有关卫生标准执行。

4.进口药品的菌限度按出口国卫生标准和本标准执行;出口药品合同规定执行。

5.对黄曲霉素的检查方法及限量标准待订。

(四)补充规定

1.中药

(1)胶襄剂:全含生药原粉者,细菌数每克不得过50000个,霉菌数每克不得过500个。部分含生药原粉者,细菌数每克不得过10000个,霉菌数每克不得过500个。

(2)茶剂:含生药原粉者,细菌数每克不得过10000个,霉菌数每克不得过500个。

(3)冲剂:含生药原粉者,细菌数每克不得过10000个,霉菌数每克不得过500个。

(4)胶剂:细菌数每克不得过1000个,霉菌数每克不得过500个。

(5)煎膏剂:细菌数每克不得过100个,霉菌数和酵母菌数每克不得过100个。

(6)膜剂:细菌及霉菌数每10cm2不得过100个。

(7)气雾剂:细菌数及霉菌数每毫均不得过100个。

(8)药酒:细菌数每毫升不得过500个,霉菌数每毫升不得过100个。

(9)口服兼外用的制剂:应分别符合口服外用药品卫生标准的规定。

(10)用于表皮粘膜完整的不含生药原粉的外用制剂,细菌总粉每克或每毫升不得过1000个,霉菌数每克或每毫升不得过100个。

2.含中药和化学的复合制剂。

(1)含生药原粉的剂,细菌数每克不得过10000个,霉菌数每克不得过500个。

(2)不含生药原粉的制剂,细菌数每克不得过10000个,霉菌数每克不得过500个。

(五)补充说明

1.标准中提到的“生药原粉”是指中药的植物药、动物药、矿物药等药材(包括炮制品)经粉碎而制成的粉末。

2.暂进行限度要求的药品:

(1)“不含生药原粉的膏剂”是指外用膏药,如,狗皮膏、拔毒膏、伤湿止痛膏等。

(2)“以豆豉、神曲等发酵类药材为生原粉的制剂”暂不进行限度要求,是指结细菌数、霉菌数暂不控制。但不包括处方以煎煮的豆豉、神曲等为原料的制剂,其规定的控制菌应符合该剂型的卫生标准要求。

3.几点说明中“各类制剂出大肠杆菌或其它致病菌”是采用《药品卫生检验方法》的检验结论。

4.几外观发霉、生虫、生活螨的药品,作不合格论。液体制剂瓶盖周围有发霉或活螨者,作不合格论。不合格无需再抽样复验。

十、毒性实验法

(一)概述 某一种新药或一个新的制剂,于临床使用前,必须经过这个步骤。虽然药物对人的作用,不完全能在动物身上表现出来,但对一个新药物来说仍是一个很有用的参考数据。因此,为保证病人的用药安全,新药在临床应用前一定要进行毒性试验。毒性试验的类型,可根据药物的性质及使用途径、方法和时间等加以选择。如有的药物后则产生中毒症状;有的药物需长期服用才能秦效等。因此,药物的毒性试验,应根据该药物的特点来决定。

(二)急性毒性试验(一般安全试验)取体重18-22g的健康不白鼠5只,由尾静脉(或腹腔)注射一定剂量的药液(容量以0.5ml为宜,可用注射生理水稀释成不同浓度),注射时间为4-5秒,观察有无不良反应(如惊厥、四肢瘫痪、步伐不稳、竖毛、呼吸抑制等)或死亡。主要以死亡为指标,注射后48小时内不得有死亡。如有死亡应加取小白鼠10只重新试验,全部小白鼠在48小时内不得有死亡(做过本试验的小白鼠不得重复使用)。

【注】①供试品静脉有困难时,可由腹腔注射,注射量仍为0.5ml,注射时间不限,注射后72小时内不得有死亡。

②若某一药物无安全试验剂量时,可将临床人用剂量乘以一定的安全系数然后再折算成小白鼠体重的剂量。安全系数大小,应根据该药物的纯度及临床试验情况而定,一般治疗性药物可定为50-100,需长期服用的药物可为100以上。

例:某注射液,成人(按体重50kg计),每次注射量为4ml,安全系数为50,则小白鼠(按20g计)的给药剂量为:

小鼠剂量=4×50/50000×20=0.08ml

取该药0.08ml加0.9%氯化注射液稀释成0.5ml,作为供试品的注射用量。

③也可用同样方法试验(即某一剂量注入小白鼠内,若5只中只有1只死亡,则减剂量再试直至试出5只小白鼠均不死亡的最大剂量)。求出某药物的安全系数。

计算公式:

安全系数=小白鼠最大耐受量×成人体重(g)/成人用量×小白鼠体重(g)。

例:某药特的剂量为4ml,当剂量为0.2ml(稀释至0.5ml),给小白鼠静脉注埋时引起死亡,减剂量再试,在0.16ml/20g时,没有反应,故含有苯甲醇的注射剂,对试验往产生干扰,应引起注意。

④苯甲醇对小白鼠有一定毒性反应,故含有苯甲的注射剂,对试验结果往往产生干扰,应引起注意。

(三)亚急性和慢性试验需要较长期投用的药物,应做亚急性或慢性毒笥试验。方法和急性毒性试验基本相同,按小白鼠体重计算,每在在口服或腹腔注射剂量为人用剂量的20-50倍,连续用药1-8周。慢性毒性,连续用3-6个月。在用药期间,应仔细观察试验动物的体重、进食量、进水量的变化,以及有无不良反应或死亡。动物在试验前后,均应做血象、肝、肾等功能检查,以资对照。试验中死亡或试验完毕的动物都要做解剖,观察内脏器管和组织切片检查。根据试验结果,判断可否用于临床。

【注】①亚急性,慢性毒性试验,均应设对照。这是由于的饲养环境和健康情况的不同个体差异往往很大,给药后内脏的变化如无空白对照组做比较,常使实验结果难以判断。

②非经口服的药品,应注意须灭菌后作用,以免动物被染而影响结果。

③毒性实验的给药途径,应尽量采用与临床应用的相同方法。给药途径不同毒性表现常是差别很大,如口服给药的LD50比静脉或腹腔注射的LD50大几十倍。

④毒性实验前,实验设计要考虑周密,应尽力避免实验中临时改变条件。实验用的动物,一般应在本实验室条件下2周以上,使动物适应环境后,再进行实验。

⑤实验室要注意加强对动物的管理,保持清洁卫生。对实验中途死亡的动物应做出客观的分析,以便正确总结判断。

⑥毒性实验中,除记录计量指标外,支动物的一般状态如兴奋、抑制、麻痹、呼吸、食欲、体重等应进行仔细地观察、对实验中药物出现作用的时间,速度以及毒副作用的特点等,均应严密观察,并详细记录,以便进行综合分析。

⑦在亚急性、慢性毒性实验中,应根据药物的性质和实验要求的不同,在给药前后以及实验时,对实验动物易发生毒性反应的主要器官进行检查。检查项目有:

A血象:包括血色红素、红、白细胞及分类计数等。

B肝功能:肝脏是机体重要的代谢器官,不仅对糖、蛋白质及脂类代谢起得要作用,也是许多药物在体内的解毒场所,故应进行肝脏功能的检查。

C肾功能:大部分药物从肾脏排泄,故应测定药物对肾功能有无损害及其损害的程度,其中包括血中非蛋白氮含量,小便常规检查。

D组织切片:可进一步了解药物对各脏器有无损害及其损害的程度。可将动物在不同的期内分批处死、取其心,肝、脾、肺肾、胃、肠等进行切片检查,并与对照比较,观察药物对各组织有无可逆或不可逆损害。

(四)半数致死量的测定半数致死量(简称LD50)是指药物引起实验动物半数死亡的剂量。由于个体差异,同一剂量的药物给同一动物,可以出现死亡或不死亡。而LD50在表示药物毒性时,比较灵敏,准确。一般以每kg多少mg表示(药物剂量/体重)

测定LD50常用动物为小白鼠,体重18-22g,雄雌均可(雌的不得怀孕)将不同性别和体重的动物均匀分成4或6组,每组10只。给药途径和临床应用相同,给药容量以0.5ml为宜。一般观察3天,以死亡为主要指标。

1.机率单位比例法 精密称取适量的检品(如系溶液可精密量取),按等比级数(0.1、0.3、0.9……)或等差级数(0.1、0.2、0.3……)配成4种或6种浓度,分别用于4组或6组小白鼠,观察在一定时间内死亡情况,找出使小白鼠死亡数在50%以上和50%以下的两个剂量(如各组小白鼠均无死亡或全死亡则表示剂量选择不当,须更换较高或料低剂理重试),按下列公式计算出半数致死量。

M=高剂量的对数值

N=低剂量的对数值

A=高剂量所致小白鼠死亡百分率(大于50%)的机率单位

B=低剂量所致小白鼠死亡百分率(小于50%)的机率单位

5=50%死亡百分率的机率单位

例:乌头碱注射液急性毒性试验结果。见下表。

乌头碱注射液急性毒性试验结果

剂量(mg/kg) 剂量对数值 死亡百分率 机率单位
29.50 1.4698 90 6.28
23.75 1.3756 40 4.7

LD50=24.60mg/kg

2.简化机率单位法

(1)剂量预试:取小白鼠9只,均分3组,将被试药物分大中小3个剂量,每个剂量各给1组动物观察一定时间的死亡情况。如3组全死或全不死,应重新选择剂量再试,二至找到死亡率大于和小于50%的剂量。

(2)正式试验:取18-22g的健康小白鼠,雌雄兼有,按体重、性别均匀分组,每级10只。将预试中的找到的剂量范围按等比级数分成2-4个剂量(须有使动物死亡率大于50%和小于50%的两种剂量),剂量间的比例范围内为宜。每个剂量各给1组动物。给药生观察3天(有的可延长到7天),记录动物的一般状态和死亡数目。根据各剂量的组的死亡率,简化机率单位求出LD50,其分工如下:

式中I为相邻两剂量比值(高剂量分子)的对数:y为各组死亡率相应的机单位;y为各机率单位的平均数;X1为小剂量的对数值。

【注】用本法则定药物的LD50,在一般情况下采用两组即可,将实验果代入分2组时的公式中求出。分3组、4组皆可,分组多,用动物多,计算复杂,但更准确。

例:某新药,要测定对小白鼠口服给药的LD50,首先进行剂理预试,将该药物先分为700、800和1000mg/kg3种剂量,每剂量给3只小白鼠灌胃,观察2天,结果700mg/kg组死亡1只,800 mg/kg组残废只,1000mg/kg组全部死亡。这样,就找到了死亡率小于50%的剂量为700mg/kg;大于50%的剂量为800和1000mg/kg,依上述情况。估计用670和800 mg/kg可使动物死亡20% 和60%左右,两组剂量之比670/800为0.84。符合本法剂量比值范围的要求。若分2组时用此两剂量可以实验;若用3组时,可按同样的剂量比求出第三组剂量,即800/0.84=952。这样,670、800和952mg/kg3个剂理组即成等比级数,其中每相邻两剂量比均为0.84。然后各剂量的组均给10只动物,观察3天,记录动物的一般状态和死亡情况,结果如下表:

LD50实验观察表

组别 剂量(mg/kg) 剂量对数(X) 鼠数 三天内死亡数 死亡率(%) 机率单位(y) 机率单位平均值(y) 两剂量比值的对数(i)
1 670 2.8261 10 2 20 4.16
2 800 2.9031 10 8 70 5.52 5.32 0.77
3 952 2.9786 10 9 90 6.28

本实验分3组。故代入分3组时的计算公式:

十一、局部剌激实验

(一)家兔点眼法取家兔5只,将药液生理盐水各0.05-0.1 ml,分别滴入左右此结膜襄内(或注入眼球结膜下),观察数小时(对有剌激性药物应观察至作用完全消失,结膜恢复正常),与对照眼比较,观察结膜有无充血,水肿、眼分泌物增多,能否恢复等情况。如2只免以上均有上述症状表示有剌激作用,观察项目如下:

水泡:眼皮内有小水泡凸起。

分泌物:积存于眼内外两侧眼角。

红肿:眼皮内表皮红肿。

充血:眼结膜有血丝或全部发红。

流泪:内眼留有泪珠,严重者成线状滴下。

羞明:怕光,眼晴紧闭。

(二)腿肌注射法家兔、大鼠、小鼠均可供试。取药液1ml,分别注入家免左右后腿四头肌部位(小鼠注0.1ml,大鼠注0.2ml)24小时或48小时后,纵向切开注射部位肌肉,观察局部有无充血、水肿、变性或坏死等现象,必要时取小块组织做理切片检查。如局部组织有严重炎症反应,则不宜做注射或粘膜、创伤面给药。

(三)兔耳皮下注射法将药液和生理盐水各0.05-0.1ml,分别皮下注射至家兔左右耳壳内(注射时要避开小血管),观察局部有无剌激现象或硬结、坏死等,至作用完全消失,注射部位愀复正常为止。

十二、溶血实验

(一)2%红细胞生理盐水混悬液制备 取动物新鲜血液,加入装有玻璃的三角烧瓶中,振摇数分钟或用玻璃棒搅拌,除去纤维蛋白原,用生理盐水冲洗,离心2-3次,至上清液不呈红色为止。然后按红细胞的理用生理盐水配成2%的混悬液。

(二)试验方法 取干净试管6支,按表排列,依次分别加入各种溶液,摇匀,置37恒湿箱中(或25-27室温中)并分别观察,记录1/2、1、2、3小时的结果,如溶液变清呈红色,则表示溶血,必要时用显微镜观察红细胞是否破裂。如供试药液0.3m在半小时内引起容血即不宜做静脉注射用。3小时不引起溶血作为合格。当结果难以判定时,可结合毒性、剌激性与疗效等全面考虑是否可供试注射用。

溶血试验记录表

试管(号) 1 2 3 4 5 6
供试药液(ml) 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 空白(对照)
生理盐水(ml) 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 2.5
2%红细胞混悬液(ml) 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5

十三、过敏实验

药物的过敏反应系人体对药物的一特殊反应。这种反应与药物的治疗作用和毒副作用,以及药物剂量的大小有直接关系,如青霉素对多数人并不产生毒副作用,但对少数人却能引起严重的过敏反应,药物的过敏性反应是机体对药物的一种变态反应。当机体接受某些药物或其他杂质(抗原)后,在机体内产生了相应的抗体,这时机体对这种抗原的敏感性增高,若机体再接受(口服、吸入、注射、粘膜吸收、皮肤接触等)这种药物或杂质时,即作为抗作与机体的抗体发生原抗反应。这种由于药物所引起的变态反应,称为药物的过敏反应。

(一)实验方法 取体重250-350g的健康豚鼠6只,每鼠隔日腹腔注射药液0.5ml,共注射3次。自第一针起14日后,由股静脉或颈静脉注射药液1ml,或腹腔注射2ml。观察注射后有无喷嚏、抽搐、休克等过敏反应,结果为阴性时,隔7日后再由静脉注射原药液1ml或腹腔注射2ml,观察有无过敏反应。

(二)结果判断 注射液后15分钟内,若无连续干咳、抓鼻及明显竖毛、四肢发软、躺卧、呼吸困难、痉挛、虚脱或死亡等症状(或仅有1只豚鼠前爪抓鼻和干咳均不超过3次),作为阴性反应;若有1只鼠出现痉挛、虚脱及死亡或1只以上豚鼠出现干咳,前爪抓鼻,竖毛,四肢发软、吸收困难等一种以上症状,则作为阳性的反应。

【注】过敏试验所试动物,一般选用豚鼠,因豚鼠对变态反应较敏感,症状也较典型。

第五篇 医院药学的科研与教学

第四十九章 医院药学科研

一、概述

药学科研是整个医院的工作重要的组成部分。有生气、有成效、多样化的医院药学科研工作,可以影响和推动其它方面医院药学工作的开展,提高学科发展水平,药学科开展科研和技术革新是提高药剂质量,满足临床需要的重要途径。

在卫生部颁发的《医院药剂管理办法》中第二十条与二十七打对医院药学科研工作做出了如下规定:

(一)药学科9部或处)应积极开展以下科学研究工作,以确保临床用药的安全有效。

1.结合临床进行有关药物的性质、剂型、药检品质量、配伍禁忌等研究,以不断提高药学水平。

2.积极开展临床药学研究,结合临床制定个体化给药方案,围绕合理用药开展药剂学、药化学、生物利用度、监测药物在体内的作用以及药物不良反应等研究。

3.科(部或处)必须进行科学管理。配备必要的仪器和设备,完善各项措施,变经验管理为科学管理,不断提高管理水平。

(二)医院领导对药学科的科学研究工作在人力物力和财务予以保证,逐步实现医院学的工作现代化,自动化、科学化。

二、药学科的科研基础必备条件

科学研究是人的知识与智力同一定的物质条件相互作用过程,各种条件和因素的最佳组织是科学研制得成功基础。同任何其它领域的科研一样,医院药这科的科研工作也必须具备三“M”,即是人(man)、物质或材料(matcrial)和经费(moncy),这三大要素缺一不可。

(一)三大要素中,人是第一重要的 必须挑选和物色那些具有一定科研工作的基础和好业条素质、热爱医院药学工作,具有创新精神、勒勉敬业的人来从事科研工作。不少单位的经验证明,用人是否得当是那个单位医院药学科研工作的开展得好与坏的关键。有相当科研基础的单位,还应注意科研人才的梯队建设,保持科研队伍的旺盛活力。在一般大中型医院中,药学科从事药学科研的人员以全科编制的1/20左右为宜,其中可设实验室主任1人,或由药学科主任兼任。该岗位人员具有合格的专业学历,应有较为广博的专业的知识,且在医院药学的一领域具有较深的造诣,善于发现问题和提出问题。做为科研工作的带头人和管理人,还应有一定的管理知识和社会活动能力。

(二)在科研器材和房屋设备方面,各单位应根据自身情况,统筹安排,合理解决。

有条件的单位,根据科研工作的需要可适当购置一些使用率较高的仪器设备,如紫外分光光度计、高效液相色谱仪、片剂溶出度仪、电子计算机等。房屋可选择性地设立制剂研制室、临床药学研究室、药理毒理研究室、化学实验室、动物实验室和仪器间等。

(三)科研经费保证科研工作顺利进行必有可少的条件 一般来说目前医院药学的科研水平还不高,还难以得到国家预算的拔款或科技重点项目经费和科技专项经费的资助,一般水平的项目也不可能获得国家自然科学基金或卫生部医学科研基金资助。但除此以外,医院药学科仍能从以下一些渠道获得秘要的科研经费:

(1)医院行政划拔的旨在提高渠道获得必要的科研经费。

(2)与药厂或其它协作单位横向联系的技术协作费。

(3)实习生、进修生、委培生的培养费。

(4)技术成果转让收。

(5)医药企业的赞助费(或以实物形式)。

三、医院药学的科研应掌握的原则

在不当前和国由计划以济向市场经济逐步渡的条件下,科研经费的筹集、使用及转化亦应认识和遵循市场原则,要注意讲求实效,尽可能较小的投入获得较大的产出。就医院药学的科活动来说,应该注意掌握以下三原则,即:①社会效益原则;②经济效益原则;③学术价值原则。医院药学科研首先是为临床、为病人服务的,因此一定要注重社会效益;其次亦应考虑以济效益,并以此资助和支持科研活动;同时医院药学科研要追求创新性和先进性,科研成果要具有学术价值。三者并得不悖,相互关联,不可偏废。我们在选题、策划和实施整个科研活动中的过程中应普遍注意上述原则,只有这样,才能使科研工作流动发展,实现良性循环。医院药学科研虽然属于应用科研的范畴。但仍是探索性的工作,既有可能获得成功的一面,也有可能出现失败的一面。在科学研究中,失败也是一种收获,因此,部分经费投入而得不到一定的成果,决不是应完全排的事情。

四、医院药学科研工作的类型与范围

(一)科学研究一般划分为三种类型 基础研究、应用研究、发展研究。

1.基础研究是以发现自然律和发展科学理论为目的的研究,是技术知识和发现的探索领域的创造性活动,其成果影响深远,常成为普遍的原则、理论和定律。这类研究未知因素多而探索性强,同时研究周期也长,对研究手段要求高。

2.应用研究是为特定的应用目的,增加科学,技术知识的创造性和科研活动。是把基础研究的成果应用于解决新技术、新工艺、新方法所进行的研究,其研究周期一般较基础短,成功率较高。

3.发展研究也称开发研究,其目的不是为探求新知识的主要是为解决如何应用已知原理去创造新材料、新设备、新产品、新工艺。是将的设计、试验、试制以及对产品的技术改造等进行生产前的研究。

医院药学科研主要属于应用研究和开发研究,解决临床需要的制剂、新剂型、解决临床合理用药、制剂稳定性和质量控制等方面的课题。

药学科的中心任务是为临床医疗服务,故其科研方向应以日常业务活动中的实际问题为主,以现代药剂学和临床药学为中心,开展研究活动。

(二)医院药学科研的主要包括以下内容。

1.临床药学的研究:药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等药物剂型有密切的关系;剂型与药效、药代动力学和生物利用度,以及药物之间相互作用的和药物与食物的相互作用等等,均为临床药学研究的范畴。

2.治疗药物监测研究:这部分内容一般包括在临床药学研究的范围之内,对一些治疗窗较窄而毒性较大的药物以及合用药物可能增加或降低某种药物的血浓度时进行治疗监测是实现个体化给药的重要研究工作,研究血药或尿药溶液测定的手段和方法,药剂科科研人员应摸索并建立标准化的监测程序,以配合临床,达到个体化约药的目的。

3.新剂型、新制剂和新药的研究开发:近年来新剂型、新制剂特别是复方制剂发展很快,医院药学科应结合临床的需要开展此项研究工作,以满足病人的需要。医院药剂科贴近临床,可随时了解和掌握临床用药的需要和特点,借助这一优势,将优秀的医院制剂提高并开发为新药是今后医院药学的科研的重要内容。

4.药物配伍变化的研究:一些药物的调配混合的过程中往往产生物理的,化学的甚至药理的配伍变化。这些变化可以使毒性增加、药效改变。尤其是注射液混合后产生沉淀、变色、分解以使毒性增加,药效改变。尤其是注射液混合生产生沉淀变色、分解以及增加毒性等问题可能给病人治疗带来意想不到的后果,这是药剂科日常工作中经常遇到并应着力研究解决的课题。

5.新药质量评价:包括剂型质量和药效质量(两者往往呈正相关)的评价。剂型质量如片剂、胶襄剂的溶出度和生物利用度;软膏剂(包括乳膏、凝胶)的外观性状和物理稳定性,皮肤透过性等。剂性质量直接影响药效质量,剂型质量的评价对药选购药品,优胜劣汰,提高我国医药工为水平有良好的促进作用。药效质量评价往往是接受药厂或科研机构的委托或协作进行的,药学科应密切配合临床,根据协作方提供的受试药有关资料制定严密的临床观察计划,观察结束后对资料进行统计和分析并作出客观的评价。

6.中草药研究:包括中药材真为优劣的研究、有效成分的分离提取、中药方剂的研究及药材保管养护方面的研究等。

7.电子计算机的应用:电子计算机不但可在药库管理、合理用药、药品信息管理中发挥积极作用,而且应在更大领域内进行开发,如临床药学、药品质量控制管理、医院制剂管理、药历管理、急救药品检索,致癌物质检索、药品价格管理(处方计价)、药品及工作统计报表等等都可研究开发。总之,药剂科现代化建设中电子计算机应用的前景十分广阔。

药学科的科研范围是相当广泛的,上述七个方面不过是主要的成分,随着科学技术的不断发展,药学科的科学研究还将出现许多新的课题,均有待于我们去开发和研究。

五、医院药学科研选题的原则与内容

科学研究中首要的内容就是正确地发现和提现问题,而要做到这一点不仅需要敏锐的眼光,尤其需要丰富的经验和深厚的积累。因此,那些长期工作在医院的药学战结,在某一专业领域有较深造诣的专家在科研选题方面往往得心应手,容易取得成功。但也有些研究人员长期不能确定自已的科研主攻方向,甚至打一枪换一个地方,这样就难以取得科研成果,不仅对人民不能做出贡献,就自已来说,也永远成不了真正的专家。

选题是科研工作的第一个决策,是贯穿于全部科研工作中的主题思想,是科研工作基本内容和目标的高度概括。科学研究的实践表明,一个好的选题可以激发研究人员的研究热情,加快研究工作的进度,可以投入加少人力、;物力、财力的基础上取得显著的成果的较大的产出。

选题是研究工作者对某一个问题,在理论认识上和实验手段方面的概括。它集中反映了命者掌握的基础知识和专业知识的丰富程度,掌握的实验基本功夫的深浅以及科学思想能力高低,所以它体现了命题者的天才,智慧、经验和技巧。

(一)医院药学矢研选题原则 为了最大限度地减少风险,增加探索的成功率,在科研选题必须遵循一定的原则与要求。

1.需要性原则:选题必须根据社会初中以及科学发展的需要,选择在医药卫生中有重大意义的或迫切的需要解决的关键问题。

2.创新性和先进性原则:创新性和先进性是密切相关的,凡是创新的课题必然具有先进性,创新是科研劳动最主要的特征,没有创新的劳动不能算是真正的科研劳动。科研选题必须具有创新性,要选择前人没有解决或没有完全解决的问题。研究的结果应该是前人所不曾过的成就,它可以是新技术、新产品、新设计、新工艺、新方法,也可以是理论上的新发现、新见解。没有探索性和创造性,完全重复前人做过的工作,只能叫学习。

3.科学性原则:科研选题的科学性原则包含三方面的含义,其一要求选题必须有依据,其中包括前人的以验总结和个人研究工作的实践,即选题的理论基础;其二科研选题要符合客观规律;其三科研设计必须具有科学性,符合逻辑性。

4.可行性原则:贯切这一原则除了要求科设计方案和技术咱线科学,可行外,还必须具备一定的条件,如:课题承担者的学术水平;课题参加研究人员的专业结构、知识结构、年龄结构;主要的仪器设备;合格的实验动物和试剂;一定的经费;与本课题有拳其它研究工作的基础等。

5.效益性原则:效益性是指科研的投入与预期的研究成果或产出是否相当。这就需要把在研究过程中所消耗的人力、物力、财力,同预期成果的学术水平、社会效益、经济效益、应用价值等进行全面衡量后判定。

医院药学的科研选题,应结合工作实践中存在的问题和临床需要搜集有关文献资料,进行综合分析,从中筛选课题,对拟选课题的实用性、科学性可行性及预期成果的学术价值、社会效益、经济效益等须有充分估计。

(二)医院药学科研选题的内容 医院药学科研的选题内容可从以下几方面考虑。

1.临床药学方面的研究

(1)药物的药效学:临床药理学的方面的研究;药效学研究一般在动物模型上进行,可结合新制剂、新剂研究来进行;而临床药理学方面的研究往往需临床配合共同开展。

(2)生物药剂学方面的研究:如药物体内过程、生物利用度、释放度、药物与药物、药物与食物之间的相互作用等:

(3)新药的临床研究与评价:这一工作多半与科研单位、药厂或其它医院协作的进行。目前市场上同剂型同规格不同厂家的药品日益增多,但质量却千差万别,因此,从药剂学和临床药学的角度评价药物有着十分积极的意义。

(4)体内药物浓度的监测:应用各种分析技术,研究体液药物浓度、疗效及毒性的关系,根据监测结果及时调整给药方案,提高疗效,减少不良反应。这是开展合理用药工作的重要组成部分,个体化给药剂科工作水平的重要内容之一。

(5)药物不良反应的监察与安全性研究:应用临床药理学、病理生理学、药效学、毒理学、药物治疗学和药物相互相作用的理论,研究和收集药物不良反应,拽导合理用药,避免不良反应,提高临床药物治疗水平。

2.药剂学方面的研究

(1)研制临床需要的新制剂、新剂型。改变某些药物的给药途径,也可运用药剂学新知识与方法研制剂、缓释制剂、控释制剂、脂质体等。将经过临床长期考验的医院制剂提高并开发为新药是药剂学研究的得要课题。由于新药开发和报批涉及药剂学、药物分析、药理学和毒理学等药学各学科领域,因此还可带动上述各领域的科研活动。

(2)稳定性方面的研究:医院制剂的稳定性尚有许多问题需要解决,稳定性的提高即是制剂的质量的提高,同时稳定性也有许多提高还可使制剂批量增大,批次减少,从而提高生产效率。滴注液加药后稳定性也有许多文章可做,这也涉及到临床合理用药的问题。

(3)配伍变化的研究:包括物理、化学性、药理性的配伍变化规律。

(4)新辅料在药剂方面的应用研究:近年来,随着医药科学技术的迅速发展,国内研制开发了许多新型药用辅料,同时国外的医药厂商也纷纷介入国内市场,引入了一些高质量、高性能的新型用辅料,如丙烯酸树脂系列,羟丙基甲基纤维素、蔗糖酯、卡波姆、泊洛沙姆等。上述辅料在片剂、半固体、缓释及控释制剂和液体制剂中均有广泛而有重要的应用价值。

(5)制剂方法与制剂工具:机械的革新与新方法的研究,如过滤、灭菌、配制、灌封等新主法的运用与改进。

3.制剂质量标准与检测方法方面的研究

(1)对新制剂质量标准及检测的研究。

(2)对原有检测方法的改进或某些方法的比较研究。随着科学技术的发展和人民用药水平的提高,目前许多大、中城市的卫生行政部门逐渐加强了医院制剂的规范化管理,这对大量缺乏可靠质量控制手段的医院制剂提出了许多新的课题。医院制剂的长远出路是向工厂制剂靠拢和过渡,因此,医院制剂的完善的质量控制是迟早需要解决的课题。

(3)新技术器分析方法的引进,以及其它新的分析方法在医院药检中的应用。

(4)新检测项目的开展。

4.中草药方面的研究

(1)中药原及植物成份的研究、产地、采集季节对中药质量的影响。

(2)对中药传统方剂、中成药、中药药理与疗效的研究。

(3)中药传统剂的改革与新剂型的研究。

(4)中药配伍方面的研究。

(5)中药质量控制标准及控制的研究。

(6)中药炮制与贮存方法的研究与改进。

(7)中药真伪鉴别方法的研究:如显微鉴别、荧光鉴别、化学鉴别的方法及应用。

(8)其它:如新药用部位及新的草药品种的开发等。

5.药事管理学方面的研究。由经验管理上升到科学管理是药剂科发展的基础,科学管理是科学,应依据数理统计学、心理学、行为科学、治疗、药效学、以及药政法规、计算机技术等理论、研究管理模式、管理软件并制定和规范,将药剂科的管理纳入科学化的轨道。

6.药学情报与咨询料学、治疗学、临床药理学、统计学、计算机技术进行药物情报的收集、整理、研究有关计算机软件等。

7.其它

(1)药物制剂包装材料:包装容器、包装方法的改进。

(2)微机在药剂科管理上的应用;药品的库房养护方法研究等。

六、开题前的调研和论证

(一)对初步选定的课题广泛查阅文献,论证其可行性,这是科研工作的第一步。

拟选的课题以往是否已有人研究过?结论如合或者是否有人正在研究?如果拟选的课题已经成功或已有结论,不必重复劳动;如果前人的工作不够完善,可以有前人工作的基础上深入研究。吸取前人的教训可以少走弯路,所以在早报课题之前要“查新”。其次可以从文献中找到对解决拟选课题有帮助的资料,例如实验方法,所用试剂、材料、制作动物模型的方法等从中得到启发。查文献的方法,一般采用由近入远。由简单到复杂,从一般文献到专门文献。先查教科书、手册、参考书等。从中得到较全面资料,再查综述、专蓍或专刊,了解该课题的历史与现状,做到心中有数,再杳文摘及现期期刊杂志,有几种题录性刊物如“科技资料目录”(医院卫生类),有助于文献的查找,最后可以查阅一些实验方法方面的文献。

如果有条件,可通过情报部门的计算机检索系统,利用近期光盘检索或与国外联机的计算机系统,十分方便而且可迅速查到所需要资料。查文献时要充分运用本院、本样乃至本市甚至市外图书馆的资料及科技情报部门的资料。

(二)经过查阅和搜集文献等调研工作得到了较为翔实的资料以生,可以说者对的课题已基本心中有数了进一步应将搜集资料的进行归纳、整理,初步拟定研究计划和方案,写出专题报告,如属于有各级经费资助的科研项目还应填写科研课题或任务早请书,申请书项目包括项目类别、课题名称、起止年月、申请单位、课题负责人、参加单位、课题的目的意义、理论根据;国内外研究动态,水平及发展趋势、研究内容、技术关键与解决措施、进度计划、预期成果、预期技术以液效益与社会效益、现有材料(注明仪器名称、型号、价格、所需数量等)主要协作单位和分工、应用推广意见(规模、范围、地点、接产单位)等。

(三)论证 应在一定的范围内如开有关人员参加的开题论证会,以进一步听取对课题及实施计划的意见,完善科研设计方案,保证课题的顺利实施。常常有这样的情况,由于研究者对课题认只的不深、不透,查阅的文献资料不全、不远,因此在开题论证时由于漏洞较多而不得对对原课题或意见以保证科研计划不出现大的技术偏差,使课题能够得到预期结果的重要程序,是整个科研过程中不可缺少的一步。

七、科研课题的设计要求

在经过调研和论证,掌握了大量有关资料的基础上,应设计和制定详尽的科研计划,包括总体目标和阶段性目标。人员及分工、实验及设计、实验方法、实验步骤、计划进度与时间安排、所需仪器、设备、试药实验动物、科研经费的来原等。

(一)制定明确的研究目标 不论是上级下达的科研任务还是根据临床需要而自已制定的科研课题,都应有具体的明确的研究目标,这包括研究的目的和预期将取得成果。医院学科研多属于开发研究和应用研究,应争取得到的支持与配合,为此研究目标定得切合实际,要与本身的基础和研究能力相符。研究目标定得虚而高,可能对研究方法和手段产生误导,事倍而功半;而研究目标定得太低又可能降低工作的水平,使得到的研究成果暗淡无光。

在制定研究目标时,应注意科研实践的阶段性目标。当然,对于较小的研究课题就不一定需要制定阶段性目标了。

(二)实验设计一般要求 这是制定科研计划中最重要的部分。医院药学科研的研究水平、课题研究能否取得预期的成果完成取决于合理而周密的实验设计和正确而先进的实验方法。

实验设计是对整个研究过程、步骤和方法的总体水平把握,一个好的实验设计是建立在研究者对课题深刻而准确的了解广泛查阅文献的基础上,因此,实验设计的指导思想应该是前人研究工作的超越和完善。

就一个实验设计来说,它的主要内容应该包括研究指导思想、技术路线、观察、项目和指标、实验内容、实验方法、实验步骤和结果数据的统计方法等等。在实验中设计中,要尽可能结合现有条件,选择先进、可靠、方便、价廉的方法实验。例如一项最佳工艺条件选择的研究,可以采用正交设计或均匀设计来进行实验;考察和评价药品质量如果能够运用模糊数学的方法,当会收到事半而功倍的效果;对群体进行随机抽样研究进采用计算机模拟技术既可靠又方便,比以往的方法更先进;又比如采用偏小二乘法或导数分光乐度法可以有效地排除基本干扰,准确地测定目的物的浓度;在HPLC实验中运用柱切换技术可免支复杂样品或生物样品的前处理过程,在血药浓度监测中具有特殊意义。上述的一些方法和技术除可为课题的研究提供先进手段以外,有的其本身就是我们研究工作的内容。

在实验设计中除应对实验方法的选择级予特别的重视外,对实验数据的采集和统计亦应周密考虑、慎重处理。例如在生物利用度或药动学实验中如果取样时间和次数掌握得不好,将直接影响数计算的准确性,甚至可能出现谬误;溶出度实验或透皮吸收实验中经常会遇到时滞问题,如果采用样时间设计不合理,很可能观察不现这一重要现象;在优选透皮吸收促进剂的阳佳浓度时如果仅对实验数据进行一般性的罗列和比较,不但显得音调,而且最佳点也可能不是实验所的浓度。如查对数据用抛物线似衙法进一步处理,以免实验中漏掉重要的数据。要根据从实验得出的数据中尽可能获取更多更有价值的信息的角度去完善实验设计。

(三)研究步骤;、进度及物质材料的准备 科研计划中的这部分内容有的可以包含在实验设计中。

研究者对必须对课题的进度和时间安排有一个总体把握,在科研计划中应详细拟定研究步骤,尽可能将研究和实验中可能遇到的问题和出现的反复预计在内,并庆制定一张较为具体的进度表。

实验中所需要物质材料亦应根据经费情况事先做出较为详尽的计划。在保证实验能够顺利进行的前提下,计划应本着实用和节约的原则。

八、科研课题的实施与管理

课题的研究计划制定以后,下一步便要进行具体的研究和实验工作。对于医院药学科研来说,多数为结合工实践自已选题的科研项目。可以结合工作和研究需要,由2-3人配合协作在较短时间内完成。但医药剂科研也有少量较大,较复要、耗时较长的科研课题,这就需要成立课题组,集中力量攻关,力求高质量、高水平地完成研究任务。

(一)课题组的成立与运作 课题组是进入实施阶段使课题落实并能高效率的进行的组织保证,也是科研活动中一个重要环节。

1.课题组的建原则 课题是科学研究的基本单元,而课题组则是课题实施的基本组织。课题组应实行一个(即课题组长)负责制,要求员精干有力,结构合理、自愿和谐。一般可以从以下四个方面考虑其结构的合理性。

(1)智能结构:高、中、初级科研人员以及科研人员与辅人员应有合理的比例。

(2)专业结构:与本课题有关的科或专业应有人员参加。

(3)素质结构:德、智、体各方面应能适应本课题研究工作的需要。

(4)年龄结构:应尽量体现老、中、青三结合的原则。

2.课题 组的建方法 课题组是一种成员和工作相对固定的临时性研究组织,必须强调因结和协作,以充分发挥较高的工作效率。因此,原则上以自由组合,由课题负责人聘任课题组成员的方法进行组织。

3.课题组的方法 课题组成立后,应建立一套组内共同遵守的制度,如课题组长的职责与权力、成员的分工、定期交流情况以及实验和操作规范等,以保证工作有条不紊地进行。

(二)实验、操作和观察 美国物理学家A达布罗指出,“有成就的实验者,必须有无限的耐心,聪明的天赋以及在设计和使用仪器方面的动手的灵巧”。我国著名化学家卢嘉锡提出:科学家应具备“三元素”,组成“C3H3”,即:Clear head(清楚的头脑),Clever hands(灵巧的双手)和clean habit(洁净的习惯)。对一名实验者来说,这些优良素质的培养当然不是在实验过程中进行的,它是者所受教育和环境影响的结果。但我们在科学研究和实验振作中仍应强调这些素质要求,以保证实验的顺利进行并得出可靠的实验结果。

1.制定严格的实验操作标准,并完全依据标准进行实验。

2.观察须认真、仔细、准确、敏锐,避免主客观因素导致的观察错误。例如观察某药的疗效时,希望看到有利的结论,询问病人往往有意或无意地给病人某种暗示,这样得结论就不客观,这是受到了主观因素的干扰。又例如医师、临床药师、护师和患家属观察同一现象,每人观察的角度不同,关心的重点不同,结果就可能得出不同的结论。

观察方法不对也可能引起观察误差,例如量取液体时对液面的观察。另外,实验者往往对某些现象视而不见,特别是一些不在预计中的新现象。一些事物的表面现象往往诱导观察错误。实验者应善于透过现象看本质,不要因表面现象影响了对事物实质的观察和认识。要注意观察偶然现象,不要轻易放过,但也不能牵强附会,而要深入追究。许多重要发出是来自对偶然现象的进一步研究。

3.记录要详细、客观。实验记录不仅反映实验工的严密性、科学性,也是鉴定成果的依据。原始记录必须建档保存。

(三)课题实施过程的质量控制 药学科研的成果最终要体现在患者的身上,涉及人的健康和生命安全,因此,必须贯彻第一的观点,始终把天空质量主在第一位,在科研质量上精益求精,确保科研成果的准确性和严格性。

药学科研中一些指标具有模糊性,客观指标与主观指标,定量指标与定性指标共用。因此要“一切用数据说话”。就是说用数据,凭事实来判断,运用数理统计工具进行分析,尽量做到质量数据化。

课题实施过程中的质量控制是保证科技成果高质量的重要环节,为此,要注意做好以下方面的工作。

1.建立有力的质量保证体系,至少在课题组内部建立思想保障体系、组织保障体系和工作保障体系。所谓思想保障体系,即通过政治思想教育,使有关人员牢固树立质量第一的观点和良好的科研道德,树立对患者健康负责的思想。所谓组织保障体系,即建立质量管理小组或由学术委员会负责质量的监督和管理工作。所谓工作保障体系,即贯穿于科研全过程的质量保证活动以及标准化、规范化、责任制等健全的规章制度。

2.加强实验与观察的质量因素控制 加强实验化与观察的质量控制,实现实验过程的最佳化,使影响科研质量的因素“5M1E”经常处状态。所谓“5M1E”是指:①人(man),包括人的质量意识、责任心、技术业务水平、操作熟练程度、身体条件等。②仪器设备(machine),是否已过检验和校正,运行状况是否正常,是否有严格的管理和使用制度等等。③材料(material)包括试剂、药品、实验动物等是否标准有效。试剂药品有无标明生产厂家、有效期、含量;实验动物是否明确来源、种系、等级、年龄、性别、适应、饲养等情况。④测量(maesure),包括试仪器的精度和测量方法等,是否有明确规定,并严格执行。⑤方法(metheod),包括工艺技术路线、操作规程、组织管理方法等是否标准化,规范化、程序化;岗位责任制和考核是否健全;⑥环境(environment),包括温度、湿度,含尘量、噪音、震动、照明、卫生等条件,该控制的条件是否已得到控制。

九、科研成果的评价与总结

科研成果有多种表现式,可以仅仅是论文,提出某种新理论、某种新结论或某种方法,也可以是一种物化的形式,如某种新制剂、新产品等等。不论研究成果最终以何种形式出现,都应注意时效性和保密性。有的成果有时间性,国际上重视时间,只承认最初发表者的成果。如果研究仅有学术上的价值并且不涉及保密问题,则应及时总结,尽早发表。如果研究成果是可以物化或本身即是物化的,则往往有技术保密方面的问题,此时则不应随意发表论文,而应考虑申请专利,注意保密,使研究的成果转化为生产力和经济。我国新型抗疟药青蒿素以及维生素C两步发酵工艺的发明都因不注意成果保密,随意发表论文,,而使可以产生巨大经济效益的成果会诸东流,我们应该从中吸取教训。

科研成果的评价也可以用报告会鉴定会的形式,由课题组先行总结,对选题依据、该课题的国内研究现状、实验设计到实验过程,结果判断与分析、存在问题和讲座等进行的回顾与小结,然后由课题组长撰写论文,并向与会者报告,听取意见后再进一步完善与总结。

一个较大的科研课题,本身可分为若干个小课题,例如某一新药或新制剂的开发研制包括药理毒理试验、稳定性试验、制备试验、制备工艺、质量标准与检测等子课题。某一子课题完成后,不一要总课题全部完成,都可及时总结,写出论文同样,其它课题做到某一阶段,也可进行阶段总结。例如方献查阅结束时,对该课题当前的研究水平、发展状况等都可写成综述。总之一个课题并不意味着只能有一篇论文。

第五十章 新药物的开发

一、概述

近20年来,在药剂学基本理论和新的推动下,世界医药工业飞速发展,新药的研究、开发竞争日趋激烈,特别昌90年代以来,第三代控释制剂和第四代靶向制剂的出现,使我国新药的研制开发面临着严峻的挑战。在当前形势下,要使我国的新药研究开发工作走出困境,获得生机,除了调整策略方向,并主要依靠新药研究机构和制药企业的努力外,广大医药学工作者也肩负着重大的使命和责任。

近年来,随着我国医药学的迅猛发展,为医院新制剂、新剂型的研究和药开发打下了良好的基础。在我国当前新药研究开发体形势下,从医院制剂中开发新药有下几方面的。第一,人才优势。医院药学技术队伍在我国药学专业人员中占绝大多数,尤其在大、中城市的大、吕型中,蕴集着相当数量的高,中级技术人员,他们大多有具有长期从事医院制剂工作的经验,其中不乏在某一技术领域有较深造诣的专门人才。充分发挥、提高和利用这些人才的优势,将会在医院制剂大多是工业制剂供应不足或无供应,而临床的医疗和科研又迫切需要的品种。由于医院制剂来自临床,故有着疗效确切,安全可靠,适合临床使用的特点,将其进一步研究提高为新药,有着良好的临床基础,成功率较高。第三,医院制有着品种和剂型上的优势。医院制剂品种多,剂型多,有的剂型甚至国内药典尚未收收载,且随着医院药学的不断发展,新制剂和新剂型将不断出现。这些具有一定基础而临床疗效肯定的制剂是新药开发选题的雄厚基础,可以达到少走弯路缩短开发周期,减少开发费用和提高命中率的目的。第四,如果说祖国医药学是一个伟大的宝库,那么医院中的药制剂是一个聚宝盆。许多大、中型拥有大量的中药制剂,这些中药制剂各具特色,很多都经过临床的长期考验,如果运用现代制剂技术,通过改变剂型,研制新制剂,或进一步研究复方制剂中的有效成分,将是新药开发的一个重要方面。

从目前一些大、中型医院的技术力量和仪器设备来看,从医院制剂中开发新切的基本条件是具备的,特别是临床药学深入开展和新方法技术应用,无凝进一步确立了医院制剂高层次研究开发的有效手段。从国内新药开发的现状来看,1992年-1995年国家批准的新药(西药)共568种,其中医院开发的16种,占2.8%;1992年卫生部批准的新药(中药)82种,医院开发14种,占16.6%。可见医院开发新药有着巨大的潜力和现实可行性。

然则由于医院制剂和新药之间的要求上有着严格的区别,医院药学科研究人员和条件也有着某些局限性,因此,在重视医院制剂在新药开发中重要地位的同时,必须清楚地认识到新药开发的艰巨性,以科学的态度和实事求是的精神,正确引起循序渐进。

二、新药的概念与分类

(一)新药的概念为了对新药进行管理,许多国家都对其含义和范畴作出明确的法律规定。我国《药品管理法》规定,“新药指我国未生产过的药品”。卫生部颁发的《新药审批办法》进一步明确规定“新药系指我国未产生的药品。已生产的药品,凡增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型的,亦属新药管理范围”。这些规定指明新药管理范畴包括了:国内外均未产过的制制品,国外已有生产或仅有资料报导的仿制药品,以及由一般药品配伍新组方药品;还有已生产的药品,凡增加新的适应症,改变给药途径和改变剂型的药品。

(二)新药的分类

1.新药分类的原则新药分类的应注意掌握如下原则:

(1)新药的类别要是从药政管理角度划分,以便于新药的研究和审批,而不完全从药物的药理作用角度考虑。对每类药品都相应规定必须进行的研究项目和审批必须申报的资料。

(2)对每类新药,要求呈报相应别的资料,必须能够保证该类药品的安全与有效。而不能仅仅为了简化手续或减少人财物的消耗而忽视新药研究的质量并进而影响到新药的评价。

(3)属于同一类别的新药,原则上应该具备相似的条件,即它们所需要研究的项目和审批时必须提供的资料是相同的或大部分是相同的。

(4)新药的类别中,尽可能包含各种类的新药,以便于研究者对号入座,正确地执行国家关于新药的规定。

2.新药的分类目前我国对于新药的分类,是将新药佞成中药和西药两大部分,而中药、西药又按照各自不同的成熟程度再分类。现行《新药审批办法》将在西新药各分为五类,具体如下:

(1)中药

第一类:中药材的人工制成品;新发现的中药材;中药材新的药用部位。

第二类:改变中药传统给药途径的新制剂;天然药物中提取的有效部位及制剂。

第三类:新的中药制剂(包括古方、秘方、验方和改变传统处方组成者)。

第四类:改变剂型但不改变给药途径的中成药。

第五类:增加适应症的中成药。

上面所列“中药材的人共制成品”系批用人工合成、培养发酵等方法配制的与原中药材性能和相仿的产品,如人工麝香、人工牛黄,而不是指用提取或合成方法制的中药材中的某一有效成分,“中药材新药用部位”是指那些与原来使用的动植物药用部位不同者,如原使用的中药材为某一植物的,而现在用其茎或叶等,即属此类。“改变中药传统给药途径的新制剂”主要是指注射剂,也含有传统中的药所不采用的喷雾剂、肛门栓剂等。“天然药物中提取效部位”则是指由动植物中用化学方法提取的非单一有效成分,如总黄酮、总生物碱、总甙等,此点请勿与“中药材新药用部位”相混同。

(2)西药

第一类:我国创制的原料药品及其制剂(包括天然药物中提取的及合成的新的有效单体及其制剂);国外未批准生产,仅有文献报道的原料药品及其制剂。

第二类:国外已批准生产,但未列入一国药典的原料药品及其制剂。

第三类:西药复方制剂;中西药复方制剂。

第四类:天然药物中已知有效单体用合成或半合成方法制取者;国外已批准生产,并已列入一国药典的原料药品及其制剂;改变剂型或改变给药途径的药品。

第五类:增加适应症的药品。

现就上面所列有关类别的药品作一简单解释。“我国创制的”药品,是指在国际上我国首次研制成功的药用的品种,或此化合物原属已知的,但从未见供药用的报道,我国首次研供作药用。一般为化学合成或从动,植物中提取所得的纯品,有明确的化学结构的理化性(抗生素可能为含有几种类似组分的混合物,其组成应基本恒定的并有足够的纯度),例如青蒿素是从植物提取出的一个新化学结构一倍半萜内酯的抗疟有效单一成分,是我国首创的与现有抗疟药结构完全不同的新药,青蒿即为植物青蒿中的“有效单体”。“国外未批准生产,仅有文献报道的”药品,其文献报道的内容可能只是少量的初期实验室药理、毒理的研究报告,也可能已达到临床研究阶段,但尚未成为产品投入市场,我国似首先作为药品生产。“西药复方制剂”主要是指自行设计处方的复方制剂。引用国复方制剂仿制品对待,列入第四类,但如果其中主药有所改变可能影响其安全、疗效或药物之间相互作用的则应列入第三类。而“中西药复方制剂”则通常为我国所特有,由中药和西药组方而成。“天然药物中已知有效单体用合成或关全盛方法制取者”这里所说,“已知有效单体”系指经提取方法获得并已批准供药用的单一有效成分,如三尖杉酯碱为一已知有效单体,如由粗榧碱通过半合成方法制剂取,即属此类。另外,改变剂型如片剂改为胶襄、糖浆剂改为口服冲剂等;改变给药途径如片剂改为注射剂、片剂改为栓剂等,即原通过口服药的现改为注射给药或肛门、阴道给药等。

三、新药的开发

新药的开发是一个系统工程,涉及药剂学、药理学、毒理学、药物分析、药物动力及临床医学等诸多学科。开发新药的工作虽然符合科学研究的一般规律,但其投资大、周期长、风险高,因此,从立题报批,溶不得半点疏忽和懈怠,否则很可能白白消耗大量的人力,财力,物力和时间而得不到任何回报。从医院制剂中开发新药的一般程序为:情报资料的调研和立题一处方和生产工艺研究一质量标准研究一稳定性研究一药效学研究一毒理学研究一临床资料的整理和报临床一临床研究一全部资料的整理和报生产一生产或技术转让。

医院药剂科开发新药应充分发挥和利用医院制剂品种及剂型的优势,紧密结合临床重点从以下几个方面进行研究:

(一)新剂型的研究目前我国的剂型研究大大落后于西方发达国家。美国药典90版(USP90)收载的剂型为31种,英国药典(BP88)为36种,日本药局方(12版)也收载了27种,而中国药典90版仅收载了12种。创制一个新剂型相当于创制一个新药,但比起缓释、控释、靶向及透皮吸收给药系统。这些新剂型具有高效、低毒、定时、定量、定向恒速和持久等特点。一个新的缓、控释剂型或靶向给药剂型有着相当高的技术含量,目前美国已把这类型列入NCE类管理,享受同等条件的专利保护。因此,从剂型改革入手制新药是一种短、平、快的开发新药途径。

(二)新制剂的研究

改变给药途径,创制的制剂属于四类新药的范畴,在我国制剂落后的情况下这是研制开发新药的一个重要方面,有着巨大的潜力。目前,国外的原料和相应的制剂品种之比约为1:5-7,而我国仅为1:2-3,复方制剂则更少。医院药剂科在该领域的研究开发中有两个主要方面:一是多剂型,改变给药途径和治疗目的的研究,如环丙氟哌酸改为滴眼剂、滴耳剂和软剂治疗局部感染;盐酸克林霉素制成外用溶液剂治疗痤疮等,都是十分成功的例子。二是复方制剂的研究,这几乎是医院开发新药的,“专利”。复方制剂属于三类新药,在其报批材料中,对处方组成的合理性和稳定性以及药效学的要求为严格,而这些正是医院药剂科具有技术优势的方面。因此,在临床的密切配合下,从已知药物的合理组方入手,按协同增效的原理,进行科学筛选,研制新药,是新药开发的一条重要途径。

(三)中药制剂研究从医院现有的中药制剂中研究开发新药,也是医院药剂科新药开发的一大优势。实践证明,我国医院制剂中有一大批疗效确实,久经考验的中药制剂,包括单方、验方和中药复合制剂,这些中药制剂具有可靠的临床基础,但往往存在着剂型落后、服用量大、贮存、携带不主便的缺陷。采用新辅较、新技术和新工艺,对这些制是行控掘和提高,可望开发出疗效高,毒副作用小服用携带方便的新型中药制剂。如将冠心苏合丸拆方研究出有交成分苏合香油,采用固体分散技术加冰片制成的苏水滴丸具有剂量小,服用方便,崩解、溶出和起效快的特点,适用于急症病人的治疗。

随着医院药剂科型仪器设备的引进和研究水平的提高,从已知中药中提取分离有效成份或单体创制新药也是一条可行的途径。如从甘草中取甘草甜从川芎中提川芎嗪,从珍珠中提出有效成分制成珍珠母精注射液,都是医院药剂科制新药的成功的例子。

四、新药开发的技术要点

(一)处方和制备工艺对于三类和四类新药来说,处方组成是新药的基础。处方中的主药(复方制剂中的辅助成分及中药制剂中的君、臣、佐、使)和辅料应慎重选择,组成合理,应体现协同作用或降低副作用,可有可无的助成分或辅料尽量不要。所有成分都应符合地方及部颁标准或药典,以利于制定质量标准。合理的制备工艺是保证制剂质量的主要环节。制工艺的研究必须以处方中各药物和辅理化性质,药理作用为基础,采用正交8设计法、均匀设计法或优选法进行主要影响因素和条件的考察。申报资料中应说明制备工艺每一步骤的意义,解释各项技术要求的含义,列出影响因素和条件考察中的主要对比数据,阐明选择最终制备工艺和技术条件的理由。

(二)质量标准的制定和稳定性考察质量是新药研究中的重要组成部分,其中的所有项目都必须卫生部新药审批有关文件的规定逐项予以认真研究,准确制定。制定的主要原则是专属性强、灵敏度高、快速、简便。在质量标准中,鉴别和含量测定是主要项目。鉴别的常用方法一般采用理化鉴别、薄层鉴别和光谱鉴别,同时需要设立阴性对照(特别是中药复方制剂)含量测定要根据处方中主要成分的理化性质确定可采用的方法,具体方法可有关质量或有关文献,也可自行研究建立可行的方法,但应进行方法学的考察试验。测定制剂的含量时,因有附加剂和可能产生分产物的干扰,故重点应考虑方法的专属性,在无干扰的情况下可用分光光度法。复方制剂的含量测定方法应首选色谱法。所有含量测定方法尖至少测定5份,测定结果应用统计学方法处理,求出相对标准差,回收率应尽量用处方配制试样进行试验。含量限度应根据药物的性质、方法的特点和实测情况制定。申报资料中的数据应完整、可靠,技术标准庆有文献依据,说明应合理而充分。

新药的稳定性是其质量的重要评价指标之一,也是判珲新药作用期限(或有效期)的主要依据。新药的在申请临床试验及生产时需分别报送初步稳定性及稳定性的试验和文资料。初步稳定性试验影响因素试验和加还试验。影响因素试验系将药品暴露在空气中,经强光照射及高温,高温度环境下,考察各项指标的变化。加速试验系将药品在上市包装条件下置于高温(37℃-40℃)高温(75%)环境中,每月测定一次,连续考察3个月,若无明显化则可申请临床研究。室温留样考察应将至少3个批号的样品按上市馐置一般药品库中(应冷藏药品置规定温度下),继初步稳定性考察后,放置3个月再考察一次,以后一定日期取样测定。此项研究的目的是考察药品的使用期限,考察项目以色谱法为主,并同考察性状、含量等,包装材料对药品的影响也应予以注意。

(三)药理学方面的研究从医院制剂中开发新药最大的工作量即为药理研究部分。新药的药理学研究主要包括药效学、一般药理学和代动力学研究,为临床研究提供有效性科学依据药理研究中的实验室条件、仪器设备、各种试剂及组织管理均应符合GLP要求;实验动物应符合全国家规定的等级动物的要求。试验记录应详细准确,结果应经统计学处理,尽可能表格形式列出统计学结果。

主要药效学应能充分证实其主要治疗作用以八其它较重要的治疗作用,故试验方法或模型应与临床治疗目的的相对应。对主要治疗目的的药学学研究一般应选择至少两种动物和三种动物模型,观察指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好以及客观、宣或半定量的指标进行观测。各种试验一般应设三个剂量组以体现量效关系。制剂的给药途径应与临床相同,各模型均应设阴笥和阳性对照组,阴性对照系不含药物的空白基质,阳性对照系已被证明有效的且剂和给药途径相同的药物(对三、四类药来说)。中药动物模型应首选符合中医病或症的模型,或选用与其相似的动物模型和方法进行试验。但均应以整体动物试验为主,必要时配合体外试验。复方制剂应拆方做试验,用复方制剂与只含主要成分的制剂相比较,应能证明其药效优于单方制剂的毒副作用明显低于单方制剂。

一般药理学研究主要观察药物对神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响,四、五类新药免做。药代动力学研究应按规定选择每组5只动物(犬每组2只),设高、中、低三个剂量组,给药途径应与临床药途径一致,测试方法应灵敏。可靠、并应进行血浆蛋白结合率试验。三、四、五类新药可免做药代动力学研究。西药口服固体制剂需进行生物利用度或溶出度试验,尤其是缓、控释制剂。

(四)毒理学研究毒理研究的主要目的是对新药的安全作出评价,为临床试验用药提供科学依据,保证用药安全。新药毒理研究包括急性毒性、长期毒性、局部毒性及特殊试验等。

急性毒性试验研究一次给药后动物的毒性反应,并测定其半数致死量(LD50)。若测不出LD50时可做最大耐受量测定,即选用拟推荐临床试验的给药途径,给动物最大浓度、最大体积的药量,一次或1日内连续2-3次给予动物(如用小白鼠,动物数不得少于20只,雌雄各半)。连续观察7天,详细记录动物反应情况,计算总给药量,并推算出相当于临床给药的倍.数。

长期毒性试验系观察动物因连续而产生的毒性反应,中毒时首先产生的症状,严重程度及停药后组织和功能损害的发展和恢复情况。长期毒性试验应用两种动物(啮齿类和非啮齿类),啮齿类常用大白鼠,每组至少20只。西药如毒性试验多于90天,每剂量组为40只,非啮齿类常用犬或猴等,每组至少4只,雌雄各半。如大白鼠长期毒性试验结果无明显毒性,可免做非啮齿类动物的长期毒性。

试验常用三个剂理组(西药若采用大动物也可用两个剂量组),低剂量组应略高于药物对动物的有效量或临床试验用剂量而不按出现任何观察批示的异常。中剂量组应高于药效学试验剂理;而高剂量组应致部分动物出现毒性反应或死亡。给药途径应与临床试验和途径相一致。任何可给药方式都保证动物定时定量地得到药物,西药制剂的试验周期为临床用药的时间的3-4倍。中药制剂为用药时间的2倍以上。观察指标有:一般体征、体重、行为、尿常规、血常规、肝肾功能及重要器官的肉眼观察和病理检查,必要时可作骨髓检查或血液生化检查。大动物应检查心率和心电图。对有特殊毒性所累及的器官应设立检查指标;注射剂及生化制品应进行热原、异性蛋白及过敏性试验、局部毒性对于外用制剂是非常重要的,应根据不同的用药部位,选用适宜的动物进行相应的局部剌激试验,过敏试验,必要时应用透皮吸收试验。

特殊毒性试验包括致突变、生殖毒性和致癌三项试验。西药三、四、五类新药及中药二、三、四、五类新药均可免做。

五、新药品的命名

药品的命名是药品标准化中的一项基础工作,也是新药审定的内容之一。由于历史的原因,目前止上市药品中名称混乱的现象比较严重,异物同名,同物异名,而且往往将药品名称与药物的治疗作用相联系。如属心血管系统用药的心脉宁、心脉乐、心得宁、心得安、心得平、心得舒、心得乐等。从名称看,其作用似基本相同,事实上不尽相同。心脉宁是降血脂的,心脉乐是降胆固醇的,心得宁是抗心律失常的,而心得安是治疗高血压的,一字之差,易造成处方、配方、使用、时的误差甚至事故。在国外,一药多名的情况也非常普遍,有些药品的名称多达二三百个。有些药品在各个国家的药典中名称也不相同。药名的混乱给医药工作者带来很大困难。因此,对一个新药必须按命名原则命名,使药名称符合科学化。系统化简单化的要求。

药品命名原则、国际、国内均有严格规定“国际非专有药名”(IntcenationalNonpropyictaryNamcsforpharmaccuticalSubstanccs,INN)是卫生组织(WHO)审定的单一药物通用名。

1.WHO命名原则WHO建立了专家委员会从事统一药名工作,通过三次修订,提出两条主要命名原则:

(1)药品名称读音清晰易辨,全词不易过长,且应避免与目前已经使用的药名混淆。

(2)属同一药效类别的药物,其名称应力求用适当的方法使之显示这一关系。凡是易令病人从解剖学;生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称,一般不应采用。

2.我国对药品的命名通常遵循如下原则:

(1)药品的名称包括文名、汉语拼音,拉丁名三种。

(2)药品名称应明确、简短、科学、不用代号、政治名词、容易混同或夸大疗效的名称。

(3)凡国内其他系统亦采用的名称,能统一尽可能一致,与世界卫生组织的拟定的“非专利药名”,能统一的,尽量采用统一的拉丁名,便于交流。

(4)外国的专利名,无论是外文拉丁化或中文名音译,都不能采用。虽然在我国药品尚未实行专利制度,对此亦应给予注意。目前,命名的基本方式大致有以下几种;以学名或来源使命名;以译音命名;以译音、译意混合命名;也有将药品与疗效相联系的商品名,

3.有机化学药品和中成的药的药的命名

(1)有机化学药品的命名

1)有统一的通俗名,尽量采用。如甘油,不用丙三醇;氯仿,不用在甲烷。

2)化学名比较短的(一般不超过五个字),采用化学名。如苯甲酸,枸橼酸哌嗪等。

3)化学名比较长的,可根据实际情况采用下述命名方法:

①采用化学基团简缩命名。简缩时要考虑与拉丁名称尽量对应,并注意防止所定的名称得出和该药品不同的结构。如氯丙嗪(Chloropromazinum),中文名与拉丁名相对应,也反映了一些化学基团,因“嗪”没有标明什么“嗪”,不能通过中文名划出结构,所以这个名称比较比简短而好,但象已嘧啶(pyrimethaminum),中文名与拉丁名虽相近,也反映了一些化学基团,但因通过“乙腚嘧啶”可以牙出不同结构的化合物,所以不是一个理想的药名。

②采用化学基团与音译结合命名,优点是与拉丁名较有联系,字数容易控制。如苯巴比妥(Phenobarbitalum)、苯妥英钠(phenytoinumNatricum)。

③采用化学基团与意译相结合。如已烷雌酚(Hexoestrolum)。

④采用间译命名,在命名时应注意尽量用通俗的字。如地塞米松(Dexamethasonum)、可待因(Codeinum)。

4)同类药品应考虑系统性。如磺胺类药、一般同“磺胺××”(磺胺间甲氧嘧啶);抗生素类药,经常用“××霉素”,而头孢菌素类往往用,“头孢××”;半合成的抗生素,尚需在前面加化学基团字头,并注意简短而有区别。如“氨苄青霉素钠”、“苯唑青霉素钠”等。

5)盐类或酯类药物,将酸名放在前面,碱或醇名放在后面。如盐酸利多卡因,烟酸肌醇酯、对羟基苯甲酸乙脂等。

(2)中成药的命名

1)根据实际剂型命名,剂型名列于后。

2)如不是单味成药,采用药材名型结合命名。如益毒母草膏、莶丸。

3)复方中成药,可根据情况采用下列命名方法。

①采用方内要药材名与功效结合命名,名称一般不超过五个字。如参苓白术散,由人参、苓、白术等十味药组成。

②采用主要药材名与功效结合命名,此命名法过去比较常见。如桑菊感冒片。

③以几味药命名或加注的,如六味地黄丸、八味沉香散。

关于中药材、无机化学药品、动植物提取的药品及各类制剂(包括复方制剂的)的命名方法,尚有许多具休末求,在此就不一一列举了。

(张晓乐)

第五十一章 新药的临床试验研究

一、新药临床研究的重要性

新药的临床研究十分重要。一方面新药药效的评价,因试验的动物不同有所差异;在动物身上的反应和在人体上的反应有所不同。另一方面,在动物和人体上的毒性反应亦有所不同。Zbindin.G.将药物的副作用分成16大类。他作了一个统计,发现在般动力毒性试验能出现阳性反应的只有5类;在广大指标的毒性试验时出现阳性反应的有9类;在小范围的人体耐受试验时出现的只有3类;在较大范围的内的人体疗效试验时出现的有6类;在大范围人体临床试验时出现的有11类;而到市场销售时则几乎全部副作用都陆续出现。说明动物实验只能发现1/3-2/3的人体副作用。他还总结了77种药物、11115例病人的41种最常见的副作用,发现只有19种动物身上能出现,22种都不能出现。那些反映不出业的副作用有嗜睡、恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头痛、软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、皮炎、忧郁、强壮感、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气胀、僵硬、迷糊、荨麻疹。而有时候,动物出现假阳性。

可以说,一个新药的确定,最终还是需要依靠人做试验。所以,临床试验必须更为慎重,防止严重毒副作用发生,也要防止生产无效甚至有害的药品。

二、新药临床研究的一般要求

新药申请临床研究在取得卫生部门同意的后,按批准的权限,在由卫生部或卫生厅(局)指定的医院进行。在临床前,新药研制单位要与卫生行政部门指定的医院签订临床研究合同,免资提供药品(包括对照用药品),并承担临床研究所需的一切费用。非卫生行政部门指定的医院所作的临床试验材料,只能作为参考,不能作为申请新药的临床研究资料。

新药的临床研究,第一、二、三类新药进行临床试验;第四、五类新药进行临床验证。

每种新药的临床研究,医院不得小于3个。新药临床研究临床试验的病例数,一期临床可在10至30例之间;二期临床一般应不少于300例(其主要病种少于100例)。必需设对组其病例数根据专业和统计学要求而定。避孕药应不少于1000例,每例观察时间不得少于12个月经期。少见病种所需病例数视情况而定。临床验证一般应不少于100例。必需另设对照组,其病例数根据专业和统计学要求而定。

三、西药新药的临床试验

根据《新药审批办法》中的规定,西药的临床试验,一般分3期进行。

(一)I期临床试验此期应根据需要与条件的可能逐渐予以要求。

I期临床试验是在人体上进行新药研究的起始点。因此,必估须有经验的临床药理研究人员和有经验的临床医师根据临床药理研究的结果,进行周密的试验设计和观察。其目的是研究人对新药的耐受程度并通过研究提出新药安全有效的方案。受试者应选择正常成年人及少数适宜的病人,均以自愿为原则,男女量最好相等。怀孕妇女及儿童(除非儿科特殊需要)不作为受试者。对受试者应给予一定的报酬。临床医师必须自始至终对受试者的安全与健康负责,必须准备好应会意外的急救措施,对用药后出现的不良反应要给予有效的治疗,加外,在《新药审批办法》中还对初试剂量的确定、给药途径、药代动力学研究、结果的观察和记录等作了具体的规定。

(二)II期临床试验II期临床试验的目的是在有对照组的条件下详细考察新药的疗效、适应证和不良反应。试验设计也必须由有经验的临床药理研究人员和有经验的临床共同拟定周密细致的治疗试验计划,包括;病例选择标准、对照组的设置、各项检验指标、剂量与疗程、给药方法、疗效标准和统计处理方法等。

II期临床试验可分两个阶段。第一阶段是第一阶段的延续,目的是在较大范围内对新药进行评价。要求在第一阶段的基础上,除增加临床试验的病例数外,还应增加临床试验单位,使之少于3个。对此阶段的各项要求与第一阶段基本相似,但不同的是第一阶段尽量采用双盲法进行临床观察,而第二阶段一般不要求双盲法。临床病例的选择,一般应采用住院病人,在某些情况下,也可采用门诊病人,但必须满足设计中规定的各项要求,为了获得新药安全性的初步概念,对那些可能在临床长期使用的新药,在II期临床试验中,应积用药半年到一年的病例50至100例。

在《新药审批办法》中还对照组、剂量与疗程、药代动力学研究、结果的观察和记录、疗效判断等作了具体的规定。

下面就对照组与疗效标准作些阐述。

1.对照组设对照组的目的在于尽可能避免或减少由于各种因素干扰而造成的。即是排除一切非药物因素所造成的影响。有人提供出很多种因能够影响疾病的过程,同时,也有可能干扰或加重药物的.归纳起来,大致有以下几个方面:①病人的体差异。包括年龄、性别、种族、遗传特性、代谢类型等。②环境差异。环境中的物理、化学和营养因等。③对医务人员合作的差异。如是否定时服药,或甚至不服药医务人员的信心等。④疾病的差异。病期不同、病情轻重不同,有无并发症或加杂症等。⑤对安慰效应的差异。安慰剂的疗效通过大量观察,证明可达35%。有的报告甚至高害70%。B等发现,安慰剂可引起下列副作用:思睡50%;头痛25%;乏力18%;注意力涣散15%;恶心10%;入睡10%;口干9%;松弛感9%。即使如此,设置对照组仍是医学试验必不可少的条件。

有人提出,严密的对照设计从道理上说应包括:①不同药的空白对照;②已知有效药的标准对照;③受试药物加已知有效药物的综合对照;④安慰剂对照。并提出:对照可分二种,若是空白对照,则可判断新药是否有效;若以老药(临床公认的有效药品或疗法)作为地照,则可分析新药的优越性以至是否直超国际水平。

为了有效地排除病人和医师对药品的主观偏见,应尽可能采用双盲法进行临床观察。《新药审批办法》中规定设对照组两种方案;已知药对安慰对照组。但采取安慰剂作对照秘须十分慎重,以对病人不造成损害为前提,通常只用于慢性轻症患者,急重病人不允许采用,应选用已知有效药品作对照。

双盲法所给予的不同药品,在外形、色、香、味各方面的都要一样。双盲法有以下优点:①避免病人的心理影响;②避免医师判断的偏向;③减少外界因素的影响;④可使药品试验的灵敏度少受损失;⑤得出的结论比较客观。但是,双盲法也存在着一定的缺点:受到某些医的反对;受到某些病人的反对;受到社会舆论的责难;在某些场合无法实施,如重危病人。

2.疗效标准在我国,一般有两种疗效标准,一种是国际通用标准,一种是国内标准。为了了解两种疗效标准的不同,为今后在新药临床试验中如何选择疗效标准,作一参考,现将抗癌药品的疗效标准作一比较。

(1)国际上一般通用疗效标准(实体瘤客观通用指标):

①完全缓解(completeremissionCR)可见的肿瘤完全消失超过一个月。

②部分缓解(paryicalremissionPR)病灶最大直径与其最大的垂直直径的乘积缩小达50%。其他病灶无增大,持续超过一个月。

③稳定(stableS)病灶两径乘积缩小不足50%,增大不超过25%。持续超过一月。

④进展(porgressionP)病灶两径乘积增炽25%以上。

(2)国内的通用疗效标准是:

①显效病灶缩小1/2以上,病灶明显改善,疗效持续一个月以上,治后生存期超过半年。

②有效(a)病灶缩小不到1/2,疗效持续一个月以个;(b)病灶基本稳定。病状改善,疗效持续两个月以上,治后生存期超守半年。

③无效病灶及症状无改善或继续恶化。

四、中药新药的临床试验

中药临床试验的要求与西药的基本相同,但必须充分体现中医药的特点。要从中医药的理论理和临床实际疗效出发。根据我国的现状,在中药新药研制过程中,往往采用辩证治和辩“病”论治两种方法。因此,在中药新药的临床试验时,首先应当明确对病、症的观念,分别制定相应的技术、观察批标。由于中攻药的特性,在适应证的选择、疗效标准的制定以及不反应的观察等均较西药复杂。因此,在设计时,应当充分注意到中医药理论体系的基本特点,同时,也应充分运用现代科学包括现代医学的理论和方法,对于必要的客观指标,应当明确。尽可能地减少可应因素和外来因素。关于病例的选择,根据“病、症”的不同要求,严格选择病使。若以“病”为主体,则应根据全国有关单位制定的统一诊断标准进行。若尚未有统一标准的病种,则一般应根据西医药的要求,制定诊断标准。受试病例一定要符合诊断标准,不得任意降低标准;若以“症”为主体,则应根据规范化症候的要求进行选择。若尚未列入规范化的症候,则应根据中医药辩证论治的要求,制珲症候标准。对于受试病例,一定要符合症候标准。

五、中、西药新药的临床验证

新药临床验证的目的的主要是考察新药的疗效和不良反应与原药品对照组进行对比验证。在原药品无法解决时可与同疗效的药品进行对比。中药的对照组亦可采用同类的、确有疗效的传统中药或已知疗效确切的中药进行,或采用自身对照、疗程对照等方法。

临床医师拟订的临床验证计划应包括:病例选择标准、对照组设置要求,各项检查指标,剂理与疗程以及级药方法、疗效标准和统计处理方法等。

由于药品生产中的原辅料与工艺路线均可能影响药品的疗效与毒性,即便是本厂的产品。在改变工艺后,亦会改变药品的疗效,如国产的广谱驱虫苯咪唑在1977年初生产时的产品与进口品、研究院试制的产品用巴西日本原线虫进行对比及临床试验,有效率基本相似,接近100%。1981年药厂将精制工段原用的醋酸改为盐酸后,按照该药品质的量标准检验,完全相符。但改变工艺后的药品,用巴西日本原线虫及临床试验均接近无效。经进一步研究,发现甲苯咪唑有三种晶形,其中仅C型有效A、B型无效,溶剂的改变影响晶形的改变,使有效的药品变成无效。所以,四、五类新药必须临床验证。

(高绪文)

第五十二章 新药的审批、生产和技术转让

一、新药的审批程序和权限

新药的审批与其它科研成果的鉴定或该国已生产

■[此处缺少一些内容]■

后,申请“新药证书”时同时申请生产新药。经省卫生厅(局)审查同意后转报卫生部,由卫生部审核,在发给“新药证书”的同时,发给生产批准文号。末取得批准文号的一律不得生产。

持有“新药证书”的研制单位,若不具备生产条件,可凭“新药证书”转让技术。接受技术转让的生产单位可凭此证书(副本)向省卫生厅(局)提出生产的申请并提供样品,经检验合格由卫生(厅)局转报卫生部审核发给批准文号。

(四)第一、二类新药转为正式生产的审批第一、二类批准后一律为试生产,试产期两年,批准文号为“卫药试字”。试产品仅限供应医疗单位用及省级新药特药商店零售。试产期间,生产单位要继续考察该新药的质量和稳定性,原临床试验单位要继续观察该新药的疗效和毒副反应或疗效不确切者,由卫生部决定停止生产、销售和使用。

新药试产期满,由生产单位汇总有关方面材料,向省卫生厅(局)提出转为正式生产的报告,由卫生厅(局)转报卫生部,由卫生部审查批准并发给正式生产的批准文号,逾期不报告者取消原批准文号。

二、新药申报资料项目

新药和其它资料科技成果一样具有信息,也就是说新药研究最终成果主要是新的信息,包括各项研究的试验报告、技术设计、工艺路线报告、情报文献,当然也包括样品,但这些样品主要是为了复核各项试验报告。新药评价和审批也主要是审查、复核这些资料。下面介绍我国《新药审批办法》中规定的新药申报资料项目。

(一)项目内容

(1)新药名称(包括正式品名、化学名、拉丁名、外文名,汉语拼音等,凡新制定的名称,应说明命名的依据),选题的目的与依据,国内有关该研究现状生产、使用情况的综述。

(2)确证其化学结构或给份的试验数据、图谱、对图谙的解析及有关文献资料。

(3)该品的试制路线、反应条件、精制方法、化学原料的规格标准,支、植物原料的来源、学名,药用或提取部位,抗生素的菌种、培养基、制剂的处方、工艺及处方依据,辅料的来源及质量标准,有关文献资料等,凡处方、制备工艺、原料、菌种与主要参考资料不同者,要提供修改的依据。

(4)理化常数、纯度检验、含量(效价)测定等研究工作的试验资料及文献资料。

(5)与治疗作用有关的主要药效学的试验资料及文献资料。

(6)一般药理研究的试验及文献资料。

(7)动物急性毒性试验资料及文献资料。

(8)动物长期毒性试验资料及文献资料。

(9)局部用药毒性研究的试验资料及文献资料。

(10)复方制多种组分对药效或毒性影响的试验资料及文献资料。

(11)致突变试验资料及文献资料。

(12)生殖毒性资料及文献资料。

(13)致癌试验资料及文献资料。

(14)依赖性试验资料及文献资料。

(15)动物药代动力学的试验资料及文献资料。

(16)原料药及其制剂或复方制剂的初步稳定性试验资料及文献资料。

(17)临床研究用药品质量标准草案及起草说明,并提供标准品或对照品。

(18)临床研究用的样品及其检验报告(样品数量至少应为全检需要的量的三倍)。

(19)拟进行研究(试验或验证)的计划及供临床医师参阅的临床前药理、毒理研究结论综述。

(20)临床药代动力学的试验资料及文献资料。

(21)生物利用度或溶出度的试验资料及文献资料。

(22)原料药及其制剂或复方制剂的稳定性试验资料,结论(包括自然和化学动力学测试结果),并提供标准品或对照品。

(23)生产用药品质量标准草案及起草说明(要包括主药定性试验经结果及定量回收试验结果),并提供标准品或对照品。

(24)连续生产的样品3-5批及检验报告书(样品每批数量至少应为全检需要量的三倍)。

(25)临床研究负责单位整理的临床研究总资料,并附各临床研究单位的报告等资料。

(26)产品包装材料、标签、由临床研究单位起草的产品试用或使用说明书样稿,包括新药品名、结构式及分子式(制剂应当附主药成分)作用与用途、用法与用量(毒剧药品应有极量)、毒副作用,禁忌证注意事项、包装(规格、含量)、贮藏、有效期等项内容。

2.申报资料项目表(表52-1)

表52-1新药(西药)申报资料项目表

报送资料 项目编号 新药类别
第一类 第二类 第三类 第四类 第五类







1
2
3
4
5 ± ±
6 ± ±
7
8 ± 见说明(4)
9 见说明(5) 见说明(5) 见说明(5) 见说明(5) 见说明(5)
10
11 ±
12 见说明(6) ±
13 见说明(7) ±
14 见说明(8) ±
15 ±
16
17
18
19



20 ±
21 见说明(9) ± 见说明(5)
22
23
24
25
26

(二)中药新药申报项目

1.项目内容

(1)新药名称及命名的依据(包括正式品名、拉丁名、汉语拼音等),原动、植、矿物名称及科、属、种的学名、产地、药用部位,选题的目的也依据(包括处方来源、组方说明文献资料等。)

(2)处方组成和制备工艺。

(3)与质量有关的理化性研究资料及文献资料。

(4)有效成分或有效部位的化学、物理研究资料及文献资料。

(5)人工制成品的与原药材的理化对比试验方法及数据。

(6)根据传统中医药学理论和经验资料及文献资料。

(7)与治疗作用有关的主要药效学试验资料及文献资料。

(8)一般药理研究试验及文献资料。

(9)动物急性毒性究试验及文献资料。

(10)动物长期毒性究试验及文献资料。

(11)致突变究试验及文献资料。

(12)生殖毒性究试验及文献资料。

(13)致癌究试验及文献资料。

(14)药物的初步稳定性究试验及文献资料。

(15)临床研究用药品质量标准草案及起草说明(含有毒性药味的应含量或限量的测定方法)。

(16)临床研究用样品及检验报告书(样品数量至少应为检需要量的三倍)以及“药品卫生标准”检验报告书。

(17)原药材标本。

(18)拟进行临床研究(试验或验证)的计划供临床医师参阅的临床前药理、毒理研究结论综述。

(19)药品的稳定性试验资料、结论(包括自然化学动力方法测试结果)。

(20)生产用药品质量草案及起草说明。

(21)样品三批(应有代表性,制剂应为连续生产的三批)及其检验报告书(样品每批数量至少应为全检需要的量的三批)及按“药品卫生标准”检验报告书。

(22)临床研究负责单位整理的临床总结资料,并附各临床研究单位的临床报告等资料。

(23)药品包装材料、标签、由临床研究单位起草的产品试用或作用说明书样稿(包括新药品名)、主要成分、功能与主治、用法与用量、毒副作用、禁忌症、注意事项、贮藏等)。

2.申报资料项目表(表52-2)

表52-2新药(中药)申报资料项目表

报送资料 项目编号 新药类别
第一类 第二类 第三类 第四类 第五类







1
2
3
4
5
6
7 ± ± ±
8
9
10 见说明(4)
11
12 见说明(5)
13 见说明(6)
14
15
16
17
18



19
20
21
22
23

三、新药申报所需资料的有磁要求

(一)西药部分

1.有关新药药理、毒理各项试验,可参阅《新药审批办法》附件五《新药药理、毒理研究的技术要求》。

2.有关临床试验或验证:可参《新药审批办法》附件六《新药(西药)临床研究的技术要求》。

3.新药(西药)申报资料项目表中的“±”号表示须报送试验资料或详细文献资料。

4.第三类新药中临床用药时间长的新药,须进行长期毒性试验,参阅《新药审批办法》附五件五“长期毒性试验”项下的周期等。

5.凡局部用药,附按所属类别送报相应资料外,在申请进行时尚需报送资料9。

6.西药第一类须报告《新药审批办法》附件三项目编号12《生殖毒性试验中的致畸试验》资料及文献资料;西药第二类须报送《新药审批办法》附件三项目编号12《生殖毒性试验中的致畸试验》资料或文献资料。避孕药、性激素及致突变试验阳笥或有细胞毒作用的新药,需报送生殖毒性研究资料。

7.新药结构与已知致癌物质有关、代谢产物与已知致癌物质相似、在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或某些脏器、组织细胞异常显著的新药;致突变试验结果为阳性的新药须报送致癌试验资料。

8.新药作用于中枢神经系统,如镇痛药、抑制药、抑制及化学结构与人体具有依赖性倾向的化合物有关的新药,须报送药物依赖性试验资料。

9.新药中口服体制剂申请生产时需报送生物利用度或溶出度试验资料及献文资料。

10.放射性药物在申请进行临床研究时送报下列资料:1、2(±)、3、4、7、16、18、19,及动物分布试验、显象试验、安全试验等资料。在申请生产时报送下列资料23、24、25、26。上述申报资料为基本内容,必要时根据放射性药物的特点,提出其他具体要求。

11.生化药品中由动物、植物和微生物提取人体内存在的该类药品,可不送11、12和13。生化药品除按各类新药的要求报送资料外,必要时,尚需根据生化药品的特点,提出其他具体要求(如热原检查、降压物质检查和过敏试验等)。

12.属第一灰的抗生素,要经过抗生素分类学命名确证,其中组分的控制:单组分者,全生物合成的抗生素应不低于80%,半合成或全合成的抗生素应不低于90%;如有效及低毒笥组分有数种,可分别控制其比例含量,其总含量与单组者相同。

与国外为同类品种,但组分比例不同,与国外同类品比较,主组分不应低于85%,如主组分与国外同类品性质不同按第一类新药要求报批。

13.复方制剂的处方中,如用国内未生产的原料药,应有生产国批准的证明文件及进口检验合格证。

14.凡申请进行临床研究时报送的资料有改动者,在申请生产时,均需重新补报。

15.所报资料应由研制负责人签名,研制单位签章,并注明各项研究工作原始资料(注实验日期、实验者)的保存地点和联系人姓名。

16.临床前和生产时所反资料,均须资料项目中的规定号码编号。

(二)中药部分

1.有关新药药理、毒理各项试验,可参阅《新药审批办法》附件五“新药理、毒理研究的技术要求”。

2.新药(中药)是报资料项目表中的“±”符号表示须报送试验资料或详细文献资料。

3.新药中第三类临床用药时间长新药,须进行长期毒性试验,参阅《新药审批办法》附件五“长期毒性试验”项下的“试验周期”等。

4.第一类新药中“中药材的人工制成品”须报送《新药审批办法》附件四的12“生殖毒性中的致畸胎试验”资料及文献资料,如致畸胎试验结果为阳性,还应报一般生殖毒性等资料。

5.第一类新药中“中药材的人工制成品”须报送《新药审批办法》附件四的11“致突变试验”资料及文献资料,如致突变试验结果为阳性者,还应报13“致癌试验”资料。

6.第一类新药中“新发现的中药材”由省、直辖市卫生厅(局)审核批准,限在本省、自治区、直辖市辖区销售、使用。如全国范围内销售、使用、则须报送卫生部审批该类药材申报资料或视情况而定。

7.第一新药中“中药材新的药用部位”所需申报资料视情况而定。

8.凡申请进行临床研究时报送的资料有改动者,在申请生产时均须重新补报。

9.申报资料应由研制负责人签名,研制单位盖章,并各项研究工作的原始资料(注明试验日期、试验者)的保存地点和联系人姓名。

10.临床前和生产时报资料,均须按资料项目规定号码编号。

四、新药的保护及技术转让

新药的研究需要投入较大的人力、物力和财力。研制单位开发新药,一方面为人民群众防病治病供了新的药品,同时也要使其自身获得相应的收益。如果一个新药一以批准,其它生产厂家即不受任何约束地竞相仿制,就会有损新药开研制单位的经济利益,甚至会由于仿制品质量不高而有损新药及其开发单位的名誉。这种不合理的现象事实上会影响新药开发的积极性。因此,为了保护科研,生产单位研制新药的积极性和热情,促进新药的发展,真正体现《药品管理》所规定的“国家鼓励研究、创制新药”这一政策,就必须对新药采取一定的保护措施。由于我国专利法目前对药品本身尚未规定专利,仅新药可以通过申请生产方法专利或外观设计专利来实行部分保护,也就是说,新药品种不能通过专利来寻求保护。这样,就应该有一定的行政手段来对新药衽保护。卫生部于1987年3月2日颁发了《关于新药保护及技术转让的规定》其具体内容如下:

(一)新药经卫生部审核批准后,即发给研制单位“新药证书”正本和副本,该副本可用于新药的技术转让。

(二)凡卫生部批准的新药,其他单位如未得到原研制单位的技术转让,在以下时即内不得移植生产:自颁发“新药证书”之日起,第一类新药八年(含试产期二年);第二类新药六年(含试产期二年);第三类药四年;第四类新药三年。

(三)新药在试产期间不得进行技术转让。

(四)新药研制单位在转让新药时除与受主方签订合同外,须将“新药证书”副本交给让方。并有责任将全技术无保留地转给受让方,保证生产出质量合格的产品。

(五)新药研制单位如要再次进行技术转让,每次必须向所在省、自治区、直辖厅(局)提出申请,经审查后转报卫生部,由卫生部审校同意后,可再发给,“新药证书”副本。

(六)接受技术转让的单位必须持有“药品生产企业许可证”。在申请生产新药时,按《新药审批办法》的程序办理,除报送有关资料外,不必须附有技术转让合同(影印件)及“新药证书”副本,对于卫生部已经批准生产发给批准文号的品种,尚须附有省级药品生产主管部六的意见。

(七)接受技术转让的单位申请单位生产的新药,如系国内首次生产的品种,按《新药审批办法》第十四条办理;如该新药系卫生部已经批准生产并发给批准文号的品种,则由省、自治区、直辖市卫生厅(局)审批,抄报卫生部备案。凡批准生产的品种,在发给批准文号的同时,应将申报时提供的“新药证书”副本退生产单位保存。

(八)接受技术转让的单位无权再行技术转让。

(九)凡两个以上各自进行新药的单位同时或先后向卫生行政部门提出同一新药的申请,在该新药尚未颁发“新药证书”之前,卫生部无可接受申请,符合条件者发给“新药证书”。

(十)若干单位联合研制并申请同一新药,经审核符合条件者,“新药证书”发参加研制的单位并共同署名,但副本只发给负责单位。该新药如要进行转让,持有新药证书副本的负责单位必须征得其他研制单位的同意。

(十一)研制单位取得新药证书后,无特殊理由在二年内既不生产亦不转让者,该新药的保护期即自行失效。

(十二)新药的技术转让必须根据医疗的需要,合理布局。技术转让除执行上规定外应按照《国务院关于技术转让的暂行规定》办理。

(十三)凡已在我国取得生产方法专利或外观设计专利的药品。按照《中华人民共各国专利法》执行。

以上的具体实施日期是自《新药审批办法》执行日起(即1985年11月1日),由卫生部审批并发给“新药证书”的新药均按以上规定办理。

进行新药技术转让,必须从国家大局出发,应该根据市场需求,合理布局。而不应仅仅以经济角度考虑,盲目转让,到处生产,影响国家药生产规划。

(高绪文)

第五十三章 医院药学科技档案管理

一、科技档案的概念

科技档案是记述和反映本单位科学研究、技术开发、生产技术等活动的,具有保存价值并按照一定的归档制度作为真实的历史记录,集中保管起来的原始科技信息资料,科技档案有多种信息载体,包括文字、数字、图纸、胶片、照片、录音带、录像带、缩徽等。

科技档案是本单位在科技活动形成的,是科技活动的真实记述。它具有永久或一定时期保存价值,是经过整理、加工,按照的格式和制度归档的信息资料。

科技档案具有科学性、专业性、成套性和服务性的特征。

二、药学科技档案管理的重要性。

药学科技档案是进行药学科研、技术开发和药品生产的重要依据;是成果鉴定、新药审批、申请专利、技术转让的依据;是药学科技成果转化为生产力的重要手段;是处理药物方面案件的法律凭证,是处理科技工作的和成果所有权纠纷的促裁凭证;是进行药学科技交汉;发报咨询、技术服务的重要工具。

随着我国经济体制和科学体改革的开展以及《药品管理法》的颁布实施,药学科技工作进入了新工发展阶段,新药开发和其他科技成果必然逐年增多,对药学科技管理的要求也更高。要求科研部门与科技档案部门合作,照完整、准确、系统的要求,及时将本单位本系统在科技活动全过程中形成的科技文件信息归档保存。

三、药学科技档案的内容

药学科技研究活动的内容十分广泛而复杂,作为科技档案不可能过于繁杂琐碎。一般来说其内容包括:选题报告,课题研究计划书,工作方案论证,预研报告,同行评议意见,批准文件,科技合作协议书或合同;研究工作报告,年终总结报告;调查报告、实验、分析、试制、测试、观察的各种原即记录、数据、图纸;经过整理的数据、配方等;研究过程中产生的图表、照片、录像带、录音带、电影片等;原料标准,工艺技术规范。质量控制标准;技术说明;毒理;药理试验报告,临床试验报告;阶段性工作报告;最后部报告;科研论文,专著原稿及讨论记录;各种稀有实物、标本、样品等目录照片;成果鉴定书,推广使用报告,取得社会效益、经济效益的证明;成果奖励文件,包括申请书、评议书、证书等;研究项目或课题的修定或撤销等文件;经预算;有关来往文书。要写明每种材料的编号、名称、页数。

四、药学科技档案管理

(一)机构和人员为了搞好档案管理工作,各级都设有档案管理机构和档案馆、室;各部委、各厅局也都建立有档案管理机构和档案馆。室。各企业事业单位逐步建立了档案室或配备专人负责。档案管理机构和档案馆。室票据其任务和发展逐步形成专业化档案机构。科技档案管理是档案和要组成部分,药学科技档案工作在药物研究单位、药品生产企业和高等院校,属于科研管理和组成部分。其中一部分按照规定由上级主管部门或有关部门归档保存,例如研制新药的文件资料,在通过批准,取得新药证书后,其档案由卫生部药政局收集、整理、交卫生档案馆保存。

(二)药学科技管理工作的内容药学科技档案的具体业务工作,包括了科技档案的收集、整理、鉴定、保管、统计和利用等五项工作。

科技档案的收集,就是把分散的具有保存和利用价值科技档案接收过来。集中保存在档案馆(室)或专业档案室,以利于有关人员利用。这是建立科技档案基础和起点。收集工作要严格科技文件材料归档范围、要求和手续进行。

档案的整理,这是把分散收集起来的科技档案分门别类,系统排列和科学编目,便于保管和利用。

档案的鉴定,是指鉴别科学、历史和现实价值。通过临床以确定不同的保管期限,对那些无须保存的科技档案,经过一定的批准手续,可以剔除和销毁。

档案的保管和统计。科技档案的任务是保护其完整和安全,保守党和国家的科学技术机密,防止和克服各种自然的,社会的不利因素对科技档案的作用,不断延长使用寿命。科技档案的统计工作是通过数字分析,掌握其数量、质量和管理工作上的的关情况。为制定计划、改进管理。提高效率提供依据。

档案的利用工作。为了充分发挥科技档案的作用,应编制各种参考工作、汇编各种参考资料,向有关部门及明,有效地介绍和提供档案。

总的来科技档案管理工作是一项政治性强、新兴的管理业务。药学科技档案工作具有特殊的规律性,探讨药学科档案管理工作的有效方法,提高管理水平,是一项重要任务。

(高绪文)

第五十四章 医院药学教学

一、概述

八十年代以来,在我国改革、开放大潮推动下,医学、药学科学技术午到了迅速的发展,医院的药学工作也开始由传统的“供应服务”模式,向“技术服务”模式转化。临床药学的发展、各种高级精密仪器设备的引入以及电子计算机的广泛应用整个医院药学工作呈同出一种全新的面貌。医院药学的工作技术含量的提高迫切需要具有高素质和高技能的人才,从这个角度上说,医院药学教育比以往任何时候都显得更为重要。

医院药学教育从功能或任务的划分上来说可以分为两部分,其一是承担医院校的教学任务,对大、中专学生进行规定时间的实习教学;其二是对在职各级人员的职业培训和继续教育,现分述如下。

二、大、中专药学生的教学与实习

我国目前每年有大约6万大学本科及专科药学生和5万中专药学生毕业。大学本科及专科生中与医院药学有关的药学专业和临床学专业毕业生大约有1.7万人。根据课程安排,学生在较学习的最后一年为实习期。大学本、专科学生的实习内容一般分为两部分,即专题实习和岗位见习。药学专业的学生由于实习专题内容不同,其实习地点可在本校各教研室、药物研究构、药厂、药检所及医院剂科。其见习内容包括参观、了解医院药剂科、药厂及药物机构的工作程序及内容等。中专药学在医院剂科的实习期一般为半年至一年,包括转组实习和专题实习。

(一)大学本、专科生的教学与实习

1.大学本、专科生的专题实习 教学医院和其它不教学能力和条件的医院可接收大学本、专科实习生。一方面,医院药剂科可通过带教促进科研工作的开展,同时也通过这个机会选留毕业生,为日后的人员培养、梯队建设和科研工作打下基础。

大学本、专科生的专题实习时间一 般为半年,因此为其选定的课题不宜太大,应在合理用药、治疗药物监测,生物利用度测定、新制剂及型的研究、药物稳定性及支配伍变化等方面寻找具有实用性的课题,课题应能涵盖文献查阅、实验设计、实验方法、课题总结及讲座、论文撰写等各方面内容,以达到全面训练学生科研素质的目的。药剂科应视课题要求,为学生指定指导教师,负责学生的课题指导。课题应主要由学生自主完成,指导教师不应包代替。课题完成后组织论文答辩,由药剂科主管药师以上人员参加,本科生如论文通过可取得学士学位,因此答辩应有校内教师参加。学生论文的评分参考标准如下:

A.文献查阅、综述与实验设计(20分)

a.文献查阅是否系统、完整(相对)、卡片书写是否合适整齐。

b.综述是否具有条理性、分析是否合理、能否反应问题所在。

c.实验设计的合理性,可行性、学生参与设计的程度。

B.实验资料及原始资料(25分)

a.实验记录的详细程度,格式、字迹的清晰程度。

b.原始资料、数据、分析报告及图谱的完整、速度程度。

C.实验工作量及结果(30分)

工作量的大小、有价值的实验内容多少、是否得到能说明问题的肯定的结果。

D.论文的撰写(12分)

论文层次是否清晰,文字是否精练通顺,抄写(或打印)是否清楚、整齐,参考文献标准是否合适。

E.平时表现(10分)

a.出勒情况 b.学习态度c.独立工作能力和实验技能 d.完成情况

2.大学本、专科生的岗位见习 大学本、专科生的岗位习(或称普通实习)与专题实习不同,岗位见习是学生进行医院药剂科,在教师的带领下,对各部门、各岗位的工作性质、任务、特点及具体操作或实验的要求进行一般性实验的要求进行一般性认识和了解,使学生联系实际学习初步的工作方法和经验从,初中中巩固课堂上学到的书本知识。目前各大专院校安排学生岗位见习的时间不有所不同,一般短至一周,长至一月。

1.目的

A.了解药剂科工作基本内容,学习常用制剂的配制及质量控制方法。

B.学习临床药学的意义、基本内容及其在实际中的应用。

C.学习临床常用药物合理应用的原则及方法。

D.了解药剂科管理的一般内容及程序、了解有关药事法规及制度。

(2)教学内容及计划课程安排4周,以22天计。第1天为医院药学概论,统一讲课,第2-21天在药剂科各部门进行理论及实地学习,第22天进行笔试考核。

A.概论(讲课1天,全体)医院药学在临床实践中的地位及任务、医院药的基本内容、学科发展的历史及前景。国内的现状及目前存的问题。

B.医院制剂和检验(6天)

a.讲课:讲授本院药剂科工作的概况、组织结构、人员构成、各部组织的任务,医院制剂的工作内容及基本特点。

b.灭菌制剂:了解灭菌制的要求、灭菌设备的构造及操作要点;掌握湿热灭菌法和无操作法各项基本要领;掌握灭菌制剂工艺操作及质量控制要求。

c.普通制剂:要求通过实践,学习片剂、胶襄剂、软膏(乳胶)剂、溶液剂(乳浊液、悬浊液)等的配制原理及方法、质量检查、稳定性情况、保存方法及用途等。

d.制剂检验:学习医院制剂检验的有关规章制度、特点及方法,药检所需要的基本仪器和设备,及其实际操作。

C.临床药学(12天)

a.治疗药物监测:讲授治疗药物监测的重要性,介绍1到2种常见的药物的监测过程,常用的检测方法及特点(TDX或HPLC),以及数据处理、设计个体给药方案等知识。实地学习或操作。

b.药学情报:讲授药学情报工作的目的、内容、服务对象及服务方式、信息来源、分类方法、常用咨询软件及工具书刊。学习药物不良反应的监测及报告方法。实习或见习。

c.临床合理用药:讲授目前药物临床应用中常见的问题(药物相互作用、配伍禁忌等)及其处理方法。

d.实习和药物综述:学生通过查阅门诊处方,药等方式实际调查掌握30种左右常用药物在临床应用中的实际状况,发现不合理处方,并加以分析整理。调查内容应包括药物的名称(化学名、商品名、别名等)、药理作用及使用方法、使用中的注意点、剂型剂量、以及药物体内过程,如可能应参加临床药师或医师的标查房。

每名学生负责1-2种常用药物或新药的文献综述。内容应包括药物基本理化性质,药理作用及机制,临床适应症,毒副作用,配伍禁,与期他药物的相互,本内药物动力学特征,体内外药物浓度等,要求查阅参考10种以上的工具书或文献。每名学生应写一篇调查报告和一篇药物综述。

D.药剂科管理 学习了解药剂科的人员组织管理,以及药品管理的基础知,如药品的分级管理及毒剧药品的管理等,根据GMP及全面质量管理要求,了解以质检为中心的保证全院药质量检查网,学习卫生部制定的《药品生产质量管理规范》。

E.返校集中讲课(2-3个半天)讲课:新药开发研究的过程、内容及GCP()的要求;治疗药物监测的有关知识、药学各学科的新进展等。

F.考试及小结(半天)

(3)考核办法在各医院进行。笔试部分占60分,综述及调查报告占40分。笔试中统一讲课部分出题20分,由各医院分别讲授及实习的内容出题40分。

考题应包括医院制剂、临床合理用药、治疗药物监测、药学情报、药剂科管理等几个方面,可能采用名词解释、填空、改错、问答、计算等多种形式、报告要求内容充实正确,条理明白。在以上成绩的基础上,如病假、迟到、早退1次扣5分,事假1次扣10分,无故矿课1天扣20分。

(二)中专生的教学与实习 中专生是医院药剂科的主体,一般占其人员构成的50-80%。药剂专业的中专生在完成了2-3年的学业以后,已经具有了一定的理论基础。这一部分学生将业大多要进入各级医院药剂科工作,因此,半年的毕业的实习将为他们理论联系实际,初步了解掌握今后工作需要的知识、经验和技能打下基础。在毕业实习期间,应特别注重对学生工作能力的增养,特别注重对学生进行职业道德的教育,并应在实习结束时,将这两项做为重要的考核内容。

1.目的 在医院学初中中,按照党的教育方针及党的卫生工作方针,将学生培养成德、智、体全面发展的符合我国社会主义卫生事业的药剂士。

2.总目标:

(1)引导学生热爱社会主义祖国、热爱中国共产党、热爱药剂专业,培养良好的医德、医风和实事求是、严谨、认真的工作作风,以及健康的心理素质。

(2)能掌握运用所学的基本知识、基本理论和基本技能,并具有定的自学能力和运用知识分析问题、解决问题的能力。

(3)能独立从事调配处方工作,掌握常用制剂的基本原理和操作技术,并能进行药房常用制剂的快速检验工作。

(4)能叙述医院结构、科室设置与职能、科室间联系与交往,以及药剂科主要设备的用途及使用。

(5)具有了解国内外新药进展信息的初步能力。

(6)具有初步的药事管理工作际交往能力。

3.个体要求

(1)由医院药剂科派专人负责带教工作,实习期间学生的思想业务工作由院、校共同负责管理。整个实习期间除的反校日外,其余时间均经剂科负责安排。

(2)每单元实习结束时,指导老师要对学生进行考试、考核及鉴定,并将成绩及鉴定记入学生实习手册。

(3)实习期间学生一律不准请事假。请事假必须经较方批准。病假需医院院医或医院急诊室假条。病假超过一周者,需实习结束后补足实习。

(4)时间安排:40周

4.具体实习目标及内容:

(1)普通制剂

A.熟练掌握:a.各种台称、天平的正确使用

b.液体体积量度,正确使用各种量具

c.各种容器的洗涤和干燥

d.各种药品的取用规则和核对制度

e.粉碎机械使用一乳钵、及各种粉碎设备

f.制剂基本操作一过筛、混合、搅拌、溶解、过滤、分装、包装等操作

g.常用液体药剂(真溶液、混悬液、乳浊液、胶体溶液)的制备:水剂、合剂、洗剂、搽剂、甘油剂、醑剂、糖将等的制备

h.实际工作中各种浓度换算

i.各种类型软膏剂的制备

B.基本掌握:a特殊成分散剂的处理和制备

b硬胶襄的填充

c.乳剂制备的各种机械设备的作用,如搅拌机、均质机、乳化机等

d.中草药制剂的基本操作方法、粉碎、提取、分离、浓缩、干燥等(根据医院条件掌握几种常用中草药制剂制备方法)

C.初步掌握:a万能粉碎机的使用及操作要点

b.片剂、丸剂。栓剂和颗粒的制法(包括包衣)

c.单冲压机、多冲压机的使用拆卸

d.膜剂的制备

(2)灭菌制剂

A.熟练掌握:a注射剂一般制剂方法

b灭菌、无菌概念和避菌操作

c.各种材料、用具、药品制剂的消毒灭菌方法

d.净化间的要求及使用

e.眼用化工作台的作用

f.眼用药剂的一般制法

B.基本撑握:a.注射用水的制备

b.注射剂容器的处理

c .过滤装置(加压、减压法)及滤材选择和使用方法

d.注射剂的灌封质量检查和包装

e.高压火菌锅使用及操作中注意事项

C.初步掌握:a.各种蒸馏器、电渗析、离子交换及反渗透装置的使用方法及原理

b.热原的检查(家免试验、鲎试验法)

(3)西药调剂

A.熟练掌握:a常用药物外文名2000个

b.处方结构、调配程序和原则

c.各种药品的取用规则和核对制度

d.常用药物的外观、性状用途、用法、剂量

B.基本掌握:a审查处方中药物的配伍和禁忌、剂量和用法等

b.实习单位(病门、门诊)药房药品管理制度(包括毒、剧、麻、贵重、普通药品)

C.初步掌握:a.一般中毒急救用药使用

b.处方统计

c. 药品请领、登记和消帐手续

(4)药检

A.基本掌握:a.一定范围内未知药品的分析检验方法

b.常用制剂(自制)的快速检验方法

B.初步掌握:a常规检测仪器,如酸度计、分光度计、旋光仪等的使用

B.检验报告的书写

三、医院药学人员的继续教育

卫生部颁发的《医院药剂工作条例》第三十条规定:卫生行政部门和医院要采取多种形式组织学习,开展学术讲座。文献介绍、经验交流等活动,提高药剂人员业条技术水平。

近年来,由于国内外医学和生物科学技术的发展,特别是临床学的发展,对医院药师尤其是临床药师的专业技能和知识结构提出了许多新的挑战。如同其它学科的发展一样,人材的发展一样,人材的培养和知识结构的更新成为药剂科发展的基石,因此,医院药学人员继续教育是药剂科的主要工作内容之一。、

(一)医院药学继续教育的意义 由于世界性科学技术的迅猛发展,有人统计大学毕业后上岗的药师。其工作中所需的知识仅10%是从学校中获得的,而90%是从工作初中中学习得,国外亦有人提出了,“知识半衰期”的概念,认为大学毕业或一般工程师的“知识半衰期”为6-8年,随着科学技术的进步和社会实践的发展,知识和年龄同步老化,完全依靠大学学历教育的观念应彻底更新。

早在70年代,国外就开展了对药学人员的继续教育,国内不少单位也以派出进修决,举办专题讲座、定期轮训等方式,对在职医院药学人员进行继续教育。可以说,从那时起,药学继续教育事业受到了普遍重视,得到了突飞猛进的发展,它的兴起与发展对整个医院药学事业,特别是对药学人员的加速成长将起重要的推动作用。

对医院药学人员进行继续教育是终身教育思想的要求。六十年代,法国第一次提出终身教育的概念,基本观点是指教育应该相们于人的终生,每一个人都不受年龄、资历、地位的限制,在任何需要的时候,接受教育。这种终生教育的思想已被许多国家接受,有的还将其入法制的轨道。1982年,世界药师同盟向46个成员因就药师的终生教育课题进行了征询意见的调查,其中有26个国家对此作了答复。这26个国家中,除卢森堡、希腊两国外,其余24个国家都实行终身教育。其中,东德、西德、捷克斯洛伐克和波兰采用法制性强制教育,美国、加拿大采用部分强制性教育。这些国家中,有16个国家由药师协会负责对药师进行终生教育,7个国家由各有关机构或团体组成的联合委员会负责。参加终生教育的费用,15个国家由受教育者本人负担,6个国受教育者可以从药师协会或政府得到补助。有19个国家把接受继续教育作为专职药师应尽的义务。

对医院药学人员进行继续教育是当代药学发展的需要。药学科学技术是现代知医学科学技术的重要组成部分。因此,重视药学继续教育以适应现代医学科学技术的飞速发展,不仅是当务之急,也是医院药学学科建设的需要。目前我国医院药学队伍存在着知识老化、基础理论薄弱外语水平较低的现状,加强对在职人员的继续教育,是医院药学队伍建设的长远战略。

随着现代科学技术的发展,传统的生物医学模式已经发生发变化,新的模式强调把生物因素、心理因素与社会因素结合起来考虑人体健康和疾病的发生、发展及其变化规律。这一模式的转变必将对药学科学产生巨大的影响,药学心理学,药学伦理学、药事管理学和临床药学已在此基础上迅速发展并逐渐成为一门独立学科。广大医院药学工作者在现代医药学已在此基础上迅速发并逐渐成为一门独立的学科。广大医院学工作者在现代医药市场的变化以及由供应一服务型模式向技术一服务型膜式的转变中,如何变被动为主动,适应新的形式和任务,这只能靠接受继续教育来解决。

开展对医院药学人员的继续教育还有利于稳定医院药学队伍,提高医院药学的管理水平。总之,继续教育主要任务不仅要解决适应如仪器、设备、环境等硬件系统的更新与变化,更重要的是解决药学人员知识的更新与扩展,提高医院药学队伍整体业务素质的软件方面的问题。

(二)继续教育的方式与内容 根据医院药学人员的结构和组成,我国的医院学继续教育包括两个层次,一是中专毕业或相当于中专毕业的药学人员,一是具有大学本、专科学历的药学人员。前者人数相对于后者,对于前者,还存在着学历教育的问题,即通过夜大,函大等形式,系统地学习高等药学院校基础课和专业课教材并通过相应的考试,使其从实质上而不是“形式”上达到药师的水平。医院药学继续教育还是全员的教育和提高的问题,无论是高级。中级或初级药学人员,都需要接受不同程度和方式的继续教育。

医院药学继续教育不同于药学学历教育,继续教育是已经具有一定药学工作能力的人员为获得理加完善的药学知识和技能,在各级药学院校或通过自学、讲座、学习斑等系统而有目的的自我培养的活动。继续教育以最大限度地发展个人的智力潜能为特点,有着明确的目的性和连续性。

我国医院药师的技术职称、学历结构、年龄结构、知识结构、工作能力和素质以及行政区域等具有多种层次,存在明显差异,我们应该根据这些层次和差异,逐渐建立较为完善的医院药学继续教育体系,使每一层次的医院药学人员都能根据自身状况,明确地沿着一定的程序,通过多种途径上升到一个又一个学业水平的台阶。

1.青年药师的继续教育 医院药学继续教育应肾持自学为主,在职为和实践为主的原则,药师,特别是青年药师勤奋学习,刻苦钻研,认真实践,尽早成材。应重视理论与实践的结合,提高药学技能和服务水平,学习新理论、新技术、新方法、拓宽知识面,不断充实和完善理论基础,加强医德医风教育,养成良好的职业道德。

(1)药学实践方面

第一阶段:大学毕业后上岗第1-3年,主要在医院药科各部门轮转。

a.熟悉门诊、急诊药房和病房的各种药品,了解其性能用法剂量、注意事项和不良反应等。

b.能熟练审查各科处方,对临床某一科或某一用药领域进行一定量的处方分析,写出总结报告。

c.熟悉新药使用,老药新用。能阅读和翻译英文药说明书。

d.掌握各种制剂的操作规程和配制特点。

e.熟悉所配制剂的质量要求和测定方法。

f.掌握片剂、软膏(乳豪)剂、输液等的制剂设备使用。

g.掌握制剂的各种检测方法,正确运用国家三级药品标准,熟悉各种分析仪器的性能及其使用方法。

h.熟悉药品采购,质量验收、保管及记帐等制度,熟悉库品种及抢救用药。

i.熟悉、遵守药品管理法和各种药事法规,以及各部门规章制度。

j.三年内写出二篇工作总结或某方面的心得体会,完整地译出三篇英文药说明和一篇药物评价及综述性文献。

第一阶段:第4-5年。

在轮转的基础上,到专业科室 如调剂、制剂、药检等部门进行专业培养。

a.熟练掌握调剂室的工作规律、新药动态及进展,密切与临床科室以的联系,向临床科室介绍新药,开展临床用药咨询服务,并应取得一定成绩。

b.熟练掌握各种制剂操作规程,了解制剂处方组成的制剂配制理论。并能提出改进意见,进行剂型改革和新制剂的研制。

c.熟练掌握制剂分析检验技术,运用新技术新方法提出改进意见,参与并组织药剂科内全面药品质量检查网的工作。

d.掌握本院各临床科室对常见病的药物治疗方法,并能随同上级药师到临床科室共同商议合理用药问题。掌握常规的药浓度检测方法,熟悉药学情报收集、整理的方法。

e.二年内写出二篇经验总结或综述性文章,并能完成上级交给的物分析,体内药物分析,药物治疗学和药物动力学有关著作,定期分阶段考核。

(2)基础理论方面以精读药剂学、药理学为主,泛读有关药物分析,体内药物分析,药物治疗学和药物动力学有关著作。定期分阶段考核。

(3)职业道德教育通过有关政策法规的学习和上级药师的传身教。加强自身道德修养,要求做到对工作尽心尽力、为患者热诚服务,与同事和睦团结;熟悉了解各项药事法规,能够自觉纪守法,认真执行制度,工作中不谋私利。

(4)青年药师继续教育的考核方法大量教育实践证明,学分制是对学生进行多种形式考核的完整而有效的方法。学分制管理以一年度为一个周期。年度学分为100分,5年满分500分。要求每个药师5年内累积学分在420分以上才可申气主管药师。年度100分中具体分为:专业技能30分,基础理论(包括新技术新理论)20分,工作实践(时间)15分,外语水平10分,医德医风10分,参加学术活动5分,科研与论著分,教学5分。

a.专业技能:包括处方审查和分析能力,临床用药咨询能力,对新药进展了解和掌握,深入临床配合治疗与抢救的能力;制剂配制操作能力,新技术新理论应用能力,生产中排除故障和解决凝难问题的能力,药物分析检验操作能力,药物情报收集检索能力,计算机操作使用能力,行政管理和组织工作能力,等等。发生一般性差错每件扣一分,严重差错视情节扣5-10分,发生事故2-3年内不得晋升。

b.基础理论:每年按必修课与选修课内容实行计分考试,考分按比例计基础理论分。

c.工作实践(时间):除国家规定的节假日(含探亲、休假)外,凡病事假、脱产学习等。脱岗时间超过10天以上,每10天扣1分。

d.外语水平:自学为主,科室定期考核,主要为阅读和翻译外文专业文献,考分按比例讲稿外语水平分,凡在国内外杂志发表译文每篇加1分。

e.医德医风:包括是否能全心全意为患者服务,个人行为是否遵纪守法,执行制度是否认真,岗位责任是否落实,政治态度是积极,与同事关系是否融洽等等,凡与患者争吵,或有利用工作这便私自用药或收取回扣者,酌情减分。

f.参加学术活动: 应积极参加院内外统一组织的新业务,新技术讲座,以及各种内容的学习班。凡要求参加的学术活动少一次扣一分。

g.科研与论著:在低年资药师三年内,每年应写出一篇综述或技术分析性论文。4-5年的高年资药师应有研究性回顾性论文二篇,或有一篇在国内公开发行杂志上发表,5年内致少应有一篇论文发表或在全国性学术会议上报告,不足一篇扣2分,增加一篇加1分。科研能力考核命题是否合理,实验设计正确与否,实验结果及总结或讲座内容是否正确充实等等。,主获得各级科技成果奖,按排名和等级加分,甚至可破格晋升。

h.教学工作:包括进修生、实习生及药剂士的带教工作,根据学员反映记分,凡讲课、带教认真,效果好的可记满分。

2.医院药学继续教育的层次和内容 医院药学人员的继续教育是一项系统工程,必须采用多层次、多形式和内容丰富的教育模式才能坚实地、有条不紊地做好这项工作,

一般应根据药学人员理论基础和技术职称,分为高、中初药剂士四个层次,分别选定形式、内容和教材进行教育。

药剂士这个层次的人数较侈,他们一般都具有中学历,掌握了一药学基本理论知识和一定的技术操作能力,对他们的培养目标争取从任职起,七年内在理论知识和技术操作能力等方面,达到药师水平。

药师是医院药学工作中坚力量,起着承上启下的作用,对他们的培养目标是从任职起,五年内达到主管药师的水平,五年后根据工作需要和个人条件,确定医院药学中某一个主攻方向,进一步地钻研和学习。

主管药师是医院药学工作中的技术骨干。对他们的培养目标是从任职起,五年在理论知识和解决技术难题方面达到副主任药师的水平。在工作安排上应尽可能把他们基本固定在某个技术岗位上,发挥其技术专长,使之在某方面成为专家。

副主任药师以上这个层次,应重点学习现代管理,紧密注视跟踪药学领域中的新理论、

新课题,掌握国内外药学发展的新动态,正确解决处理医院药学中的各种难题,指导各级药学人员的科研活动。

在学习科目和课程设置上,可分为公共课、必修课和选修课。公共课是各层次人员均应学习和掌握的,科目主要包括医学伦理学、职业道德和事法规。必修课和选修课对各层次人员有没同的内容。

(1)药剂士或药师:必修药剂学、药理学、药物分析和生物药剂学。药师对主要的和与实际工作联系紧密的内容应精读;药师还可选修临床药理学、药物动力学以及电子计算机基础及其中医院药学中的应用等。任选二科。

(2)中药士和中药师:必修药剂学(中药专业)、中药学、植物化学中药炮炙学。中药师对其主要的和与实际工作联系紧密和内容应精读。中药师还应选修中医内科学、方剂学、临床药理学和电子计算机基础及其在医院药学中的应用等,任选二科。

(3)主管药师:必修临床药理学、生物药剂学和药物动力学、药物作用的化学基础。选修病理生理学,药物治疗学、临床用药咨询和药物评价以及药学情报资料学等,任选二科。

(4)主管中药师:必修药材商品学、中医基础理论’中草药成份提取、分离与鉴定等。选修中医内科学、病理生理学、药物治疗学等,任选二科。

(5)副主任药师与主任药师(含中药专业):必修现代管理学、药学情报资料学、升学科研管理学以及医院药学进展与前瞻等。

在现代医院药学实践中,外语是学习了解国外先进科学技术、开展对外交往并借以推动学科发展的重要工具,因此对在职人员的继续教育应格重视学习外语。各层次人员均应选定一门外语循序渐进,持之以恒地通过各种形式坚持学习,并应在定时间内通过本层次晋升职称考试。

继续教育的考试和考核一般每年进行一次。对必修课应进行考试,以百分制评卷,并折合20分制记入个人技术档案。如果答卷满分,五年考试成绩为100分;技术操作能力的考核亦应同时进行,记分方式与必修课相同,五年考试成绩为60分以上者可有晋升上一级职称的资格。公共课程可由医院行政科室安排学习并组织考试和证券,分数计入技术档案。所有考试、考核成绩在晋升职称时应做为主要依据。只有这样才能调动药学人员努力学习专业理论知识,不断提高技术水平的自觉性和积极性。

(张小乐)

第五十五章 医院药学人员的职业道德建设

加强医院药学人员的职业道德建设,是现代医院精神文明建设的一个重要组成部分,医院药学人员的职业道德直接关系到病人用药安全和生命安危,关系到现代医院药学事业的发展和医院整体医疗质量的提高。因此加强医院药学人员的职业道德建设是医院药学教育和医院药事管理方面的重要内容。

一、医院药学人员职业道德的概念

职业道德是人们在职业生活中所应遵循的基本道德是一般社会道德在职业生活中的具体体现。它是从事不一定职业的人在工作岗位上同社会中其他成员发生联系的过程中逐渐形成的发展的。

医院药学事业的整个卫生事业的重要组成部分,医院药学科是医院重要的业务技术部门,医和药是不可侵害的,所有的医院工作人员统称为医务人员,其中包括药学人员、攻务人员应共同遵守的职业道德称为医德,在此基础上,根据药学事业特点,对药学人员提出一些特殊的道德要求便可称为药德。

药学人员的职业道德是调节医药人员与病人,医药人员之间以及医药人员对集体、国家之间的关系的行为规范和总和,它对提高治疗、护理质量,改进医院管理,发展医学、医学培养人才都有积极的影响。医药工作者在自己的职业生活中形成了关心与爱护病人的道德昼、道德观念,承担了救死扶伤的社会义务。医药道德并不是脱离社会一般公德和阶级道德而独立存在的,它也是一般社会公德和阶级道德在职业生活中的特殊表现,在我国当今社会条件下,医药道德是社会公德在医药工作职业生活中的具体体现。它包括药德意识和药德行为。药德意识是药德的主观方面的体体现。它包括观念态度、情感、信念和原则等;药德行为是在药德意识支配下行为人的客观表现,是药德评价的客观依据。

二、药德的基本范畴

药德的基本范畴,既是反映医院药学人员与服务对象关系的行为调节方面的一些基本概念,也是反映药德关系和本质的最基本概念。是药德基本原则的基础和延伸,没有药德范畴,药德原则和规范将是无源之水,无本之木。

从药德范畴理论的发展和实际应用出发可以把义务、良心、荣誉、责任、情感保密等作为社会主义药德的基本范畴。因为义务道德表现在对被服务人员的社会主义务的正三角理解并努力实践中。良心则是药学人员在履行药德义务过程中各所形成的药德责任感和自我约束意识。自觉地履行药德义务而得到被服务者的肯定评价良心上的满足就是荣誉。责任体现了医院药学人员认真执行各项法规对病患者严肃负责的道义感。情感反映出医院药学人员为病人服条时表现出的真诚爱心与温暧。保密则是对医务人员独具的职业道德要求。随着社会的发展与进步以及人们认识不断深化,药德范畴也会更加精确和丰富。

(一)义务所谓义务,广义上讲是指作为社会成员对他人、对社会应该履行的法律以及道德的职责。社会主义药德义务即是人民对药学人员的要求。道德义务的特点,就在于它不是以同时享受某种权利为前提的,而是以或多或少的少地牺牲个人利益为前提的。道德义务是人们在道义上应尽的责任,即在人们内心信念和驱使下,自觉地履行对社会对他人的责任。因此,药学人员对病人服务不是对病人的恩赐和施舍,而完全是应尽的道德义务,更不能要求病员给药剂人员什么回报。

我国药学前辈从来就有着为民尽义务的崇高药德:“施行业仁术以尽慈善之义务,依照药典以重病民生命”,他们一贯用善、恶、义、利的训戒约束自己的行为举止,“非义之利勿取,养成规矩的态度,非礼之心勿存,养成正当的行为”。

我们应该继承和发扬前辈的这些崇高药德,全心全意为人民健康服务,这是医院药学人员的根本的道德义务。这种道德义务要求我们在药学工作中,对病患者要视若亲人,极端负责,要严肃认真,一丝不苟要仔细审查和调配处方,严格遵守操作规程。

(二)良心

1.良心的概念即人们在履行对社会的义务过程在形成的道德责任感和自我评价的能力,是不一定的道德观念、原则、感情和信念在人意识中的统一,是隐藏在人们内心的一种深层次意识活动。良心对义务的自学意识一旦形成,就可以对自已的行为从内心量作出符合良心里作出符合良心与不符合良心的自我评价,并产生自我评价,并产生生我反省的能力。

2.药德良心的基本内容

(1)药德良心是药德信念和盛情的深化,是药学人员在履行药德义务过程中形成的一种内心深处的自觉意识。即药德良心外部的药德良心是外部的药义务要求转化为药学人员内心药德要求和个人品德的结果,它比药德义务具有更深一层的内心要求,是药学工作者内心深处的药德“立法”。药学人员凭借这种药德良心在没有任何外在压力、监督和社会舆论的情况下,都能自觉地履行药德的义务。

(2)药德良心是药学人员根据药德要求,对自已的药德行为作出应该怎样做与不应该怎样做的自我道德评价。这是药德良心的重要特点。我们的药学前辈们对此亦有着严格的要求:“弗配害人之处方本良心而尽天职,弗售毒杀之药品恃药律以保民生”。这就是要求药学人员忠于病人的健康,丝毫都不能有损病人的健康的事,这是药这人员十分宝贵的良心,也是一个药学人员评价自己药德行为的重要标志。

(三)荣誉、

1.概念所谓荣誉就是药深人员从药德良心出发,自觉地履行了药德义务,而得到的社会赞扬与肯定,并且从自我意识中产生个人道德情感的满足与欣慰;与此相反的就是耻辱。

2.社会主义药德荣誉观是以救死扶伤,实行革命人道主义,全心全意为人民服务为基础,为社会主义四化建设,为保护人民的身心健康努力工作,为发展药学事业作贡献看出是最大的荣誉。其具体表现为:

(1)正确的强烈的社会主义药德荣誉观,是医院药学人员全心全意为病人服务,钻研业务,作好本职工作的强大源泉和动力。缺乏荣辱观念,不求有功,但求无过,工作上得过且过,当一天和尚撞一天钏对病冷冷淡淡,也是缺乏药德的一种表现。

(2)社会主义的药德荣淮观也是与药学人员的敬业精神紧密相连不可分割的。凡是有着崇高敬业精神的人,都把个人以及自己所处的集体和自己所从事的职业;荣誉看得比什反都重要,制剂调配确实以增药业之声誉,清洁整齐弗怠以释外人之疑虑。

(3)具有荣誉感的人工作都是认认真真、兢兢业业,从不懈怠马虎,这是他们崇高职业道德在工作上的反映。

(4)具有社会主义荣誉感总是以做贡献、争取荣誉来勉励自己,而一旦获得荣誉,却又先人所已,反荣誉让给别人。而有个人主义虚荣心的人总是寸誉必争,高傲自大、诋毁别人,这是不道德的。

(四)责任热爱人民这一社会主公德表现在药德中就是对病人的极端负责任,这种现任体现了医院药学人员认真执行各项法规对病者严肃负责的道义感。

医院药学人员和医生、护士一样肩负着维护人类健康的崇高使命,对本职工作是认真负责还是敷衍搪塞,关系着病人生命安危,涉及到千家万户的悲离合,所以工作要严肃认真、细微周到、严格操作规程办事,每调配一张处方,每配制一种制剂、都要认真做到“三查五对”,确保药物准确、剂量准确、投料准确、制剂质量符合法定要求。

医院药学人员要正直诚实,属尽职守,遇事不敷衍、不推诿,对自己工作中的伯误、差错和事故,要如实报告,坚决及时纠正,不能隐瞒,一定做到办老实事,当老实人。

(五)情感这是由职业特点发出对医院药学人员提出的特殊和重要的药德要求。对人民满腔热忱,全心全意为人民服务,这是崇高道德的最高表现也是药德各项规范的宗旨。它要求我们真正把病人的利益放在首位,待病人如亲人,急病人之所争,痛病人之所痛,对病人充满同情、爱护之心,百问不厌,细致入微,满腔热忱地为病人服务。这种情感不是虚情假意,或为某种个人和利益所驱使做出一时的表现。有着高尚社会主义药德的人应能真正做到“老吾老以及人之老,幼吾幼以及人之幼”。我们应该在药德教育中努国宣扬和提倡这种崇高的道德境界,以提高对我们医院药学人员的素质,提高我们的服条水平。

(六)保密这是医务人员在病治病时所应具有的一种道德品质,它属于医德的特有范畴之一。

保密一是指对病保密,即对那些可能会对病人心理产生恶性剌激的病情采取保护性的医疗措施;二是指对病隐私保守秘密,否则影响病人诊治甚至造成不良后果。但保密不仅是医生护士的事,药学人员同样应具有保密观念,它亦是药德范畴的内容之一。因为可能医生护士千方百计进行保密,可能会被药学人员一句不慎之言使之化为乌有,这样的教训应当汲取。

三、药德的基本原则

医院药学人员医药道德的基本原则,其核心内容问题,是当前理论界研究的一个课题,人们认为,应用救死扶伤,防病治病,实行革命的人道主义,全心全意为人民服务这一表述作为药道德的基本原则,这一而则具体表现如下四个方面的特征:

(一)以病人利益为最高标准医药道德是社会高尚道德在医药工作中的特殊表现,必须以社会最高道德原则和病人利益为最高标准,这是区别于其他任何一切道德的根本特征。

(二)以全心全意为保障人民身心健康服务为宗旨全心全意为人民服务,也是攻药道德各项规范的宗旨。具体表现在两个方面。第一,真正把病人的利益放在首位,待病人如亲人,急病人之所急,痛病人之所痛,竭尽全力为病人服务。第二,医药人员之间的团结协作。这既是为人民服务的宗旨在医药人员之间的具全表现,又是医院科学发展和医疗卫生工作的务观要求。

(三)以人道主义为主要医药道德原则要求每个医药人员尽可能地去关心、尊敬爱护、同情和帮助那些身受疾病痛若、生命垂危的病者。

(四)对个人负责和对社会负责的一致性按照社会道德的集体主义原则要求医药工作者不仅要重视对自己的服务对象个人承担道德责任,而且要重视承担社会责任,不仅要重视治疗,而且要重视预防。

四、药德规范

药德规范是医院药学工作者道德规律的反映,是在药德原则指导下制定的具体行为准则,也是评价药学工作者行为是否道德的具体标准,反映了人民对药学人员行为的基本要求。

药德规范的主要内容

1.尊重病人在当今社会是,人与人之间的关系是建立在生产资料公有制基础上的同志式的平等互助合作关系,人们在各自的工作岗位上,互相为对方提供服务,“人人为我,我为人人”。来医院就诊,来药剂科取药的病人,是药学人员服务的对象,而不是希望得到恩乞求者,相互之间完全是平等的关系,因此要求医院药学人员地病人要充满同情爱护之心,满腔热诚地为之服务,百问不烦、细心照顾、体贴入微。

2.认真负责热受人民这一社会公德表现在医药道德中不是对病人极端负责。医院药学人员同医生、护士一样肩负着维护人类健康的崇高使命,对本职工作是认真负责还是疏忽大意,关系互病人生命安危,涉及到千家万户的悲欢离合,所以工作要严格认真、细微周到严格按操作规程办事,每调配一张入方,每配制剂、都要认真做到“三查五对”,确保药物准确、剂量准确、投料准确、制剂质量符合法定要求。毒麻药品必须按有关条例严格保管。

3.刻苦钻研医药技术医药科学发展愈快,知识更新周期愈短,就需要在知识上不断更新,主动吸收新理论、新技术,不断提高药学技术水平,更好地为保障人民健康作出贡献。

4.廉洁正直药品是用来为治病的,在当前行经济体制改革,建立商品经济新秩序之际,不允许药学人员利用药品的经营牟取本科室或个人的私利,也不允许通过人情处主来和医院其他工作人员或患者进行互相照顾,搞不正之风,如对自己的亲朋、同事、上级、熟人,不应给予超出医疗需要之外的特殊照顾,应与其他病人,一视同仁。

5.诚实对自己工作中的失误、差错和事故,要如实报告,坚决及时纠正,不能隐瞒,绝不允许将不合格的药品或制剂发出应用,坑害病人,一定做到办老实事,当老实人。

6.团结协作发扬集体主义精神,这是攻疗活动的集体协作性所规定的,它是高速医药人员相互关系的道德规范。

现代医药科技的发展,使各专业和分工更细微(例如临床药学,就是药学领域中发展起来的一门新兴学科),在检查、诊断治疗的各个环节中都需要各部门的密切配合与协作,特别是药物治疗是活动中很关键的一环,离开药学人员的协作,医疗活动是无法进行的,因此要树立集体观念,搞好团结协作,不可扯皮,不可刁难况弟科室,要相互尊重,相互支持,共同为病人的治疗和恢复健康而努力。

7.文明礼貌文明礼貌是社会公德的要求,是医院药学人员在自己职业生活中所应具有的道德风尚貌,是一个人素质的高低,一个医院、一个科室,文明程度具体体现,因此,要求我们对病人的语言要亲切、温和、文雅,对病的疾若表示同情,对药品的服用方法及注意点,要认真细致的向病人说清楚,切忌简单、生硬。发药时要称呼姓名和同志,对老年病人要有尊称。医院药学人员如能做到这些,则非常有利于人的疾病治疗,同时也促进了医院的精神文明建设。

五、药德建设在药学科管理工作中的作用

(一)良好的职业道德是搞好药学科管理的基础药学科管理的医院管理一样是对人的管理,即科学地组织和管理药学人员,使之尽职尽责,高效率地工作,为病人提供良好的服务。但是这种管理,不是把药学人员放在被管理的被动地位上,而是要尽力增强他们的主人翁现任感,使之积极地、主动地、创造性地进行工作,这就需要开展强有力的思想政治工作,特别是搞好医药道德教育,为科学管理提供理论理基础。

1.药学人员树立良好的医风,就会感到自已所从事的职业是光荣的、重要的,自己在工作中的一举一动,一言一行,都和病人的安危和健康修关,对病人承担着道德上的责任和义务。这种道德责任盛感,成为一种内心的信念,促使他们热爱本职工作,时时处处以病人利益为重,为病人着想,表现出对医院药学事业地忠诚和工作的主动精神。

2.药学科的各项规章制度是药学科进行管理的重要手段,而规章制度的贯彻执行也是靠良好的医德来保证。一个医药道德素质差的药学人员,常常感到规章制度是一种强制性的外在力量,不得不被动地遵守和执行,因此常常出现有章不循之现象。而对于具有良好的职业道德素养的药学人员来说,他会感到尊守和执行规章制度是自然的,理所当然之事。

3.良好医药道德是药学人员抵制不正之风的强大精神?

■[此处缺少一些内容]■

员工作在医院,而现代化的医院是一个多系统、多层次的有机结构,这就要求工作人员之间、科室之间,互相为对方提供服务和方便,朝着提高医疗、护理服务质量的目标同步前进。

(四)良好的职业道德是加强精神文明建设的重要内容加强共产主义道德教育,在社会主义精神文明建设中占有十分重要的地位。共产主义道德一方面对我国全体公民提出了共同的道德行为准则和要求,另一方面,又表现在各行各业的职业道德中。因此,医院药学人员必须加强职业道德教育,树立良好的医德医风,既是对社会主义精神文明建设应尽的责任,也是增强精神文明建设的重要内容。

六、医院药学部(科)各部门的职业道德要求

(一)调剂室的职业道德要求

调剂室是医院药学部(科)的重要组成部分和窗口,药学人员正确调配处方是直接实施医师的医疗案和保证病人安全有效用药的关键环节,必须具有高尚的职业道德和高度责任感,一丝不苟,准确无误,防止发生任何差错事故。

1.严格审查配处方药学人员拉到处方后,要根据“处方制度”的有关规定,全神贯注详细审查处方全部内容是否正确,特别是麻醉药、精神药、毒药和儿童用药剂量是否超量,用药是否合理,有无配伍禁忌,用药方法是否正确等等。如在审核中发现问题,应及时主动与医师联系,由医师改正,不可自行随意处理以免发生用药事故。

2.准确无误误调配药品调配药品准确与否直接关系着医疗效果和病人的健康及安危。药学人员必须严格按照调剂操作规程,细心调配,做到品种、剂型、规格、数量准确无误,联合用药合理,无配伍差误,并在包装标签上详细填写有关项目,指导病人正确用药。

3.注意调配卫生,药学人员调配药品时,必须注意卫生,防止污染药品及造成药源性疾病给病人带来新的传染源。在配方时必须做到:

(1)保持自身的清洁卫生,上岗前必须换干净衣帽、洗手消毒,拿过污染的药品或物品应及时清洗。

(2)调剂用具要随时清洗,分装使用的药瓶,药袋,应经过消毒后才能进入药房使用。

(3)配方时严禁与人闭谈,防止唾沫喷污药品。

(4)严禁闲人进入药房,经常保持调剂室清洁卫生。

4.坚持发药核对制度为防止发生差误,发药前要做到“三查三对”,“三查”即量配药是否符合处方,查数量是否准确,查是否存在配伍禁忌;“三对”即对姓名、对时间、对用法和剂量。如发现错误,应即停发或追回。发药时还要向病人或取药人口述清楚服药时间、次数、用法、用量及其他有关注意事项。

5.服务热情药学人员要热情关心病人,语言要亲切,态度要和蔼,有问必答,不怕麻烦,热情服务,这是医药职业道德的具体表现。病人由于生理和疾病的痛若而心情不佳,药剂人员的态度热情会使病人增加信任感和安全感,也体现了社会主义的社会医药人员和病人之间亲密关系的高尚情操。

(二)制剂室的职业的道德要求

1.敬业爱业、刻苦钻研制剂技术。

2.自觉严格遵守操作规范、搞好个卫生。

3.选用各种原料、辅料优中先优,不以次充好。

4.不合格产品不出室、不入库、不用于病人。

(三)药库的职业道德要求

1.廉洁奉公、守法、不私拿回扣。

2.不采购不合格药品。

3.自学执行入库验收制度,把好药品质量关。

4.按药品不同分类作好保管工作,使药品不过期、不失效、不变质。

5.全心全意为临床服务,尽力满足临床用药需要。

(四)临床药学室的职业道德要求

1.刻苦钻研临床药学知识,扩展知识面。

2.积极配合临床医护人员,努力参与药物治疗。

3.进问不烦、耐心细致搞好药学信息咨询、当好病人用药良师用药的顾问。

(五)药检定的职业道德要求

1.严格按药检规范,认真完成所承担的药检任务。

2.不漏检、不漏项。

3.不合格药品决不放过。

七、药学科各科室服务规范

(一)门诊西药调剂室服务规范

1.救死扶伤,实行社会主义人道主义,一切从病人利益出发,完善便民措施。

2.对待病人一视同仁,尊重病人的格与权利。

3.举上端庄,语言文明,态度和蔼,同情、关心、体贴病人。

4.廉洁奉公,遵纪守法,不以药谋私。

5.严谨求实,钻研业务,互学互助,精益求精。

6.计价迅速准确,发药仔细、认真。对病人的咨询解答耐心,、热心。

7.建立急诊、老、弱、残、军人优先窗口。

8.严把质量关,不销售假冒伪药品,严防差事故,保证病人用药安全。

9.使用“您好、请、对不起、谢谢、再见”等文明用语,杜绝服务忌语。

(二)病区调剂室服务规范

1.救死扶伤,实行社会主义人道主义,一切从病利益出发,完善便民措施。

2.对待病人一视同仁,尊重病人的格与权利。不泄露病人的隐私与秘密。

3.举上端庄,语言文明,不说“服务禁语”,衣帽整齐,挂牌服务,态度和蔼,关心同情、体贴病人,让病人满意。

4.廉洁奉公,遵纪守法,不以药谋私。

5.严谨求实,钻研业务,互学互助,精益求精、团结协作。

6.为病人提供规范化优质服务。

7.努力学习,提高业务能力,调剂药品迅速准确。

8.设立意见薄,接受病人和医护人员的监督。

9.严格执行药品的管理规定,不销售过期、变质、失效药品,保证病人的用药安全有效。

10.使用“您好、请、对不起、谢谢、再见、请原谅、请稍等、请提意见”等服务用语,不说“服务忌语”。

(三)中药调剂室服务规范

1.救死扶伤,实行社会主义人道主义,一切从病利益出发,进一步完善便民措施。

2.对待病人一视同仁,尊重病人的格与权利。不泄露病人的隐私与秘密。

3.举止端庄,语言文明,不说“服务禁语”,衣帽整齐,挂牌服务,态度和蔼,关心同情、体贴病人,让病人满意。

4.廉洁奉公,遵纪守法,不以药谋私。

5.严谨求实,钻研业务,互学互助,精益求精、团结协作。

6.为病人提供药袋,对外代煎中草药。

7.建立残疾、老人、现役军人优先服务窗口。

8.若练基本功,提高划价准确率,调配质量、及调配速度,尽量缩短病人候药时间,减少病人排队现象。

9.建立病人医药咨询窗口和缺药登记本及意见薄。

10.严格执行《药品管理法》,不销售过期、变质、失效药品,保证病人的用药安全有效。

11.实行“您好、请、对不起、谢谢、再见、请原谅、请稍等、请提意见”等服务用语。

(四)西药库服务规范

1.救死扶伤,实行社会主义人道主义,一切从病人利益出发,完善便民措施。

2.廉洁奉公,遵纪守法,不以药谋私。

3.举止端庄,语言文明,杜绝“服务禁语”。

4.严把药品质量关,保证临床用药的供应。

5.严谨求实,奋发进取,互学互尊,团结协作。

(五)中药库服务规范

1.救死扶伤,实行社会主义人道主义,一切从病利益出发,进一步完善便民措施。

2.严把药品质量关,不进销过期、霉变、失效药品,保证病用药安全。

3.廉洁奉公,自觉遵纪守法,不以药谋私。

4.严谨求实,奋发进取,钻研医术,精益求精,互学互尊,团结协作。

5.举止端庄,语言文明,态度和蔼,杜绝“服务禁语”。

6.加强联系,保证药源,接受监督。

(高绪文 王永美)

第五十六章 药物经济学与社会药学的研究

一、药物经济学

随着人类社会卫生保健的需求日益增加,药物治疗费用的迅速增长已经成为防碍各国医疗事业的沉重负担。因此,药物的选用原则上,除高效和安全上,药物治疗的费用问题(经济因素)作为指导临床治疗决策和合理用药的一个方面,近年倍受关注。在我国上海、青岛等地开展的“总量控制结构的调整”的改革目的就是要扼制医疗费用的过快增长。药物经济学(pharmacoeconomics.PE)是以卫生经济学为基础而发展建立的一门新型边缘学科,它是一门将经济学原理和方法应用于评价临床药物治疗过程,并以此指导临床医生制定出合理的效果处方为主要宗旨的应用科学。可见,PE研究可为临床合理用药、药品资源的优化配置、新药的研制与开发、临床药学服务、药政管理和医疗保险等提供决策依据。使药物治疗达到最好的价值效应(mostcost-effective)。

(一)药物经济学的概念

1.PE概念PE是研究上市药品与诊疗工程结合后所出现的一些经济学现象的一门新兴学科,归属于药物流行病学范畴。

2.PE研究的范畴PE最早是以疾病的费用(costofillness)、疾病治疗的费用一效果分析(cost-ef-fectievnessanalysis,CEA)和费用一效益分析(cost-benefitanalysis,CBE)等评价方式初创于70年代前后。“药物经济学”以Pharmacoceonomics一词作专业术语见于8年代初。经过10多年的学科建设,PE已初步形成一套基本理论与分析方法,并发展成为一门新兴的药学分科。它涉及的方面有:

(1)药物疗法的经济学评价;

(2)新药的定价;

(3)药物利用述评;

(4)药物处方的管理;

(5)药品方针政策和赔偿问题;

(6)药品和疾病的经济学评价;

(7)药品和疾病的生活质量的评价;

(8)药品经济学评价和研究方法;

(9)医疗标准的评定方法;

(10)药品评价方法;

(11)新药的药品经济学评价。

在不断实践中,其涉及范围必将得到进一步充实和调整。

3.PE的学科任务对比分析与评价不同的药物治疗方案、药物治疗与其它治疗(如手术或理疗)方案、不同的临床药学服务(如TDM)或医疗或社会服务(如家庭病床)所产生的相对经济效果,为临床合理用药和治疗决策科学化提供客观依据。PE的研究目的是从整个人群来考虑如何合理地分配和使用有限的卫生资源和医药以费,使全社会获得最大的收益,即努力使药物既高效力经济地直接为病服务,以最低的药物治疗费用收到最好的医疗保健效果。

4.PE研究步骤PE研究大多以“人群”为研究对象。因此PE评价在理论上应在随机分组的、安慰剂对照的大样本人群体中进行,但此设计要求在一些实际研究中(如药物治疗的费用效果比较)可能行不通。为此,有人提出了开展PE研究的十个步骤:

(1)明确要解决的PE问题;

(2)确立研究目的;

(3)确定用于比较项目及其结果;

(4)选用正确PE分析方法;

(5)根据分析结果确定所耗费用;

(6)鉴定资源;

(7)建立结果事件发生概率;

(8)应用决策分析;

(9)进行费用折扣分析或敏感分析或费用增量分析;

(10)发表研究结果

5.评价PE研究结果的注意事项PE研究中使用的参数大多数是“软指标”,其研究结果的合理性将直接影响临床治疗决策的科学性。因此,专业人员在评价或应用每一篇发表的PE研究结果时应注意下述问题:

(1)所提问题是否可直接通过研究解答;

(2)对不同治疗方案的描述是否详细?

(3)是否有足够证据所评价的方案有效?

(4)是否考虑到了所有使用费用的重要项目?

(5)费用与结果的测量是否标准?表述二者的单位是否合理?

(6)费用与结果的定值是否可信?

(7)费用与结果的是否时间参数矫正?

(8)是否逐项列出不同方案的用和结果的差异?

(9)在无敏感度分析?

(10)研究结果和讨论部分是否涉及到了读者在使用研究结果时应注意的全部问题?

(二)PE分析的基本方法

PE的主要分析方法都要建立在费用分析(costanalysis,CA)的基础上,因此,常用PE分析方法均以货币金额(钱数)作为费用指标。根据不同分析方法所测得量的结果不同,主要分析方示可区分为:费用一效果分析(CEA)、费用一效益分析(CEA)、费用一效用分析(cost-utlliyanalysis,CUA)和最低费用分析(cost-minimistaionanalysisCMA)等。

1.费用分析费用分析(CA)只评估投入或费用(成本)、不涉及产出或结果,如疾病的费用分析、药物的费用分析和药物不良反应的费用分析等,故CA无明显治疗学义,只能为费用控制和资源优化配置提供参考依据。

2.费用-效益分析费用效益分析(CBA)是一种费用和结果均以货币单位进行测量与评估,并据此计算和比较钱数得失净值或费用与效益比值的经注学分析方法。其中,费用包括药物治疗的直接费用(如就诊费、检查费、药费和病床费)和因病所派生的间接费用(如陪护费等);效益是用货币金额表示某一方案初稿后所产生的最大愿望或预期结果的价值(如药物使病人早日康复后所节省的费用和因恢复工作所创造的财富等),即效益以钱数来衡量药物治疗的结果。可见,CBA可以比较费用和效益的相对高低(两者之差或比率),药物治疗是否有价值取决于所生效益是否超过所耗费用,当效益大于费用时则可认为该方案可行。因此,CBA的优点一在于它可对不同治疗方案间的效益和费用时则可认为该方案可行。因此,CBA的优点在于它可对不同治疗方案间的效益和费用的此对值进行直接比较,为在这种或多种方案要选择最佳者提供科学依据。

3.费用-效果分析费用一效果分析(CEA)是一种结果以某一特定的临床治疗目的(如症状缓解、疾病治愈或处长生命的时间等)为衡量指标,并据此计算和比较其费用与效果比率或每单位所需费用的经济学分析方法,其目的在于选择达到某一治疗效果时所需费用的低的治疗方案。如有人比较评价了高血压病人每延长1年生命选用不同降压药时,所需费用的相对大小依序为:普萘洛乐10900美元,氢氯噻嗪16400美元,硝苯地平31600美元,派唑嗪61900美元,卡托普利72100美元。据此可见普洛尔的费用效果最好。

4.费用-效用分析费用一效用分析(CUA)旨在评估和比较改进生命质量()所需费用的相对大小或质量调整生命年限(QALY)所需费用的多少,以此描述人们在改进健康上每药费一定费用所获得的最大满意程度。QALY是指用健康满意的生活年数来衡量病人实际的生命年数。

5.最低费用分析最低费用分析(CMA)是CBA的特例,是指当两种或多种方案效益相等时从中选出费用最低方案的一种分析方法。

(三)PE研究的国内现状与展望目前我国全社会卫生保健总费用约600亿元人民币,约占全年国民生产总值(GNP)的3%左右,公费劳保医疗费的年增长高达23.2%,明显国家财政收入的年增长率(约10%),公费医疗到了不堪重负的地步。由此可见,卫生保健中的经济问题,特别是有关药物治疗的费用问题已成为全社会关注的热点之一。

PE学科被引进我国为时较晚,直到近年在理论和介绍上才有怕进展,研究也才岗起步,在费用控制方面已开始遴选国家基本药物目录。从医药费用上涨过速的现实来看,在我国广泛开展PE的宣传和研究是医药事业发展的必然要求。有理由相信,通过改革现有公费医疗体制,普及PE基础教育与职业继续教育,积极开展药物的PE研究并推广其成果,增强用药的费用效果意识,这些将为抑制医药费用的过速增长起决定作用。

二、社会药学

社会药学是介入社会科学和药学之间的边缘学科,是社会科学(社会学、现代管理学、伦理学)和自然科学相互渗透的产物,它是专门研究药学与社会的关系及其对社会的影响的一门学科,是药学的一个新分支。

现代药学已出现了加强与社会联系的苗头,首先是临床药学的诞生,使药剂人员和医生、护士一起,担起为病人合理用药共商大计的重任,更多地涉足于病人这一特珠社会人群的健康与疾病的社会方面。专家称“医院的围墙正在消失”,意思是说医院的与社会产生更为广泛的联系和提供更多的社会服务,医院药学将与社会药学互相影响,互相促进,这就为社会药的研究提供了大量课题。

社会工药学的研究对象是药学事物的社会属性,以及由于这种属性所带不的药品生产、经营和应用领域的各种社会关系与社会问题。社会药学作为一门独立的专科科学,对于建立药学科学体系的发展有重大影响。研究社会药学意义在于把药学放到社会大环境中,探讨药学与各种社会因素之间的影响,这将有助于提高药学药作者的个人素质,有利于影响药学发展的宏观与微观社会条件的改善,加强社会药学的科学管理,提高药学工作的质量。

(一)药学发展的社会条件一定的社会文化是一定社会的政治和经济的反应。科学技术的发展,必然要受到当时社会的哲学、宗教思想、习俗风尚等影响。药学和医学、化学、生物学等自然科学一样,其发不可避免地受到当时社会因素的影响。药学作为一种科学技术和社会力量,在一定范围内影响国家政治、经济管理体制的改革,也可影响社会环境诸因素,反过来,这些因素又促进药学的发展。从微观上看,具体到任何一个单位的药学工作中环境,吵能也不会一成不变。比如一个医院药学的科的微观社会环境就是医院。药学科工作与医院领导的放权信任和支持、全院医护同仁的理解合作、药学人员内部团结与奋发自强等因素是分不开的。社会药学务就是,要在深刻认识药学发展的内外环境因素基础上,努力探索争取改善药学发展的社会条件的途径与方法。其原则不外乎充分利用有条件中的有利因素,摈弃或避开不利因素。

(二)药学繁育内部的社会关系在正常情况下,人们都希望能与周围的人建立良好的人际关系,以保持心量与环境的平衡,每个人都有一种要求上归属于一定集团或群体的情感,希望成为其中成员,并得到相互照顾。药学群体和组织应十分重视药学人员的这种情感,从各方面予以关心和支持,以形成凝聚力和向心力,加强合作,为发展药学事业而共同奋斗,总之,要千方百计调整好药学繁育内部的各种社会关系,不仅是药学事来的需要,也是人类社会的要求。

(三)药学工作者的任务凡具有药学和其相关学科的知识和技能,拥有相应的权力、义务和责任,从事药学工作的人,都是药学工作者。药学工作者的总和为药学主体。作为药学服务对象的人被称为药学客体,主要包括门诊病人和住院病人以及许多用药的人们。药学工作者全部活动的目标,都是满足社会的用药需要。在药学繁育中,药学主体行为直接影响药学事业的发展。所以药学工作者应加强修养,努力提高自身素质,按照在药学繁育中所扮演的药学主体角色的要求,积极参加药学组织活动和药事管理,调动药学工作者的积极性,开发现有人才,物力资源,为发展药学事业服务。

(四)药学与人类社会的关系

1.药物与食品药物与食品不同,一定种类的药物只能用一定范围疾病的治疗,对于健康人则是有害无益的。有些食品虽然也有某些治疗作用,称为疗效食品。有时用于疾病的辅助治疗或中药方剂的佐药,如绿豆、粳米、糯米、大豆、花生仁、梨、大枣、香蕉等,但它们并不经常以治疗为目的。药物与食品之间可能产生的相互作用可能对治疗不利。药物可以影响机体对营养不良。同样,食品也可对药物产生各种影响,有时可阻碍药物的吸收、代谢,降低治疗效用,有时尚能使用药物毒副作用增加,造成严重后果,应予重视。

(1)药物与营养

①药物影响食欲,干扰营养物的摄取;

②影响营养物质的吸收;

③影响代谢利用;

④药物影响维生素的吸收与代谢;

⑤影响无机元素;

(2)食物与药物的相互作用:食物中有些成份与某些药物可以发生相互作用,影响药物的吸收及疗效的发挥,甚至还会增加药物的毒副作用。已证明长期喂给亚硝酸钠的大白鼠,理饮用含氨基比林的水后几乎有100%发生肝癌或引起严重肝坏死。但在含亚硝氨盐的食物中加入高浓度维生素C时,可以克服其毒性。含氨基比林的复方制剂较多,许多腌制食品常含亚硝酸盐,故咸肉、腊肠等不宜和含氨基比林的药物制剂同服,如需同服亦应加维生素C。有人实验比较了正常餐、高蛋白餐与高碳水化合物餐对正常人服用扑热息痛对吸收的影响,发现有些碳水化合物饮食避含有较多果胶,由于吸附、络合或增加胃内容物的粘度面是影响药物的吸收。像豆腐、牛奶中含钙,可与四环素等药物螯合而是影响其吸收,降低疗效。当服用单氨氧化酶抑制(MAOI)异烟肼、呋喃唑酮、优降宁等药物时,则应注意勿食含酷多的食物。因为正分解失活,服用MAOI后,MAO的作用被抑制,就可以使交感胺浓度增加,出现高血压危象。

(3)加药食品:我国卫生部门规定:“既是食品又是药物”的品种,如大枣、菊花、山药、百合、玉竹、莲子、决明子、酸枣仁、五加皮、香蕉、山茱萸、紫苏、甘草马兰草、大蒜、姜黄、丁香、白芷等以作为食品出售,不需药政部门,报批,但这类食品不准宣传治疗作用,因此在社会食品的外包装上不充许印有夸大医疗作用的说明,如“益寿”、“抗衰老”、“抗癌防癌”、“壮体”、“增智”等。在食品中加药是中国的特点,它来自“药食同源”说。加药食品并不是每个人都需要食用,没病的健康人吃了非但无益,反而可能会受害。所以,随着市场上加药食品的增加,发生药物相互作用的机会也增多,现已成为严重的社会药学问题。

①加补药:病分虚实,药有补泻,“虚则补之,实则泻之”是对疾病而言,并非要对任何正常健康人都予以补的,反身体健康,脏腑洗动正常,经络通顺,营卫气血条达的人,就没有必要使用,“补药”。否则,会适得其反。乱用“补药”也可导致阴阳失调,脏腑正常活动受到扰乱。如遇到伪劣产品,将危害健康。确患虚症者,应先就诊,方可按医嘱选用补药。滥用补药,有时能引起严重后果。例如,1991年5月5日《健康报》报道浙江某地一农民,因爱囡心切,花50多元钱自购一支人参,煎汤给女儿服下,导致中毒身亡。鹿茸也有毒性,《中国药典》1977年版明文夫定,“高血压病、肾炎、肝炎及肝肾功能不正常者忌服”。使用不当还可引起鼻出血、牙龈出血等症状,儿童如大量久服,尚能导致性早熟。

②食品添加剂:现代食品加工中经常使用各种添剂,如甜味剂、防腐剂、抗氧剂、发色剂、漂泊剂、酸味剂、凝固剂、保鲜剂、疏松剂、增固剂、消泡剂、着色剂、乳化剂、香料剂。许多添加剂都存在安全系数问题,大量的糖精是一种致癌剂,西方国家已开始用第三代甜味剂AF2和第三代甜菊糖。为保鲜在食品上加入少量亚硝受胺,对人体是安全的,但有不法生产者为使食物色泽鲜亮,加入过量就有致癌潜在的危害。用工业染料着色,会使致癌的蒽醌类化合物在人体肝脏内蓄积,导致原发笥肝癌的姓。在食品中无论加入添加剂或是营养强化剂,都对人体的某些生理功能产生一定的影响,尤其同时服用治疗物,则会发生药物与添加剂、都对人体的某些生理功能产生一定的影响,尤其同时服用治疗药物,则会发生药物与添,强化剂间的相互作用。儿童和老人最易受害,故应特别注意。

食品添加香料有378种,包括天然香料(白芷酊、生姜浸膏、桉叶油等)121种,合成香料(醇、醛、酮、酯、醚、酚、羧酸等)257种。

常用的营养强化剂有赖氨酸、维生素A、D、B、C和钙、锌、碘等。

食品和饮料的生产加工必须遵守卫生部公布的《食品添加剂使用卫生标准》和《食品营养强化使用标准》的规定。如在食品饲料中滥加文件规定范围外的药物或其他化学物质就应按违犯《禁止食品卫生管理办法》(卫生部、国家中医管理局1987年10月)处理。

食物疗法是将某些食品专门用于治疗疾病,这与一般市售食品中滥加药物完全不同的,如确为治疗目的而生产的食品,根据药品管理规定,应视为物型药品,如一些保健药山楂丸、枸杞酒等。这些药品的生产、销售都应有卫生部门批准。只有加在食品中,按常规食用对人体无害的物质,虽在传统上认为既是食品又是药物的如大枣、核桃、山楂、茴香、桂皮等,可加在食品中出售。

③乙醇和药酒:乙醇(酒精)是酒类的主要成分。酒是人们生活中不可少的嗜好性饮料,每日有节制地饮酒,有益于健康。现在,酒类消费量越来越大,饮酒的人群及范围越来越广。由此产生一系列问题,如乙醇影响健康,增加药与酒之间相互作用和毒性,甚至引起一些不该发生的新疾病(酒源性疾病)和意外情况。长期嗜酒和大量酗酒的危害更严重,已构成当今世界性的社会问题。目前车祸原因首推酒后驾驶。据报载,仅美国每年就有3万人在汽车轮下丧生,总之,酒的问题在社会药学中有重要位置,应予着重讨论。

2.药物与生活用品随着人们的物质文体生活的不断提高,对美的追求已越来越主。中老年人,也无不期望延缓衰老。因此,在各类化妆品、保健品等产品配方中加入化学药物或中草药的现象,是很普遍的。

(1)加药生活用品:药本是治病的特殊商品,但近年来药的用途拟乎已被扩大到社会生活各领域,如加药食品、药膳、含药衣物等。牙膏、肥皂和美容化妆用品也在其中加药。在电视广告中,商店橱窗内、货架上,到处都有加药的生活用品。如牙膏类有两面针牙膏、三七牙膏、洁银牙膏、氟化钠牙膏、氟化锶牙、膏、乌发生发牙膏等;霜剂类,有珍珠抗皱霜、人参肤霜、祛斑霜等;其他加药的用品包括洗涤剂、外用液、芳香露、粉剂、酊剂等。市场经常见到的还有药物肥皂、硫磺洗头膏、护发素、生发精、乌发水、痱子粉、硼酸浴液、宝宝浴液以及止汗防臭鞋垫、安神镇惊降血压药物枕头等。以化妆品为代表的生活用品的蓬勃兴起,本是好事,但由于部分企业生产卫生条件极差,使大量伪劣产品混入市场,靠不切合实际的广告宣传,故意夸大产品的医院价值,欺骗消费者。因此,造成某些化妆品损伤皮肤或毁容的严重理件。为此,我国曾于1987年发布了《化妆品卫生标准》,1989年发布了《化妆品卫生监督条例》,规定允许和限制使用的化学物质约190多种。最近卫生部又以部长13号令发布《化妆品卫生监督条例实施细则》共八章六十二条。如能得到认真贯彻执行,相信生活用品的混乱现象定会得以澄清,逐步走向管理轨道。

(2)表面生活性洗涤剂:市场上的家用洗剂就其理化特点讲,都是表面生活性物质,其主要成分是十二烷基磺酸钠。因具有洗净度高、快速、方便、消毒、杀菌等许多特点,受到广大用户的欢迎,已成为每个现代家庭日常生活中必不可少的清洁用品。但在市场管理方面尚缺乏严格性。所以,目前国内产生厂家的产品说明用途和简单使用方法,至于家用洗涤制品成分、性质、作用、毒性反应、使用注意事项等都不予介绍。这对使用者来讲极为不利,不仅容易降低洗涤、消毒效果,还可能由于使用不当导致中毒甚至死亡事故。体外实验表明,大剂量有致癌作用。

目前市场上出售洗涤剂品种多名目繁多,根据其结构分为离子型和非离子型两大类,可参考有关资料。

从社会药学角度观察世界,有个不容忽视的事实引起注意:“迄今人工俣成的化学物质全球已超过200万种(美国《时代》杂志统计)”,且新的化合物还以每年25万种的速度问世,其中可用于生活消费的,每年约为500种。许多新化合物的慢性毒性、“三致”作用等。来不及研究和测试就投放市场的作法令人担忧。全国“第四届环境诱变学术讨论会”的资料证明,染发剂中的芳香烃类化合物可诱发皮肤癌,某些冷烫精中有可致遗传损伤的物质,还有含超量激素的美容霜,减肥霜,质量低劣的护肤用品……。

3.社会用药

(1)社会预防用药;在我国宋代已有接种牛豆预防疾病的记载。到18世纪,已形成了一整套预防医学理论和方法并从医学中分化出来,成为独立的分支。60年代由美国首先提出预防医学三级结构学说,已被许多国家接受。一级预防的任务是增进健康预防疾病;二级预防的任务是对疾病早发现、早治疗;三级预防的任务是积极治疗,防止疾病恶化或致残。力求尽快良复。而药物预防是效果。具体投放预防用药要注意药品质量,仍是有待继续探讨研究问题。通常观点认为,现今预防用药要注意药品质量,仍是有待继续深入探讨研究的问题。通常观点认为,现今预防用药的重点应以防治脑血管、心脏病、恶必性肿瘤、职业和地方性疾病以及意外伤亡为重点,带动其他疾病的防治。社会预防用药范围,当然社会。要纠正过去重城市轻农村的倾向。

(2)社会保健用药:按照生物一心理一社会医学模式的健康观,世界卫生组织(WHO)认为:“健康不仅是没有疾病患和病痛,而且是一种个体在身体上、精神上、社会上完全安宁(comletewell-being)的状态”。WHO追求的目标是“谋求全人类达到最高可能的健康水平”,并把“2000年人人享有卫生保健”作为全球人生战略。为了实现“2000年人人健康”的目标,就应以家庭为单位实现自我保健。所谓自我保健应是对个人的身心健康,依靠自己掌握的医药卫生知识施以有效的措施进行维护和防治。随着教育的普及,人们的文体素质和科学知识的提高,可以逐渐掌握必要的卫生保健常识,有条件地对自身施行保健。自我保健内容不单靠药物,它还包括营养饮食、体育锻炼、精神卫生、疾病防治、注意生活环境、养成良好的生活习惯、定时作息、改掉一切不良嗜好如吸烟、酗酒等。

社会保健用药是自我保健的重要物段。以家庭作为保健单位,是因为家庭是社会的组成细胞,人的一生约有2/3时间是在家庭环境中渡过的。家庭的状况包括人际关系、经济状况、生活方式、计划生育、启蒙教育等。家庭的行为直接关系到人们的身心健康,为了达到WHO宣布的到2000年人人享有卫生保健的目标要求,WHO《2000年人人健康全球战略》一书指出:“健康,首先要从家庭、学校和工厂开始”。明确把家庭卫生保健列为影响健康的第一需要。因此,搞好家庭卫生保健,提高家庭成员的健康水闰,才能从根本上提高人民体质,降低发病率。同时家庭成员的健康必然促进家庭幸福,有利于社会劳动力素质的提高及物质文明的产生。

家庭用药主药应限于非处方药品,这些药品实际上也是家庭成员的自我保健用药,但应有医生指导。

①围产期保健用药:围产期是指妊娠、分娩和产褥期三个阶段。WHO和FIGO(国际妇产科协会)具体规定是从胎儿体重达1000g(相当于28周龄)到出生后足7日。目前我国采用了类似规定。妇女在围产期具有特殊生理机能,在此期间药对胎儿和新生儿都会产生特殊影响。围产期用药的目的主要为了控制母亲和新生儿的疾患,偶而用于防治胎儿疾病,促进胎儿正常发育。孕期合理用药是一个涉及人类优生优育的大事,尖予高度重视。应在医生指导下进行。

世人最关心药物致畸问题。畸胎的涵义不仅指结构形体发育不正常,也应包括功能和生化反应的异常。药物致畸的特点是,常用量一般不干扰胎盘功能,只能选择损害儿的器官形成。药物致畸可因妊娠期限、服药种类、剂量和持续时间及个体特异而有所不同。孕期越早,危害越重。授乳期妇女用药注意药物对乳婴的不良影响。多数药对哺乳妇女是安全的。通过乳汁进入乳婴体内的药物总量,一般不超过母体药物的1-2%,所以对乳婴无明显作用。但也有些药物能够进入乳汁,如红霉素等在乳汗中浓度中高于母体血液浓度,容易造成婴儿被动服药产生副作用。乳婴从乳汁中摄取药物剂量可由乳汁中药物浓度,容易造成婴儿被动服药产生毒副作用。乳婴从乳汗中摄取药物剂量可由乳汁中药物浓度和吸乳量计算。

计算公式:

tB代表授乳时间,AUC为tB时间乳汁中药物浓度(mg/L)曲线下面积,VtB是中tB时间乳量。实际工作中只需测定母乳(M)与血浆(P)浓度比值(AUCM/AUCP)就可藉以判定药物的乳汁运转和对乳婴危害程度。大多数药物M/P值以1.0以下。为了减少药物对乳婴的不良影响,可酌情采取中断授乳、停药或更换药物等办法。

乳母在授乳期禁用抗代谢药、锂剂、异烟肼、氯霉素、放射性同位素、麦角生物碱和甲硝达唑。慎用的药物有:氯茶碱、氨基糖甙类抗生素、β肾上腺素受体阴滞剂、酰胺咪嗪、大剂量阿托品、巴比妥、皮质激素、吩噻嗪类利尿药、口服降糖药、乙胺丁醇、利血平、普鲁本辛、安宁、雌激素、甲状腺素、磺胺类、维生素A和D、华法令、孕酮、扑痫酮、苯妥英钠。

孕妇幼儿用药孕妇多缺铁和钙,如果平时膳食中的祉充不足,可服适量安尔良(含多种维生素、钙、铁、碘、锌等)。婴幼儿可视其营养情况,适当补充些葡萄糖酸锌和赖氨酸食品。夏季则用痱子粉、爽身粉、痱子花露水等。

少年儿童用药根据社会流行病资料,少年儿童正处于生长发育旺盛时期,对各种维生素、微量元素需要增加,多数独生子女家长由于过分疼爱助长了孩子的偏食习惯,因而致使富家子女出现营养不良。应注意钙、铁、锌和维生素的补充,同时还应适时给予驱肠虫治疗和对近视眼的防治,夏天备些清凉油,十滴水等。

②老年人保健用药:人进入老年,机体组织的修复功能逐渐衰退,细胞的死亡逐渐增多,各系统功能下降,对疾病的抵抗力弱,容易生病。而且一旦发病,多难以迅速治愈往往适延时日化为慢性病。因此,老人保健用药极应讲究要加倍慎重。近年来,随着对老年医学研究的新进展,对老年人用药特殊性的研究已取得许多成果。首先要明确诊断,针对笥用药。遇有患多种病时,先治闻对病人健康影响最严重的疾病。同时,对老人用药剂量尽可能作到“个体化”不能凭经验授予常规用药量,需长期药物治疗者,最好采用最低有效维持药量。在整个用药过程都要密切注意药物引起的反应。有时药物反应的症状与老年期常有的生理现象相似,如遗忘、耳鸣、眩晕、神智糊涂、情绪不正常、手颤等。应注意加以鉴别,不可麻痹大意。

③加碘食盐近年来由于食用碘盐而导致儿童智力发育障碍已引起我国政府和医药部门的高度重视,被称为“智力工程”的食盐加碘工作已在全国推开,必将造福于人民。

(3)社会治疗用药的社会因素:社会心理因素常可成为起病诱因,也可干扰疾病的进程甚至影响疾病治疗。在考虑疾病治疗时,必须研究社会因素对药物作用的影响。否则,就会降低药物的效能。所以、现代医学中也引进了社会心理学的知识,从而扩大了认识层次,开始用社会治疗的观点处理临床医学的中的合理问题。

(4)药品广告:

1)药品广告中的弊端药品是特殊商品,采用不同于其他商品的宣传方式,凡处方用药,不应作电视广告。据统计,我国临床所用90%的药品是通过处方予患者的。因此,药品的宣传对象应该是药品使用单位的医师、药师、药品研制、生产、销售等单位的技术人员和管理人员。宣传内容应正确地介绍药品成分,功效、用法、用量、禁忌症及配伍禁忌等内容,以达到指导合理的用药为目的,切忌夸大事实地宣传。

但遗憾的是近几年的药品广告,没有很好作到这点。许多药品广告违背科学,瓷意夸张,地人民健康极不负责。有的介绍新药时仅注重治疗作用,甚至夸大疗效,减小毒副反应的介绍。卫生部、国家工商行政管理局、广播电视部、新闻出版署已于1987年5月联合下发了“关于进一步加强药品广告宣传管理的通知”,重申1985年8月下发的《药品广告管理办法》。如能认真贯彻执行,对于虚假广告将会起到一定的抑制作用。

2)药品广告的社会意义:广告往往被看作是一个民族心态的放大镜,而广告所表现的水平,不仅涉及设计与制作人员的文化水准,同时与广告主以及消费大众的文化水准有密切关系,也与一个社会的经济和文明发展息息相连。现在广告已逐渐发展趋向自成一体的文化,广告的作用远超出了仅在吸引消费者购买广告所推荐的产品,范围,已经开始或正在肩负着潜移默化全民素质的使命。如中央电视能每天新闻联播之后,经常播放的《广而告之》电视广告,由于设计得体,制作精良,言简意骇,易风移俗,作用很大。广告的目的就是在潜默化人们的心底。有的电视广告相当成功,如息斯敏广告的内容贴题感人易懂,画面真切,主题用语简明。

3)药品广告的管理:我国《药品管理法》(以下简称《药品法》)第42-44条规定:“药品广告必须经省、自治区、直辖市卫生行政部门审查批准;未经批准的,不得刊登、播放、散发和张贴。外国企业在我国申请办理药品广告,必须提供生产该药品的国家(地区)批准的证明文件、药品说明书和有关资料。药品广告的内容必须以国务院卫生行政部门或者省、自治区、直辖市卫生行政部门批准的说明书为准”。

4.中药中国医药有几千年的历史,是民族文化的结晶。至今仍以她内在的科学性和实践的有效性等而成为医学中一颗烂的明珠,举世瞩目。

(1)中药与中医的关系:中药和中医是密不可分的,同源于医疗实践。中药治疗离不开中医理论的指导;中医治病必须依靠中药这个物质基础。中医根据病因辩证,把外因分为六淫:风、寒、暑、湿、燥、火;把内因分为攻情:喜、怒、忧、思、悲、恐、惊。与之对应的治疗药物正好治“七情”之病。强调用药的整体观。

(2)中西结合:中、西医药是两种完全不同的学术观点和理论体系,各有所长,各有所短,中西药结合则是探索二者取长补短的科学途径和方法,以达到既源于中医药又高于中医药,既源于西药而又高于西医药的治疗效果。

(3)中西药混合及其相互作用:中西医结合面对同一病人的疾病和临床症状,采取相互取长补短的综合治疗措施,有时确实必要。但中医药的混用,应充分考虑药物之间的物理、化学和药理作用之间的关系。由于中药成分复杂,很难弄清它和西药混合配并用后会产生哪种种类型的变化。例如,在大输液中加入中草药的注射液,在中划药浸膏片中加入各种西药等,都能引起相互作用。据朱天忠报道,在161例中划药针剂过敏反应中过敏性休克占50.04%病死率19.54%,值得警惕。本世纪70年代初,我国曾搞过一次广泛的剂型方法改革活动,各地都把大量的中药方剂(包括古方、验方等)或单味,用西药制剂工艺方法改制成针、片、冲剂等。直接供临床使用。既不遵照中医理论指导,也不执行国家规定的药品质量“三级标准”。给病人使用后,是有效还是有害,根本无法判断。

中草药、中成药与西药配伍混合使用,发生的朴素作用结果有两大类:一是增加疗效或减少不良反应;一是降低疗效或增加不良反应。为引起临床用药时注意,特将后一类情况简述如下:

1)形成难溶性物质,影响吸收,降低疗效:

①四环素族抗生素和异烟肼等西药与含2价金属阳离子成分的中草药、中成药的药的配伍合用,就是由于生成难溶性络合物,不被吸收,故临床上应避免合用。这类的中药较多,如矿物类的石膏、海螵蛸、石决明、龙骨、龙齿、特蛎、蛤壳、瓦楞子等含钙,明矾含铝,磁石,代赫石中含铁、镁、铝,赤石脂、钟乳石中含钙、铁、镁、铝;中成药多系复方组成,所含金属元素更广。

②金属元素钙、铁、镁、铋等还能与中草药活性成分槲皮素螯合物而影响吸收,也不应将这两类西药混合使用。消化系统常用的治病西药品种不少,多含金属盐类成分,含铁的西药有多种,如硫酸亚铁、安尔康、21金维他等,以上西药不宜和含槲皮素的中药混用。据《中药大辞典》统计,已知含槲皮素各种糖甙的约百种,还有些药在体内能分解产生甙元槲皮素。

③含鞣质中的药能与重金属离子、生物碱盐类和蛋白质生成不溶性沉淀,能使多种西药酶制剂灭活,影响维生素等效能。含鞣质丰富的中药如大黄、五倍子、石榴皮、诃子等,使用时都应意与西药间的相互作用。

2)中西药间的药理配伍禁忌:

①中药酒剂与水合氯醛。

②含钾量高的中药与保存钾利尿的西药舒通,氨苯喋啶合用,要防止血钾过高症的发生,含钾高的中药有牛膝、匾蓄、泽泻、夏枯草、金钱草、丝瓜络等。

③含钙的中药龙牡壮骨冲剂、白虎汤等不宜与西药强心甙类合用,以防增加后者的毒性。

④麻黄及其制剂不能与MAOI同用,以防出现高血压危象。

⑤鹿茸不能与降血糖药合用。

⑥其他,如碱性西药和酸性中药合用,酸性西药莼与碱性中药使用;朱砂及含朱砂的成药应避免和还原性的西药如溴化钠、碘化钾合用,以免生成有毒的溴化汞、碘化汞,导致药源性肠炎。

(4)中药与微量元素

1)微量元素是中医“证”的客观指标之一。许多实验研究证明,微量元素变化与中医“证”有关。阳虚、阴虚病人血清铜含量升高,Zn/Cu比值明显降低,而阴虚病人变化不大。锌的低符合五脏虚损轻重程度,即血清依次为正常人>脾阳虚型>肾阳虚型>脾肾阳虚型。

2)微量元素与中药作用:管竞环等对110个方剂煎煮液中无机元素值与中药寒凉温热四性的研究,已通过专家鉴定,认为中药四性是由其中无机元素分布的值决定的氏等测定过120味中药的微量元素的含量,通过120种药的微量元素分析,找到一种规律:含量高的是温,热药,反之则是寒、凉性药。从而得出结论,认为药物中各种微量元素含量水平是植物类中药四性决定因素之一。

(五)药物造成的社会危害

1.药源性疾病药物具有两重性,即疗疾祛病和造成对人体健康的损害,后者称为药物的不良反应。因药物不良反应诱发的疾病以致造成机体一定程度损害的称为药源性疾病或称药物诱发的疾病(详见第38章)

2.药物依懒性与滥用的危害

(1)药物依赖性:药物依赖性,是指某些药物长期重复应用,停药物生所产生的精状态和身体状态的变化,为了避免由于停药引起的不适,心理上渴求继续用药称为习惯性或心理依赖性(精神依赖性)。如苯丙等中枢兴奋药属于此类。用药者中断用药后如果产生戒断状的表现称为瘾性,或称生理依赖性(身体依赖性)。如吗啡等镇痛药属于此类。

(2)药物滥用的危害多年来,人们已经明确意识到,在我国实行医疗和劳保医疗的医疗体制下,无论医疗单位还是非专业医疗机构部门,都广泛存在药物使用不当的问题。这个问题涉及医务人员、病人和政府管理部门三个方面。医务人员为迎合病人要求,在未能正确诊断或在缺乏足够科学用药依据情况下,不恰地为病人并大量药物处方,长期给病人开大量药物,对病人不利,对不合理用药现象未能及时控制,也对治疗不利。

1)药滥用(drugabuses):通常系指反复使用大量具有依赖性潜力的药用的用药行为。这种非医疗目的的自身给药方式的用药行为。常常会导致耐受性、身体依赖性和精神依赖性的流弊,造成用药者的精神混乱和产生一些异常行为。除损害滥用者的健康外,有时还会带来诸多严重社会问题,如吸毒、毒品走私反贩运等。

2)药物耐受性:系指反复用药后,机体对核药的反应弱的现象。耐受性包括交叉耐受性(如酗酒的人苯比妥药物的反应性降低)和快速耐受性(有些有第二次用某药时便产生对该药的耐受性)所有耐受性都是可逆的,当对某药发生耐受性时,有意识停用一阶段时间,再用时往往以恢复了对原药的敏感性。这种现象在社会用药中相当常见。

3)药物滥用的危害:药物滥用产生的药物依赖是一种特殊的药源性疾病,这类药物大致有四类:①麻醉性镇痛药;②吗啡拮抗剂;③催眠药;④乙。这些药物长期服用都会产生精神和躯体的依赖性,形成‘“药瘾”,既能损害人体健康,也会导致一系列家庭及社会问题。瑞典某医院报道:1960年前未治疗过抗焦虑药和镇静安眠药所至药物依赖性病人,至70年代在1964例院病人中,这类病人占12.6%。安定在美国应用更晋遍,一些年权人为摆脱精神苦闷。谋求“自由和清静、,便大量使用安定类药物,以获得痹精神,产生超脱自我的特殊感受。有时为了得到药物,可能做出令人置信的行为,

■[此处缺少一些内容]■

985年国际药物滥用的八大成就之一。两个国际组织(CND和INCB)中各有一个中国委员参加工作。

2)国际管制情况:对于禁毒工作,早就引起了国际的重视,从“上海国际禁毒会议”(1909)和《海牙禁止阿片公约》(1912年)起,到现在国际上药品管制的公约还有:一是《1961年麻醉药品单一公约》及《修正1961年麻醉单一公约议定书》二是《1971年精神药物公约》。这些公约内容包括管制品种、组织机构和各项制度。现时国际麻醉药管理机构主要有两个,一是联合国麻醉药品委员会(UNCND)由40个成员组成,其任务是制订麻醉品和精神药品的国际管制策略和政策,并负责执行所予的有关任务。一是国际麻醉品管制局(ICNB),设有委员13人,负责公约的执行。

3.假药问题

(1)假药产生的背景

1)社会背景:由于政策规定不配套,机构不健全,专业药品监督员编制偏少。加上制度不完备和药品监督人员把关不严等原因,使某些人乘隙采用各种手段大量制售假劣药品,坑害病人,危害社会。

2)经济背景:商品经济能促进城乡市场的活跃,本是好事,但有些不法商人也趁机非法制售药品,危害人民健康。

3)文化背景:因为人们文化素质低,社会道德观念差,缺乏法律常识,对于制售假劣药品所造成的严重后果估计不足。少数人利令智昏,置群众生命健康于不顾。

(2)防范措施

1)加强法制观察:广泛宣传药品法,医药卫生人员首先学习并掌握药品法,并对制售假劣药品所劣的单位和个人进行药品法教育。

2)强化药品监督机构:药品专门机构,要时刻注意收集制售劣药品信息,注意监视不法商人。药品监督工作者应提高药品监督知识,增强处理复杂事件的变能力,发挥以法管药的作用,实行“认证许可制)”。

3)扩大监督范围:加强假药品的防范措施,加强检查和管理,使机药贩无机可乘。

4)建立健全管理制度

(3)识别假劣药品的方法:为了人民的用药安全有效,各级药品监督人员应经常深入基层检查,借助理化手段,运用药学及相关知识,依靠感观认识,对劣药品做出正确的综合判断,要了解进货渠道、药品的外观特征(包装情况、药物标签和标签印怖情况)、药品价格(假劣药品一般价格偏低)劣药生产手段、假药出现的规律和发展趋势等。

三、PE、社会药学与医院药学的关系

在社会主义市场经济体制下,研究PE将是医院学学的主要内容,只管用药不问价钱的时代已经过去。作为医院管理者、医护人员、药学人员应重视共同协作搞好PE研究,以便药的费用一效果、效益、效用达到最佳水平(mostcost-effective)。以减轻病人和社会负担,以便在医疗这个特殊市场的竞争中永远立于不败之地。

未来的医院将面向社会开展更多的服务,医院药学与社会药学将互相影响促进。因此,医院应加强社会药学的研究,使医院药学工作适应社会的需要,兴利除弊,坚决社会杜绝药源性社会危害和抵制社会不风气对医院药学的影响,努力提高药疗水平,使用药物尽力达到安全、合理、经济、高效。

第六篇 附录

一、容易混淆的中外文药名表

(一)容易混淆的中文药名

1.用途不同的相似药名
安定、安宁(眠尔通),抗焦虑药阿拉明(间痉胺), 安坦(盐酸海索),抗震颤麻痹药
抗体克药 可拉明(尼可刹米),中柢兴奋药肝泰
安泰乐(盐酸羟嗪、安他乐),抗焦虑药 乐(葡萄糖醛酸内脂),治肝炎药
安他乐,抗焦虑药 肝泰乐,治肝炎药
安他乐(盐酸羟嗪、安泰乐),抗焦虑药 安他心(安他唑啉),抗心律失常药
安妥明(氯贝丁酯),降血压药 安妥碘,眼科用药
安妥西,抗痨药 安妥,灭鼠药
苯丙醇(利胆醇)利尿药 苯丙胺,抗忧郁药
苯丙砜,抗麻风病药 苯丙醇、苯丙胺
丙谷胺(二丙谷酰胺),治胃溃疡药 丙亚胺(丙二亚胺)抗肿瘤药
苯甲醇,局麻药并有防腐作用 苯甲酸(安息香酸),消毒防腐药
白血宁(氯堞呤),抗肿瘤药 白血生,促白细胞增生药
非那根,抗组胺药 非那明(苯丙胺),抗忧郁药
呋喃硫胺,合成的维生素B1活化合物 呋喃丙,抗血吸虫病药
6-氟脲嘧喧,抗肿瘤药 5-氟胞嘧啶,抗真菌药
甘汞(氯化低汞),泻下药 升汞(氯化高汞),消毒防腐药
甲喹酮(安眠酮),安眠药 甲哌酮(甲苯哌丙酮、脑脉宁),周围血管扩张药
可乐静(氯丙嗪),抗精神病药 可乐定,(可乐宁、血压得平),降血压药
抗炎灵(穿心莲),抗菌药 抗炎酸(甲氯灭酸),消炎镇痛药
氯丙嗪(冬眠灵),抗精神病药 异丙嗪(非那根),抗组胺药
氯丙嗪,抗精神病药 氯噻嗪(克尿塞),利尿药
六甲密胺(六甲三聚氰胺),抗肿瘤药 六甲烯胺、六甲溴胺
六甲烯胺(乌洛托品)泌尿系消炎药 六甲溴胺(溴化六甲双胺),降压药
痢特灵(呋喃唑酮),抗茵药 药特灵(喹碘方、安痢生),抗阿米巴药
利血平(血安平),降血压药 利心平(硝苯吡啶、心痛定),防治心绞痛药
利血平(血安平),降血压药 利血生,升白细胞药
灭绦灵(氯硝柳),驱绦虫药 灭滴灵(甲硝唑),治滴虫病药
美散痛,为二甲苯甲完类药,药理作用与度冷丁基本相同 优散痛,由氨基比林与非那西丁等制成的解热镇痛药
普鲁卡因,局麻药 普鲁卡因胺,抗心律失常药
吡喹酮,抗寄生虫病药 甲喹酮,催眠药
青霉素,抗生素,为抗微生物感染药 青霉胺,金属中毒解毒药
司可林(琥珀胆碱)骨骼肌松驰药药、 山梨酸(已二烯酸),抗真菌药
山梨醇,治疗脱水药 地巴唑,降血压药
嗽拉明,用于胶原性疾病,对呼吸道有镇咳作用 可拉明,阿拉明
双酮嗪(乙亚胺)抗肿瘤药 双酯嗪(克冠卓)防治心绞痛药
他巴唑(甲巯咪唑),抗甲状腺机能抗亢进药 地巴唑,降血压药
痛痉宁(卡马西平),镇痛药 痛痉平(苯羟甲胺),胃肠解痉药
维丙胺(维丙肝),治肝炎药 苯丙胺(苯齐巨林、非那阴),抗忧郁药
胃复安(甲氧氯普安,灭吐灵),镇吐药 胃复康(胃乐良),为抗胆碱类胃肠解痉药
新凝录,我国合成的一种新型止血药 新抗凝,抗血凝药
消心痛(硝酸异山梨醇酯),防治心绞痛药 消炎痛(吲哚美辛)消炎镇痛药
消心痛,消炎镇痛药 消炎磺(磺胺对甲氧嘧啶),抗菌药
异丙胺,抗胆碱药,治胃肠溃疡药 异丙嗪
优降宁,降血压药 优降糖,降血糖药
益康宁,延缓衰老药 益康唑(氯苯咪唑),抗真菌药
优奎宁(无味奎宁),抗疟药 优降宁(多巴吉林),降血压药
益寿宁,降血压药 益康宁(普鲁卡因制剂),延缓衰老药
乙酰唑胺(醋唑磺胺),利尿药 乙酰肿胺,抗滴虫病药
左多巴(左旋多巴),抗震颤麻痹药 甲多巴(甲基多巴),降血压药
2.用途相似的药名
氨茶碱,用于支气管哮喘 胆茶碱,支气管哮喘及心肘性哮喘
安定,抗焦虑药 安宁(眠尔通)抗焦虑药
癌得平(氧化氮芥),抗肿瘤药 癌得星(环酰胺),抗种瘤药
安痢生(喹碘方),抗阿米巴病药 安痢平,抗阿米巴病药
病毒灵(吗啉脉),抗病毒药 病毒唑(三氮唑核苷),抗病毒药
喘啶(丙羟茶碱,甘油茶碱),平喘药 喘息定(异丙肾上腺素),平喘药
喘咳宁(奥索克新),平喘药 喘速宁(夜罗宁),平喘药
长压定(敏乐啶),降压药 氯压定(可乐定),降压药
乐宁(香素二甲醚),平药氟美松(地塞米松), 乐喘平(克喘肟肽嗪),平喘药
皮质激素类药 氟轻松(肤轻松),皮质激素类药
泛影葡胺,诊断用药(静脉、尿路造影) 胆影葡胺,诊断用药(胆道、胆襄造影)
肝泰乐(葡萄糖醛酸内酯),肝病辅助治疗药 肝乐(二氯醋酸二异丙胺),肝病辅助治疗药
磺胺间甲氧嘧喧(磺5甲氧嘧啶,制菌磺), 磺胺对甲氧嘧啶(磺胺6甲氧嘧啶、消炎磺),
磺胺抗菌药 磺按类抗菌药
降糖灵(苯乙双脉),降血糖药 优降糖(二甲双脉),降血糖药
已烷雌酚,雌激素分类药 已烯雌酚(乙底酚、乙烯雌酚),雌激素类药
卡比西林(羧苄青霉素),青霉素类抗生素 卡达西林(磺苄青霉素),青霉素类抗生素
康力龙(吡唑甲氢龙),同化激素 康复龙(羟次甲氢龙),同化激素
利福平(甲哌利福霉素),抗结核药 利福定(异丁哌嗪利福霉素),抗结核药
立可定(乙氧黄酮),防治心绞痛药 心可定(双苯丙胺),防治心绞痛药
乐胃片(上海产品),抗酸治胃溃疡药 乐得胃(荷兰产品),抗酸治疗胃溃疡药
美其敏(盐酸氯苯甲嗪、敏克静),抗组胺药 安基敏(盐氯苯相醇),抗组胺药
葡萄糖酸钙,含钙量低,静注进可以肌注 葡萄糖钙,含钙量较高,不能肌注
年炎痛(贝诺酯),解热消炎镇药 年湿痛(甲灭酸),解热消炎镇痛药
氢化可的松(可的索),肾上腺皮质激素 去氢可的松(强的松)肾上腺皮质激素
羟基胍(硫酸痉脉),抗肿瘤药 羟基脲,抗肿瘤药
沃克丁,胃肠解痉药 沃克丁D(戊胺庚烷,新握克丁),胃肠解痉药
西地兰(毛衣甙丙),强心药 西地兰D(去乙酰毛花苷丙),强心药
心得平(烯丙氧心安),抗心律失常药 心律平(丙胺苯■[此处缺少一些内容]■为异烟肼衍生物,作用较异菸肼弱
止血芳酸(氨甲苯酸)止血药 止血环酸(氨甲环酸),止血药
3.不同名称的同一品种
止血定(即酚磺乙胺),止血药 止血敏(即酚磺乙胺),止血药
酚苄胺(即氧苯苄胺)周围血管扩张药 酚苄明(即氧苯苄)周围血管扩张药
非那根(即异丙嗪),抗组按 非那则(即异丙嗪),抗组胺药
已烯雌酚,雌激素药 乙菧酚(商品名),雌激素药
毛花丙甙(即西兰嗪),抗组胺 毛花苷C(即西地兰),强心药
麻醉醚,全身吸入麻醉药 麻醉乙醚,全身吸入麻醉药
柔红霉,抗肿瘤药 柔毛霉素,抗肿瘤药
舒喘灵(即沙丁胺醇),平喘药 舒喘宁(即沙丁醇),平
水合氯醛(含水氯醛),催眠药 水化氯醛(含水氯醛),催眠药
痛可宁(即酰咪嗪嗪、卡马西平)用于抗癫及 痛痉宁(痛惊宁,即酰胺咪嗪、卡马 西平)
三叉神经痛 用于抗癫痫及三叉神经痛
脱氧胆酸,利胆药 去氧胆酸,利胆药
维丙胺,治肝炎药 维丙肝,肝炎药
胃复康,胃肠解痉药 胃乐康,胃肠解痉药
戊四氮(即三甲烯四氮唑)中枢兴奋 戊四唑(即三甲烯四氮唑)中枢兴奋
溴麦亭(即溴角隐亭),抗震颤麻痹药 溴隐亭(即溴角隐亭),抗震颤麻痹药
异搏定(即戊脉安),抗心律失常药 异搏停(即戊胺安),抗心律失常药
盐酸溴已新(即必消痰、必嗽平),祛痰药 盐酸溴已胺(即必消痰、必嗽平),祛痰药
乙氧黄酮(即立可定),防治心绞痛药 乙脂黄酮(即立可定)防治心绞痛药

(二)外形或发音相近的外文药名

1 Achromycin 四环素
Achromycin 金霉素
2 Acidum mefenamicum 甲灭酸
Acidum meclofenamicum 甲氯灭酸
3 Adramycinum 甲烯土霉素
Adramycinum 阿霉素
4 Adrenalinum 肾上腺素
Adrenosin 安特诺素
Adenosinum 腺苷
5 Albamycinum 新生霉素
Albamycinum 白霉素
6 Amantadine 金刚铵
Cimetidine 甲氰咪胍
7 Aminophylline 氨茶碱
Aminopterine(Aminophylline) 胺基比林
Aminophylline 氨蝶呤
8 Amitriptyline 阿米替林
Amitriptyline 氨茶碱
9 Amitriptyline 阿米替林
Nortriptyline 去甲替林
10 Anthixan 新安替根马来酸盐
Antistin 安他心
11 Anthisav 新安替根马来酸盐
Anturan 苯磺唑酮
12 Atebrinum 阿托平
Atropinum 阿托品
13 Atropine 阿托品
Intropin 多巴胺
14 Barbitalum 巴比胺
Barbitalum 黄连素
15 Beclomethasone 氯地米松
Betamethasone 倍他米松
16 Becotide 二丙酸氯 地米松
Berote 芬忒醇
17 Benadryl 苯海拉明
Benemid 丙磺舒
Beniol 脉通
18 Benemid 丙磺舒
Benuride 苯丁酰脲
19 Benoral 扑炎痛
Benoxyl 过氧化苯酰
20 Benzazoline 苯唑啉
Benzedrinum 苯丙啉
21 Butidrine 丁氢萘心定(β-阻滞剂)
Butedrin 丁酚胺(β-兴奋剂)
22 B.S.P 磺溴酞钠
P.S.P 酚磺肽
23 Calcii giucosum 葡萄糖钙
Calcii guconas 葡萄糖酸钙
24 Candeptin 杀念珠菌素
Canesten 克霉唑
25 Carbarson 卡巴胂
Carbachol 氨甲酰刞碱
26 Cardilate 四硝赤醇
Carbachol 苯氧丙酚胺
27 Ceporex 头孢霉素Ⅳ
Ceporin 头孢菌素Ⅱ
28 Chiniofonum 喹碘方
Chinioform 氯碘喹
Cinchophenum 辛可芬
29 Chloromycetinum 氯霉素
Choropromazinum 氯丙嗪
Chloropheniraminum 扑尔敏
30 Chlorpromazine 氯丙嗪
Chlorpropamide 氯磺丙脲
31 Chloroquinum 氯喹
Chloroguanidinum 氯胍
32 Cimetidine 甲氰咪胍
Amantadine 金刚胺
33 Comiphene 氯菧酚胺
Clomipramine 氯丙咪嗪
Clonidine 可乐定
34 Clotrimazole 克霉唑
Cotrimoxazole 复方增效磺胺
35 Cordarone 乙胺碘呋酮
Cortisone 可的松
Cordilox 异搏停
36 Coramine 可拉明
Corazolum 戊四氮
37 Cortisone 可的松
Cortisol 可的索(氢化可的松)
38 Cyclopenthiazidum 环戊氯噻嗪
Cyclopholphamidum 环磷酰胺
39 Cystinum 胱氨到
Cysteinum 半胱氨酸
40 Cytarabine 阿糖腺苷
Vidarabine 优降糖
41 Daonil 炔羟雄烯异恶唑
Danol 乙胺嘧啶
42 Daraprim 二氯磺胺
Daranide 去氢胆酸
43 Dehydrocholin 双氢可待因
Dihydrocodeine 二甲麦角新碱
44 Deseril 甲磺酸去铁铵
Daranide 硫酸增铁铵
45 Dexedrine 硫酸右旋胺
Dexamed 硫酸右旋胺、地塞米松
46 Dextranum 右旋糖酐
Dextrosum 葡萄糖
47 Diabinesed 氯磺丙脲
Glibenese 吡磺环已脲
48 Dipzepam 安定
Prazepam 环丙安定
49 Dibazolum 地巴唑
Tabazolum 他巴唑
50 Digitoxin 洋地黄毒甙
Digoxin 地高辛
51 Dihydrocodeine 双氢可待因
Dehydrocholin 去氢胆酸
52 Dicainum 地卡因
Dioninum 犹奥宁
53 Dilantinum 大伦丁(苯妥英钠)
Dolantinum 度冷丁
Darenthin 溴苄乙胺
54 Dioprost 前列腺素F2U
Dinoprostone 前列腺素E2
55 Dipyridamole 潘生丁
Disopyramide 双异丙吡胺
56 Dothiepin 二苯噻庚英(抗忧郁药)
Doxepin 多虑平
57 Duogastrone 生胃酮
Duphastone 6去氢逆孕酮
58 Durabolin 苯西酸诺龙
Orabolin 乙烯雌烯醇
59 Ergotaminum 麦角胺
Erometrine 麦角新碱
60 Ephedrinum 麻黄素
Epinephrine 肾上腺素
61 Endoxan 环磷酰胺
Entodon 安妥碘
62 Fenfluramine 氟苯丙胺
Flufenamine acid 氟灭酸
63 Fucidin 褐霉酸钠
Fulcin 灰黄霉素
Furacin 呋喃西林
64 Furadantinum 呋喃西林
Furadantinum 呋喃坦定
Furazolidonum 呋喃唑酮
65 Gastropine 胃舒平
Urotropine 乌洛托品
66 Glibenclamide 优降糖
Glibornuride 甲磺冰片脲(口服降血糖药)
67 Glibenese 吡磺环已脲
Diabinese 氯磺丙脲
68 Gliclazide 甲磺吡脲
Glipizide 吡磺环已脲
69 Glucosum 葡萄糖
Glucurone 肝泰乐
70 Hetrazanum 海群生
Hydralazinum 肼苯达嗪
71 Histdimum 组氨酸
Histaminum 组织胺
72 Hydrallazine 肼苯达嗪
Hydroxyzine 安泰乐
73 Hypertensin 增压素
Hyperstat 降压嗪
74 Hyminal 安眠酮
Hyosine 东莨菪碱
75 Inderal 心得安
Indocid 消炎痛
76 Inosinum 消炎痛
Insidon 羟乙呱卓
77 Ionsinum 肌苷
Inositolum 异烟肼
78 Isoitolum 异烟腙
Isoniazonum 胰岛素
79 Insulin 胍乙啶
Ismelin 卡那霉素
80 Kanamycinum 春雷霉素
81 Kasuganmycinum 头孢霉素钠Ⅳ
Kasuganmycinum 头孢霉素I钠
82 Levallorphan 烯丙左吗喃
Levorphanol 羟甲左吗南(麻醉性镇痛药)
83 Lobelinum 洛贝林
Librium 利眠宁
84 Mebendazole 甲苯咪唑
Metronidazole 灭滴滴灵
85 Mefenamic acid 甲灭酸
Fiufenamic acid 氟灭酸
86 Megaclor 羟甲金霉素
Mogadon 硝基安定
87 Mesatonum 新福林
Mesantoin 3-甲基-苯乙妥因(抗惊厥药)
88 Mestinon 吡啶斯的明
Mesontoin 3-甲基-苯乙妥因
89 Methetoin 1-甲基-苯乙妥因
Methadon 美散痛
90 Methroninum 蛋氨酸
Methoinum 美索因
91 Mithramycin 光辉霉素
Mitomycin 丝裂霉素
92 Minocin 盐酸二甲胺四环素
Mitocin 丝裂霉素
93 Nikethamidum 尼可刹米
Nicotinamidum 烟酰胺
94 Nicotinamide 烟酰胺
Nicotinic acid 烟酸
95 Orabolin 乙基雌烯醇
Durabolin 苯酸诺龙
96 Panadol 扑热息痛
Prondol 胺丙吲哚
97 Paracetamolum 扑热息痛
Pancreatinum 胰酶
98 P.A.S 对氨基水杨酸
P.S.A 息拉米
99 Penicillamine 青霉胺
Phenicillin 青霉素
100 Pentobarbitone 戊巴比妥
Phenobarbitone 苯巴比妥
101 Pepsinum 胃蛋白酶
Piperazinum 哌嗪
102 Peptavlon 五肽胃泌素
Pavulon 巴夫龙
103 Peptavlon 纽拍卡因
Percaine 普鲁卡因
Pantocaine 潘托卡因
104 Prazepam 环丙安定
Diazepam 安定
105 Prednisolone 强的松龙
Prednisone 强的松
106 Promazine 丙嗪
Promethazine 异丙嗪
107 Qinidine 奎尼丁
Qinine 奎宁
108 Reserpinum 利血平
Resorcinum 雷锁辛
109 Rifadin 利福平
Ritalin 利他宁
110 Rotundinum 颅通定
Rutinum 芦丁
111 SDM 磺胺对甲氧嘧啶
SDM’ 周效磺胺
112 Seconal 速可眠
Sectral 醋丁酰心安(β受体阻滞剂)
113 Serenace 氟哌啶醇
Serenid 去甲羟基安定
114 Sintisone 21十八酰氧酯强的松龙
Sinthrome 新抗凝
115 Streptomycinum 链霉素
Strophanthinum 毒毛旋花子素
Streptodinasum 溶栓酶
116 Sulfamerazinum 磺胺甲基嘧啶
Sulfamethazinum 磺胺二甲基嘧啶
117 Sulphamethoxazole 磺胺甲基异哑唑
Sulphathiazole 磺胺噻唑
118 Tanderlil 羟基保泰松
Inderal 心得安
119 Terbutaline 间羟舒喘宁
Tolbutamide 甲磺丁脲
120 Teronac 氯苯咪吲哚
Tolbutamide 硫乙哌丙嗪
121 Teronac 土霉素
Terecan 四环素
Tetramilolum 四咪唑
122 Trifluoperazine 三氟拉嗪
Trifluperidol 三氟哌啶醇
123 Trimipramine 三甲丙咪嗪
Trimeprazine 异丁嗪
124 Viomycinum 紫霉素
Vancomycinum 万古霉素
125 Veramon 凡拉蒙
Veronal 巴比妥

二、化学元素中文外中称对照表

原子序数 元素符号 中文名称 拉丁文名 英文名
1 H Hydrogenium Hydrogen
2 He Helium Helium
3 Li Lithum Lithum
4 Be Beryllium Beryllium
5 B Borium Boron
6 C Carbonium Carbon
7 N Nitrogenium Nitrogen
8 O Oxygenium Oxygen
9 F Fluorum Fluorine
10 Ne Neonum Neon
11 Na Natrium sODIUM
12 Mg Magnesium Magnesium
13 Al Aluminium Aluminium
14 Si Silicium Silicon
15 P Phosphyorum Phosphorus
16 S Sulphu Sulfur
17 Cl Chlorum Chlorlne
18 A Argonum Argon
19 K Kalium Potassium
20 Ca Calcium Calcium
21 Sc Scandium Scandium
22 Ti Titanium Titanium
23 V Vanadium Vanadium
24 Cr Chromium Chromium
25 Mn Manganum Manganum
26 Fe Ferrum Iron
27 Co Cobaltum Cobalt
28 Ni Niccolum Nickel
29 Cu Cuprum Copper
30 Zn Zincum Zinc
31 Ga Gallium Gallium
32 Ge Germanium Germanium
33 As Arsenium Arsenic
34 Se Selenium Selenium
35 Br Bromium Bormine
36 Kr Kryptomum Krypton
37 Rb Rubidium Rubidium
38 Sr Strontium Strontium
39 Y Yttrium Yttrium
40 Zr Zirconium Zirconium
41 Nb Niobium Niobium
42 Mo Molybdanium Molybdanium
43 Tc Technetium Technetium
44 Ru Ruthenium Ruthenium
45 Rh Rhodium Rhodium
46 Pd Palladium Palladium
47 Ag Argentum Silver
48 Cd Cadmium Cadmium
49 In Inlium Inlium
50 Sn Stannum Tin
51 Sb Stibium Antimony
52 Te Tellurum Tellurium
53 I Iodium Iodine
54 Xe Xenonum Xenon
55 Cs Caesium Caesium
56 Ba Baryum Barium
57 La Lanthanum Lanthanum
58 Ce Cerium Cerium
59 Pr Praseodymium Praseodymium
60 Nd Neodymium Neodymium
61 Pm Promethium Promethium
62 Sm Samarium Samarium
63 En Europinu Europinu
64 Gd Gadolinium Gadolinium
65 Tb Terbium Terbium
66 Dy Dysprosium Dysprosium
67 Ho Holmium Holmium
68 Er Erbium Erbium
69 Tm Thulium Thulium
70 Yb Ytterbium Ytterbium
71 Lu Lrtetium Lrtetium
72 Hf Hafnium Hafnium
73 Ta Tanatalum Tantalum
74 W Wolfram Tungsten
75 Re Rhenium Rhenium
76 Os Osmium Osmium
77 Ir Iridium Iridium
78 Pt Platinum Platinum
79 Au Aurum Gold
80 Hg Hydrargyrum Mercury
81 Tl Thallium Thallium
82 Pb Plumbum Lead
83 Bi Bismuthum Bismuth
84 Po Polonium Polonium
85 At Astatium Astatium
86 Rn Radon Radon
87 Fr Franium Franium
88 Ra Radium Radium
89 Ac Actinium Actinium
90 Th Thorium Thorium
91 Pa Protactinium Protactinium
92 U Uranium Uranium
93 Np Neptunium Neptunium
94 Pu Plutonium Plutonium
95 Am Americium Americium
96 Cm Curkelium Curkelium
97 Bk Berkelium Berkelium
98 Cf Californium Californium
99 Es Einsteinium Einsteinium
100 Fm Fermim Fermim
101 Md Mendelevium Mendelevium
102 No Nobelium Nobelium
103 Lr Lawrencium Lawrencium
104 Pf(Ku) Ruthorfordium
105 Ha Hahnium

三、中华人民共和国法定计算单位表

(一)国际单位掣是基苯单位

量的名称 单位名称 单位符号 量的名称 单位名称 单位符号
长度 M 热力学温度 开[尔文] K
质量 千克(公斤) Kg 物质的量 摩[尔] mol
时间 S 发光强度 坎[德拉] cd
电流 安(培) A

(二)国际单位制中具有专门名称的导出单位

量的名称 单位名称 单位符号 其他表示式例
频率 赫(兹) Hz S-1
力;重力 牛(顿) N Kg·m/s2
压力,压强;应力 帕(斯卡) Pa N/m2
能量;功;热 焦(耳) J N·m
功率;辐射通量 瓦(特) W J/S
电荷量 库(仑) C A·S
电位;电压;电动势 伏(特) V W/A
电容 法(拉) G C/V
电阻 欧(姆) Ω V/A
电导 西(门子) S A/V
磁通量 韦(伯) Wb V·S
磁通量密度,磁感应强度 特(斯拉) T Wb/m2
电感 享(利) H Wb/A
摄氏温度 摄氏度 C
光通量 流(明) Im Cd·ST
光照度 勒(克斯) Lx Lm/m2
放射性活度 贝可(勒尔) Bq s-1
吸收剂量 戈(瑞) Gy J/kg
剂量当量 希(沃特) Sv J/kg

(三)国家选定的非国际单位的制单位

量的名称 单位名称 单位称号 换算系和说明
时间 Min 1min=60s
(小)时 H 1h=60min=3600s
天(日) D 1d=24h-86400s
平面角 (角)秒 (") 1=(π/648000)rad(π为圆周率)
(角)分 (’) 1’=60”=(π/10800)rad
(。) 1°=60’=(π/180)rad
旋转速度 转每分 T/min 1T/min=(1/60)s-1
长度 海里 N mile 1n mile=1852m(只用于航程)
速度 Kn 1Kn=1n mile/h=(1852/3600)m/s(只用于航程)
质量 T 1t=103kg
原子质量单位 U 1u≈1.6605655×10-27kg
体积 L(l) 1L=1dm3=10-3m3
电子伏 EV leV≈1.602189210-10J
级差 分贝 Db
线密度 特(克斯) Tex 1tex=1g/Km

(四)英制计量单位换算公制单位表

1时(in)=25.3995毫米(mm) 1呎(ft)=0.304794米(m)
1码(yd)=0.914382米(m) 1哩(ml)=1609,31米(m)
1涅(nmile)=1852米(m) 1两(oz即盎司)(常衡)=28.3487克(g)
1(oz 即盎司)(金药衡)=31.0873克(g) 1喱(gT)=0.0648克(g)
1磅(lb)(常衡)=0.453592千克(kg) 1磅(lb)(金药衡)=0.373009千克(kg)
1长吨(Itn,即2240磅(英)=1016.046千克 1短吨(Shtn,即2000磅)(美)=907.184
(kg) (kg)
1加仑(gal)(英)=4.54596升(L) 1加仑(U.S.gal)(美)=3.78533(L)
1品脱(Pt)(美)=473ml 1品脱(Pt)(英)=568ml
量两(fl.oz)(美)=29.57ml 1量两(fl.oz)(英)=28.41ml

(五)医用计量单位的换算系数

原用单位 原用单位值X系数→SI 国际制代号 备注
名称 代号 国际 中文
长度 A 0.1 Nm 纳米 Nm旧译毫微米
微米 μ 1 Μm 微米
毫微米 1 Nm 纳米
英寸 In 2.54 Cm 厘米
容积 微升 λ 1 μl 微升
达因 Dyn 10-5 N
压力(压 毫米汞柱 MmHg 0.13332 kPa 千帕 可继续使用原用单位
强)应力 厘米水柱 CmH2O 0.09807 KPa 千帕
血管阻力 标准在气压 Atm 101.325 KPa 千帕
达因·秒/厘米 dyn·s/cm5 0.1 kPa·s/l 千帕·秒/升
/5毫米汞柱·分/升 mmHg·min/1 8 kPa·s/l 千帕·秒/升
气道阻力 厘米水柱·秒/升 CmH2O·s/1 0.09807 kPa·s/l 千帕·秒/升

四、处方常用拉丁词缩写与中文对照表

缩写字 拉丁文 中文
aa. Ana
a.c. Ante cibos 饭前
a.d. Ante decubitum 睡前
a.h. Alternis horis 每2小时,隔1小时
a.j. Ante jentaculum 早饭前
a.m. Ante meridiem 上午,午前
a.p. Ante parndium 午饭前
a.u.agit Ante usum agitetur 使用前振荡
Abs.febr. Absente febri 不发烧时
Ac.;acid. Acidum
Ad.;add Ad 到、为、加至
Ad lid Ad libitum 随意、任意量
Ad us Ad usum 应用
Ad us.ext Ad usum externum 外用
Ad us.int. Ad usum internum 内服
Alt.die.(a.d.) Alternis diebus 隔日
(alterno die)
Amp. Ampulla 安瓶(瓿)
Abt.ccen. Ante coenam 晚饭前
Aq. Aqua
Aq.bull Aqua bulliens 开水,沸水
Aq.cal. Aqua calida 热水
Ap.com Aqua communis 普通水
Ap.dest. Aqua destillata 蒸馏水
Ap.ferv. Aqua fervens 热水
Ap.font. Aqua fontana 泉水
Ap.steril. Aqua sterilisata 无菌水
b.i.d. Bis in die 1日2次
Cap Cape,capiat 应服用
Caps.amyl. Capsula amylacea 淀粉襄
Caps.gelat. Capsula gelatinosa 胶襄
Caps.dur. Capsula dura 硬胶襄
Caps.moll. Capsula mollis 软胶襄
Catapl. Cataplasma 泥济
c.c Centimetrum cubicum 西西,公撮,立方公分
c.g. Centigramma 厘克,百分之一公分
Cit. Cito
Collum. Collunarium 洗鼻剂
Collut. Collutorium 漱口济
Collyr. Collyrium 洗眼剂
Co. Compcitus 复方的
Ccen. Coena 晚饭
Cons Consperus 撒布剂
Cort. Cortex
Crem. Cremor 乳剂
c.t. Cutis testis 皮试
d. Da,dentur 给与,须给与
d.d De die 每日
d.i.d Dies in dies 每日,日日
d.in amp. Da in ampullis 给安瓿
d.in caps. Da in capsulis 给胶襄
Dec. Decoctum 煎剂
Deg. Deglutio 吞服
Dest. Destillatus 蒸馏的
Dg. Decigramma 分克
Dieb.alt Diebus alternis 间日,每隔一日
Dil. Dilue,dilutus 稀释,稀的
Dim. Dimidius 一半
Div. Divide 分开,分成
Div.in p. Divide in partes 分……次服用
Div.inpar.aeg Divide inpartis aegualis 分成等分
d.t.d Da tales doses 给与此量
Em.;emuls Emulsum,emulsio 乳剂
Emp. Emplastrum 硬膏(剂)
Ext Externus 外部的
Extr. Extractum 浸膏
Feb.urg Febri urgente 发烧时
Fl. Flos,flose
Fol. Folium folia
Fort. Fortis 强的,浓的
Fr. Fructus 果实
Garg. Gargarisma 含漱剂
g.;gm. Gramma,grammata
h. Hora 小时
Hb. Herba
h.d. Hora decubitus 睡觉时,就寝时
h.s. Hora somni 睡觉时
h.s.s Hora somni sumendus 睡觉服用
Hod. Hodie 今日
In.d In die 每日
Inf. Inrfsum 浸剂
Inj. Injectio 注射剂
i.h. Injectio hypodermatica 皮下注射
i.m. Injectio musculosa 肌肉注射
i.v. Injectio venosa 静脉注射
Lin. Inimentum 擦剂
Liq. Liquor,liquidus 溶液,液体的
Lit. Litrum
Lot Lotio 洗剂
Mist. Mistura 合剂
Ml. Millilitrum 毫升
Mg. Milligramma 毫克
Muc. Mucilago 胶浆剂
N Nocte 夜晚
n.et.m Nocte et mane 在早晚
Neb. Nebula 喷雾剂
o.d. Omni die 每日
O.D. Oculus dexter 右眼
O.L. Oculus laevus 左眼
O.S. Oculus sinister 左眼
O.U. Oculi utrigue 双眼
Ol. Oleum
Om.bid. Omni biduo 每2日
Om.d.(o.d.) Omni die 每日
Om.hor.(o.h.) Omni hora 每小时
Om.man. Omni mane 每日早晨
Om.noc.(o.n.) Omni nocte 每日晚上
p.c. Post cibos 饭后
p.o. Per os 口服
Pil. Pilula 丸剂
p.j. Post jentaculum 早饭后
p.m. Post meridiem 午后
p.prand. Post prandium 午饭后
Pcoen. Post coenam 晚饭后
Pro us.ext Pro usu externo 外用
Pro.us.int. Pro usu interno 内用,内服
Pro us.med. Pro usu medicinali 药用
Pro us.vet. Prousu veterinario 兽医用
Pulv. Pulvis 粉剂、散剂
Pt. Partes 部分
p.r.n. Pro kre nata 必要时
q.d. Quaque die 每日
q.i.d. Quarter in die 每日4次
q.h. Quaque hora 每1小时
q.4.h. Quaque 4 hora 每4小时
q.l. Quantum libet 任意量
q.n. Quante nocte 每日晚上
q.s. Quantum sufficit 足够量
Quantum satis 足够量,适量
q.semih. Quaque semihora 每半小时
r.;rad Radix
Rec Recens 新鲜的
Rp. Recipe
Rhiz. Rhizoma 根茎
s.;sig. Signa,signetur 标记,指示
s.i.d Semel in die 每日1次
s.l Saccharum lactis 乳糖
s.o.s Si opus(est)sit 需要时
Sem. Semen 种子
Ser.;syr. Sirupu,ssyrupus 糖浆
Solut. Solutio 溶液
Semih. Semihora 半小时
Sp. Spiritus 醵剂
Stat.;st Statim 立刻,立即
Supp. Suppositouium 栓剂
t.i.d. Ter in die 每日3次
t.;tr. Tinctura 酊剂
Troch. Trochscus 锭剂,糖锭
Tab. Tabella 片剂
Us. Usus 应用,用途
Ug.;ung. Unguentum 软膏
Us.ext. Usus externus 外用
Us.int.

五、麻醉药品、毒药、精神药品(部分)的法定剂量表(缺)

六、常见病原微生物的抗菌药物选择参考表

病原微生物 主要疾病 首选药物 备选药物
革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌 疖、痈、呼吸道感染、败血症、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎 青霉素 复方新诺明、四环素、红霉素、庆大毒素、先锋霉素
溶血性链球菌 蜂窝组织炎、丹毒、扁桃体炎、中耳炎、呼吸道感染、猩红热、败血症 青霉素
草绿色链菌、肠球菌 心内膜炎、败血症、泌尿道感染 青霉素十链霉素 氨苄青霉素十链霉素、或红霉素十四环素
肺炎链球菌(肺炎球菌) 大叶性肺炎、脑膜炎 青霉素 四环素或大环内酯类抗生素十白喉抗毒素
白喉杆菌 白喉或带着菌者 青霉素+白喉抗毒素 四环素或氯霉素十破伤风抗毒素
破伤风杆菌 破伤风 青霉素+破伤风抗毒 四环素、红霉素、先锋霉素
炭疽杆菌 炭疽病、皮肤、内脏感染 青霉素 氯霉素、四环素、甲硝哒嗪、林可霉素
产气荚膜杆菌 气性坏疽、败血症 青霉素 四环素、氨苄青霉素
革兰氏阴性菌脑膜炎双球菌 流行性脑膜炎、败血症 碘胺嘧啶、青霉素 红霉素、四环素
淋球菌 淋病 青霉素、氨苄青霉素 吡哌酸、氯霉素、第一代尖孢菌素
肺炎杆菌 肺炎、泌尿道感染 增效磺胺、四环素、庆大霉素 四环素、卡那霉素、氨苄青霉素
流感杆菌 肺炎、脑膜炎、中耳炎 氯霉素、链霉素、复方新诺明 氨苄或羟 氨苄青霉素、第三代头孢菌素
伤寒杆菌 伤寒、副伤寒 氯霉素、增效磺胺 吡哌酸、氯霉素、丁胺卡那霉素、羧苄青霉素、第三代头孢菌素
百日咳杆菌 百日咳 大环内酯类抗生素 增效磺胺、氨苄青霉素、口服头孢菌素
大肠杆菌 泌尿道感染、胆道感染、呼吸道感染、败血症 增效磺胺、四环素、庆大霉素、第一代头孢菌素 氯霉素、吡哌酸、氯霉素、丁胺卡那霉素、羧苄青霉素、第二代或第三代头孢菌素
痢疾杆菌 细菌性痢疾 呋喃唑酮、毗哌酸 增效磺胺、四环素、氯霉素、氨苄青霉素
变形杆菌 沁尿道感染、胆道感染、败血症 增效磺胺、吡哌酸、四环素、庆大霉素 氯霉素、妥布霉素丁胺卡那霉素、羧青霉素
绿脓杆菌 烧伤及创伤感染、败血症,小儿肠炎、腹泻、继发性化脓感染 庆大霉素 羧苄青霉素十丁胺卡那霉素、氧嗪青霉素十庆大霉素。第三代头孢庆大霉素。第三代头孢菌素、多粘菌素
军团菌 军团病 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素十利福平■[此处缺少一些内容]■
螺旋体 钩端回归热 青霉素 四环素、红霉素
立克次体 斑疹伤寒、恙虫病 四环素、氯霉素 红霉素
衣原体 砂眼、淋巴肉芽肿 磺胺、氯霉素 四环素类

七、医用微量元素参考数据表

人体内各种宏量元素和微量元素的标准含量

元素 人体含量(g) 所占体重% 元素 人体含量(g) 所占体重的%
氧O 45000.0 65.00 钙Ca 1050.0 1.50
碳C 12600.0 18.00 磷P 700.0 1.00
氢H 7000 10.00 硫S 175.0 0.25
氮N 2100.0 3.00 钾K 140.0 0.20
钠Na 105.0 0.15 钛Ti <0.015 <2.1×10-5
氯Cl 105.0 0.15 镍Ni <0.010 <1.4×10-5
镁Mg 35.0 0.05 硼B <0.010 <1.4×10-5
铁Fe 4.0 0.0057 铬Cr <0.006 <8.6×10-5
锌Zn 2.300 0.0033 钌Ru <0.006 <8.6×10-5
铷Rb 1.200 0.0017 铊Tl <0.006 <8.6×10-5
锶Sr 0.140 2×10-4 锆Zr <0.006 <8.6×10-5
铜Cu 0.100 1.4×10-4 钼Mo <0.005 <7.0×10-6
铝Al 0.100 1.4×10-4 钴Co <0.003 <4.3×10-6
铅Pb 0.080 1.1×10-4 铍Be <0.002 <3.0×10-6
锡Sn 0.030 4.3×10-5 金Au <0.001 <1.4×10-6
碘I 0.030 4.3×10-5 银Ag <0.001 1.4×10-6
镉Cd 0.030 4.3×10-5 锂Li <9.0×10-4 1.3×10-6
锰Mn 0.020 3.0×10-5 铋Bi <3.0×10-4 4.3×10-6
钡Ba 0.016 2.3×10-5 钒V <10.0×10-4 1.4×10-6
砷As <0.100 <4.3×10-4 铀U <2.0×10-5 3.0×10-6
锑Sb <0.090 <1.3×10-4 铯Cs <1.0×10-5 1.4×10-6
镧La <0.500 <7.0×10-5 镓Ga <2.0×10-6 3.0×10-6
铌Nb <0.050 <7.0×10-5 镭Ra <10.0×10-10 1.4×10-6

(注)前11种为人体内的宏量元素,后35种为人体内的微量元素

八、常用药物的药代动力学参数参考表

药物名称 消除速率常数k或β(hr-1 半衰期tl/2或tl/2β 口服吸收(%) 表现分布容积vb(mg/L) 有效血浓度范围(mg/L) 峰时tm(hr) 蛋白结合率BP(%) 消除率Cls[L/(hr.kg)] 解离指数pKa
乙基西梭霉素Nctilmicin 0.312 2.23 0.25-0.3 4-8 0.5-1.0(IM) 0.78
乙氧萘青霉素Nafillin 1.39 0.5 0.28 0.5-1.0(IM) 90 0.39 2.6(-COO-)
乙胺丁醇Ethambutol 0.198 3.5 30 1.87 1-10 2-4(PO 40 0.37
乙琥胺Ethosuximide 成人50-60儿童30-50 100 成人0.62儿童0.69 40-100 2-4(PO <2 成人0.01-0.013儿童0.016 1.3
乙酰唑胺Acetazolamide 0.169 4.1
2.4-5.8
>90 0.2 10-10.5
10-15
0.034 7.2
9.0
乙酰普鲁卡因胺Acetylprocainamide 0.082 8.5 85 1.5 2-20 10 0.12
二甲胺四环素Minocycline 12 90 0.43 0.5-3.0 1-3(PO 75 0.025
二性霉素B AmphotericinB 0.029 18-24 <3 0.5-1.0 >90 0.025
二氮嗪Diazoxid 21-36 100 0.2 90-95 0.005
丁胺卡那霉素Amikacin 0.283-0.311 2-3 90-100 0.25 10-25 1.0(IM) 0-20 0.069
三氯乙醇Trichlorethanol 4-8 0.6 0.5(PO 40 0.07
碘甲腺氯酸钠T3 33 90-100 70-160 1-2 99.5 0.014
万古霉素Vancomycin 0.12 6-8 0.47 0.2(IV) 10 0.047
土霉素Cxytetracycline 0.069 6-9 60-80 1.9 1.0-10.0 1-3(PO) 20-30 0.18
双异丙吡胺Dicopyramide 0.154 4.5-7 70-100 0.8-1.9 总药浓度2-5游离药浓度0.5-2 0.5-3 10-80(与血药浓度有关) 0.0015-0.004 8.34
双氯青霉素Dicloxacillin 0.99 0.5-0.9 0.29 15-18 1.0(IM) 96 0.29
水合氯醛Choral Hydrate 4-8 0.6 10 0.5(PO) 40 0.07
心得静Pondolol 3-4 100 2.0 0.05-0.15 1-3 0.4
普萘洛尔(心得安)Porpranlolo 3 >90 2.0-4.6 0.01-0.2 1-1.5(PO) 90-95 0.7 9.5
心得怡Sotalol 5-13 80-90 0.7 0.5-4 2-3 0.054 9.8
心得舒Alprenolol 3 >90 3.3 0.03-0.1 0.5-1.0(PO) 85 0.76 9.7
对乙酰氨基酚Paracetamol 2-4 85-100 0.8-1.0 1-10 0.5-1.0(PO) 25 0.21
扑米酮Primidone 成人6-8儿童5-8 80-90 0.6 6-15 2-4(PO 20-30 单独用药0.0309合并用药0.0739
去甲丙咪嗪Desipramine 10-26 28-60 0.15-0.3 2-8(PO 90 1.69 10.2
去甲金霉素Demethylchlortetracycline 0.07-0.043 10-16 60-80 1-2 0.5-3 1-4(PO 50 0.08
去甲替林Nortrpytline 27 60 20 0.05-0.16 4-9(PO) 92-96 0.5
丙咪嗪Imipramine 8-16 80-100 20-40 0.15-0.5 0.5-1.0(PO) 95 1.73 9.5
丙基硫氧嘧啶Propylthiouracil 2-4 80 0.2-0.4 1.0(PO) 75 0.07 8.3
丙磺舒Probenecid 6-18 100 0.12-0.18 100-200 1-5(PO) 85-95 0.01 3.4
布洛芬Brufen 2 0.15 0.5-1.5(PO) 99 0.052
左旋多巴Leayodopa 3 20-30(吸收) 0.5-4 8.2
白霉素Leucomycin 0.139 4.5-5.5 2(PO) 72
苷珀酸Carbenoxolne 13-16 0.1 1-2(空腹PO)饭后(PO) 0.005
甲硝唑Metronidazole 6-14 90-100 0.6-0.7 5-20 1-2(PO) 5-20 0.045
可待因Codeine 0.231 2-4 50 3.45 0.025 1.0(PO) 0.8 8.2
戊巴比妥Pentobarbital 21-42 70-80 0.7 1-4 初次用药6-18长期用药37 60-70 0.015 8.1
卡马西平Carbamazepine 成人10-30儿童8-19 90-100 0.8-1.4 4-12 1.0-2.0(IM) 65-85 成人初次用药0.011-0.026儿童初次用药0.028
卡那霉素Kanamycin 0.289-0.33 2-2.5 90-95 0.25 2-8 0.5-1.0(IM)1.0(PO) 0.077 7.2
头孢氨苄(先锋霉素Ⅳ)Cephalexin 0.655 0.83-1.2 90-95 0.26 G(+)
0.5-3G(-)1.0-12
15min(IV)0.5-1.0(IM) 10-15 0.18 5.3(-COOH-)7.3(-NH2)
头孢匹林(先锋霉素Ⅶ)Cephapirin. 1.155 0.6 90-95 0.23 G(+)
0.5-3G(-)1.0-12
40-50 0.27
头孢娄利定(先锋II)Cephaloridine 0.62 1-1.5 90-95 0.25 同上 同上 20
10-30
0.14
头孢噻吩(先锋霉素I)Cephalothin 1.4 0.5-1.0 90-95 0.25 同上 同上 65
60-80
0.23
头孢格来星(先锋霉素Ⅲ)Cenhaloglycin 0.77 0.9 80-95 G(+)
0.5-3G(-)1.0-12
15min(IV)0.5-1.0IM 24 4.7
头孢唑啉(先锋霉素Ⅴ)Cepahzolin 0.385 1.4-2.2 90-95 0.15 同上 5.0-1.0(IM)5min(PO) 75-85 0.058 2.3
头孢雷定(先锋霉素Ⅵ)Cepahzolin 0.809-0.994 40-50min 90-95 0.25 同上 1.0(PO)5min(IV) 5-20 0.23
头孢曲(先锋Ⅶ)Cephacetrile 0.462 1.5 90-95 0.27 G(+)
0.5-3G(-)1.0-12
1.0(PO)5min(IV) 22.34 0.125 1.97
甲状腺素Thyroxine 144-168 90-95 0.1-0.2 0.03-0.04 99.95 0.067
甲氧苄胺嘧定Trimethoprim 0.07 8-12 2 0.5-12 1.5-3.3(PO) 14 0.14 7.2
甲氧苯青霉素Methicillin 1.386 0.5-1 0.3-0.42 1- 0.5(IM) 50
35-60
0.33 2.7
甲基多巴Methyldopa 0.35 2 0.5 >2 4(PO) 0-20 0.17 2.2(-COOH)10.6(-NH)12.0(-OH)
甲基多粘菌素 0.154 405 0.5 1-2(IM) 0.077
甲烯土霉素Methacycline 0.0533 10-16 60-68 0.97 1.0-10.0 1-4(PO)-3(PO) 70 0.052
甲苯磺丁脲Tobutamide 4-8 85-100 0.1-0.15 50-100 98 0.014 5.3
对基水杨酸Para aminosalicylic acid 0.77 0.9 Sol:100混液:70片:90 0.23 0.6 Na:盐0.5-1.0酸型3-4(PO) 65 0.18 1.8(-NH)3.6(-COOH)
四环素Tetracycline 0.099 6-10 60-80 1-2 1.0-10.0 1-3(PO) 25-30 0.13 8.3
地高辛Digoxin 0.017 30-50 50-93 6-10 0.0006-0.0018 1-2(PO)0.5-0.75 25 0.14
西梭霉素Sisomicin 0.305-0.347 2.0-2.5 0.25-0.3 4-8 0.75-1.0(IM) 0-20 0.85
灰黄霉素Griseofulyin 8-24 40-70(微晶型) 1-2 0.3-1.3 2-4(PO) 0.065
华法令Warfarin 0.016 44
15-60
100 0.1 1-10 2-8(PO) 99 0.0019 4.8
5.0
优降糖Glybenznyclamide 5-2 0.1 2-6(PO) 99-95 0.008
多粘菌素B PolymyxinB 0.16 3-8 0.5-4.0 2
(IM)
<10 8.9
多粘菌素E(抗霉素)Polymyxin E 0.31 1.5-8 0.5 1-2
(IM)
<10 0.07 8.9
红霉素Erythromycin 0.462 1.5-3 40 0.6 0.5-3 1-4
(PO)
70-90 0.185 8.8(-NH2)
吗啡Morphine 1.5-2.5 20 1 0.07-0.1 10-20min
(IM)
35 0.35 8.0
9.0
庆大霉素Gentamycin 0.35 2 <5 0.25 3-8 0.5-1
(IM)
25-30 0.087
氯,贝丁酯(安妥明)Clofibrate 8-16 90-100 0.12 80-150 96 0.007
安定Diazepam 20-50 75-100 0.2 0.1-1 1-2
(PO)
98 0.004
螺内酯(安体舒通)Spironolactone 10min 90(吸收) 0.05 3
(PO)
90 0.21 3.4
安替比林Antipyrine 10-15 100 0.48-0.7 10 0.033
异丙肾上腺素Isoprenaline 2.5 0.5 80min
(PO)
10min(吸入)
0.14 1.4
异烟肼Isoniazide 0.193
0.63
3.6(慢乙酰化型)0.7-2(快乙酰化型) 90 0.6 0.5-1.0 1-2
(PO)
18-30 0.12
0.31
1.8
3.5
10.8
抗癫灵Antiepilepsirin 8-15 0.15-0.
4
1-4
(PO)
90 0.016
哌替定Pethidine 2-4 50-70 4.7 0.2-0.6 1-2(IM) 60
65-75
1.09 8.7
苄二甲胍Bethanidine 7-15 50-100 6 1-5
(PO)
8 0.38
呋喃妥因Nitrofurantoin 0.7 1.0 0.71 1-2 2
(PO)
50-60 0.49 7.2
别嘌醇Allopurine 2-8 80 2-6
(PO)
9.0
利多卡因Lidocaine 0.46 1.5 20-50 1.6
(0.58-1.19)
2-5 2-5min(IV)0.5(IM) 60-70 0.74 7.9
利福平Rifampicin 0.25 2-5 90-95 0.6 0.5-10 1-2
(PO)
90 0.12
邻氯青霉素Cloxacillin 1.39 0.5 50-80 0.15 7-14 1.0
(IM)
94 0.21 2.7
妥布霉素Tobramycin 0.251-0.347 1.5-3.5 90-100 0.25 2-10 1.0
(IM)
0-20 0.07
纳洛酮Naloxone 0.693 1 20 3 0.15-1
(IM)
2.1
阿托品Atropine 3-4
13-38
2-4
10
15-50
min
(IM)
1.0(PO)
50 0.59
0.27
9.9
阿米替林Amitriptyline 8-20
32-40
65 8.8 0.05-0.3 95-98 0.44
0.17
9.4
乙酰水杨酸(阿司匹林)Acetylsalicylic
Acid
2.0-30(min) 80-100 0.15-0.2 20-100(解热镇痛)100-250(抗炎) 1-2
(PO)
50-80 0.29 3.5
环磷酰胺Cyclophosphamide 0.107 3-11 0.4-0.6 1.0
(PO)
10-20 0.05
青霉素Penicillin 1.386 0.5 15
(20-40)
0.25 1.5-1.0 0.25-0.5
(IM)
65 0.35 2.8
青紫霉素Lividomycin 0.277-0.372 2-2.5 1-2
(IM)
20-30
苯乙双胍(降糖灵)Phenformin 0.231 3 50-70 5-10 100-240(ng-/ml) 2-4
(PO)
20-25 1.73
苯巴比妥Phenobarbital 成人53-140儿童37-94 >90 成人0.7儿童0.7-1.2 15-40 6-18
(PO)
45-50 成人0.0032老人0.0024儿童0.0082新生儿0.0064 7.3
苯妥英钠Phenytoin 成人18-30儿童12-22 90 0.6-0.8 10-20 4
3-10
(PO)
88-92 0.029 803
苯海拉明Diphenhydramine 4-10 50 3-4 0.01-0.1 2-4
(PO)
98-99 0.35 9.0
7.7
苯唑青霉素Oxacillin 1.386 0.5-1.0 70 0.25 5-6 1.0(PO)0.5-1.0
(IM)
90 0.23
苯磺唑酮Sulfinpyrazine 3-5 90-100 0.15 1.0(PO) 98-99 0.026
林可霉素Limcoycin 0.154 4-6 40 0.35 2-10 2-4
(PO)
1-2
(IM)
70 0.049 7.6(-NH2)
金刚烷胺Amamtadin 0.315 22 90-100 6 1-4
(PO)
0.19
肼苯达嗪Hydralazine 2-8 80(吸收) 0.3-0.7 0.5-1.5 1-4
(PO)
87 0.07
5-氟胞嘧啶5-Flurocytosine 0.23 3-6 2-6
(PO)
48
氟哌啶醇Haloperidol 18-30 20-30 3-6
(PO)
0.72
氟氯青霉素Flucloxacillin 1.39 0.50.8 45 0.12-0.25 .04 96 0.2
氢化可的松Hydrocortisone 0.462 0.5-2 100 .03 95 0.17
茶碱Theophylline 0.115 3-9 >95 0.3-0.6 7.5-20 1-3
(PO)
20 0.052
保泰松Phenylbutazone 24-120 90-100 0.1-0.35 40-150 1-2
(PO)
90-98 0.002
秋水仙碱Colchicine 0.462 0.5-1.5 2 0.5-2(PO) 1.39
呋喃苯胺酸(速尿)Furosemide 1.4-3.5 0-60 0.1-0.2 0.1-0.2 1.0(PO)0.5(IM) 95-99 0.042
奎尼丁Quinidine 0.096 3-16 40-90 0.5-3.0 2-8 1-2
(PO)
30-90
min
(IM)
60-80 0.13
洋地黄毒甙Digitoxin 0.0058 96-168 90-100 0.5 0.01-0.035 1-3
(PO)
95-97 0.0026
美沙酮Meygadone 0.091 7.6-15 100 1.5 0.48-0.86 4
(PO)
84-87 0.09
美多心安Metoprolol 3-4 50 5.6 1.11
甲氨喋呤Methotrexate 2-3.5 成人0.75-0.8儿童 0.2-1.0
(PO)
1-3 50-70 4.3
5.5
氨喋青霉素Ampicillin 0.6 1-1.5 50 0.4 2-8 0.5-1.0(IM) 20 0.22 2.5(-COOH)7.2(-NH2)
氨酰心胺Atenolol 6-9 50-60 0.7 0.2-1.3 2-4 0.065
胺甲苯辛胺Tolamolol 0.35 2.5 30 3.2 2 0.89
胍乙啶Guanethidine 43-120 50-80 3(OP) 8.3
11.4
胰岛素Insulin 10min 0.6 10-20μU/ml 1-10 2.5
吲哚美辛Indomethacin 2-10 9-100 0.3-1.6 0.5-3 1-2
(OP)
90 0.11
莨菪碱Hyoscyamiue 13-38 2-4 15-50min(IM)1.0(OP) 50 0.082 9.7
唑酮头孢菌素Cephanone 0.277 2.5 0.47 88 0.047
萘啶酸Nalidixic acid 0.43 1.5-2.0 0.26-0.45 93 0.14
羧苄青霉素Carbenicillin 0.462 1-1.5 <10 0.18 10-150 0.5-1.0(IM) 50 0.071 2.7(-COOH)2.7-3.9(-NH2)
羟苄四唑头孢菌素Cefamandole 0.7 1.0 90-95 0.31 15min(IV)0.5-1.0(IM) 75 0.22
羟氨苄青霉素Amoxicillin 0.7 1.0-1.5 80-90 0.47 2-8 1.0(IM) 15-20 0.26 2.4(-COOH)7.4(-NH2)
硫酸奎宁Quinine sulfate 0.13 5.3 100 2.0 2-5 1-2(PO) 70 0.26 4.1
8.4
紫霉素Viomycin 0.35 2 0.24 2(IM) 0.083
氯丙嗪
Chiorpromazine
23-37 25 20 0.5-0.7 3-4(PO)
1-2(IM)
95-98 0.46 9.3
克林霉素Clindamycin 0.29 2-2.5 90 1.2 2-10 1.0(PO)
3.0(IM)
90 0.37 6.9
7.45
氯喹Chloroquine 0.013 70-120 80-100 112 6(PO) 55 0.82 8.4
氯硝基安定Chlornitrazepam 20-60 75-90 1.5-4.4 1-2(PO) 45 0.052 10.8
氯霉素Chloramphenicol 0.277 1.5-4 75-90 成人0.55-0.98儿童1.1-2.5 4-20 2-3
(PO)
60-80 0.15 5.5
氯磺丙脲Chlorpropamide 36-40 0.1-0.2 30-140 1-2(PO) 5-10 0.0027 5.0
普鲁卡因胺Procainamide 2.5-4.5 75-95 1.7-2.2 4-8 1.0-2(PO)30min(IM) 15 0.4 9.2
卡巴咪嗪Carbamazepine(Tegretol) 20-60 0.8-1.4 2-10 8
(PO)
65-83 0.036
催产素Oxytccin 5-16min 0.2 4-120(pg/ml) 30 0.83
叠氮霉素Azidocillin 0.866 0.6-1.0 0.35-0.6 83-85 0.43 2.8
美西律(慢心律)Mexiletine 0.06 11.5 ≈100 4.5 0.5-20 0.27
新霉素Neomycin 0.35 2 0.25 1.0(IM) 0.087
溴苄胺Bretylium 0.07 10 0.2-0.4
脱氧土霉素Doxycycline 0.03 14-25 90 1-2 1-10 1-3
(PO)
25-31 0.52 3.4
沷尼松Prednisone 0.693 1 0.5-0.6 1.0
(PO)
54 0.38
沷尼松龙Prednisolone 0.217 3 0.5-0.6 1.0
(PO)
54 0.13
碳酸锂Lithum carbonate 0.028 25 >95 0.7 0.4-0.7mmol/L 1-2
(PO)
0.02 6.8
链霉素Streptomycin 0.277 2-3 0.25 0.5-3(IM) 30-35 0.07
镇痛新Pentazocine 0.375 1.85 3 0.03-0.1 1-3
(PO)
15-60
min
(IM)
60-70 1.12 11.2
磺胺Sulfanamide 0.077 9 80-85 100-150 2-4
(PO)
5-20 10.4
磺胺二甲胺基嘧啶(SM2)Sulfamethoxazole 0.099 7 0.61 80-100 2-4
(PO)
80 0.06 7.4
磺胺甲基异噁唑(SMZ)Sulfamethoxazole 0.063 8-12 85-100 0.3 90-100 2-4
(PO)
68 0.021 6
磺胺异噁唑(SIZ)Sulfamethoxazole 0.12 16 85-100 0.15 80-150 2-4
(PO)
68 0.017 6
磺胺嘧啶
(SD)
Sulfaisoxazole
0.041 17 85-100 0.6 2-4
(PO)
68 0.025 6.3
噻吩甲氧头孢菌素Cefoxitin 0.99 0.7 90-95 0.29 0.005-0.01 同上 45 0.29
噻吗心安Timolol 2-4 72 1.8 1-2 73 0.42
噻嗪类利尿药Thiazide 1-4 60-90 1-3
(PO)
99

九、常见各种中毒症状及解救措施表

(三)常见食物、植物中毒症状及解救措施表

品名 中毒症状 解救措施
毒蕈(毒蘑菇) 症状可因所含毒物的成分和毒性作用而异,首先出现胃肠道症状一般为恶心,呕吐,腹痛,腹泻,流泪,流涎,多汗,脉搏就慢,瞳孔缩小或放大,眩晕,狂躁,幻听,幻觉,谵妄,抽搐,神志不清,运动障碍,膝反应消失,呼吸抑制,休克,昏迷,如红色捕蝇蕈;中毒生,除上症状外,可有溶血性分性,黄疸,肝脾肿大,血红蛋白脲,脲闭,便,发绀,肝细胞脂肪变性及坏死,如瓢蕈,白毒蕈等;体温降低,最后可因呼吸循环衰竭而死亡 ⑴洗胃;⑵灌入药用炭或通用解毒剂15g⑶甘草、绿豆(打碎),水煎内服或绿豆打碎,开水浸泡后冷服;⑷导泻,若中毒超过8小时,用温水高位灌肠适于无腹泻者;⑸如红色捕蝇蕈、斑毒蕈等中毒进,可皮下注射阿托品;⑹抗蕈毒血清40ml肌注;(先作皮试),对阿托品无效者可试用;⑺如瓢蕈、白毒伞蕈中毒,可用二基丙碘酸钠或二基丁二酸钠(见726页)解毒,但不宜用二基丙醇;⑻可试用L半胱氨酸盐酸盐;⑼抗休克治疗,纠正电解质紊乱,失水及酸中毒中毒;⑽出现脑水肿高血压时可用脱水剂;⑾有溶血现象,除给肾上腺皮质激素外并口服碳酸氢钠以碱化尿液;贫血严重者应输血;⑿应用谷氨酸钠,谷氨酸钾、氨酷酸;精氨酸、三磷酸腺苷、肌苷等项防肝昏边;⒀止痉;⒁吸氧;⒂对症治疗
氰化物(木薯、杏仁、桃仁、批杷仁等果仁中含有氰化物及含氰的照像、电镀、药品或吸入氰的蒸气等) 少量入时,有流涎,恶心,呕吐,腹痛,腹泻,疲乏,头昏,头痛,倦睡或烦躁,气急有杏仁味。大量吞入时感觉立即丧失,昏迷,瞳孔,光反射迟钝或消失,两眼固定而突出痉挛,四肢强直,疏律失常,呼吸,牙关紧闭,常于数分钟内死亡 ⑴洗胃;⑵静注依地酸钴0.6g/次,对二甲基一氨基酚;⑶吸入亚硝酸戊酯,每次持续15-30分钟,间隔2分钟1次;⑷先静注亚硝酸钠后静注硫代硫酸钠;如病情好转,半小时后上述二药可减半量重复治疗;此外亦可用亚甲蓝与硫代硫酸钠交替静注,必要时每10分钟1次,总量前者可达60mg/kg,后者达0.25g0.5g/kg;⑸50%葡萄糖溶液60-100ml静注;⑹必要时给脱水剂;⑺静化氢化可的松;⑻对症治疗
桐子、桐油 恶心,呕吐,腹痛,腹泻,粪便带血,失水,酸中毒,血尿,蛋白尿,管型尿,食欲不振,肝大,肝区疼痛,肝功能不良怠,烦躁头痛,头晕,瞳孔缩小,对光反射迟钝,惊厥,昏迷,呼吸困难,心脏麻痹,严重者甚至死亡 ⑴催吐;⑵洗胃,继给蛋白水、乳类或面糊内服;⑶饮大量糖水及淡盐水;⑷静脉补液,有酸中毒可酌加碱性药物;⑸给予大量维生素B1、B2、C及烟酸、酵母等;⑹民间用干柿饼解洞油中毒,食量不限,但勿食过多;⑺对症治疗
蓖麻子、蓖麻油 恶心,呕吐,腹痛,腹泻,血样大便,头痛,嗜睡,黄疸,出血,血红蛋白尿,尿闭,脉弱而速,休克,抽搐,最后由于严重脱水、惊厥,心力衰竭而导致不良后果 ⑴催吐;⑵洗胃;⑶硫酸钠或硫酸镁导泻,必要时可高位灌肠;⑷给蛋白水或乳类;⑸静脉补淮;⑹止痉;⑺给肾上腺皮质激素;⑻保温;⑼给强心剂;⑽对症治疗
棉籽、籽油 恶心,呕吐,胃部烧灼感,食欲不振,便秘,腹胀或腹痛,乏力,四肢发麻,头昏,精神萎靡,嗜睡或烦躁,昏迷,抽搐,心动过缓,血压降低,肺水肿黄疸,肝昏迷,功能损害,最后可因呼吸循环衰竭,中枢衰竭而危及生命。在夏季中毒时,除上症状外,可有高热皮肤发红,无汗或少汗,针剌感,瘙痒,心慌,气急,胸闷,眼花,流泪,头痛,头晕,面部浮肿,在日光下症状更为严重。长期服用精制棉籽油,可使男性精子生成受阻,以至绝育 ⑴催吐;⑵洗胃;⑶硫酸钠或硫酸镁导泻;⑷给通用解毒剂或甘草绿豆汤;⑸静脉补液;⑹肌注二基丙磺酸钠;⑺对症治疗
发芽马铃薯(龙葵碱) 咽喉及口腔有烧灼感及痒感,恶心,呕吐,腹痛,腹泻,失水,电解质紊乱,血降低,体温上升,瞳孔放大,呼吸困难,惊厥,昏迷,亦可引起肠原性紫绀症 ⑴洗胃、导泻;⑵适当饮用食醋;⑶多饮糖水或淡盐水;⑷静脉液;⑸如仍有剧烈腹痛给阿托品;⑹肠原性发绀者可按“亚硝酸盐”中毒处理
白果 恶心,呕吐,腹痛,腹泻,头晕,发热,口干,乏力,恐惧,气急,发绀,脉搏微弱,呼吸困难,意识丧失,瞳孔放大,对光反射消失,抽搐,昏边,严重者可因心力及呼吸衰竭而死亡 ⑴催吐、洗胃、导泻;⑵内服甘草汤;⑶静脉补液,必要时补钾;⑷给镇静剂;⑸对症治疗
亚硝酸盐(青、白菜、腌渍青、白菜,红苕,甜菜及灰菜等中含有) 烦躁不安,精神萎靡,神志不清,嗜睡,呕吐,腹痛,腹泻,腹胀,头晕,头痛,耳鸣,心悸,全身皮肤及粘膜呈紫蓝色,四肢发冷,全身寒战,血压降低,部分患者可有发烧,严重者昏迷惊厥等 ⑴催吐;⑵洗胃;⑶导泻;⑷静注亚甲蓝⑸给大量维生素C葡萄糖;⑹吸氧,并可静注细胞色素C;⑺止痉;⑻对症治疗;⑼重者输血;注:此类中毒又称肠原性紫绀症
植物日光性皮炎(又称蔬菜日光性皮炎) 日晒部位先有麻木感,生出现浮肿,灼痛,表皮发亮,面部肿胀,两眼成缝,口唇厚而外翻,口水外流,咽部水肿语言不清,呼吸困难,严重者局部出现水泡或血泡,皮下出血,甚至组织坏死。 ⑴避免日光继续照射;⑵导泻;⑶浮肿严重者用利尿剂;⑷给抗组织胺药,维生素B属及大量维生素C、烟酰胺、钙剂、复方路丁、肾上腺皮质激素等;⑸局部破溃者作外科处理;⑹板蓝根、大青叶各30g黄芩、银花、茯苓各9g,赤小豆15g煎服,每日1帖;⑺对症治疗
蚕豆病 头痛,腹痛,呕吐,黄疸,血红蛋白尿,嗜睡,粘膜苍白,肝大,失水,酸中毒,高热,寒战,昏迷,惊厥等。 ⑴立即远离蚕豆花粉区域,停食蚕豆;⑵给高蛋白、低脂肪、高碳水化合物饮食;⑶给大量维生素B、B等;⑷纠正酸中毒;⑸保肝;⑹给铁剂,必要时输血;⑺抗休克治疗;⑻给皮质激素;⑼对症治疗;⑽白头翁60g,车前草30g,凤尾草30g,绵菌陈15g,加水煎小时,当茶饮,不限量
河豚鱼(又称鱼、气泡鱼、廷巴鱼) 颜面潮红,眼睑下垂,恶心,呕吐,口渴,腹痛或腹泻,全身不适,继则口唇、舌及指端麻木,运动麻痹,肌肉瘫奖,呼吸,发绀,脉弱,血压及体温下降,瞳孔缩小或广大,言语障碍,昏睡,最后因呼吸衰竭而死亡 ⑴催吐;⑵0.05%高锰酸钾或0.5%活性炭混悬液洗胃;⑶硫酸钠或硫酸镁导泻,⑷静脉补液必要时加升压药及肾上腺皮质激素;⑸纠正电解质紊乱及酸碱平衡;⑹鲜芦根2斤或鲜橄榄20粒捣烂取汁口服;⑺对症治疗
泥螺日光性皮炎(泥螺又称麦螺、黄泥螺) 脸及四肢暴露部位对称性红肿,另有蚁走感、灼热疼痛、发痒、发胀、麻木等感觉,后出现瘀血斑。如继续曝晒日光,可出现水泡、血泡等 ⑴轻者1周可自愈;⑵暂时避免日光照射;⑶大量饮茶水;⑷给抗组织按药;⑸重者静脉补液,并加氢化考的松;⑹局部破溃感染者作用外科处理。

(四)常见的药物中毒症状及解救措施表

品名 中毒症状 解救措施
巴比妥类(Barbiturates) 头痛,眩晕,语言迟钝,眼球震颤,神志模糊,先兴奋,后昏睡,瞳孔大小不变等,唇青紫,尿少,黄疸,肝功能损害,肺水肿,呼吸浅而不规则,脉弱,血压和体温均降低,尿量减少,最后尿闭,休克,最后可因呼吸抑制,循环竭而导致死亡 ⑴洗胃;⑵硫酸钠导泻;必要时也可高位灌肠;⑶保温,注射呼吸道畅道畅通;⑷深度昏迷时给中枢兴奋剂(美解眠注射液);⑸吸氧;⑹静注高不渗葡萄糖液咻肝、利脲、防治脑水肿;⑺用透析疗法促进毒物排除;⑻对症治疗
苯妥英钠(大仑丁)(Diphenylhydantoin sodium)(Dilantin) 恶心,呕吐,止腹剧痛,头痛,眩晕,心悸,视力障碍言语,不清,吞咽困难,黄疸,发热,皮疹,共济失调,精神错乱,瞳孔放大,昏边,血压降低,呼吸衰竭等 ⑴温开水洗胃;⑵导泻;⑶静脉补液;⑷给中枢兴奋剂;⑸透析疗法;⑹对症治疗
水合氯醛(Chloral hydrate) 恶心,呕吐,呕吐物带血,腹痛,腹泻,和肠出血,呼吸困难,发绀,嗜睡,昏迷,抽搐,知觉丧失,偶有谵妄,血压和体温降低,心律失常,瞳孔缩小,黄疸,肝大,蛋白尿,血尿,最后可因休克、呼吸衰竭而死亡 ⑴洗胃;⑵导泻;⑶静滴10%葡萄糖液维生素C;⑷吸氧;⑸保温;⑹抗休克⑺对症治疗
副醛(聚乙醛)(Paraldehyde) 恶心,呕吐,口有特殊臭味,兴奋,面红,头痛,晕厥,肌肉松弛,呼吸短促,瞳缩小,脉速,血压降低,昏迷,最后可因呼吸和循环衰竭而死亡 ⑴洗胃;⑵导泻;⑶静脉补液;⑷深度昏迷,给中枢兴奋剂;⑸吸氧,必要时行人工呼吸;⑹保肝;⑺对症治疗
氯丙嗪类(氯丙嗪、乙酰普马嗪、奋乃静、三氟拉嗪)(Chloromazine Acetylpromazine Perphenazine Trifluoperazine) 表情淡漠,嗜睡、轮弱无力恶心,呕吐,皮疹,紫癜,对光敏感,哮喘,发热,畏寒,厌食,上腹不适,便秘或腹泻、帕金森氏综合征,粒细胞减少,黄,蛋白尿,中枢神经系统明显抑制,低血压及体温降低,呈人工冬眼及休克状态。 ⑴误服生不超过6小时者应先洗胃;⑵平卧,不可搬动头部,以防体位性休克;⑶补充血溶量(心力衰竭应慎重);⑷给升压药(忌用盐酸肾上腺素);⑸保瞬;⑹昏迷而无惊厥者给中枢兴奋剂如苯甲酸钠咖啡因或尼可刹米,必要时0.5-1小时可重复注射直至苏醒;(7)保肝;⑻保持呼吸道通畅;⑼必要时作透析疗法;⑽对症治疗
安定、利眠宁(Valium librium) 嗜睡,眩晕,共济失调,眼球震颤,精神错乱,昏迷,血压降低,呼吸抑制,心动缓慢,尿闭,粒细胞减少,紫癜,皮疹黄疸,肝肿大及压痛等 ⑴洗胃;⑵导泻;⑶静脉补液;⑷给呼吸兴奋剂山梗蕃碱,尼可刹米,亦可静注美解眠50mg,每2小时1次,至清为止;⑸给升压药;⑹吸氧;必要时行人工呼吸;⑻对症治疗
眠尔通(安宁)(Meprobamate) 运动失调,血压降低,反射消失,瞳孔先缩小后放大,青紫,呼吸麻痹,心律失常,脉细弱,谵妄,惊厥,昏迷等 ⑴洗胃;⑵导泻;⑶静脉补液;⑷给升压药;⑸吸氧;⑹对症及支持疗法
安眠酮(海米那)(Methaqalcne)(Hyminal) 头晕,胸闷,心动过速,恶心,呕吐,腹泻,口干,出汗,皮疹,乏力,精神错乱,呼吸困难,强直性惊厥,肺水肿昏迷,眼球固定,瞳孔放大,脉快,血压先升后降低,鼻,胃出血等 ⑴洗胃;⑵硫酸钠导泻;⑶静脉补液;⑷给中枢兴奋药;⑸抗感染治疗;⑹必要时采用透析疗法;⑺对症治疗
溴化物(Bromide) 口臭,舌苔厚,腹痛,恶心、呕吐、便秘,厌食,表现淡漠,幻觉,嗜睡,眩晕,意识障碍,语言不清,步态蹒跚,溴疹,皮炎。结膜炎瞳孔不等,眼睑下垂,畏光反射异常,中毒性精神病,谵妄,昏迷 ⑴盐水洗胃;⑵导泻;⑶口服氯化钠或氯化铵静滴生理盐水;⑷有充性心力衰竭的中毒患者应以氯化铵口服为妥;⑸给利脲剂;⑹兴奋期给镇静剂;⑺抑制期则给浓茶或中枢兴奋剂
安坦(盐酸苯海索)(Artane)(Benzhexol hydrochloride) 头痛,眩晕,口干,腹胀,视力模糊,瞳孔放大,定向力障碍,精神错乱,惊厥,谵妄,耳鸣,血压升高,幻觉等 ⑴催吐;⑵洗胃;⑶导泻⑷静脉补液(加维生素C);⑸肌注新斯的明
左旋多巴(左多巴)(Levodopa) 恶心,呕吐,腹痛,腹泻,呃逆,流涎,口干,吞咽困难,舌有烧灼感,胃道出血,黄疸,转氨酶升高,头痛,,眩晕,异常运动,激动不安,嗜睡,心律失常,高血压,体位性低血压,白细胞及血小板减少,出汗,浮肿胸闷,呼吸急促,尿频,尿潴留,血尿,瞳孔放大等 ⑴催吐、洗胃;⑵静脉补液;⑶给心得安;⑷给维生素B6;⑸对症治疗
骨骼肌松驰剂(筒箭毒碱,氯化琥珀酰胆碱)(Tubocuraine,Succinylcholine Chloride) 头及眼睑下垂,斜视,发音及吞咽困难,四肢肌肉麻痹,血压上升或下降,静脉淤血,清紫呼吸及心动快速,心律失常。脉细弱,少脲,血红蛋白尿,酸中毒,高血钾,瞳孔放大,眼压增高,呼吸衰竭或窒。息而危及生命 ⑴如无血压下九及支气管痉挛证状可仅用新斯的明,合并应用硫酸阿托品,否则最好使用毒扁豆碱合剂;⑵静脉补液;⑶吸氧及行人工呼吸;⑷给呼吸中枢兴奋药;⑸针炙疗法,必要时作用气管插管,加给氧。注;毒扁豆碱合剂,每1ml内含溴化毒扁豆碱0.7mg,硫酸阿托品1mg及盐酸麻黄碱10mg,成人1-2ml静注,于10秒钟内注完⑹⑺⑻
硫喷妥钠(Thipental Sodium) 呕吐,咳嗽,喉痉挛呼吸抑制,无尿或少脲,血压突然降低或伴窒息,惊厥,心跳骤停 ⑴静注育酸阿托品,每15-30分钟可重复直至症状好转;⑵给皮质激素及抗组织胺药;⑶吸氧;⑷给呼吸中枢兴奋剂,必要时行人工呼吸;⑸心捕减少,,血压下降立即注射肾上腺素或麻黄素,必要时继用去甲肾上腺素;⑹心跳停止,迅作心脏按摩及相应治疗;⑺对症治疗
盐酸可卡因(盐酸古柯碱)盐酸普鲁卡因(盐酸奴佛卡因)(Cocaine hydrochloride Procaine hyrochloride) 盐酸可卡因毒性较盐酸鲁卡因强4倍,故中毒症状亦较严重。两药过敏反应症状为皮疹,血管神经性水肿,支气管痉挛,低血压等,高浓度可卡因滴眼后可发生急性结膜炎。结合膜水肿,眼睑浮肿,角膜溃疡,出血,流泪畏光等,其它一般症状为面色苍白,头晕,头痛,口干,瞳孔放大,复视,气闷,恐惧不安,精神错乱,多语,欣快等,中毒严重时心悸,肌肉痉挛,血压先升后降,脉快,呼吸浅快而不规则,胸闷,紫绀,寒战后体温升高,谵妄,幻觉,惊厥,以后转为抑制,昏迷,常因窒息呼吸及循环竭而危及生命 ⑴误服中毒时催吐;⑵内服药用炭混悬液;⑶导泻;⑷皮肤及粘膜吸收中毒时,局部用水冲洗;⑸注射量中毒时,于注射部位上端扎止血带,用大号针头注入生理盐不于该处,然后抽出,注射处放置冰袋;⑹惊厥严重时,用硫喷妥钠静脉缓注,但须注意患者呼吸情况亦可用安定或阿米妥钠止痉;⑺静注葡萄糖液加大量维生素C;⑻给皮质素,必要时给去甲肾上腺素禁用肾上腺素;⑼给氧并坚持人工呼吸;⑽心跳停止、速行心脏按摩;⑾对症治疗
阿片类(阿片、吗啡、可待因、狄宁、罂粟碱)等(Opium Morohine Dinine Papaverine) 颜面潮红,头晕,乏力,恶心,呕吐,先兴奋后抑制,抽搐,惊厥,牙关紧闭,角弓反张,嗜睡,昏边,呼吸制抑,瞳孔极度缩小,继而体温和血压下降,肌腱反射仍在或亢进,最后因呼吸中枢麻痹引起心血管功能障碍而死亡 ⑴保温;⑵洗胃;先用0.05%高锰酸洗 后用水洗;⑶给药用炭混悬液;⑷导泻;⑸吸氧行人工呼吸,给中枢兴奋剂;⑹用丙烯吗啡对抗;⑺勿使病人入睡,并给浓茶或咖啡;⑻静脉补液;⑼对症治疗;⑽忌用盐酸阿吗啡催吐
度冷丁(Dolantin)(Pethidine) 头昏,头痛,恶心,呕吐,出汗多,剧烈兴奋,瞳孔扩大,心跳过速,定向力障碍,幻觉,运动失调,反射抗进,震颤,惊厥,体位性低血压,呼吸慢而不规则,深度昏迷,休克等,最后因呼吸衰竭而死亡 ⑴用0.05%高锰酸钾溶液洗胃;⑵导泻;⑶吸氧;⑷注射丙烯吗啡;⑸对症治疗
水杨酸及基盐类(阿司匹林、水杨酸钠、萨罗、冬绿油)(Aspirin salicylic sodiumsalol) 恶心,呕吐,腹痛腹泻,出血性胃炎,头痛,眩晕,耳鸣,神志朦胧,视力减退,出汗,精神错乱,谵妄,幻觉,震颤,呼吸先增快,后减慢,肺水肿,紫绀,少尿,蛋白尿,有时有高热,抽搐,皮疹,出血,代谢性酸中毒,或呼吸性碱中毒,急性肺水肿,休克及昏迷等 ⑴洗胃;⑵导泻;⑶静脉补液加大量维生素C;⑷纠正酸碱中毒;⑸止血⑹抗感染;⑺肾功能不佳者可用透析法;⑻对症治疗
吡唑酮类(氨基比林、安替匹林、安乃近、保太松)(Amidopyrin Antipyrin Analgin Butazolidin) 恶心,呕吐,腹泻,胃出血,皮疹,发绀,血管神经性水肿,料细胞减少,黄疸,转氨酶增高,心跳快,脉弱,体温降低,皮肤苍白,潮冷,震颤,惊厥,昏迷,休克等 ⑴洗胃;⑵导泻;⑶止痉;⑷抗感染;⑸出血严重者应输血;⑹必要时给;皮质激素;⑺对症治疗
非那西丁(Phenacetia) 呕吐,先激动生郁抑,幻觉,谵妄,惊厥,昏迷,神志朦胧,皮疹,面部,眼睑及上颈部等处浮肿,发绀,脉速而微,且不规则,呼吸困难,盗汗,黄疸,肝大尿,四肢湿冷,体温降低,休克等 ⑴洗胃;⑵导泻;⑶保温;⑷止痉;⑸静脉补液(加大量维生素C);⑹静注亚甲蓝;⑺吸氧;⑻对症治疗;⑼严重者可采用换血法
樟脑(Canphor) 咽,胃部灼热感,口呼气有樟脑气味,流涎,口渴,恶心,呕吐,腹痛,腹泻,头痛,眩晕,耳鸣,兴奋,癫痫样惊厥,听视力障碍,反射亢进,温热感;肾脏损害,无尿,谵妄,瞳孔放大,眼球震颤,共济失,抽搐,昏迷,休克,呼吸循环衰竭而危及生命 ⑴催吐;⑵洗胃;⑶给药用炭混悬液;⑷给蛋白水,米汤;⑸必要时给水合氯醛或短效巴比妥类镇静剂禁,用吗啡;⑹静脉补液;⑺忌油、洒及乳汁;⑻吸氧;⑼对症治疗
苯胺(Amphetamine) 口、咽干燥,金属味,恶心,呕吐,嗳气,腹痛,腹泻,幻觉,焦虑,谵妄,惊厥,惊惶,头痛,眩晕,瞳孔放大,脑不肿,脑充血,畏寒,出汗,面色先潮红后苍白,血压上或下降,多尿心律失常,晕厥,最后可因呼吸及循环衰竭而死亡 ⑴催吐、洗胃;⑵导泻;⑶给蛋白不或牛奶;⑷给氯化铵酸化尿液,增加排泄;⑸给氯丙嗪或其它中枢抑制剂;⑹对症治疗;必要时采用腹膜透析疗法
番木鳖碱(土的宁,马钱子)(Strychine) 面容恐怖,呼吸困难,下咽障碍,颈、背部及下肢有难忍疼痛,随之由阵挛性变为强直性惊厥,呈角弓反张姿式,双拳紧握,两眼睁视,颜面肌及呼吸肌痉挛呈“痉笑”状,,导致呼吸停止于最大吸气状态而息,发绀,心力衰竭而死亡 ⑴将患者放于安静而黑暗的房间内,避免声音及光线剌激;⑵抽搐严重者,可用10%水合氯醛10-15ml保留灌肠,亦可用10%阿米妥钠缓慢静注(一般0.4-0.6g即可)但须注意呼吸和血压;⑶吸氧;⑷口服中毒者在无惊厥情况下谨慎插入胃管,用通用解毒剂洗胃;⑸静脉补液;⑹必要时放血后再输出血;⑺对症治疗;⑻禁用酸性饮料、阿片类及内服酸性药物
氯茶碱(Aminephylline) 烦躁不安,激动,谵妄,肌肉震颤,抽搐,恶心,呕吐,口渴,吐出物带血或咖啡色样物,心悸,心律失常,肺水肿,脱水,酸中毒,胃灼痛,发热,蛋白尿,血尿,呼吸困难,血压下降,昏迷,休克最后因呼吸循环竭而死亡 ⑴停药;⑵洗胃;⑶导泻;⑷给抗惊厥及退热药;⑸静脉补液;⑹纠正电解质平衡及酸中毒;⑺抗休克;⑻对症治疗
盐酸麻黄碱(Epledrin hydrochloride) 面潮红,焦虑不安,头晕,失眠,心悸气短,恶心,呕吐,发寒战,口于,出汗、瞳孔放大,嗜睡,排尿因难,心动过速,心律失常,血压上升,谵妄,震颤痉挛,严重者,紫绀、血压下降,呼吸及循环衰竭面危及生命 ⑴洗胃;⑵导泻;⑶抗惊厥;⑷吸氧;⑸静脉补液;⑹对症治疗
阿托品、曼陀、颠茄、莨菪碱等(Atropine Stramonium Belladonna Hyoscyamine) 咽喉干燥,充血,口渴,吞咽困难,皮肤干而发红,呕吐,脉速而细,瞳孔放大,烦躁不安,体温升高,尿潴留及腹气胀,谵妄,神志不清,痉挛呼吸困难 ⑴1-2%碳酸氢钠洗胃;⑵给浓茶或0.5%药用炭混悬液;⑶导泻;⑷人镇静剂;忌用吗啡及长时作用马巴比妥类药物;⑸肌注新斯的明至口腔湿润;⑹鱼腥草根半斤,捣碎水煎调红糖服。另绿豆4两煎代茶服;⑺对症治疗
羊地黄类及其有洋地黄作用的药物(洋地黄类、毒毛旋花子甙、夹竹桃、羊角拗、万年青等)(Digitalis) 恶心,呕吐,流涎,腹胀,腹泻,头痛,眩晕,耳鸣,激动不安,运动失调,视力障碍,黄视或绿视呼吸困难,尿内有糖丙酮等,心律失常,严重者可出现谵妄,惊厥,虚脱,昏迷,休克死亡原因多为心室纤颤或心脏骤停 ⑴洗胃;⑵导泻;⑶口服氯化钾或静滴氯化钾;⑷严重者应用依地酸二钠;⑸对迷走神经性的心动过缓可口服或皮下注射阿托品;⑹对室性异位节律可首选利多卡因静滴;无效者可试用苯妥英钠静滴;⑺对症治疗
异烟肼(Rinmifon) 失眼,头痛,眩晕,手足震颤,反向射亢进、便秘,排尿困难,肝功能损害,精神失常,性情突变不合作,忧郁,记忆力障碍,惊厥,昏迷 ⑴催吐,洗胃;⑵导泻;⑶静脉补液必要时酌加碳酸氢钠及10%氯化钾以维持水和电解质平衡;⑷给烟酸,烟酰胺,维生素B6;⑸有尿闭症状时可用透析疗法;⑹止痉;⑺对症治疗
乙胺嘧啶(Pyimethamine) 恶心,呕吐,口渴,胃烧灼感,烦躁不安,药疹、头痛,眩晕,视物模糊,发热发绀,心悸,惊厥,巨大细胞性贫血,抽搐昏迷,最后可因呼吸和循环衰竭而死亡 ⑴催吐,洗胃,亦可合并灌肠;⑵给大量糖水,萝卜汁或茶水;⑶静脉补液;⑷止泾;⑸保肝;⑹吸氧;⑺对症治疗
伯氨喹啉(Primaquine) 乏力,恶心,呕吐,头痛,头晕,腹痛,寒战,发热,紫绀,呼吸困难,胸闷,心悸,神志丧失,黄疸,尿呈深黄或红黑色,肝脾肿大,心力衰竭等 ⑴静卧,保暧防止心力衰竭;⑵给大量糖水,萝卜汁或茶水;⑶静脉补液;必要时加5%碳酸氢钠;⑷给皮质激素;⑸贫血严重时输血;⑹对症治疗
奎宁(Quine) 恶心,呕吐,腹痛,腹泻,耳呜,视听力减退,头痛,眩晕,发热,皮疹,紫癜,气喘,血管神经性水肿,血中凝血酶原降低,急性溶血而出现寒战,呼吸困难,血压下降,冷汗,瞳孔放大,尿闭,死亡原因多为呼吸麻痹或心肌麻痹 ⑴口服浓茶或洗胃;⑵硫酸钠导泻;⑶静脉补液;⑷吸氧;⑸对症治疗
磷酸氯化喹啉(Chloroquine Phosphsa) 恶心,呕吐,口腔及上腹烧灼感,呼吸和脉搏加快,血压下降,嗜睡,昏迷,惊厥,心律失常,甚至心脏停搏,导至突然死亡或因呼吸衰竭而致死 ⑴催吐洗胃;⑵静脉补液,必要时加用异丙肾上腺素;⑶中毒严重者应用二巯基丙醇;⑷对症治疗
奎尼丁(Quinidine) 对心脏毒性反应,有房室传导阻带,心排出量减少,室性心动过速,室性过早搏动,最后导致心室颤动或急性心室收缩不全,收电图表现为P-R间期延长,QRS波群增宽。其余症状与奎宁中毒相似 ⑴出现室性过早搏动或QRS波增宽30%时,立即停药;⑵有严重或进行性心脏毒性反应静注乳酸钠或三羟甲基氨基甲烷;⑶静注心得安控制心室颤动;⑷给中枢兴奋剂;⑸对症治疗
利血平(Reserpin) 鼻塞,鼻粘膜充血和出血,腹泻,颜面潮红,嗜睡,四肢无力,心跳缓慢,血压和体温降低,神经反射减弱或消失,意识不清,呼吸困难,心力衰竭,瞳孔缩小等。 ⑴洗胃;⑵导泻;⑶静脉补液;⑷必要时氧气吸入和给吸兴奋剂;⑸静卧保暧;⑹血压降低时给升压药;⑺对症治疗
维生素A(VitaminA) 食欲减退,恶心,呕吐,腹痛,腹泻,肝大并有压痛,头痛,头晕,畏寒,发热,嗜睡,结膜充血,视物模糊,面及皮肤潮红脱皮,婴儿前卤隆起,烦躁不安等。 ⑴催吐,洗胃;⑵导泻;⑶静脉补液;⑷应用B族维生素及维生素C;⑸对症治疗
维生素D(VitaminD) 厌食,疲乏,易激动,恶心,呕吐,头痛,腹绞痛,早期便秘无力或有痉挛,复视有视风膜剥离,出血,及视神以萎缩,尿中有蛋白及红、白细胞,剧渴心律失常,脱水,电解质衡等 ⑴误服用量大者催吐,洗胃;⑵导泻;⑶停药,给大量液体,食低钙饮食;⑷给氢化考的松或强的松;⑸内服液状石蜡;⑹对症及支持疗法
松节油(Turpentine oil) 口服后中毒症状呼吸气有松节油味,口腔,食道,胃有灼药,口渴,恶心,呕吐,腹泻,腹痛,头痛,眩晕,兴奋,谵妄,蛋白尿,血尿,共济失调,瞳孔缩小,惊厥,昏边,休克,脑水肿等。 ⑴给液状石蜡,然后用微温水或2%碳酸氢钠洗胃;⑵导泻;⑶服蛋白水、米汤、豆浆等,勿给油类;⑷静脉补液,多饮水;⑸应用抗生素防止感染;⑹对症治疗
硼酸(Boric acid) 主要为急性胃肠炎症,恶心,呕吐,呃逆,腹痛,腹泻,脱水,酸中毒,黄疸,猩红热样皮疹,头痛,视力障碍,吞咽困难,粘膜出血,蛋白尿,血尿,烦躁不安,共济失调,四肢麻木,皮肤潮冷,震颤,惊厥,角弓反张,谵妄,昏迷,脉弱,体温和血压下降,抽搐,休克等 ⑴催吐,洗胃;⑵静脉补液;⑶必要时输血,或采用腹膜透析疗法;⑷给深茶或中枢兴奋剂;⑸保暧;⑹口服大量碱性液体;⑺止痛;⑻保肝;⑼对症及支持疗法
酚类(来苏儿、石炭酸、煤馏油酚、臭药水)(Phenol) 呼吸有酚味,口、咽、胃部灼痛,粘膜糜烂,恶心,呕吐,腹痛,血尿,蛋白尿,尿闭;严重者面色苍白,出冷汗,体温降低,血压下降,痉挛,昏迷,最后呼吸中枢麻痹 ⑴植物油洗胃(忌用液状石蜡)直至无酚味止;留少量清洁植物油于胃内;⑵保温;⑶洗胃后多次口服牛奶或蛋白水;⑷静脉补液;⑸粘膜破损处用植物油涂擦;⑹给中枢兴奋剂及强心剂;⑺对症治疗
醇类(洒精、洒类)(Alcohol) 两眼充血,面色潮红或苍白,口干,呕吐,眩晕,语无伦次,严重时进入昏睡,呼吸缓慢,脉细弱,皮肤冷显,体温降低瞳孔放大或正常,反射消失,最后呼吸中枢麻痹 ⑴1-2%碳酸氢钠液或温开水洗胃;⑵灌服浓茶或咖啡;⑶四肢保温,头部冷敷或置冰袋;⑷及氧;⑸给中枢兴奋剂;⑹静注50%葡萄糖液60-100ml ,皮下注射胰岛素15-30u(成人);⑺给维生素B1;⑻对症治疗
碘化物(碘化钾、芦戈氏碘液、碘仿、喹碘仿等)(Iodide) 皮肤,粘膜,胃肠道激症状,恶心,呕吐,鼻粘膜水肿,口渴,蛋白尿,无尿,心肌麻痹。亦可发生过敏性休克,血压降低气短,紫绀,四肢湿冷,昏迷抽搐,严重者迅速死亡 ⑴20%酒精清洗污染局部;⑵淀粉水或3%硫代硫酸钠液洗胃,口服蛋清、牛奶、面粉或植物油;⑶导泻;⑷安静卧床、保温;⑸吸氧,必要时气客切开;⑹静脉补液,维持水、电解质平衡;⑺对症疗法
磺胺类药(Sulfa Drug) 恶心,呕吐,乏力,眩晕,皮疹,紫绀,精神障碍,酸中毒,发热,溶血性贫血,变性血红蛋白血症,颗粒细胞减少,肝损害,黄疸,肾损害,血尿,蛋白尿,少尿或无尿,尿毒症等。 ⑴洗胃;⑵导泻;⑶补液,纠正酸中毒,如无尿闭给足量液体口服或注射,给适量碱性药物如碳酸氢钠或乳酸钠;⑷维生素B族,必要时给激素;⑸肾损害不明显可输适量鲜血;⑹发生变性血红蛋白血症时可静注美兰;⑺保肝,并给低脂肪饮食;⑻对症治疗、预防急性肾功能衰竭

(五)中草药中毒症状及解救措施表

乌头类(川乌、草乌、附子、天雄等)Aconite 感觉过敏,继而口、舌,四肢及全身麻木,痛觉减退或消失,流涎,恶心,呕吐,腹痛,腹泻,心率增快,心律失常,血压下降,严重者出现瞳孔放大,休克,昏迷,呼吸衰竭或出现急性心原性脑缺血综合征 ⑴温开水或0.02%高锰酸洗胃;⑵服2%鞣酸液或内加碘酊5-10滴的温开水500ml;⑶静脉补液;⑷皮下注射阿托品;⑸保温;⑹给中枢兴奋剂;⑺呼吸竭时行人工呼吸,耳针剌肾上腺穴;⑻心衰竭时用洋地黄类药物;⑼对症处理
藜芦 血压下降,眩晕,头晕,呼吸抑制及支气管,谵妄,肌肉抽搐;偶有全身痉挛,心率显著减慢,最生可至心跳或呼吸停止 ⑴0.02%高锰酸或1%鞣酸淮洗胃;腹泻不严重时,可给盐类泻剂;⑵心率减慢患者,可用阿托品0.5%-1毫克静注,症状严重者,可每隔15-30分钟注射一次,直至心率增速,血压上升为止;⑶酌用麻黄碱或苯黄碱,但禁用肾上腺素;⑷呼吸困难者给氧,必要时行气管插管及人工呼吸;其他对症治疗;⑸参见乌头类药物呈毒
夹竹桃 剧烈呕吐,腹痛,腹泻,便血,食欲不振,头昏,思睡,头痛,四肢麻木,暂时呆滞,神志不清,抽搐,心动过绶,传导阻滞,二联律,室性过早搏动及阵发性心动过速,血压下降,盗汗,呼吸困难等 ⑴内服中毒早期或催吐,可用温开水、0.02%高锰酸钾液、0.5%用炭混悬液或浓茶洗胃;⑵静脉补液促进毒物排泄和维持体液平衡,并适当补钾;⑶对症治疗;⑷参见736页洋地黄中毒的治疗
天南星 咽喉有干燥烧灼感,口唇及舌肿大,流涎,口舌麻木,味觉丧失,言语不表,声音嘶哑,张口困难,口腔粘膜糜烂以至坏死脱落(可引起窒息),头昏,心悸,四肢发麻,轻度发热等,重度、中度可有痉挛,一麻痹,严重者可因呼吸麻痹而危及生命 ⑴内服量多,时间不长,迅速催吐,用0.02%高锰酸液洗胃;⑵静脉补液;⑶用1%双氧水等漱口,1%龙胆紫液涂口腔溃烂处,⑷口服干姜、生姜糖水每日一次;⑸对症治疗
半夏 内生生半夏或大量制半夏,可引起舌肿,音嘶,失音,恶心,呕吐,咽喉部灼烧感;重者可发生窒息,呼吸停止 ⑴催吐,洗胃,饮姜糖汤;⑵对症治疗
石蒜(乌蒜、龙爪花、老鸦蒜、蟑螂花) 恶心,呕吐,腹痛,腹泻,流涎,心动过缓,烦躁,惊厥,血压下降,虚脱;呼吸麻痹而死亡 ⑴误食后即速催吐,并用0.02%高锰酸液或1-2%鞣酸溶液洗胃;⑵导泻;⑶静脉补液;⑷对症治疗
北五加皮(扛柳) 流涎,恶心,呕吐,流涎,头昏,头痛,昏迷,肌肉瘫痪,血压先升生降,心律失常,导致心室迅速死亡 ⑴催吐,洗胃,导泻,洗肠,⑵参见736页洋地黄中毒的治疗;⑶对症支持疗法
芦荟 恶心,呕吐(可呕血),腹痛,腹泻,便血,里急后重,孕妇可致流产 ⑴催吐,洗胃后给药用炭,盐类泻剂及蛋清等;⑵孕妇保胎;⑶对症治疗
乌桕 恶心,呕吐,流涎,腹泻,大便呈酱色,头昏,头痛,眼花,耳鸣,重者不能站立,四肢及口唇周围麻木,心慌,脉速,脸色苍白,四肢厥冷 ⑴早期可催吐或洗胃导泻;⑵对症治疗
大麻子(麻仁) 恶心,呕吐,腹泻,头晕,兴奋,抽搐,瞳孔放大,昏迷 ⑴早期催吐,洗胃;⑵对症治疗
延胡索 头昏,面色苍白,心跳无力,脉搏细弱,四肢无力,呼吸困难,血压下降,休克等 ⑴早期催吐,洗胃;⑵选用能兴奋心肌的升压药如间痉胺等,必要时给氧;⑶对症治疗
百部 腹泻,内服多量,可引起呼吸中枢麻痹 ⑴早期催吐,洗胃;⑵选用能兴奋心肌的升压药如间痉胺等必要时给氧;⑶对症治疗
钩吻(野葛、葫蔓藤、断肠草,大茶叶,黄藤等) 眩晕,肌无力,舌硬,言语不清,恶心,呕吐,吞咽困难,腹痛,腹胀,四肢麻木,复视,幻觉,瞳孔散大,烦躁不安,强直性抽畜,昏迷等 ⑴催吐,用1-4%鞣酸溶液,0.05%%高锰酸钾液或0.5%药用炭混悬液洗胃;⑵吸氧,输液,;⑶对症;⑷若有类似颠茄类作用的表现,可参见颠茄类中毒
草贝母:鳞茎部分含有秋水仙碱等多种生物碱 恶心,呕吐,腹痛,腹泻,眩晕,乏力,可出现上升性麻痹,全身肌肉及关节疼痛,瞳孔放大,血压下降,休克,心力衰竭,紫绀,最后因呼吸中枢麻痹而死亡 ⑴1-2%鞣酸溶液或0.02%锰酸钾溶液洗胃;⑵剧烈腹痛可服蛋清水,稀藉粉,牛奶等保护胃粘膜,并注射托品或吗啡,同时可用针炙疗法;⑶对症治疗
巴豆(巴仁、双眼龙、江子等) 对口腔或粘膜有强烈剌激性,流涎,恶心,呕吐,腹绞痛,大便失.水样并可带血及粘膜,呼吸浅慢,脉弱,体温降低,谵妄,发绀,休克等 ⑴早期可催吐;⑵洗胃(口腔粘膜有水疱则不宜洗胃);⑶给予冷稠米,汤或蛋清水,牛奶、豆浆等;⑷如未发生下泻症状时可酌情导泻;⑸大量饮水或静脉补液;⑹纠正酸中毒;⑺用黄连,黄柏或菖蒲煎汤冷后服用;⑻对症治疗
蟾酥 恶心,呕吐,口腔粘膜可有白斑,腹痛,腹泻,头痛,嗜睡,出汗,口唇及四肢麻木,膝反射迟钝或消失,呼吸浅慢,且不规则,胸闷,心律失常,脉细弱,血压体温下降,甚至休克,呼吸衰竭 参见洋地黄中毒解救措施
麻黄 见735页盐酸麻黄碱中毒症状 同左
苍耳子(苍子,老苍子,胡苍子) 头晕,头痛,乏力,口干,恶心,呕吐,腹痛,嗜睡,烦躁不安,瞳孔放大,肝脏损害,全身广泛性出血,昏迷,休克,常因呼吸循环衰竭而危及生命 ⑴无胃肠道出血时可催吐,洗胃,导泻,若服大量超过4小时者,应及早应用1-2%食盐水作高位洗肠;⑵静补液,有心力竭,肺水肿及尿闭者,限制补液量;⑶甘草、绿豆煎肠内服;⑷给予止血药和保肝药;⑸在治疗过程中暂禁油脂类食物;⑹对症治疗
番红花(藏红花) 剧烈胃痛,胃肠出血,血性呕吐,腹绞痛,腹泻,血尿,尿闭,意识不清,谵妄,惊厥,昏迷等 ⑴催吐;⑵口服通用解毒剂见723页;⑶0.05%高锰酸钾液洗胃;⑷静脉输液
马钱子(番木鳖) 全身不适,躁动焦虑,呼吸加速,肌肉抽搐,痉挛强直 ⑴洗胃,导泻;⑵镇静,应将患者置于暗室,避免光和声的各种剌激;抽搐严重者,可给10%水合氯醛20毫升保留灌肠或用异戊巴比妥钠0.3-0.5g溶于生理盐水20毫升静脉缓注,必要时4-6后可重复一次;⑶对症治疗
万年青及其有效成分万年青甙甲、乙丙等多种强心甙及皂甙 头昏、腹泻,心前区压迫感,心跳缓慢,血压下降,严重者渐呈烦躁,抽搐,昏边,瞳孔放大,最后可呈完全性房室传导阻滞而导致危重后果 ⑴中毒早期可催吐;⑵静补液;⑶用阿托品等加快心率并参洋地黄的治疗见736页;⑷对症治疗
使君子 呃逆,呕吐,头昏,头痛,眩晕,冷汗,抽搐,惊厥,呼吸困难,血压下降等 ⑴早期催呈、洗胃;⑵甘草、绿豆煎水内服;⑶对症治疗
藤黄(海藤、玉黄月黄等) 头昏,恶心,呕吐剧烈腹痛,腹泻,血性大便,里急后重,脱水,休克而危及生命 ⑴早期催吐,以茶水或温开水洗胃,给予蛋清牛奶等;⑵静脉补液;⑶对症治疗
雄黄、信石(砒霜砒石) 参见751页砷及化合物 同左
闹洋花(羊踯躅、羊不吃草、黄杜鹃,老虎花,抵婆花等) 恶心,呕吐,腹泻,心搏,先慢后快,血压先降后升,心律不齐,疲乏,昏睡,脱水酸中毒,昏迷,呼吸浅弱,甚至衰竭 ⑴催吐,洗胃;⑵呕吐、腹泻严重者则不必催吐导泻;⑶静脉补液;⑷纠正酸中毒;⑸对症治疗

(六)强酸、强碱中毒症状及解救措施表

品名 中毒症状 解救措施
强酸(硫酸、盐酸、硝酸)
(Sulfuric acid Hydrochloricacid Nitric acid)
接触部位受腐蚀,肿胀的有灼痛,吐出物含有血液及粘膜裂片,呼吸而困难,脉快而弱,瞳孔放大,可因休克而死亡 ⑴忌洗胃,忌服碳酸氢钠;⑵给牛奶或蛋白水;⑶给镁乳、稀石灰水、稀肥皂水或氧化铝作中和剂;⑷服润滑剂保护粘膜;⑸止痛;⑹保温;⑺静脉补液;⑻静注氢化可的松,以防疤痕;⑼密切观察有无消化道穿孔表现;⑽对症治疗
强碱(氢氧化钾、氢氧化钠的碳酸钾、碳酸钠、氨水)、(Potassium hydroxide Sodium hydroxide Potassium Carbonate Sodium Carbonate Ammonia Solution) 接触部位腐蚀,灼痛,剧烈绞痛,血性呕吐,血性下泻,声哑脉速,严重时可产生休克 ⑴忌洗胃或催吐;⑵给醋、柠檬水、桔子汗或0.5%稀盐作中和剂唯碳酸盐中毒时忌用;⑶其他处理与强酸中毒同

(七)合成纤维、塑料、橡胶生产过程中的一些毒物中毒状解救措施表

品名 中毒症状 解救措施
丁二烯
(CH2=CH-CH=CH2、1,3丁二烯)
眼刺痛,流泪,喉痛,咳嗽,头晕,头痛,无力,恶心,呕吐,口有甜味,酒醉样感,面色苍白,呼吸浅表等,严重者有烦躁不安抽搐,昏迷,或精神症状等。 ⑴撤离现场;⑵对症治疗
氯丁二烯
(CH2=HCCIC=CH7
接触低渡后可引起眼结膜充血,流泪,咽干,咳嗽,胸痛,气急,头痛,头晕,嗜睡,恶心,呕吐,吸入高浓度可发生顽固性呕吐,烦燥不安,痉挛,抽搐,肺水肿,昏迷,休克及呼吸抑制等 ⑴撤离现场,吸氧;⑵10%硫代硫酸钠10-20ml静注;⑶对症治疗
苯乙烯
(C6H5OH=CH2
较轻浓度蒸汽可引起粘膜剌激症状,重者并感头痛,头晕,乏力,嗜睡,多汗,食欲减退,恶心,呕吐,步态不稳等 ⑴撤离现场;⑵对症治疗
氯乙烯
(CH2=CHCI)
眩晕,头重,飘浮感,全身发麻,胸闷嗜睡,以至呼吸,循环衰竭或昏迷 ⑴撤离现场;⑵对症治疗
环氧乙烷
(CH2-CH2
O
(氧化乙烯、氧丙环)
口有特殊甜味,有剧烈头晕,恶心,呕吐,腹痛,腹泻,咳嗽,失眼,烦躁不安,心动过缓及过早搏动,步态不稳;严重者可发生酸中毒,昏迷等 ⑴撤离现场;⑵对症治疗
二氯乙烷
(CH3CHCI2
头痛,头晕,乏力,心悸,剧吐,上腹痛,震颤意识模糊,肝脏肿大及压痛,血压升高。重度很快昏迷,有的可一度清醒,进而表现为烦躁不安,精神失常,以后再次昏迷和强直性抽搐而死亡 ⑴撤离现场;⑵误服者立即洗胃、催吐和导泻;⑶可静注葡萄糖酸钙溶液以缓解呕吐和腹痛;⑷跳动不安时不宜使用巴比妥类药物,可用水合氯醛或针剌疗法;⑸禁用肾上腺素。因可加重卤代烃类所的致命性心律失常;⑹高糖类、高蛋白、高钙,低脂肪的饮食,禁止次酒
联苯混合物(二尼尔,为联苯26.5%与联苯醚73.5%加温后的混合物)是一种高涨点的有机载热体 咽喉和结膜剌激症状,易激动,头痛头昏,食欲减退,呕吐等 对症治疗
环氧树脂 皮肤损害大于全身性影响,接触到可引起上呼吸道眼的剌激,并有头昏,乏力等症状 对症治疗
异戊二烯
(CH2=CHC
(CH3)=CH2
(甲基丁二烯)
对眼及呼吸道有激作用,高浓度有麻醉作用 ⑴撤离现场;⑵对症治疗
二氯丙醇
(CH2CICHOHCH2CI)
头痛,头昏,酒醉感,恶心,呕吐,嗜睡,乏力;严重者有烦躁不安的谵妄休克和昏迷 ⑴撤离现场;⑵给氧,防止肺水肿,给保肝和心肌药;⑶对症治疗
氯乙醇(CH2CICH2OH) 头痛,头昏,乏力,恶心,呕吐,胸痛,呼吸困难,剧渴,腹泻,紫绀,视力障碍,共济失调,血尿,谵妄,休克,昏迷,甚至可导致呼吸衰竭 ⑴撤离现场;⑵给,保肝;⑶对症治疗;⑷禁用肾上腺素
乙二醇
(HOCH2CH2OH)
误服中毒,早期呈麻醉状态,后过渡到昏迷,瞳孔放大,对光反射消失,口唇,面部及四肢远端紫,皮肤有出血,强真性痉挛,呕吐等 ⑴撤离现场;⑵误服用0.05%高锰酸钾溶液洗胃;⑶对症治疗
已二胺
(H2N(CH26NH2
剧烈头痛,有明显结膜及呼吸道剌激症状也有急性肝脏损害 对症治疗
有机氟是一种新型的高级合成塑料,主要品种有聚四氟乙烯、聚三氟氯乙烯,氟塑料,46聚偏氟乙烯和其它含氟共聚物 急性吸入八氟异丁烯(全氟异丁烯)后,出现咳嗽,胸闷,头痛,头晕,恶心,呕吐,腹泻等。一般在吸入后数小时发生急性肺水肿 ⑴撤离现场;⑵防治肺水肿;⑶改善呼吸循环功能⑷支持疗法
环乙酮
(C6H10O)
眼、鼻、及喉部有剌激感,并有麻醉作用 对症治疗
环氧氯丙烷
(OCH2CH2CI)
眼剌痛,流泪,咽干,咳嗽等。重度可发生麻醉症状,肾脏损害 对症治疗
异氰酸酯类 接触后可发生眼结膜和气管,支气管炎甚至呈哮状态,血嗜酸性细胞增高 对症治疗
甲基丙烯酸甲酯
(C3H5CO2CH3
眩晕,头痛,乏力,恶心,呕吐,嗜眠,及短暂的知觉丧失,重者可发生肝功能损害 对症治疗
有机硅 流泪,眼疼痒,咳嗽,气急,胸闷等,伴有头痛,头昏,乏力,心悸,心前区疼痛,血压升高,严重者尚可发生肺水肿及肝肾损害 ⑴撤离现场;⑵对症治疗
柄酮氰醇
(C3H7OCN)
氰丙醇
心悸,乏力,头痛,恶心,呕吐,胸闷等;严重时呼吸困难,昏迷,抽搐 ⑴皮肤污染时用肥皂水及清水冲洗;⑵误服者洗胃;⑶其他按728页氰化物中毒治疗
乙烯
(C2H4
吸入高浓度(80-90%)乙烯气体数分钟,发生昏睡 对症治疗
乙炔(C2H4 初呈兴奋状态,烦躁不安,情绪异常,后可有眩晕,头痛,嗜睡,恶心,呕吐,严重时发生紫绀,脉搏微弱,甚至昏迷 ⑴撤离现场,使安静并保暧;⑵静注高渗葡萄糖溶液及维生素C;⑶对症治疗
丙烯腈(CH2=CHCN) 乏力,头痛,恶心,呕吐,胸闷,心悸,烦躁,恐慌不安,手足麻木,呼吸困难,意识朦胧,颜红充血,脉快,紫绀,甚至昏迷及呼吸衰竭 ⑴给氰化物解毒剂;⑵L半胱氨酸蛋本硫辛,酸可大量投用;⑶清除毒物;⑷对症治疗
癸二腈 乏力,口苦,发干,恶心,呕吐,腹痛,咳嗽,胸闷,心悸,球结膜充血,双肺罗音,肝脏肿大 ⑴撤离现场;⑵按轻度氰化物中的治疗;⑶部分病人现手足抽搐,可适当给予钙剂;⑷对症治疗

(八)、常见动物咬剌中毒症状及解救措施表

品名 中毒症状 解救措施
毒蛇咬伤 ⑴被含神经毒之蛇咬伤,伤口处麻痒,疼痛轻度水肿,齿痕小且不渗液,头痛眩晕,恶心,呕吐,流涎,胸闷,视,幻视,眼睑下垂,瞳孔放大,对光反应与调节消失,言语不清,吞咽困难,牙关紧闭,四肢无瘫痪,惊厥,昏迷,休克,最后可因心肌及呼吸麻痹而死亡;⑵被含血液毒之蛇咬伤,局部剧痛,迅速肿大,延向同侧体近端,甚至躯干,有广泛瘀斑,齿痕部流出淡红色液体,皮肤潮冷,畏寒,发热,口渴,恶心,呕吐,腹痛,腹泻,头晕,全身酸痛,心悸胸闷,烦躁不安,谵妄,脉速,血压下降,休克,血尿便血,呕血,皮肤粘膜出血心律失常,黄疸,最后可抽搐 ⑴保持安静勿走动;⑵用止血带止住动脉 血流,每15-20分钟放松止血带1-2分钟;⑶如有毒牙残留,及时挑去后.楞选用1.0.1%高锰酸钾,3%双氧水,0.02%呋喃西林,5%鞣酸溶液或浓红茶水冲洗;⑷伤口用很多放射形或十字形切口取毒液,或用火罐,吸奶器及口吮创伤处(口应无破损)每次20分钟,每隔一至数小时一次,吸吮间隙用2%氯化钠润湿之纱布敷于伤口上;⑸用0.25-0.5%盐酸普鲁卡因局部封闭;⑹给镇静剂控制恐惧;⑺静脉补液;⑻静注氢化考的松;⑼给抗生素防止感染;⑽必要时输血,给中枢兴奋剂⑾给上海蛇药或其他蛇药(见727页);若病情严重,可将服药间隔缩短并加大剂量,必要时可配合针炙治疗;⑿手足被咬伤,引起上肢肿胀,穿剌八邪穴(四个手指指缝之间),下肢肿胀,穿剌八凤穴(四个足趾趾缝之间),以排除毒液,加速退肿(穿剌可用钝头精釜平直入2厘米);⒀对症治疗;⒁因地制宜采取各种中草药治疗
蝎螫伤、毒蜘蛛咬伤 局部灼痛,红肿,麻木,出血,皮疹,感觉过敏,肌肉痉,头痛,头晕,发热畏光,全身不适,乏力,流泪,流涕,流涎,恶心,呕吐,大汗淋漓,体温下降,严重者血压先升后降,抽搐,脉弱,气急,心动或过缓,早搏,肺水肿,休克,呼吸中枢麻痹等 ⑴除支剌针;⑵局部冰敷;⑶被的上方扎紧,每15分钟放松1-2分钟;⑷切开皮肤,抽吸毒淮,并选用0.05%高锰酸,石灰水上清液,3%氨水冲洗伤口;⑸伤口周围涂溶化的南蛇通药片;⑹3%盐酸吐根碱1m加4-9ml注射用水或生理用水,注入敷伤部位皮下;⑺0.25-0.5%盐酸普鲁在局封;⑻对症治疗
蜂类螫伤 局部红肿,伴有水泡,烧灼感,瘙痒感,剌痛,发热,头痛,头晕等,过敏体质者可发生荨麻疹,眼睑,嘴唇及喉头水肿,腹痛,腹泻,恶心,呕吐,吞咽困难,气闷血压下降,神志不清等过敏性休克症状 ⑴立刻取出蜂剌(勿用手挤);⑵局部涂3%氨水或肥皂水,如为黄螫伤,可用米醋湿敷;⑶过敏反应者,给抗组织胺药和皮下注射0.1%盐酸肾上腺素;⑷肌肉痉挛可静注10%葡萄糖酸钙;⑸静滴氢化可的松;⑹喉阴塞时,施行气管切开或插管,⑺对症支持疗法;⑻选用七叶一枝花,半边莲,青苔等,洗干净捣烂外敷
蜈蚣咬伤 局部剧痛,红肿,可致淋巴管炎和组织坏死,重者可发热,头痛,眩晕,恶心,呕吐,昏迷等 ⑴选用3%氨水,5%碳酸氢钠或肥皂水清洗伤口,用碘酊;⑵用0.25-0.5%盐酸普卡因局封或局部冰敷;⑶用南通蛇药片或选用鲜桑叶,鱼腥草,鲜薄公英等1-2两,捣碎敷伤口周围(勿涂在伤口处);⑷对症及支持疗法
狂犬咬伤 乏力,头痛,呕吐,1-2日后出现狂躁,恐惧,吞烟和呼吸困难及恐水症,数日后出现全身瘫痪,瞳孔放大,最后心跳,呼吸停止而死亡 ⑴咬伤部位应彻底清创,并皮下注射破伤风抗毒素1500单位;⑵被狂犬疑似狂犬咬伤者,应注射狂犬疫苗;⑶对症处理

(九)、常见农药及灭鼠中毒症状及解救措施表

品名 中毒症状 解救措施
有机磷农药
Organophosphorus pesticides
对硫磷(1605)甲基对硫磷(甲基1605)、内吸磷(甲基1059)、甲拉磷(3911)、倍硫磷(百治屠),亚胺硫磷,久效磷,甲胺磷(多灭磷),杀螟松(速灭虫),特普(TEPP)、谷硫磷,敌敌畏(DDVP),敌百虫,乐果,乙硫磷(1240),二嗪农,马拉硫磷(4049)
头昏,头痛,发热,恶心,呕吐,腹痛,腹泻,多汗,流涎,面色苍白,视力模糊,瞳孔缩小,呼吸困难,发绀,大小便失禁,血压升高,心跳加快,震颤,言语不清,意识模糊,昏迷,严重者可因呼吸中枢衰竭而死亡 ⑴撤离现场;⑵受污染者除去衣服,用凉肥皂水或碱水擦身(敌百虫中毒用清水洗);⑶用1-2%碳酸氢钠液I敌百虫中毒禁用)或清水洗胃,禁用高锰酸钾液;⑷给阿托品,同时注射解磷定,氯磷定,双复磷等(谷硫磷,二嗪农中毒禁用氯磷定);⑸静脉补液或输血;⑹止痉;⑺给中枢兴奋剂;⑻应用脱水剂;⑼保肝;⑽对症治疗;⑾忌用吗啡、氯丙嗪;⑿解磷与氯磷定不能并用,以防过量中毒
杀虫脒(克死螨)
Chlordimeform
乏力,嗜睡,多汗,呕吐,胃粘膜剌激出血,肝损害,严重者深度昏迷,反射消失,呼吸循环衰竭而死亡。皮肤接触处可出现红色丘疹,继而有小片状脱屑 ⑴清水或微温水洗胃(禁用高锰酸钾液);⑵导泻;⑶亚甲兰1-2mg/kg用葡萄糖液衡释后静注;⑷给维生素C;⑸膀胱炎加输5%碳酸氢钠及止血剂;⑹心肌炎给极化液及激素;⑺对症9极化液:10%葡萄糖500ml,10%氯化钾10oml,胰岛素8-10U,静滴)
氨基甲酸酯农药
Carbamate Pesticides呋喃丹(虫蟥威)西威因(西维因,胺甲萘),速灭威,叶蝉散(灭捕威),巴沙(速丁威)、残杀威,灭杀威,灭除威,灭多虫(灭多威)
与有机磷农药中毒相似,头晕,头痛,乏力,恶心,呕吐,腹痛多汗,多泪,多涎,瞳孔缩小,肌颤,严重呼吸衰竭死亡 ⑴清水或微温水洗胃(禁用高锰酸钾液);⑵导泻;⑶阿托品1-5mg肌注或静滴,必要时重复;⑷东莨菪碱0.01-0.05mg/kg肌注或静滴20-30分钟重复一次至阿托品化;⑸脑水肿用脱水剂;⑹肺水肿用强心剂、激素等;⑺紫绀时可用亚甲兰1mg/kg;⑻禁用解磷定及磷定
磷化锌
Zinephosphide
腹部不适,烧灼感,口、舌干燥,恶心,呕吐,腹痛,腹泻,呕吐物多事暗灰色可含汁及少量咖啡色血性液体,有时可闻到大蒜臭味。心悸,血压降低,心跳变慢,运动不灵,全身麻木少尿,血尿,神志不清,昏迷,抽搐以致死亡 ⑴口服中毒者,服0.5%硫酸铜液催吐、0.02%高锰酸钾液洗胃;⑵硫酸钠导泻;⑶口服0.1-0.2%酸铜液100ml,液体石蜡30-45ml;⑷静脉补液;⑸给10%葡萄糖酸钙10ml;⑹必要时给利尿剂,素,维生素C,极化液等;⑺对症治疗;⑻禁用解磷定,氯磷定,硫酸镁;⑼禁用鸡蛋,牛奶,脂肪及油类食物
安妥(甲萘硫脲)
a-Antu
头晕,恶心,呕吐,乏力,四肢动作障碍,抽搐,剌激性咳嗽,粉红色泡沫状痰,呼吸困难,紫绀,结膜充血,眼球震颤,躁动不安,体温降低,昏迷 ⑴清水或微温水洗胃;⑵严格控制输液,必要时应给予高渗葡萄糖;⑶10%葡萄糖酸钙10ml,10%硫代硫酸5ml静注;⑷必要时可给激素,利尿剂,维生素C及极化液;⑸禁用重碳酸钠液洗胃、禁食脂肪性食物
敌鼠
Diphacinone
服后3-4日出现症状,呕血,便血,口鼻流血,食欲不振,血尿,妇女阴部流血,皮下出现片状紫癜,肺水肿,凝血时间明显延长,最终因失血性休克死亡 ⑴清水或微温水洗胃;⑵硫酸钠或硫酸镁导泻;⑶维生素K110-20mg/次,每日可用至120mg,至出血停止后减量;⑷给激素;⑸输血;⑹给氧;⑺对症治疗

(十)、其他毒物中症状及解救措施表

品名 中毒症状 解救措施
汞及其化合物
Mercury
口有金属味,口腔粘膜苍白发肿,有溃疡及灼痛,流涎,口渴,上腹酸痛,恶心,呕吐,腹泻,少尿或无尿,管型尿及红细胞。严重时出现毒症,血压下降,心力衰竭等 ⑴给大量蛋白水或牛奶;⑵用冷开水或碳酸钠饱和液洗胃;⑶硫酸镁导泻;⑷肌注基药物⑸静注硫代硫酸钠;⑹静脉补液;⑺保温;⑻对症治疗。注:金属汞(水银)不溶解于胃肠液中,少量虽能引起流演算和腹泻,但不致发生致命性中毒。故体温表破碎在口腔或肛门中,其中少量水银并无毒害,成人一般在10毫升左右开始可引起中毒症状
砷及其化合[五氧化二砷、三氧化二砷(又名砒霜)硫化砷(如雌黄与雄黄,砷化氢气体及有机砷的甲基硫化砷等)]
Arsenic
口有金属味,口咽和食道内有烧灼感,持续性呕吐,腹痛,腹泻,粪便有蒜味,米泔样呕吐物粘脓状,极度口渴,头痛,眩晕,少尿或无尿,皮肤厥冷苍白,脉弱而快、血压下降,呼吸困难,最后产生昏迷休克 ⑴保温;⑵0.5%活性混悬液或温开水洗胃;⑶服镁乳或通通用解毒剂2匙及牛奶蛋白水保护胃粘膜;⑷注射巯基类解毒药或硫代硫酸钠(见727页);⑸勿导泻,以免肠穿孔;⑹止痛、止泻;⑺静脉补液;⑻保肝;⑼对症治疗
锑剂
Antimong
食欲不振,恶心,剧烈呕吐,腹痛,腹泻,胸闷,头痛,剧咳,关节痛,发热,皮疹,黄疸,肝肿大,蛋白尿,管型尿,过缓,心律不剂及阿斯综合征 ⑴严重反应出现时应减量或停药;⑵静脉补液;⑶静脉给高渗葡萄液及大量维生素保肝;⑷给二基丙醇解毒(见724页);⑸急性中毒病例可用二巯基丁二酸,(见726页);⑹对于阿斯综合征应用阿托品等解救(见724页);⑺对症治疗
可溶钡化合物(如氯化钡、碳酸钡等) 有口干及恶臭;口腔及食道烧感,流涎,恶心,呕吐,腹痛,腹泻,排水样及血性大便。眩晕,头痛,耳鸣,感觉异常,口周,颜面,颈部,四肢逐渐出现针剌样发麻感,肌肉震颤,痉挛,抽搐,中毒晚期可出现中枢神经系统麻痹、嗜睡,昏迷等 ⑴用5%硫酸钠液洗胃,继服硫酸镁或硫酸钠15-30克;⑵给以缓和的止痛剂;⑶服用芳香氨醑稀释溶液及蛋清,牛乳,鞣酸液等⑷皮下注射苯甲酸钠咖啡因、樟脑油;⑸静脉注射钙盐或硫酸镁(应慎重);⑹含硝酸甘油0.5-1毫克、或吸入亚硝酸异戊脂;⑺心律失常可口服普鲁卡因酰胺;⑻口服或静滴氯化钾以纠正钾症

Lead
口渴,喉干,恶心,呕吐,腹绞痛,腹泻,便秘,大便多呈黑色(含硫化铅)。口腔粘膜发白,呼吸有金属味,重者出现头痛,痉挛,抽搐,昏迷,呼吸麻痹,休克 ⑴1-2%硫酸钠或硫酸镁洗胃;⑵服牛奶、蛋白水或0.5%活性炭混悬液;⑶硫酸镁导泻;⑷注射依地酸钙钠或二巯基丁酸钠见724页;⑸静脉补液;⑹静注葡萄糖酸钙;⑺对症治疗
激动不安,头晕,头痛,战栗,流涎,血小板及粒细胞减少,贫血,器官及皮肤出血,瞳孔放大,呼吸困难,胸闷,腹胀,呕吐,抽搐,苍白,谵妄,最后可因呼吸中枢麻痹而死亡 ⑴吸入中毒者应速将患者移至空气新鲜处,氧气吸入,必要时行人工呼吸;⑵吞服中毒者应用5%碳酸氢钠或3%活性碳混悬洗胃;⑶硫酸镁导泻,⑷呼吸抑制可给氧气及中枢兴奋剂;⑸保温;⑹防治脑水肿;⑺休克时用去甲肾上腺素(忌用肾上腺素),输血与补液;⑻静注高渗葡萄糖及维生素C,并可加用葡萄糖醛酸内酯(见725页),该药可与苯结合而解毒;⑼对症治疗
火油(汽油、煤油) 口、咽、胃部灼感、恶心,呕吐,腹痛腹泻,头痛,昏昏欲睡,步行不稳,言语不清,脉微弱,呼吸浅急 ⑴温开水洗胃;⑵口服液状石蜡;⑶硫酸镁导泻;⑷吸氧、人工呼吸;⑸给中枢兴奋剂;⑹对症治疗;⑺防止吸入性肺炎
一氧化碳(煤气)
Carbon monoxide
(Gas)
头痛,眩晕,耳鸣,全身无力,恶心,呕吐,呼吸困难,且不规则,脉微弱,唇,颊、指(趾)甲呈樱红色,血压下降,知觉丧失,昏迷,痉挛 ⑴患者速移至空气新鲜处;⑵人工呼吸;⑶氧气吸入;⑷给中枢兴奋剂;⑸静注50%葡萄糖液及维生素C,并纠正酸中毒;⑹昏迷者注射细胞色素C(见724页);⑺绝对休息保暧;⑻病情严重者先放血,再输血;⑼忌用亚甲蓝

Naphthalene
吸入萘蒸气或粉尘中毒者有头痛,头晕,无力,精神萎靡,流泪,咳嗽,胸闷,多汗,恶心,呕吐,食欲减退,角膜表面混浊,视神经炎,视网膜炎等,严重者立即昏倒,昏迷。口服中毒者主要症状为溶血及肝脏损害。患者有恶心,呕吐,腹痛,腹泻,继而寒战,发热,黄疸,贫血,血红蛋白尿,尿痛,尿少,无尿,尿毒症,肝大,肝功异常,急性肝坏死。严重者有躁动惊厥,昏迷等。皮肤有剌激,灼痛,红色斑点或弥慢性红斑及丘疹,湿,指甲色素沉着等 ⑴吸入中毒者将患者移至空气新鲜处,吸氧,人工呼吸,⑵口服者洗胃;⑶静脉补液;⑷保肝;⑸视神以损害给维生素及激素;⑹对症处理
氯仿(三氯甲烷)
Chlorofrm
恶心,呕吐,腹痛,腹泻,兴奋,数分钟后进入麻醉昏迷状态,呼气中有氯仿芳香味,呼吸不规则,瞳孔散大,皮肤湿冷,紫绀,心律慢而不规则,血压降低,尿少或无尿,肝、肾、心肌损害,严重者因心室纤颤,心脏或循环衰竭而死亡 ⑴吞服者可催吐和温水洗胃;⑵静脉补液给葡萄糖及维生素丙;⑶吸氧,人工呼吸;⑷心律紊乱酌情用普鲁卡因酰等;⑸10%葡萄糖酸钙10ml静注;⑹对症治疗
甲醇(木醇)
Methyl alcohol
头晕,头痛,乏力,酒醉状,兴奋,失眠,眼球,疼痛,羞明,视力减退,视网膜充血,出血,乳头水肿,视神经萎缩,精神变态,如精神失常,谵妄,恐惧,狂笑记忆障碍。严重中毒者共济失调,双目失明意识模糊,抽搐,昏迷,瞳孔扩大或缩小,呼吸中枢麻痹而死亡 ⑴纠正酸中毒,早期给足量碱性药碳酸氢钠或乳酸钠;⑵维持水电解质平衡,不宜过多给水及钠盐,以防脑水肿;⑶视力障碍时,适当给予利尿剂,必要时腰穿放脑脊液1-15ml(视病情可隔日或数日重复放液);⑷严重腹膜透析;⑸乙醇10ml,加水稀释服,4小时,1次(患者呈抑制状态则禁用);⑹支持疗法,补充维生素及ATP、辅酶A等;⑺精神症状明显者,可给予安定及中药等治疗;⑻对症治疗

十、中华人民共和国药品管理法

第一章 总则

第一条 为加强药品监督管理,保证药品质量,增进药品疗效,保障人民用药安全,维护人民身体健康,特制定本法。

第二条 国务院卫生行政部门主管全国药品监督管理工作。

第三条 国家发展现代药和传统药、充分艰挥基在预防、医疗和保健中的作用。国家保护生药材,鼓励培育中药材。

第二章 药品生产企业的管理

第四条 开办药品生产企业必须由所在省、自治区、直辖市药品生产经营主管部门审查同意,经所在省、自治区、直辖市卫生行政部门审核批准,并发给《药品生产企业许可证》。无《药品生产许可证》应当规定有效期,到期重新审查发证。具有办法由国务院卫生行政部门。

第五条 开办药品生产企业必须具备以下条件:

一、具有与所生产药品的相适应的药师或者助理工程师以技术人员及技术工人。

中药饮片企业没有药师或助理工程师以上技术人员的,配备熟悉药性并经县级以上卫生行政部门审查登记的药工人员。

二、具有与所生产药品相适应的厂房、设施和卫生环境。

三、具有能对所生产药品进行质量检验的机构或者人员及必要的仪器设备。

第六条 药品必须按照工艺规程进行生产,生产记录必须完整准确。

中药饮片的炮制,必须符合《中华人民共和国药典》或者省,自治区,直辖市卫生行政部门制定的《炮制规范》的规定。

第七条 生产药品所需的原料,辅料以及直接接触药品的容器和包装材料,必须符合药用要求。

第八条  药品出厂前必须经过质量检验,不符合标准的,不得出厂。

第九条  药品生产企业必须按照国务院卫生行政部门制定的《药品生产质量管理规范》的要求,制定和执行保证药品的质量的规章制度和卫生要求。

第三章 药品经营企业的管理

第十条  开办药吕经营企业必须由所在地药品生产经营的主管部门审查同意,经县级以上卫生行政部门审核批准,并发给《药品经营企业许可证》。无《药吕经营企业许可证》的,工商行政管理部门不得发给《营业执照》。

《药品经营企业许可证》应当规定有效期,到期重新审查发证。具体办法由国务院卫生行政部门规定。

第十一条  开办药吕经营企业必须具备以上条件:

一、具有与所经营药品相适应的药学技术人员。

经营中药的企业和兼营药品的企业没有学技人员的,配备熟悉所经营的药性并以县级以上卫生行政部门审查登记的药工人员。

二、具有与所经营药品相适应的营业场所、设备、仓储设施和卫生环境。

第十二条  收购药品,必须进行质量验收,不合格的不得收购。

第十三条  销售药品必须准确无误,并正确说明用法,用量和注意事项;调配处方必须以过核对,对处方所列药品不昨擅自理改或者代用,。对有配伍禁忌或者超剂量的处方,应当拒绝调配,必要时,经处方医生更正或者重新签字,方可调配。销售地道中药材,必须标明产地。

第十四条药品仓库必须制定和执行药品管制度,采取必要的冷藏、防潮、防虫、防鼠等措施,药品入库和必须执行检查制度。

第十五条  城乡集市贸易市场可以出售中药材,国家另有规定的除外,城乡集市贸易市场不得出售中药材以药品,持有《药品经宫企业许可证》的除外。

第四章 医疗单位的药剂管理

第十六条  医疗单位必须配备与其医疗任务相适应的技术人员,非药学人员不得直接从事药剂技术工作。

第十七条  医疗单位配制制剂必须经所在省、自治区、直辖市行政部门审查行政部门审查批准,并发给《制剂许可证》。《制剂许可证》应当规定有效期,到期重新审查发证。具体办法由国务院卫生行政部门规定。

第十八条  医疗单位配制制剂必须具有能够保证制剂质量的设施,检验仪器的卫生条件。

第十九条  医疗单位配制的制剂,必须根据临床需要并按规定进行质量检验;合格的,凭医生处方使用。

医疗单位配制的制剂,不得在市场销售。

第二十条  医疗单位购进药品,必须执行质量验收制度。

第五章 药品的管理

第二十条  国家鼓励研究、创新新药。

研制新药,必须照规定向国务院卫生行政部门或者省、自治区、直辖市卫生行政部门报送研制方法,质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品,经批准后,方可

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行再评价。

第二十五条国务院卫生行政部门对已经批准生产的药品,应当组织调查;对疗效不确,不良反应大或者其他原因危害人民健康的药品,应当撤销其批准文号。

已被撤销批准文号的药品,不得继续生产、销售;已经生产的,由当地卫生行政部门监督销毁或者处理。

第二十六条禁止进口疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人民健康的药品。

第二十七条首次进口的药品,进口单位必须提供该药品的说明书、质量标准、检验方法等有关资料和样品以及出口国(地区)批准生产的证明文件,经国务院卫生行政部门批准,方可签订进口合同。

第二十八条进口的药品必须经国务院卫生行政部门授权的药品检验机构的检验;检验合格的,方准进口。

医疗单位临床急需或者个人自用进口的少量药品,按照海关的规定办理进口手续。

第二十九条对国内供应不足的中药材,中成药,国务院卫生行政部门有权限制或者禁止出口。

第三十条进口、出口麻醉药品和国务院卫生行政部门规定范围内的精神药品,必须持有国务院卫生行政部门发给的《进口准许证》、《出口准许证》。

第三十一条新发现和从国引种的药材、经省、自治区、直辖市卫生行政部门审核批

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三、其他不符合药品标准的规定的。

第三十五条药品生产企业、药品经营企业和医疗单位直接接触药品的工作人员必须每年进行健康检查。患有传染病或者其它可能污染药品的疾病的患者,不得从事直接接触的药品的工作。

第六章 药品的包装和分装

第三十六条药品包装必须适合药品质量的要求,方便储存、运输和医疗使用。规定有效期的药品,必须在包装上注明有效期。

发运中药材必须有懈装。每件包装上,必须注明品名、产地、日期、调出单位,并附有质量合格的标志。

第三十七条药品包装必须按照规定、生产企业、批准文号,产品批号、主要成份、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。

麻醉药品、精神药品、毒性药品、放射性药品外用药品的标签,必须印有规定的标志。

第三十八条药品企业分装药品,必须具有与所分装的药品相适应设施和卫生条件,由药学技术人员负责,分装记录必须完整准确。

分装药品必须附有说明书,在包装上品名,规格、生产企业和产品批号、分装单位和分装批号。规定有效期的药品,分装后必须注明有效期。

第七章 特殊管理的药品

第三

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第九章 药品的监督

第四十五条县级以上卫生行政部门行使药品监督职权。

县级以上卫生行政部门可以设置工政机构和药品检验的机构。

第四十六条县级以上卫生行政部门设药品监督员。药品的监督员由药学技术人员担任,由同级人民政府审核发经证书。

第四十七条药品监督员有权按照规定对辖区的药品生产企业、药品经营企业和医疗单位的药品质量进行监督,检查、抽验、必要时可以按照规定抽取样品和索取有关资料,有关单位不得拒绝和隐瞒。药品监督员对药品生产企业和科研单位提供的技术资料,负责保密。

第四十八条药品生产企业、药品经营企业和医疗单位、应当经常考察本单位所生产、

经营、使用的药品的质量、疗效和不良反应。

医疗单位发现药品中毒事故,必须及时向当地卫生行政部门报告。

第四十九条药品生产企业和药品的经营企业的药品的检验机构或人员、受当地药品的检验机构的业务员指导。

第十章法律责任

第五十条生产、销售假药的,没收假药和违法所得。处以罚款,并可以责令该单位停产、停业整顿或者吊销《药品生产企业许可证》、《药品经营企业许可证》、《制剂许可证》对生产、销售假药、危害人民健康的个人或者单位直接责任人员,依照刑法第一百六十四条的规定追究弄事责任。

第五十一章生产、销售劣药的,没收劣药和违法所得,可以并处罚款;情节严重的,并责令该单位停产、停业、整顿或者吊销《药品生产企业许可证》、《药品营企业许可证》、《制剂许可证》。对生产、销售劣药、危害人民健康,造成严重后果的个人或者单位直接责任人员,比照刑法第一百六十四条的规定有追究刑事责任。

第五十二条未取得《药品生产企业许可证》、《药品经营企业许可证》、《制剂许可证》生产药品、经营或品或者配制制剂的,责令该单位停产,停业或者停止配制制剂,没收全部药吕和违法所得,可以并处罚款。

第五十三条违反本法关于药品生产、药品经营管理的其他规定的,处以警告或者罚款。

第五十四条本法规定的行政处罚,由县级以上卫生行政部门决定。违反本法第十五条规定,第八章有关广告管理和规定的行政处罚,由工商行管理部门决定。

对中央或者省、自治区、直辖市人民政府直接管理辖的药品生产企业、药品经营企业处以停产、停业整顿攻天以上或者吊销《药品生产企业许可证》、《药品经营企业许可证》处罚的,由省、自治区、直辖市卫生行政企业、药品部门报同级人民政府决定。对市、县或者市、县以下人民政府管辖的药品生产企业、药品经营企业处以停产、停业整顿七天以上或者吊销《药品生产企业许可证》、《药品经营企业许可证》处罚的,由市、县人民政府卫生行政部门报同级人民政府决定。

没收的药品、由卫生行政部门监督处理。

第五十五条当事人对行政处罚决定不服的,可以在接到处罚通知之日起十五天内向人民法院起诉,但是,对行政部门作出的的药品控制的决定,当事人必须立即执行。对处罚决定不履行逾期又不起诉的,由作出行政处罚决定机关申请人民法院强制执行。

第五十六条违反本法,造成药品中毒事故的,致害单位或者个人应当负损赔偿责任。受害人可以请求县级以上卫生行政部门处理,当事人不服的,可以向人民法院起诉。受害人,也可以向人民法院起诉。

损害赔偿要求,应当从受害或者其代理人知道或者应当知道之日起一年提出;超过期限的,不予受理。

第十一章 附则

第五十七条本法下列用语的含义是:药品:指用于预防、治疗、论断人的疾病,有目的地调节人的生理机能并规定有适应、用法和用量的物质、包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。新药:指我国未生产过的药品。

辅料:指生产药品和调配处方所作的赋形剂和附加剂。药品的生产企业:指生产药品的专营企业或者兼营企业。

第五十八条本法所说的药品生产,不包括中药材的种植、采集和饲养。

第五十九条国务院卫生行政部门根据本法制定实施办法报国务院批准施行。中国人民解放军特需药品的管理办法,由国家军事主管部门制定。

第六十条,本法自一九八五年七月一日起施行。

附:

《药品管理法》引用的刑法有关条文

第一百六二四条以营处为目的、制造、贩卖假药危害人民健康的,处二年以下有期造型、拘役或者管制,可以并处或者处罚金;造成严重后果的,处二年以七年以下有期徒刑,可以并处罚金。

十一、中华人民共和国药品管理法实施办法

(国务院一九八九年一月七日批准、卫生部一九八九年二月二十七日发布)

第一条 根据《中华人民共和国药品管理法》(以下称《药品管理法》)的规定,制定本办法。

第二条 本办法适用于所有有关药品的生产、经营、使用、检验、科研的单位和个人。军队的药品生产企业生产民用药品的,适应本办法。

第三条 药品生产、经营、应当把社会效益放在第一位,严禁生产、经营、使用假药或者劣药。严禁未经许可生产、经营药品和配制制剂。

第二章 药品监督管理职责

第四条 国务院卫生行政部门主管全国药品监督管理工作,其主要职责是:(一)执行《药品管理法》及本办法;(二)起草有关药品监督管理的法规,制定配套的单位办法;(三)颁布《中国药典》和药品标准;(四)审批新药、核发药品的批准文号;(五)对药品的生产、经营、使用进行监督;(六)组织对已经生产的药品的药效、副作用进行调查和再评价,并及时提供和公布有关质量方面的资料;(七)依照《药品管理法》和本办法决定行政处罚。

县以上地方各级卫生行政部门的药政机构主管所辖行政区的药品监督管理工作。

第五条 县级以上卫生行政部门设置的药品检验所,在同级卫生行政部门的领导下,按照国家药品标准对药品进行检验。

第六条 县级以上卫生行政部门设药品监督员,国家药品监督员国务院卫生行政部门审核发给证书;省、自治区、直辖市的药品监督员和自治州、市或县的药品监督员由卫生部门提,同级人民政府审核发给证书。

第七条 药品监督员在履行职责时,应出示证件,按照国家有关规定抽取样品索以有关资料并开清单。对药品生产企业和科研单位提供的保密的技术资料,应当承担保密责任。

药品监督员对暂行封存待处理的药品,应注明封存期限,该期限一般不得超过十五天。

第三章 审核批准许可证的程序

第八条《药品管理法》第四条第一款规定的审批程序,是指开办药品生产企业(包括各种不甘落后联营、中外合资企业、中外合作企业以及外资企业),除按照国家履行基本建设报批程序以外,必须依次履行下列程序:(一)由企业或者企业的上级部门向所在省、自治区、直辖市的药品生产经营主和部门申报,经审查同意后,送同级卫生行政部门:(二)经所在省、自治区、直辖市卫生行政部门审核批准,发给《药品生产企业许可证》。

药品生产经营主管部门和卫生行政部门应当各自收到全部申报材料后三十日内,作出是否同意或者批准的决定。

第九条药品生产企业另设分厂或者厂区外另设车间的,由药品生产企业向分厂或者车间所在地的省,自治区、直辖市药品生产经营主管部门申报,经审查同意后,送同给卫生行政部门申请办理《药品生产企业许可证》。《药品生产企业许可证》应注明分厂(车间)和生产范围。

第十条《药品管理法》第十条第一款规定的审批程序,是指药品的企业(包括专营或者兼营的批发、零售商店或者公司)按照以下规定申请办理《药品生产企业许可证》:(一)经营药品批发业务的企业,由省、自治区、直辖市的药品生产经营主管部门审查同意,经省、自治区、直辖市卫生行政部门审核批准,发给《药品的营企业许可证》;(二)经营药品零售业务的由所在地的自治州、市或者县的药品生产经营主管部门审查同意,经同给卫生行政部门审核批准,发给《药品经营企业许可证》。

药品生产经营主管部门和卫生行政部门应当在各自收到全部申报材料后的三十日内,作出是否同意或者批准的决定。

第十一条《药品管理法》第四条、第十条、第二十二条所称“药品生产经营主管部门”是指县以上地方各级医药归口管理部门人民政府指定的部门。

第十二条单位自配制剂,必须向所在省、自治区、直辖市卫生行政部门申请,经审查批准生发给《制剂许可证》,受理审查的卫生行政主管部门应当在收到全部申报材料后三十日内,作出是否批准的决定。

第十三条《药品生产企业许可证》、《药品经营许可证》、《制剂许可证》的有效期为五年。期满后继续生产、经营药品或者配制制剂的,持证单位应当在期满前六个朋重新申请、重新申请的程序与第一次申请的程序相同。

企业破产或者关闭,上述许可证应当由原发证部门缴销。

第十四条《药品生产企业许可证》、《药品经营业许可证》、《制剂许可证》由国务院卫生行政部门统一印刷。

第四章 新药的审批

第十五条国家鼓励研究、创制新药,凡有条件的药品的研究单位、高等院校、药品生产企业、医疗单位或者个人都可以从事新药的研究、研制。

第十六条新药审批办法由国务院卫生行政部门制定。

第十七条新药研制单位申请进行新药临床试验,必须按照审批办法规定,报送有关资料和样品。

第十八条新药临床试验或者验证,应当在省、自治区、直辖市卫生行政部门批准的医疗单位进行。

第十九条完成临床试验或者临床验证并通过所在省、自治区、直辖市卫生行政部门初审的新药,由研制单位报国务院卫生行政部门审批,经国务院卫生行政部门批准生,发给新药证书。

国务院卫生行政部门应当在收到全部申报材料后,尽快组织药品审评委员会审评,并在审评后的两个月以内,作出是否批准的决定。

第二十条国务院卫生行政部门和省、自治区、直辖市卫生行政部门可以成立药品审评委员会,委员会成员由医疗、科研、生产、教学等方面的医学,药学专家组成。

第二十一条对于新药研制单位或者个人提交的有关资料,数据、工艺等,临床试验或者验证单位,审批部门及其工作人员应当承担保密责任。

第五章 药品的批准文号

第二十二条生产新药由生产单位向国务院卫生行政部门提出申请,经审核批准发给批准文号,但生产中药饮片除外。

生产已有国家标准单位或省、自治区、直辖市标准的药品,由生产单位向省、自治区、直辖市卫生行政部门提出申请。卫生行政部门应当在征求同给药品生产营主管部门的意见生,决定是否发给批准文号,但生产中药饮处除外。

第二十三条药品生产企业申请批准文号,应当向省、自治区、直辖市卫生行政部门珠药品检验所送交检验样品必须要的资料,药品检验所应当及时作出检验报告,送交负责审核的卫生行政部门。卫生行政部门在收到检验报告的三十日内,作出是否发给批准文号的决定。

第二十四条药品的批准文号中五年内不得变更,但停产三年以上的药品,其批准文号作废。

第二十五条国务院卫生行政部门对于已经批准生产的药品,应当组织调查;药药品宴请委员会评价后,对疗效产确,不良反应者或者其他原因危害人民健康的药品,应当其批准文号。

第六章 药品生产企业的管理

第二十六条国家推行《药品生产质量管理规范》。国务院卫生行政部门制定《药品生产质量管理规范》并监督执行;药品生产主管部门可以根据《药品生产质量管理规定》的要求,制定实施规划,指导《药品质量管理规范》的逐步实施。

第二十七条新建设药品生产企业和现有企业的扩建,改建部分必须符合《药品生产质量管理规范》的要求,现有企业应当按照《药品生产质量管理规范》的要求,制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生要求,并逐步有计划地达到《药品生产质量管理规范》的要求。

第二十八条药品生产企业应当具有专职技术人员及技术工人,并符合下列条件;(一)负责药品生产技术和质量的厂长必须熟悉药品生产业务的知识;(二)药品生产技术的质量检验机构的负责人,根据生产品种的不同,应分别由相应的药师、助理工程师、中药师以上的技术人员担任,根据生产品种不同,应当分析别由相应的药师、助理工程师、中药以上的的技术人员担任;(三)车间技术负责人须具有中专以上文化程度,并有五年以上的生产经验,(四)生产技术工人发经过本生产工序的技术培训,未经过培训的不得单独操作;(五)中药饮片加工企业不能达到第(二)项要配备熟悉药性、能够鉴别药材的真伪优劣、掌握生产技术并经县级以上卫生行政部门审查登记的药工人员。

第二十九条药品生产企业必须具有能够保证药品质量的厂房、设施和卫生环境,并保持整洁。配备输液剂、粉针剂的,必须具备超净条件。

第三十条药品生产企业必须具有能对所生产药品进行质量检验的独立机构和人员具有相适应的仪器和设备。

第三十一条中药厂(包括西药厂生产中药的车间)除依照本办法第二十八条、第二十九条、第三十条、第三十二条规定执行外还应当做到:(一)按照规定对不同的原药材进行挑拣、整理、洗净、烘干、炮制等项处理;(二)生产中药制剂的工序(配料、粉碎、内包装等)不得在有可污染药品的环境下进行;(三)西药厂生产中药制剂,应当配备中药技术人员负责质量管理。

第三十二条药品生产企业产的各种药品,必须按照原核定的药品标准和工艺规程进行生产,如果改变药品生产工艺规程可能影响药品标准时,须报省、自治区、直辖市卫生行政部门批准后方可进行。

第三十三条药品生产企业应当有完整的生产记录和检验记录。记录保存至该批药品的有效期满后一年,无有效期的保存三年。

第三十四条生产药品所需的原料、辅料以及直接接触药品的容器和包装材料,应符合国家药典或其他药用要求。使用没有上要求的物品,应当向当地卫生行政部门备案。

第三十五条药品生产企业应当加强质量管理,药品出厂前必须经过本企业药品检验机构的质量检验,符合标准的应当在内包装内附有合格标志或者化验报告;不符合标准的不得出厂。

第七章 药品经营企业管理

第三十六条药品经营企业当具有专职药学技术人员,并符合下列条件:(一)药品批发企业设置质量检验机构,由中药士、药剂士以上对的技术人员负责;(二)药品零售企业应当配备中药士、药剂士以上的技术人员,或者应当配备经县级以上的卫生行政部门审查登记的专职药工人员;(三)新招聘和调入的从事药品的调剂、收购、保管、销售的非药学技术人员,须经过本企业的药学知识培训,未经过培训的不得单独工作。

第三十七条药品经营企业的场所、设备、仓储设施和卫生环境应符合下列要求:(一)药品的存放和保管必须各类药品的理化性能要求。应有防尘、防潮、防污染、防虫柱、鼠咬、防霉变的措施。需要避光、低温贮藏的药品,应当有适宜的专库(柜)保存;(二)药品经营企业兼营非药品的,必须另设兼营商品专柜,不得与药品混放。

第三十八条药品经营企业除中药的饮片加工,炮制和按照处方代患者调配制剂外,不得自制成药出售。

第三十九条药品经营企业收购、销售药品必须建立健全严格的质量检验和入库验收、在库保养、出库验发等制度。

第十四条收购药品、必须进行检查验收。检查验收内容包括:药品的品名、生产企业、生产批号、合格证、批准文号、注册商标、包装以及药品的外观质量等。对中药材必须检查包装,每件包装上必须注明品名,产地、调出单位,并附有质量合格标志。

第八章 医疗单位的药剂管理

第四十一条配制制剂医疗单位必须具备以下条件:(一)县级以上医院(包括一百张病床以上的厂矿企事业医疗单位)的制剂、药检业务负责人,须由师以上的技术人员担任;县级以下医院的制剂,药检业务负责人,须由药剂士以上的技术人员担任;(二)制剂场所应当具有能够保证药品质量的房屋和设备,并

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第九章 处罚

第四十七条除违反《药品管理法》第五十第、第八有关广告管理的规定的行政处罚,由工商行政管理部门决定外,《药品管理法》和本办法规定的行政处罚,由县级以上卫生行政部门决定,并出具书面处罚通知。对假药、劣药的处罚通知应当载明药品检验所的质量检验结果。

罚款所得全部上交国库。

第四八条对生产、销售、使用假药的,没收假药和违法所得,卫生行政部门根据情节,可以该批假药冒充正品价格的五倍以下的罚款。

第四九条对生产、销售、使用假药的,没收假药和违法所得,卫生行政部门根据情节,可以该批假药冒充正品价格的三倍以下的罚款。

第五十条生产、销售、使用假药、劣药、有下列情形之一的,视为情节严重。卫生行政部门应当从重给予行政处罚:(一)以麻醉药品、精神药品、毒性药品、放射性药品冒充其它药品,或者用其它药品冒充上述药品的;(二)生产、销售的假药、劣药以婴幼儿为主要使用对象的;(三)生产、销售、使用假药、劣药已造成人员伤害后果的;(四)生产、销售、使用假药、劣药、经处理后重犯的、(五)国家其他法律、法规规定应当重处罚的。

第五十一条对未取得《药品生产企业许可证》、《药品经营企业许可证》、《制剂

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第五十四条药品检验所工作人员和药品监督员利用职权徇私舞弊、收受贿赂,情节轻微的,由卫生行政部门给予行政处分;情节严重构成犯罪的,依法追究刑事责任。

第十章 附则

第五十五条麻醉药品、精神药品、毒性药品放射性药品和外用药品的标签,有统一规定。

第五十六条本办法由国务院卫生行政部门负责解释。

第五十七条本办法自发布之日起施行。

十二、医院药剂管理办法

(一九八九年三月二十四日卫生部发布)

第一条 根据《中华人民共和国药品管理法》的有关规定制定本办法。

第二条 医院药剂工作是工作的重要组织部分是提高质量、保证患者用药安全效的重要环节,卫生行政部门和医院领导必须予以重视,切实加强领导。

第三条 医院药剂科(部或处)负责本院药剂工作。在院长直接领导下,按照《药品管理法》及其实施细则监督、检查本院各医疗科室合理使用药品,防止滥用和浪费。

第四条 医院药产(部或处)根据医疗科实际需要及时准确地调配处方和制备制剂,做好药品供应和管理,其他科、到不得自制、自购、自销药品。

第五条 医院药剂科(部或处)必须配备热爱本职工作,具有职眯道德,认真学习业务与其工作相适应的专业技术人员。

第二章 医院药事管理委员会

第六条 为协调、指导全院合理用药和科学管理,县以上医院(含县)要设立药事管理委员会,药呈管理委员会由主管院长、药剂部门有关科、室负责人组成。

第七条 药事管理委员会的任务是,审定本院用药计划,制订本院基本用药目录和处方手册;本院新制剂;组织评价新老药物的临床疗效与不良反应;提出淘汰品种意见;及时研究解决本院医疗用药的生大问题;监督检查本院贯彻执行药政法规的执行情况,药事管理委员会日常工作由药剂科负责。

第三章 药剂科的组织与任务

第八条医院药剂科(部或处)根据医院规模设中、西药调剂、制剂、中、西药库、药品检验、药学研究、临床药学、情报资料等专业室(科),并设室(科)主任。

第九条药剂科(部或处)的技术人员编制应按有关规定而定。

第十条药剂科(部或处)所需财会、统计、划价及清洗用具、消毒、蒸馏等非药学技术人员应由医院按实际需要另增,不在药学技术人员编制之内。

第十一条医院药剂科(部或处)的任务:(一)根据本院医疗和科研需要,按照《基本用药目录》采购药品,搞好供应。(二)及时准确地调配处方,按临床需要制备剂及加工炮炙中药材。(三)加强药品质量管理,建立健全药品监督和检验制度,以保证临床用药安全有效。(四)做好用药咨询,结合临床搞好合理用药、新药试验和药品疗效评价工作,收集药品不良反应,及时向卫生行政部门汇报提出需要改进和淘汰品种意见。(五)根据临床需要积极研究中、西药品的新制剂,?

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第十七条调剂和制剂所需原料、辅料应符合药用标准,设有药用标准的经过安全试验并经药事管理委员会审核批准后方可使用。

第五章 药剂的检验

第十八条医疗单位应设立药品质量检验室(科)负责本单位药品质量的监督、检验工作。

第十九条药检室(科)科有与所承担工作任务相适应并符合工作要求的仪器设备及专职人员等。

第二十条药检室必须建立健全药检工作制度,所配制剂经验合格后方可在临床应用。

第二十一条检验记录(原始记录、检验依据)必须完整,检验报告要书写清楚,并经复核签字存查。

第六章 药品的储存与供应

第二十二条药品出、入库要严格报告执行验收制度,对质量可疑的药品须经检验合格后可出、入库。

第二十三条对麻醉药品、精神药品、毒性药品,应按特殊药品管理办法进行管理并监督正确使用。

第二十四条药品仓库应有必要的仓储条件,能做到分类定位,整齐存放,并具备冷藏、避光、防潮、通风、防鼠等措施。易燃、易爆、易腐蚀等危险性药品要注意安全,另设仓库、单独存放。

第二十五条对库存药品要定期检查,防止变质失效。中药要根据其特点加强保管。对过期失效、淘汰、霉烂、虫蛀、变质的药品得使用,报经领导批准后予以核销处理。

第七章 医院药剂的科学研究

第二十六条医院药剂科(部或处)应积极开展以下科学研究工作,以确保临床用药的安全有效。(一)结合临床进行有关药物的性质、剂型、药检、药品质量、配伍禁忌等研究,以不断提高医院药学工作水平;(二)积极开展临床药学研究,结合临床制定个体化给药方案,围绕合理用药开展药效学,药代学,生物利用度,监测药物在体内的作用以及药物不反应等研究。(三)药剂科(部或处)必须实行科学管理。配备必要的仪器设备,完善各项措施,变经管理为科学管理,不断提高管理水平。

第二十七条医院领导对药剂科的科学研究工要在人力,物力和财力上予以保证,逐步实现医院药学工作现代化、自动化、科学化。

第八章药学人员的培养与提高

第二十八条卫生行政部门和医院药学人员的培养列入培训计划,不断提高药学技术人员的业务水平。

第二十九条医院对药学技术人员的职务任聘安卫生《卫生技术人员职务试行条例》的规定办理。

第九章附则

第三十条本办法自公布之日起施行。

第三十一条各省、自治区、直辖市卫生厅、局可根据本办法制订具体实施方案。

第三十二条本办法由中华人民共和国卫生行政部药政管理局负责解释

十四、医疗用毒性药品管理办法

第一条 为加强医疗用毒性药品的管理,防止中毒或死亡事故的发生,根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,制定本办法。

第二条 医疗用毒性药品(以下简称毒性药品),系指毒性剧烈、治疗剂量与中毒剂量相近,不当会致人中毒或死亡的药品。

毒性药品的管理品种,由卫生部会同国家医药管理局,国家中医药管理局规定。

第三条 毒性药品年度生产、收购供应和计划,由省、自治区、直辖市医药管理部门根据医疗需要的制定,经省、自治区、直辖市卫生行政部门审核后,由医药管理部门下达给指定的毒性药品生产,收购、供应单位、并抄报卫生部、国家医药管理局和国家中药管理局。生产单位不得擅自改变生产计划自行销售。

第四条 药厂必须由医药专业人员负责生产、配制和质量检验,并建立严格的管理制度。严防与其他药品混杂。每次配料、必须经二人以上复核无误,并详细记录每次生产所用原料和成品数。经手人要签字备查。所有工具、容器要处理干净,以防污染其他药品。标量量要准确无误,包装容器要有毒药标志。

第五条 毒性药品的收购、经营、由各级医药管理部门指定的药品经营单位负责;配方用药由国营药店、医疗单位负责。其他任何单位或者个人均不得从事毒性药品的收购、经营和配方业务。

第六条 收购、经营、加工、使用毒性药品的单位必须建立健全保管、验收、领发、核对等制度,严防收假、发错、严禁与其他药品混杂,做到划定仓间或仓位,专柜加锁并由专人保管。

毒性药品的包装容器上必须印有毒药标志。在运输毒性药品的过程中,应当采取有效措施,防止发生事故。

第七条 凡加工炮制毒性中药,必须按照《中华人民共和国药典》或省、自治区、直辖市卫生行政部门制定的《炮制规范》的规定进行。药材符合用经用要求的,方可供应、配方和用于中成药生产。

第八条生产毒性药品及其制剂,必须严格执行生产工艺操作规程,在本单位药品检验人员的监督下准确投料,并建立完整的生产记录,保存五年备查。在生产毒性药品过程中产生的废弃物,必须妥善处理。不得污染环境。

第九条医疗单位供应和调配毒性药品,凭医生签字的正式处方。国营药店供应和调配毒性药品,凭盖有医生所在的医疗单位公章的正式处方。每次处方剂量不得超过二日极量。

调配处方时,必须认真负责,认量准确、按医嘱注明要求,并由配方人员及具有药师以上技术职称的复核人员签名盖

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第十三条本办法由卫生部负责解释。

第十四条本办法自发布之日起施行。一九六四年四月二十日卫生部、商业部、化工部发布的《管理毒药、限制性剧药暂行规定》,一九六四年十二月七日卫生部、商业部发布的《管理毒性剧药暂行规定》,一九六九年六月三十日卫生部、国家医药管理总局发布的《医疗用毒药、限制性剧药管理规定》,同时废止。

十五、精神药品管理办法

(一九八八年十二月二十七日国务院发布)

第一章 总则

第一条 为了加强精神药品的管理,根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,制定本办法。

第二条 精神药品是指直接作用于中枢神经系统,使之兴奋或抑制,连续使用能产生依赖性药品。

第三条 依据精神药品使人产生的依赖性和危害人体健康的程度,分为第一类和第二类,各类精神药品的品种由卫生部确定。

第二章 精神药品的生产

第四条 精神药品是国家指定的生产单位按计划生产,其他任何单位和个人不得从事精神药品的生产活动。

精神药品的原料和第一类精神药品制剂的生产单位,由卫生部会同国家医药管理局确定。

第二类精神药品制剂的生产单位、由省、自治区、直辖市卫生行政部门同同级医药管理部门确定。

第五条 精神药品的原料和第一类精神药品的年度生产计划,由卫生部会同国家医药管理局联合下达。第二类精神药品制剂的年度生产计划,由省、自治区、直辖市卫生行政部门会同同级医药理部门联合下达。

精神药品的生产单位未经批准,不得擅自改变生产计划。

第六条 精神药品的原料和制剂,按国家计划拔,生产单位不得自行销售。

第七条 精神药品的原料和制剂的生产必须建立严格的管理制度,设立原料和制剂的专用仓库,并指定专人管理;建立生产计划招待情况的报告制度,按季度报省、自治区、直辖市卫生行政部门和同级医药管理部门,并报卫生部和国家医药管理局备案。

在生产精神药品的过程中产生的废弃物,必须妥善处理,不得污染环境。

第三章 精神药品的供应

第八条精神药品的原料和第一类精神药品制剂,由卫生部同国家医药管理局指定的经营单位统一调拔或者收购,第二类精神药品制剂,由县以上卫生行政部门会同同级医药管理部门指定的药营单位经销,其他任何单位和个人均不得经营。

第九条精神药品的原料和第一类精神药品制剂的供应计划,由卫生部会同国家医药管理局,根据省、自治区、直辖市医药管理部门提出的计划,综合平衡后与生产计划一并下达。第二类精神药品制剂的供应计划,由省、自治区、直辖市卫生部门会同同级医药管理部门联合下达。

第十条第一类精神药品只限供应县级以上卫生行政部门指定的医疗单位使用不得在医药门市部零售。第二类精神药品可供各医疗单位使用医药门市部应当凭盖有医疗单位公章的医生处方零售。处方应留存两年备查。

医疗单位购买第一类精神药品,需持县以上卫生行政部门核发的《精神药品购用卡》在指定的经营单位购买。《精神药品购用卡》由卫生行政部统一制定。

第十一条科研和教学机构因科和教学需要的精神药品,需经县级以上卫生行政部门批准后,由指珲的医药经营单位供应。

第四章 精神药品运输

第十二条生产单位和供应单位托运精神药品(包括邮寄),应当在货物的运单上,写明该精神药品的具体名称,并在发货人记事栏内加盖“精神药品专用章”,凭此办理运输手续。

第十三条运输单位承运精神药品,必须加强管理,及时运输,缩短在车站、码头、机场存放时间。铁路运输不得使用敞车,水路运输不得配袋仓面,公路运输应当苫盖严密,捆扎牢固。

第十四条精神药品在运输途中如有丢失,承运单位须认真查找,并立即报告当地公安机关和卫生行政部门查处。

第五章 精神药品的使用

第十五条医生应当根据医疗需要合理的使用精神药品,严禁滥用。除特殊需要外,第一类精神药品的处方,每次不超过三日常用量,第二类精神药品的处方,每次不超过七日常用量,处方应留存两年备查。

第十六条精神药品的处方必须载明患者的姓名、年龄、性别、药品名称、剂量、用法等。

精神药品的经营单位和医疗单位对精神药品的购买证明、处方不得涂改。

第十七条精神药品的经营单位和医疗单位应当精神药品收支帐目,按季度盘点,做到帐物相符,发现问题应当立即报告卫生行政部门、卫生行政部门应当及时查处。

医疗单位购买的精神药品只准在本单位使用,不得转售。

第六章 精神药品的进出口

第十八条精神药品的进出口业务由对业务外经济贸易部指定的单位按照国家有关对外贸易的规定办理。

精神药品进出口的年度计划应当报卫生部审批。

第十九条因医疗、教学和科研工作需要进口精神药品的应报卫生部审查批准,发给《精神药品进出口许可证后》方可早请办理进口手续。

第二十条出口精神药品,应当向卫生部提出申请,并交验进口国政府主要管部门签发的进口许可证,经卫生审查批准,发给《精神药品的出口准许证》后方可办理出口手续。

第二十一条精神药品的进口、出口准许证由卫生部统一印制。

第七章 罚则

第二十二条凡违反本办法的规定,有下列行为之一的,由当地卫生行政部门没收全部精神药品和非法收入,并视情节轻重、给予非法所得金额五至十倍的罚款,停业整顿,吊销《药品生产企业许可证》、《药品经营企业许可证》、《制剂许可证》的处罚:(一)擅自生产精神药品或者改变生产计划,增加精神药品品种的;(二)擅自经营精神药品的;(三)擅自配制和出售精神药品制剂的;(四)将兽用精神药品供人使用的;(五)未经批准擅自进口、出口精神药品的。

第二十三条对利用职务上的便处,为他人不符合规定的处方,或者为自己开具处方,骗取、滥用精神药品的直接负责人员,由其所在单位给予行政处分。

第二十四条凡违反本办法的规定、制造、运输、贩卖精神药品,构成犯罪的,由司法机关依法追究其刑事责任。

第二十五条当事人对行政处罚不服的,可在接到处罚通知之日起十五日内,向做出处理的机关上一给机关申请复议,上一级机关在接到申请之日起十日内做出答复。对复不服的,可在接到复之日起十五日内,向人民法院起诉。对处罚决定不服而逾期又不起诉的,原处理机关向人民法院申请强制执行。

第八章 附则

第二十六条对兽用精神药品的管理,由农业部会同卫生部根据本办法制定具体的办法。

第二十七条本办法由卫生部解释。

第二十八条本办法自发布之日起施行。

十六、新药审批办法

(一九八五年七月一日卫生部发布)

第一章 总则

第一条 根据《中华人民共和国药品管理法》第二十一条、第二十二条善于新药审批的规定,特制定本办法。

第二条 新药系指我国未生产过的药品,已生产的药品,凡增加新的适应症,改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。

第三条 凡在国内进行新药研究、生产、经营、使用、检验、监督管理的单位和个人都必须遵守本法的有关规定。

第二章 新药的分类和命名

第四条 新药按药品管理要求分以下几类:

一、中药:第一类中药药材的人工制成品;新发现的中药材;中药材新的药用部位。

第二类改变中药传统给药途径的新制剂,天然药物中提取的有效部位及其制剂。

第三类新的中药制剂(包括古方、秘方、验方和改变传统处方组成者)。

第四类改变剂型但不改变给药方途径的中成药。

第五类增加适应症的中成药。

二、西药:第一类我国创制的原料药品及其制剂(包括天然药物中提取及合成的新的有效单位及其制剂);国外未批准生产,仅有文献报道的原料药品及其制剂。

第二类国外已批准生产、但未列入一国药典的原料药品及其制剂。

第三类西药复方制剂、中西药复方制剂。

第四类天然药物中已批准生产,并已列入一国药典原料药品及其制剂。改变剂型或改变给药途药径的药品。

第五类增加适应症的药品。

第五条 新药名称要明确、简短、科学、不准用代号及容易混同或夸大疗效的名称。

第三章 新药的研究

第六条 药品研制单位制订的新药研制年度计划要抄送卫生部及所在省、自治区、直辖市卫生厅(局)。

第七条 新药研究的内容,包括工艺路线、质量标准、临床前药理及临床研究。研制单位研制新药工艺同时,必须研究该药的物理、化学性能、纯度及检验方法、药理、毒理、动物代动力学、临床药理、处方、剂量、剂型、生物利用度、稳定性等,并提出药品质量标准草案。

第四章 新药的临床

第八条研制单位研制的新药在进行临床研究(即临床药理研究)前,必须向省、自治区、直辖市卫生厅(局)提出申请,根

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第四、五类新药临床验证。

每一种新药的临床研究医院不得少于三个。

第十二条新药临床研究的病例数。

临床试验;一期临床可在十至三十例之间;二期临床一般应不少于三百例(其主要病种不少于一百例)。必须另设对照组,其病例数根据专业和统计学要求而定。避孕药应不少于千例。每例观察时间不得少于十二个月经周期、少见病种所需症例数可视情况而定。

临床验证:一般应不少于一百例。必须另设对照组,其病例数根据专业和统计学要求而定。

第五章 新药的审批和生产

第十三条研制单位在新药临床研究结束后,如需生产、必须向所在省、自治区、直辖市卫生厅(局)提出申请,报送资料及样品,经审查同意后转报卫生部、由卫生部审核批准发给“新药证书”及批准文号。未取得批准文号的新药一律不得生产。

第十四条凡不具备生产条件的研究单位,在新药临床研究结束后可按第十三条规定,“新药证书”并可凭证书转让技术,接受技术转让的生产单位可凭此证书(副本)向卫生厅(局)提出生产的申请并提供样品,经检验合格由卫生厅(局)转报卫生部审核发给批准文号。

第十五条第一、第二类新药批准后律为试生产、试产期两年,批准文号为“卫药试字(383)号,试产品仅限供应医疗单位使用及省、自治区、直辖市新药物药商店零售。其他各类新药批准生一律为正式生产,批准文号为“卫药准字(383)号”。

第十六条新药在试剂产期内,生产要继续考察药品质量和稳定性,原临床试验单位要继续观察新药的疗效和作毒副作用,药检部门要经常抽验检查,发现问题要及时反报告。如有严重毒副作用或疗效不确者,卫生部可停止其试产销售和使用。

第十七条新药试产期满,生产单位要按照第十六条的要求,汇总有关方面的材料,向省、自治区、直辖市卫生厅(局)转报卫生部审查批准并发给正式生产的批准文号。逾期不报者取消原批准文号。

第六章 附则

第十八条凡新药的研究,生产、临床、检验、审批等单位或个人违反本法有关规定,弄虚作假,出具伪证者,按《中华人民共和国药品管理法》及有关法律的规定处理。

第十九条研制单位在申请新药临床或生产时,应按规定交纳审批费。

第二十条预防用清疫苗、血液制品的新制品按《新生物制品审批办法》办理。

第二十一条中国人民解放军所属的药品研究,生产单位研制的军有用特需新药的审批规定,由国家军事主管部门制定。

第二十二条本办法修改解释权属中华人民共和国卫生部。

十七、关于新药审批管理的若干补充规定

(一九八八年一月二十日卫生部发布)

一、新药的分类问题

1.“天然药物中提取的有效部位及其制剂”(原中药第二类),凡按照现代医药理论体系进行的,列入西药第二类新药管理。以其他非药用的动、植、矿物为提取原料的、亦比照天然药物办理。

2.“国外批准生产,但未列入一国药典的原料及其制剂”(西药第二类),属卫生部批准进口并已在国内使用的品种(包括复方制剂中所含的成分),一般列入西药第四类新药管理。

3.“中西药复方制剂”(原西药第三类),凡按照中医药理论拟订处方并进行临床研究。在处方中以中药起主要疗效的,列入中药第三类新药管理。

4.盐类药物。为改变其溶解度、提高稳定性等而改变其酸根碱基者,或改变金属元素形成新的多金属化合物,但结合的酸根或碱基系一本身能单独使用的有机物药物,或形成酯类、醚类、酰胺类、则扔《新药审批办法》中相应类别管理。

5.批准的药物,属于光学结构改变的(如消旋体改变光学活性体),或由于多组分提纯为较少的组分,以提高疗效,降低毒性,但都不改变原治疗作用的,列入西药第四类新药。

6.涉及新药分类问题的二点说明。

(1)新药分类中所提“列入一国药典”,一般指技术先进国家的现行药典,包括国外政府卫生行政当局批准并公开发行的其他办法定药品标准。

(2)在新药申报过程中,如果原业所报的新药药类别有变化(如原仿制的二类新药因列入一国药典的改为四类新药等),可以仍按原来类别进行研究.和审批,但如果研制单位提要求,亦可相应改变类别。

二、新药的临床研究问题

1.西药第三类新药可不进行I期临床试验。

2.西药第四类中改变剂型但不改变给药途径的新药,除按第四类新药(西药)的要求报送资料外,如其原料药或原制剂属地方标准的品种,应进行临床试验证;如属国家标准,可仅进行人体生物利用度的研究,免做临床验证。

3.避孕药的临床试验病例数一般不应少于300例(对照组另设)。其他计划生育药品的临床研究病例数与一般药品相同。

4.新药的临床试验批准生,临床研究的技术人员负责单位应在30天内制订出详细的临床研究计划,并报卫生部药政局,同时抄送卫生部药品审评委会办公室和临床申请单位所在的省、自治区、直辖市

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并报批,如该新药单独在临床上使用,则应按相应的类别另行申报。西药复方制凡国外已批准生产的,可参照西药第四类新药的要求报送资料(含麻醉药品者除外),其中复方氨基酸、复方维生素、复方电解质等如参照国外处方试制的,亦可参照第四类新药的要求报送资料。

4.对于改变剂型或给药途径的新药,以及复方制剂中的单昧药。如其原料药或原制剂系地标准,则须提供该原料药或原制剂的全部研究资料,作为审批新制的参考。

5.对于仿制国外的药品,必须在申报资料项目中说明该品的专利名称和国际非专利各称。

6.《新药审批办法》新药(西药)申报资料项目中的第21项,溶出度的试验资料及文献资料在申请临床研究时报送,生物利用度的试验资料及文献资料在申请生产报关。

四、新药质量标准问题

1.经卫生部批准的各类新药,同一品种原则的只能制定一个部标准,并有二年的试行期。在标准试行期间,生产厂要进一步完善质量标准。第一、二类新药标准试行期满(试产期满),按《新药审批办法》的规定申报;第三、四类药新药标准的试行期满,研制单位应申请转为正式标准,经省级药品检验所审查后报卫生部药政局、抄送药典委员会,符合要求的,转为或修订为正式部标准。

2.两个或两个以上研制单位先后申报同一新药,则后申报的药品标准须达到已申报的药品标准的水平,方可批准生产。若后申报的药品标准比已申报的药品标准先进,则按先进的药品标准修订原制定的标准。

3.两个或两个以上研制单位同一时期内申报同一新药,则对不同的药品标准进行统一,原则如下;(1)方法相同,指标不同的,按高旨标制订。(2)由于生产工艺及条件的不同而造成杂质检查项目不同的,可以并列。

五、进口原料药生产制剂问题

经卫生部批准进口的原料在国内首次生产制剂或改变剂型,由省、自治区协调卫生厅(局)按照新药第四类的要求初审后报卫生部。,批准生产者,由卫生部发给批准文号但不发给“新药证书”。该类新药的保护期同第四类新药,如国内研制同一原类及其制剂则仍安所属新药类别进行申报。

六、中外合资企业申报新药问题

1.中外合资企业(包括合资车间和合资项目)申报新药,按《新药审批办法》办理。但其临床前研究资料可用合资一方在国外研究所取得资料。

2.临床研究及技术审核验用样品原则上应是中内试制的样品。如果要用合资一方在国外生产的样品在国内进行临床研究,则必须保证以后生产的产品与所提供的样品在生产备件、质量保证、药品标准等方面完全机是,并须经卫生行政部门对提供临床研究样品的国外药厂的厂房、设备、工艺、处方、标准、检测条件,仓贮等进行考查,认可后方准进行。

3.如应用合资一方在国外生产的样品在国内进行临床研究,则该新药申请生产被批准后,一律试生产二年。在试生产期间,须与国外生产的样品进行临床对验证,主要病症的病例数少于50例(对照组另设)在申请正式生产时,应报送临床验证的总结报告。

4,合资企业申报新的制剂,需同时报送原料的药的质量标准及按此标准检验的数据,并有合资企业所在地省级药品检验所检验的合格报告。

5.对合资企业生产新药进行检验进所南非的试剂等如国内无供应时由合资的国外一方提供。

七、新的药用辅料审批问题

1.新辅料是指生产药品和调配处方时除主药以外,在我国首次生产并应用的赋形剂和附加剂等。根据《药品管理法》第七条关于生产药品所需要的辅料必须符合药用要求的表现定,对新辅料均须进行审批。

2.新辅料的申报和审批程序按照《新药审批办法》办理。新辅料的分类及必须报送的资料如下:第一类:我国创制的功国外仅有文献报道的药用辅料,以及已有的化学物质首次作为辅料应用于制剂的。该类辅料报送“新辅料申报资料项目”的全部资料。第二类:国触目惊心已批准生产并应用于制剂的药用辅料,以及已有的食品添加剂首产供销作为辅料应用于制剂的。该类辅料报送“新辅料申报资料项目”中的1-7,12-15项资料,并尽可能提供8-11项的文献资料。

3.申报新辅料时,应同报送加有该辅料的制剂资料,如该制剂属新药,按《新药审批办法》及本补充规定相应类别申请,新辅料和新制剂应分别填写申请表;如该制剂系批准生产的药品,当加入新辅料后,可参照第四类新药的要求审批,并列为部标准。其中凡影响到剂量,生物利用度或安全性的,须进行临床验证。

4.新辅料经卫生部批准后,发给证书及批准文号。新辅料的保护及技术转让参照卫生部《关于新药保护及技术转让的规定》招待。其保护期为;第一类辅料四年,第二类辅料三年。新辅料质量标准的试行期与药品相同。在申请新辅料时同时报送的制剂,如系已批准的药品,当加入新辅料后,由卫生部审批并发给批准文号,但不发给“新药证书”该制剂的保护期为二年。

5.第一类新辅料按照第三类新药的收费标准收取审批费和技术审核检验费,第二类新辅料按照第四类新药的收费标准收取批费和技术审核检验费。

八、再次时申请“新药证书”副本,应同时报送该药质量考核、临床疗效与不良反应以及市场需求情况等有关资料,经省、自治区、直辖市卫生厅(局)审查后,畤报卫生部审核,对第三、四类新药、研制单位原则上在正式批准生产一年后,方可再次申请“新药证书”副本。

九、新药申报或新辅料,必须按附件二所列格式及注意事项填写申请表并整理资料,新药或新辅料的申请表由省、自治区、直辖市卫生厅(局)统一印制。凡向卫生部申报的新药,经审查提出补充修改资料的意见后,申请单位应在半年内一次补交,逾期未报者,按退审处理。研制单位如需宴请该新药,须重新办理新药申报手续。

十、报送新药研制药计划问题

为做好新药申报和审查的协调工作,新药研制单位必须在每年的十一月底前向所在省、自治区、直辖市卫生厅(局)报送下一年内预计的将要申请临床研究或生产的新药及新辅料的计划,由省、自治区、直辖市卫生厅(局)汇总整理后,按所列统一的格式报卫生部药政司,抄送卫生部药品审评委员会办公室和药典委员会。

十一、新药的批准文号问题

经卫生部批准生产的新药,其批文号格式如下:

试生产的新药:(处号)卫药准字号

其中编号前注“×”者为西药,注“Z”者为中药,注“S”及生产企业所在地简称的为生物制品,注“J”者为进口原料药生产的制剂,注“F”者为辅料。

十八、《新药审批办法》中有关中药问题的补充规定说明

(一九八七年三月三十一日卫生部发布)

中药新药的研制是在中医药理指导下,突出中药特色,利用现代科学技术方法,在继承的基础上不断创新。《新药审批办法》已对新药审批有关问题和技术要求作了规定,使新药研制工作逐步沿着科学化、规范化方向发展。

为进一步做好中药的审批工作,结合我国目前的实际情况,现就《新药审批办法》中的有关中药审批的某些问题做以下五个方面补充规定及说明。

一、新药(中药)分类和申报资料项目的补充规定和说明

分类部分:

(一)第一类“中药材的人工制成品”

1.以人工方法在动物身上的制取物,如人工牛体内育黄、人工引流熊胆等,原则上应按一类新药报送资料。其中申报资料3、4、5、7项的研究应与天然品对比,如结果基本一致可免报11-16,18,22项。但该药材审核批准试用生,应立即进行临床考察(参照Ⅲ期临床试验要求),在卫生行政部门指定的医院,观察该药的疗效和不良反应,并按照《新药审批办法》第15、16、17条要求正式生产。如果资料3、4、5、7项研究与天然差异较大,则按一类新药要求,报送全部申报资料项目。

2.“中药材新的药用部位”的申报资料项目,按《药材引种、试种栽培品种申报资料项目》进行申报,并要求与原药用部位做对比试验(例如新的药用部位“人参叶”与“人参根”的成分、理化性质、药效、药理学的比较)的资料。

(二)菌类对药材,如系人工培养发酵品(如冬虫夏草)按一类药报送资料,药品名另起。

(三)从国外引种的药材,由省、自治区、直辖市卫生厅(局)审核批准的只限在本省、自治区、直辖市区销售使用。跨省、市、区或全国范围销售使用,须报卫生部审批。

“从国外引种的药材”和“中药材新的药用部位”按新药第一类管理,所需申报资料见“药材引种,试种栽培品种申报资料项目”》

(四)第二类“天然药物中提取的有效部位及其制剂”,包括中药的提取的非单一成分,如总黄酮、总生物碱、总甙等及其制剂。

(五)第二类“改变中药传统给药途径的制剂”系指注射剂。

(六)第二、三类的复方制剂,其组方中不应含有未制订质量标准的药材,如含有该类药材,应先制订该药材的质量标准(参照“药材引种、试种栽培品种申报资料项目”中的1、2、3、5、6、8、11项的要求)。

第四类新包括改变剂型或改变给药途径的中药制剂(其它剂型改变为注射剂的按第二类新药要求申报资料)。并应申报新剂型与原剂型在临床疗效等方面的对比实验资料。

(七)国内试种栽培的药材按新药条四类管理,由栽培单位和生产主管部门一起申报当地卫生厅(局)审核批准,抄报卫生部备案,申报资料项目见“药材引种、试种栽培品种申报资料项目”。

(八)申报资料项目部分:1、项目2,参照“中药制剂标准编写通则2、项目6,应包括方解。3、项目9,10,参照“新药(中药)药理,毒理研究的技术要求补充说明”。4、项目14,19,参照“新药(中药)稳定性试验资料补充规定”。5、项目15,20,参照“中药制剂标准编写通则”(九)科研用药可在协作组医院使用,但应按《药品管理法》及有关规定执行。

二、药材引种、试种栽培品种申报资料项目

(一)名称及命名依据(包括正式品名、拉丁、汉语拼音等)。原植物名称及科、属、种的学名、产地、药用部位、选题的目的与依据。

(二)有关原产地及引种产地的植物生态环境、栽培技术、加工工艺等资料。

(三)有效成分或有效部分及与质量有关的研究资料或文献资料。

(四)与国外原产地药材、引种栽培药材、国产类同品种药材的植物形态药材性状、组织特征、理化性质(定性、定量、分析)对比实验研究资料(方法、数据、附件及结论)。

(五)根据传统中医学试验资料提供有关依据。

(六)与治疗有关的主要药效学试验资料及文献资料。

(七)动物急性亚急性试验资料及文献资料。

(八)动物急性亚急性毒性试验资料及文献资料。

(九)原植物及引种栽培品标本各二份(带花、果等鉴定特征),药材样品各1公斤(贵重及质轻药材根据情况而定)。

(十)产品质量标准草案(包括农药残留量的测定)及起草说明。

(十一)按质量标准检验和代表性样品(三批)检验报告书。

(十二)有关临床试验要求,根据具体品种实际情况而定。

(十三)对国内引种栽培或培养品,如与原植(动)物品种鉴定相同,药材性状及化学成分相同,除免做毒性及药理实验外,其它要求同上。注:产品经审批后,在生产的同时,继续进行古代引种监测(按4项要求),以了解种子是否有变异退化现象,便于及时采取保证产品质量。

三、新药(中药)药理,毒理研究的技术要求补充说明

新药(中药)的药理、毒理研究是保证新药安全有效的重要手段,对于指导临床用预测疗效的安全是必不可少的一环,也是审批新药进行临床研究的科依据,昨鉴于中药的特点,实验时常遇到一些实际问题,又考虑到中药有长期临床实践的基础,现就中药药理、毒理研究的技术要求作如下补充。

(一)急性毒性试验中药制剂如因药物浓度或给药体积过大,无法测出LD50时,可给予动物能够接受最大浓度下体积进行急性毒性测定,并可在24小时内口服多次(2-9次)以观察短期内(七日内)所产生的不良反应。

有的制剂无法通过注射途径(皮下、腹腔或静脉注射)给药时,可考虑只用胃肠道给药。

(二)长期毒性试验

1.新药(中药)如因体积无过大难以选出中毒批应或死亡的高剂量,其剂量选择可参照急性毒性试验,选动物能够承受的最大剂量数倍最大有效剂量(并注明为预测上临床的有效剂量的倍数)几个组别进行。给药方式应与临床一致。

2.三类新药(中药)如文献记载无毒、无十八反、十九畏配伍禁忌,又未经化学处理(水、乙醇精提除外)的制剂,并有一定的临床资料可借鉴,长期毒性试验。否则应按《新药审批办法》要求进行。

四、药效学研究

药效学研究中的阳性对照药,应是临床公认的,疗效确切的与所研究有相同药理作用的中西药物。

五、新药(中药)临床研究技术要求的补充说明

(一)病例的选择根据目前情况,在中医药临床研究中,存在着辩证治和辩病论治两种情况。前者是以证候为主体,后者是以中医或西医的疾病为体。在病例选择时,必须制定的辩证或诊断标准,凡全国性统一标准者,均应遵照执行,若无统一标准应当分别制定。

1.以证候为主体:可参考高等中医院校统编教材的有关内容和《中医诊断学》,结合临床实际,制订证候判定标准。

2.以中医病名主体:可参考高等中医院校教材的有关内容,结合临床实际制订诊断标准。尽可能选择一些特异检测标准做参考。

3.以西医病名为主体;可参考西医临床各科高等医学院校统编教材的有关内容,结合临床实际制订诊断标准并对其中中医证候分别制定判定标准。

(二)疗效的判定

1.应按全国性统一标准执行,若无统一标准,应分别制订合理的疗效标准,并分为:临床痊愈、显效、有效、无效四级。

2.在评价其疗效时,一般均观察显效以上结果,特殊病种或疑难病、证、可观察有效以上结果。

3.对于受试的每个病例,都应严格地按照疗效标准,分别加以判定。在任何情况下都不能任意提高或降低标准。

4.不能任意舍弃“受试病例”,或增加“非受试病例”,以免影响疗效的总评。疗效结果的各项数据均应做统计学处理。

5.为了排除患者和医生对新药的偏见,应尽量采用双盲法观察,在结束试验时最后揭晓。

(三)对照组的设立为了提高中医药临床研究的科学性,需要普遍建立对照比较的观察方法。

1.分组对照:即用已知有效药物为标准对照组,与试验用药治疗组进行对照。标准对照药物可按病种、证候、选用1985年《中华人民共和国药典》或“部颁布标准”所收载的同类药物。若以西医病名为主体时,可用已知有效西药或中药进行对照。一般不采用空白对照。

2.自身对照:在分组对照有困难时,有的可以采用自身对照。即将用药前后的系统观查结果进行对比。自身对照也适用于局部用药的临床试验。

3.复合处理对照:适用中西医结合治疗疑难危重病证。在有机组合中西药物时,治疗组除加用试验用的中药以外,其他处理与对照完全相同。

4.复方(取代)对照:适用于贵重或稀缺中药代用品的研究。在复方制剂中除代用品(如水牛角代犀角)外,其他药物均相同。治疗组用代用品制剂,对照组用原标准制剂。

以上为中医药研究常用的对照法,应以分组对照为主;若属物殊病种例数较省或病情较重,可采用自身对照。其他对照方法可根据情况选用。对照组的例数根据统计学的要求而定。

5.试验组与对照组除用药不同外,其他对于治疗结果可能影响的因素,如性别、年龄、发病季节、病程、证候等,要尽可能地一致起来。

6.分组的原则必须随机化,医生和患者都不能主观地选择谁进入试验组或对照组,每个患者被分配到各组的机会是均等的。

(四)临床试验的目的要求

1.I期临床试验本期的主要目的是研究人体对新药的反应和耐受性,初步确定该药的安全程度以及初步疗效,提出给药方案和注意事项:

(1)对于一、二类可含有毒性成分,或有配伍禁忌(如十八反、十九畏)的新药(中药),必须进行I期临床试验,选择正常成年人,或少数病人,例数为10-30例。

(2)正常人的选择除一般体格检查外,应进行血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查,均属正常者。并注意排除有药物、食物过敏史者。

(3)对于有明显确文献记载、或有一定数量的临床统计资料的古方、验方、秘方、经审核确认后,可以免做I期临床试验,或根据情况在病人身上试用,例数为10-30例。

(4)对于初试剂量,可根据亚急性毒性试验安全剂量的1/10量,或根据共同讨论的毒性试验安全剂量的1/10量,或根据共同讨论的预测量(一般不超过1/5),作为超始用量。对于浓缩剂型,特别是注射剂的初试剂量理应慎重。

(5)对于所定各项检测指标应定期复查,发现异常时,应认真分析,仔细鉴别,若确属药物所引起,应立即中断试验,必要时做相应的保护性处理。

2.Ⅱ期临床试验本期是临床评价的重要环节,必须对新药的疗效和安全性做出肯定的结论,并与已知疗效和较好的药物做出相应的比较,指出它的优缺点。

(1)本期两个阶段,即对照治疗试验阶段与扩大对照治疗试验阶段,可以同时进行,试验单位不少于三个。每单位所观察的例数不少于30例。

(2)本期对常见病、多发病证所需病例数一般不处于300例(若属同类证候,其中主要病证不能少于100例;若属不同证候,各症证例数不能少于300例)。对于恶性肿瘤,危得病例及特殊病种所需例数,可根据具体情况而定。避孕药要求不少于1000例,每例观察时间不得少于12个月经周期。对照另设,例数应按统计学要求而定。

(3)受试者应以住院为主,若为门诊病例,要严格控制可变因素,主要是保证不附加其他任何治疗因素,单纯服用试验用药。

(4)Ⅱ期临床试验必须在指定的具备科研条件的医院或相关专业的临床科研基地进行,参加的人员必须具备相应的能力,或经过技术培训,或经过考核符合条件者。

(5)Ⅱ期临床试验的用量可根据I期试验结果或临床实际情况,在保证安全的前提下适当加以调整。

(6)观察的疗程应根据病,证的具体情况而定,凡有全国性统一标准者,均按期规定执行。若无统一规定,应以能够判定其确切疗效的最低时限为起点。

(7)应根据病、证的诊断标准,用中医、西医的医学术语详细记录,以保证病历资料的完整性与可靠性,不能任意涂改。

(8)对于慢性病的治疗用药或补益类新药,应当积累一定数量的服药半年至一年的受度病例,以观察长期疗效或慢性毒、副反应。

3.Ⅲ期临床试验主要是针对第一、二类新药(中药)长期疗效或毒、副反应的社会性考察与评价。即在新药获准试产生,有计划地在某地区或多个医院,对该药进行安全性考察,肯定其优缺点,观察的项目同Ⅱ期临床试验。

(五)临床试验的目的和要求临床验证主要是针对改变剂型,改变给药途径(不包括注射剂)、增加适应的中成药的疗效和毒副反应的观察,应设立对照组,对照药物可采用原剂型药物。所需例数不少于100例。

(六)临床试验的总结临床试验的总结包括临床试验资料的整理与统计分析。

1.资料和系统化:对每个病例的原始资料进行整理,按设计要求对每个证候、每项观察指标、分组情况认真进行核对,避免错漏,并进行统计分析。

2.资料的取舍:对于符合试验设计与试验条件的资料,不允许任意舍弃。对于不符合设计要求或记录明显错误的资料予以舍弃。

3.资料的判断:应当真求是,根据试验结果引出结论,全部试验数据均应做统计学处理。

4.资料的总结:各期的临床试验总结必须客观、全面、准确的反映全部试验过程。论据要充分、论证要求系统性和逻辑性、要突出中医特色,文字要复简练,结论应当明确。

十九、中药保健药品的管理规定

(一九八七年十月二十八日卫生部发布)

一、根据《中华人民共和国药品管理法》的有关规定,为进一步加强中药保健药品

■[此处缺少一些内容]■

六、中药保健药品申报资料参照新药(中药)三类有关项目要注。考虑到此类药品有长期服用的特点,应强调注意安全性。

七、中药保健药品生产企业,经营企业的管理,按照《药品管理法》第二、三章规定执行。

八、中药保健药品的包装、广告、商标等管理,同治疗性药品一样,依照《药品管理法》的有关规定和要求执行。

九、中药保健药品一律不得公费报销。

十、本规定下发之日执行。违反本规定者按《药品管理法》的有关规定办理。

二十、药品卫生标准

(一九八六年十二月十六日卫生部颁布)

一、中药

(一)口服药品:

1克或1膏升不得检出大肠杆菌,含动物及肘器的药品同时不得检出沙门氏菌。

不得检出活螨。

1.固体制剂:(1)不含生药原粉的制剂,1克含细菌数不得过1000个,霉菌数不得过100个。(2)含生药原粉的制剂:①片剂1克细菌数不得过10,000个,霉菌数不得过500个。②丸剂1克含细菌数不得过50,000个,霉茵数不得过500个。③散剂1克含菌数不得过100,000个,霉菌数不得过500个。

2.液体制剂 1毫升含细菌数不得过100个,霉菌和酵母菌数不得过100个。

(二)外用药品

1克或1毫升不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌。不得检出活螨。

1.眼科用药,1毫升含细菌数不得过100个,不得检出霉菌和和酵母菌。

2.阴道、创伤、溃疡用制剂不得检出破伤风杆功,1克或1毫克含细菌数不得过1000个,霉菌数得过100个

3.用于表皮、粘膜完整的含生药原粉制剂1克含细菌数不得过50,000个,霉菌数不得过500个。

(三)暂不进行限度要求的药品:

1.不含生药原粉的膏剂,如狗皮膏、拔毒膏等。

2.以豆豉、神曲等发酵类药材为生药原粉的中药制剂。

二、化学药及生化药:

(一)口服药品:

1克或1毫升不得检出大肠杆菌,含脏器的生化制剂不得检出沙门氏菌。

不得检出活螨

1.化学药制剂:1克含细胞数不得过1000个,霉菌数不得过100个。

2.生化药制剂:1克含细菌数不得过1000个,霉菌数不得过100个。(1)胃酶片、肝浸膏片、酵母片、胎盘片、力勃隆片1克含细菌数不得过5000个,霉菌数不得过100个。(2)胰酶片,胖得生片、胃得宁片、甲状腺酚1克含细菌数不得过10,000个,霉菌数不得过100个。(3)多酶片(含淀粉酶),1克含细菌数不得过50,000个,霉菌总数不得过100个。(4)淀酚酶、复合磷酸脂酶、胃膜素、菠萝酶制剂1克含细菌数不得过100,000个,霉菌数不得过100个。

3.液体制剂:1毫升含细菌数不得过100个,霉菌数和酵母数不得过100个。

(二)外用药品:

1克或1毫升不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌。

1.眼科手术、创伤、溃疡及止血药应无菌。

2.一般滴眼剂、眼膏剂,1克或1毫升含细菌数不得过100个,不得检出酶菌和酵母菌。

(三)暂不进行限度要求药品

1.消毒剂,防腐剂,如碘酊、紫药水、红汞水等。

2.口服抗生素制剂。

几点说明:

1.各类制剂检出大肠杆菌或其他致病菌时,按一次检出结果为准,不再抽样复验,该产品作不合格论。

2.细菌数、霉菌数不合格者,应从同一批产品中随机抽样复试两次;以三次检验结果的平均傎报告。细菌数、霉菌数任何一项不合格时,均作不合格论。

3.未列入标准的其他剂型,根据其用药途径,参照同类剂型的染菌限度标准执行;药用原料、辅料等原则上参照中药、化学药制剂的有关卫生标准执行。

4.对黄曲霉素的检查方法及限量标准待订。

二十一、药品卫生标准补充规定和说明

(一九八九年九月二十三日卫生部发布)

一、补充规定

(一)中药

1.胶襄剂:全含生药原粉者,细菌数每克不得过50000个,霉菌数每克不得过500个,部分含生药原粉者,细菌数每克不得过10000个,霉菌数不得过500个。

2.含生药原粉者,细菌数每克不得过10000个。霉菌数不得过500个。

3.冲剂:含生药原粉者,细菌数每克不得过10000个。霉菌数不得过500个。

4.胶剂:细菌数每克不得过10000个。霉菌数不得过00个。

5.煎膏剂:细菌数每克不得过100个。霉菌数和酵母数每克不得过100个。

6.膜剂:细菌数及霉菌数10cm2不得过100个。

7.气雾剂:细菌数及霉数每毫升均不得过100个。

8.药酒:细菌数每毫升不得过500个,霉菌数每毫升不得过100个

9.口服兼外用的制剂:应分别符合口服及外用药品卫生标准的规定。

10.用于表皮膜完整的不含生药原粉外用制剂,细菌数每克或每毫克不得过1000个,霉菌数每小每克或毫升不得过100个。

(二)含中药和化学药的复合制剂:

1.含生药原粉的制剂,细菌数每克不得过10000个,霉菌数不得过500个。

2.不含生药原粉的制剂,细菌数每克不得过1000个,霉菌数不得过100个。

二、补充说明

1.标准中提到“生药原粉”是指中药的植物药、动物药、矿物药等药材(包括炮制品)经粉碎而成的粉未。

2.暂不进行限度要求的药品。

(1)“不含生药原粉的膏剂”,是指外用膏药,如狗皮膏、拔毒膏、伤湿止痛膏等。

(2)“以豆豉、神曲等发酵类药材为生药原料的制剂”暂不进行限度要求,是指对细蓖数、霉菌数暂不控制。但不包括处方未煎者的豆豉、神曲等为原料制剂,其规定的控制菌应符合该剂型的卫生标准要求。

3、几点说明中“各类制剂检出大肠肝菌或其他致病菌”是采用《药品卫生检验方法》的检验结论。

4.凡外观发霉、生虫、生活螨的药品,作不合格处。液体制剂瓶盖周围有发霉或活螨者,作不合格。不合格品无需要再抽样复验。

二十二、药品卫生检验方法通则

一、供试品取样及注意事项

1.供试品取样应有一定数量,以使检验结果有代表性。因此,正常的供代品,一般每悠批应随机抽取两瓶或两盒以上的包装单位。检验时每次量少应分取两瓶(盒)以上的样品共10g或10ml,中药蜜丸至少应分取4丸以上共10g;贵重或微量包装的供试品,取样最可酌减。

2.凡异常的供试品,则选取有疑问的样品进行检验。

肉眼能看出发霉生虫变质、活螨的样品,应判为不合格,无需再作抽样检验。

3.检查活螨的样品抽样量,见活螨的检验法。

4.供试品在检验前,应严格保持包装的原有状态,不得启开。防止再污染。并放在阴凉干燥处,防止微生物再繁殖,以免影响检验结果。凡已将原包装启开,则无代表性,应另行取样。

5.供试品在检验过程中,从开封至全部检验操作时结束,须防止微生物再污染和扩散。凡直接与样品的接触的用具,均应事先灭菌并保持无菌;全部操作须在无菌室内进行,或在相应的条件下,按无菌操作规定进行。

6.供试品稀释后,须在1-2小时内操作完毕,防止微生物繁殖或死亡。

7.供试品稀释成供试剂液后,应在均匀状态下取样。凡因抑制菌或不溶于水的剂型,其供试品应作特殊处理后进行检验。

8.从供试品检出大肠杆菌或其他致病菌的报告发出起,该菌促保存一个月备查。如有疑问,可送药检部门或上一级检单位复核。

二、供试品制备

1.凡固体样品,应称取10g,加在100ml稀释剂(生理盐水或磷酸盐缓冲液)中,经充分研磨或振摇制成试液。液体样品则可量取10ml加在90ml稀释剂中,混匀后成供试液。

2.凡含有防腐剂或抑或菌成分且影响检验的供试品,可经离心沉淀集菌法及其化适宜的方法处理后,检验大肠杆菌和其他病菌。集菌处理法如下:

取供试液10ml,以无菌手续放在灭菌尖底刻度离心管中,经每分钟3500转以上离心沉淀30分钟,用灭菌毛细吸管取上清液弃掉,并留管底的2ml残余液,将基全部洗净加在培养基中,进行增菌检验。含有不溶性药渣的样品稀释液,可均匀吸取10ml放在离心管中,先经每分钟500转左右离心沉淀5分钟,取其上清液放在另一灭菌尖底类刻度离心管中,经每分钟约3500转以上离心沉淀30分钟,轻轻吸取上清液弃掉,取其管底的2ml残余淮全部洗净加在培养基中,半菌检验即得。

3.非水溶性的软膏、乳膏、油膏剂等,可称取样品5克,放在乳钵或杯中,加8ml灭菌的吐温-80充分研磨匀后,加入经140℃干热灭菌半小时的西黄蓍胶2.5g研磨匀。再加少量45℃的稀释剂充分研磨使成均匀乳剂随后边加入稀释边研磨使成100ml乳剂移至三我瓶中,即为1:20供试液。

或称取供试品2.5g,分别量取液体石蜡10ml,吐温-8010ml,稀释剂30ml。先将供试品置乳钵中,边研磨边滴加液体石蜡;然后再边研磨边滴咖吐温-80,研磨均匀后,再边加入稀释剂边研磨,开始每次约1ml,待起团块后,加入稀释剂3ml,稍停一分钟,再轻轻研磨至乳化,将稀释加完止。即得1:20供试液。

4.滤膜法:取规定量的供量的供试品,按1ml加入灭菌生理盐水50ml左右,摇匀,用灭菌吸管或注射器注入薄膜过滤器内,减压抽干后,用灭菌生理盐水或其他适宜的溶剂冲洗薄膜3次,每次5ml。取出蒲膜,剪成几条,加至10ml灭菌稀释剂中,充分摇动,使成供试液。可供细菌、酵母菌和霉菌计数用。或将成几条的上述蒲膜有加至有关的增菌培养基中培养,或供检查绿脓杆菌或金黄色葡萄球菌用。

三、阳性菌株对照试验

1.为便于研究观察成药制剂中,某些含有防腐剂和抑制菌成分的干扰作用,以及测试常规检验方法和培养基、试剂等的灵敏度时,可将定量的已知阳性对照菌加在供试品稀释液中,按检验供试品的操作方法进行阳性菌的对照试验,阳性对照菌应生长。

2.常用的阳性对照菌株,卫生部检定所编号:大杆菌44102、沙门氏菌50094、绿脓杆菌10104、金黄色葡萄球菌26003和破伤风杆菌64067等。

3.对照试验加入的已知活菌量,每批试品应控制在50-100个范围之内,需氧菌常用的计数方法,如金黄色葡萄球可用37℃培养18-20小时新鲜肉汤培养物,十倍递增稀释至10-6,取其0.1ml按琼脂平板表面涂抹法或取10-7稀释液1ml按浇碟法进行活菌数测定。按每ml菌菌液内所含的活菌量,取适量加在供试品量对照检验即得。破伤风杆菌的阳性对照以作毒力试验为主(具体操作见破伤风杆菌检验项目)。

4.作阳性株对照试验时,注意安全,严格防止污染供试品和环境。为此,加入阳性菌的操作可另外无适宜的地方进行。

检验方法

一、细菌总数测定法

细菌总数的测定,是考察供试品每g或每ml内所污染的活菌数量。测定结果便于判明供试品被细菌染的程度,以及生产单位所在用的药品原料、工具设备和工艺流程、操作者的卫生状况,是对供试品进行卫生学总评价的综合依据。

二、酶菌总数测定法

霉菌总数(包括酵母菌)的测定,是考察供试品每g或每ml内所污染活的酵母菌、霉菌数量,供以判明供试品酵母菌。霉菌污染程度及其一般生物状况。

三、大肠杆菌检验法

大肠杆菌来源于人和温血动物的粪便。凡由供试品中检出大肠杆菌时,表明该药品已被粪便污染,患者服用后,有被粪便中可能存的其它肠道病菌和寄生虫卵等病源体感染的危险。因此,大肠杆菌被列为重要的省沙门氏菌,是非规定灭菌口服药品的常规必检项目之一。

四、沙法氏菌检验法

主要寄生在人体,哺乳动物和家禽的肠道内,可随同粪便的排泄污染水源、食品与药品。沙门氏菌的种类繁多,有些对人有致病力,如伤寒沙门氏和副伤寒沙门氏菌;有些对动物有致病力,如鸭沙门氏菌和雏沙门氏菌;尚有一些对人和动物皆有致病力,如肠炎沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌和猪霍乱沙门氏菌等,它们能引起人类伤寒症、急性胃肠炎和败血症等。

带有这些细菌的人与动物常可直接或间接地污染药品的生产环境、工具设备和原料、辅料,以及半成品和成品。特别是用动物脏器制成药品,污染机率较高,影响患者用药安全,并有可能通过药品的流通而传播,故将沙门氏菌,应列为药品的必检项目。

五、绿脓杆菌检验法

假单胞菌属的绿脓杆菌对人类有致病力,同药品卫生有关。特别在大面积的烧伤,烫全国各患者,眼科疾病和其他外伤方面,常因感染绿脓杆菌后病情加重,造成患者伤处化脓,并可引起菌血症等,眼角膜溃疡甚至失明,损害病人健康。因此一般眼科制剂和外伤用药,规定不得检出绿脓杆菌。

六、金黄色葡萄球检验法

金黄色葡萄球在自然界分布较广,常可污染药品及食品,是葡萄状球菌中对人类致病力最强的一种,能引起人体局部化脓性病灶,严重时可致败血症。某些溶血性菌株尚可产生耐热性的肠毒素,加热到100℃、30分钟毒素不致破坏,有时细菌已被杀死,毒素仍然存在,以致引起急性胃肠炎,是人类食物中毒症的常见病因之一。因此,目前规定凡外用药品、眼科制剂不得检出金黄色葡萄球菌。

七、破伤风杆菌检验法

破伤风菌属于专性厌氧梭状芽孢杆菌属,广泛分布于泥土上层吸入人和牲畜的粪便中,以根,茎类植物为原料的药品。常可受到污染。本菌为专性厌氧菌、菌体细长,周身有鞭毛,能运动。成熟的芽孢的菌体似鼓槌状,是破伤风杆菌的形态特征。本菌为革兰氏染色阳性,但培养较久后常为革兰氏染色阴性。其繁殖体的抵抗力同其它无芽孢菌相似,而芽孢则有高度抵抗力,经温热100℃;干热150℃一小时尚参存活,在尘埃或土壤中可数年不死。

破伤风病主要由破伤风杆菌的外毒素棗神经毒素引起的,这种毒素有选择性地作用于神经系统,特别是能引起脊髓前角细胞中,从面发生伸肌痉挛性收缩,呈角弓反张强直状态是破伤风特有的抽搐症状。因此,用于湥部组织、创伤和溃疡面的外用制剂不得检出破伤风杆菌。

八、活螨检验法

螨,属于节肢动物门,蜘蛛纲,蜱螨目,种类繁多,分布甚广。其生活习性各异营自由生活或寄生生活。在土壤、池沼和江河湖海里,动植物体上,贮藏食品和药品中,都有它们的存在。体形微小、多在一毫米以下,一般呈圆形或卵圆形,头胸腹分界不明显。幼螨足三对,成螨足多数为四对,足由六节组成。口器向前端突出,螯肢常呈螯钳状,有齿。须肢节数因种类而异由一~二节到五节组成,一般呈爪或钳状,偶尔为长形。有些种类在躯体前端背面或两侧有一~二对眼。呼吸通过气管或体壁进行。躯体两侧对称,表面被有坚硬的几丁质的板,保护其内部器官和支持肌肉固定。体表刚毛、它的形状、数目及彼此间长短比例和排列位置因种类而异,在分类上有重要意义。

螨可蛀蚀损坏药品,使药品变质失效,并可直接危害人体健康或传播疾病,例如,中成药中发现的腐食酪螨,对人具有致病力。一种是引起皮炎,另一种是引起消化系统、泌尿系统呼吸系统的疾病。因此,用于口服、创伤、粘膜和腔道的药品,不得检出活螨。

供试品取样量:每批取两瓶或两盒以上的包装单位;贵重或微量包装的供试品,取样量可酌减。

二十三、药品的溶血试验、局部剌激及过敏试验

一、溶血试验法

本法系将一定量的供试品加到2%兔血生理盐水混悬液中观察有无溶血和凝集现象,作为中药注射剂安全检查项目之一。

(一)2%兔血生理盐水混悬液的配制 从健康家兔耳静脉或心脏取血2ml,加生理盐水稀释至100ml摇匀即得。

(二)供试品衡释液的配制甲液取供试品溶液0.5ml,加生理盐水稀释至100ml,摇匀即得。

乙液 取供静脉注射的供试品溶液1.0ml,加生理盐水稀释至10ml,摇匀即得。

(三)试验方法 取干净试管3支,按下列顺序加入各种溶液,各管摇匀,置37℃恒温水浴中静置观察1小时。

试 管 1管 2管 3管
样品稀释液(甲) 2 ml
样品稀释液(乙) 2 ml
生理盐水对照 2 ml
2%兔血混悬液 2 ml 2 ml 2 ml

结果判断 1小时后取出各管观察,第一管如出现红色澄清液,则为血阳性,不宜供注射用。第1管或第2管如出现红细胞凝集,经摇匀后红细胞仍不均匀散开或出现药物性沉淀,则为凝集阳性,都不宜供静脉注射用。第3管对照组应无溶血及凝集现象发生。

二、局部剌激试验法

家兔股四头肌法 本法系将一定量的供试品注射家兔股四头肌内,在规定时间内,部开肌肉观察供试品对局部肌肉剌激反应的情况,以判断供试品的局部剌激试验是否符合规定。

试验方法 取健康无伤、体重在2.0kg以上的家兔(雌雄均匀)2只,分别在后左、右两腿肥肉四头肌内各注入药品1ml,48小时后处死动物,取出股四头肌,纵向剖开,观察局部剌激反应。并按下表记录相的剌激强度,然后算出4块股四头肌反应级的总和。如各肥股四头反应的最高与最低级之差大于2时,应另取2只家兔复试,方法同上。

剌激强度与剌激反应对照表

剌激强度 剌激反应的情况
0级 无明显变化
1级 轻度充血:范围在0.5×1.0cm 以下
2级 中度充血:范围在0.5×1.0cm 以上
3级 重度充血:伴有肌肉变色
4级 出现坏死:有褪色变性
5级 出现广泛性坏死

结果判断

(一)在初度或复试的2只家兔4块股四头肌剌激强度的反应级之和,或在10以下老帅是认为样品的局部剌激试验符合规定。试验注意事项在对家兔进行注意前,应用知觉方法使家兔固定,注射时要防止动物躁动或注射针头晃动,造成非药物性损伤,影响判断结果。

(二)家免点眼法取家兔5只,左眼点药,右眼对照,将供试液和生理盐水各2滴分别滴入左右眼结膜襄内,观察至数小时后(对有剌激的药液,则应观察到作用完全消失,结膜完全恢复正常),角膜有无红肿、充血、流泪以及能否恢复等。

三、过敏点眼法

本法系指在试验条件下,检查供试品是否会引起的过敏的一种方法。

(一)试验方法:取体重250-350g健康豚鼠6只,每只鼠隔日腹腔注射供试品0.5ml,共注射3次。然后分为2组,每组3只,分别于第1次注射后14日及21日再静脉注射供试品1ml,观察豚鼠在注射后15分钟内有否明显的竖毛、兴奋不安、呼吸困难、连续咳嗽、紫绀、呼吸困难、虚脱及窒息死亡等现象。

过敏反应症状与级别划分对照表

反应级别 过敏反应症状
+++ 过敏性休克死亡
++ 咳嗽并们有呼吸困难或痉亦抽搐等
连续咳嗽数次以上,并伴有抓鼻子或颤抖、竖毛等
± 只有轻微抓鼻子、颤抖、竖毛等
无任何明显反应

(二)结果判断反应级别为+、++、+++时,则供试品过敏性试验认为不合格。当反应级别为0,±时,则该供试品过敏试验认为合格。

(三)试验注意事项

1.如供试品为中药注射剂,则取供试品或中间体药液与氧化免凝胶按1:1混合后,于每只豚鼠两侧腋下分别皮下各注射0.5ml作致敏注射。然后于14日及21日各取致敏豚鼠3只,静脉注射供试品2ml,进行攻南击,观察豚鼠反应。

2.致敏注射时,应按无菌操作。

二十四、注射剂澄明度检查法

一、水、油注射剂

(一)检查装置(1)光源:采用24英寸青光日光灯。灯管直径3.8cm;20瓦。(2)式样:采用伞棚式装置,两面用。(3)背景:用不反光黑色绒布,在背部面侧1/3处和底部为不反光白色(供检有色物质)。(4)距离:光源至检品距离约为20cm。检品至人眼距离为20-25cm。

(二)检查人员条件(1)视力:远距离视力测验,近距离视力测验,均为0.9或0.9以上(不包括矫正视力)(2)色盲测验:应无色盲。

(三)检查数量

中小型水针剂抽样200支,需要复验者,应另行加倍抽样,进行检验,如有困难,抽样数量可减半进行。

大型输液抽样20瓶,如需复验,则另抽40瓶。

(四)检查方法及时限将样品如数抽取,集中放置,擦净安瓿(瓶)外壁污痕(或保持外壁清洁)。检查时按下表拿取支数连续轻轻翻转,用目检视。

大输液则直立、倒立、平视三步法旋转检视。

不同规格注射液的每次拿取支数和检查时限规定如下:

规格 检查总支数 每次拿取支数 每次检查时限
1-2ml 200支 6 18秒钟
5ml 200支 4 16秒钟
10ml 200支 3 15秒钟
20ml 200支 3 21秒钟
50ml 200支 3 23秒钟
100ml以上 20支 1 15秒钟

(五)判断标准按以上装量及方法检查,除特殊规定品种外,未有异物或仅带微量白点者作合格论。检验药厂新出厂注射液,如发出异物者,

■[此处缺少一些内容]■

澄明情况下,仅带有省量白点,或在放置后有微量沉积物但轻即不见者,作合格论。(5)左旋糖酐注射液,带有轻微乳光及微量白点者作合格论。(6)枸橼酸钠注射液,在药液澄明情况下,仅带少量白点者作合格论。(7)乳酸钠注射液,在药液澄明情况下,仅带省量白点者作合格论。

其他需作特殊规定的品种,由药厂提出理由和考核资料,报当地卫生主管部门审核,提出意见报卫生痛部药政司并抄送卫生部药典委员会和卫生部药品制剂检定所研究确定。

(九)关于白点、白块、异物等名词概念。

(1)白点与白块的区分白块系指用规定的检查方法,能看到有明显的平面或棱角的白色物质。白点不能辩清平面或棱角的按白点等大小或更大者,应做白点计数。(2)微量白点50ml以下中、小针剂,在规定的时间内仅见到在个或三个以上的白点者,作为微量白点。100ml以上大型针剂,在规定检查时间内仅见到五个或五个以下的白点时,作为微量白点。(3)少量白点药液澄明,白点数量比微数量白点较多,在规定检验时间内较难准确计数者。(4)异物包括玻璃屑、纤维、色点、色块及其他外来异物。(5)微量沉积物指某些生化制剂或高分子化合物制剂。静置后有微小的质点沉积,轻轻倒转时有烟雾状细线浮起,轻摇即散失者。

二、粉针注射剂

(一)检查装置同水、油注射剂。

(二)检查人员条件同水、油注射剂。

(三)检查方法取检品,擦净容器外壁,用适当方法,按各品种的规定,加入规定量溶剂,使药粉全部溶解后,于伞棚边沿处轻轻旋转使容器内药液形成旋流,随即用目检视。

(四)判断标准抽样五瓶,按上述规定检查。抗生素粉针每瓶(支)中含短于0.5cm的毛,200μm的白块或色点总数不得超过10个;其中色点不超3个;化学药粉针剂每瓶(支)短于0.5cm,100-200μm的白块或色点总数不超过5个;可认为合格。如有大于或超过上规定大小或数量的毛、点、块时,应另抽样10瓶复验,复验结果应全部合格。

初试5瓶中如发现有特大或特殊的异物,应判为不合格,不另复验。

(五)关于判断标准的说明(1)特大的异物,指明显可见的玻璃块、长硬毛或纸屑等异物。在初试中如有发现,应由生产部门经目力检查返工后,重机新抽样10瓶(支)检查,全部合格者,可做合格论。(2)特殊的异物,指金属屑、玻璃屑、玻璃砂、硬毛或粗纤维等异物。金属屑有一面闪光者是即是,玻璃屑有闪烁性或有棱角的透明物即是。(3)安瓿粉针在未打开前须预先反复倒转观察,如发现玻璃屑者作异物论,未发现者再作进一步检查。在打开安瓿时,应尽量避免带进玻璃屑,但检查澄明度时,可不计玻璃屑。(4)小瓶装粉针剂检查澄明度时,由于针剌橡胶塞的掉屑,不记入色点数内。(5)每瓶(支)粉针澄明度检查时,溶液在摇均后如微混虫,不得比规定的浊度对照管更深;溶液室温静置半小时后,轻轻旋转,不得可见的烟雾状旋涡产生。(6)粉针剂异物点、块毛的判断按卫生部关于澄明度检查法中规定标准执行。

注:各单位配制的注射剂,均应逐瓶(支)检查,合格后方可使用。

二十五、生物利用度测定法

不同药厂生产的同一制剂,经服用等量后,在血液中常常出现不同的浓度,在临床上也出现不一样的效果,这些现象促使我们把生物利用度作为评价一种制剂的指标。

生物利用度常用的测定方法;

(1)从血药浓度数数据估算绝对生物利用度,可以比较口服及静脉给药后,血药浓度一时间曲线下面积(AUC假定以静脉注射的AUC为100%)而得:F=剂量(静)、AUC(口服)/剂量(口服)、AUC(静)式中:F为吸收分数,剂量不是标签上的量,而是应经过测定的实际药量,当口服与静脉注射量相等时,F就是AUC(口服)与AUC(静)之比值。

(2)从尿排泄数据估算绝对生物利用度药物进入体内后,消除有几条途径,最主要是经过肾脏排出体外,以尿排总量(×ǖ)计算吸收分数可用下式:F=剂量(静)、×ǖ(口服)/剂量(口服)、×U(静)为了保证表示由肾脏排泄的最大量,尿的收集必须进行到体内药物完全消除,一般需要5-7个小半衰期。

(3)由多剂量给药时,估算生物利用度、一种药物以相同剂量的多次给药生,血药浓度将达稳态,此时药物的消除速率与给药速度相等。稳态时,在二次剂量间陨期间,体内药物消除的量等于可被利用的剂量,所以在间隔期间的AUC等于给单剂量时的全而积AUC,AUC的计算方法同上。

此法的优点是不需要根据血药浓度棗时间曲线外推来计算AUC,并且比单剂量更符合临床实际,但它需要较长的时间来完成测定。

(4)以多剂量经药时的尿排泄量计算生物利用度,一种药物制剂以相同的剂量多次给药达到稳态时,在两次经药间隔内收集尿样,计算尿药排泄量,该值等于单剂量给药后收集xu计算方法同(2),以上是试验制剂呼吸分数F的计算。除此以外,生物利用度还需要峰时间(tpk)和峰深度(Cmax)来表征。

二十六、药品生产质量管理规范

(1992年修订)

第一章 总则

第一条 根据《中华人民共和国药品管理法》第九条及《中华人民共和国药品管理法实施办法》第二十六条规定,特制定《药品生产质量管理规范》(简称《规范》)。

第二条 本《规范》是药品生产企业管理生产和质量的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程及原料药生产影响成品质量的各关键工艺。

第二章 人员

第三条 药品生产企业必须配备一定数量的与药品生产相适应的具有医药专业知识、生产经验及组织能力的各级管理人员和技术人员。

第四条 负责生产和质量管理的企业领导人必须具有大专以上或与之相当的学历,并具有药品生产及质量管理的经验,能够按《规定》的要求组织生产,对《规范》的实施和产品质量负全部责任。

第五条 药品生产和质量管理的部门负责人应受过高等专业教育或具有相当学历,必须具有药品生产和质量管理的实践经验,有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。

药品生产和质量管理的负责人不得互相兼任,也不得由非在编人员担任。

第六条 从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训,使之具有基础现论知识和实际操作技能。

对从事高生物活性、高毒性、强污性、强致性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应给予相应的专业技术培训。

第七条 药品生产企业必须对各类人员进行《规范》的培训,其培训计划由企业指定部门制订,每年至少组织考核一次。

第三章 厂房

第八条药品生产企业必须有整洁的生产环境;生产区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染;生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理,不得相互妨碍。

第九条厂房应按生产工艺流程及所需要求的洁净级别进行合理布局,同一厂房和邻近厂房进行的各项生产操作不得相互妨碍。厂房应能防止昆虫、鸟类、鼠类等动物的进入。

第十条厂房的内表面(天花板、墙壁及地面)应不平整光滑、无缝隙,不脱落,散发或吸附尘粒,并能清洗和消毒。洁净厂房的墙壁与天花板、地面的交界处宜成弧形。

第十一条厂房内应有足够的空间和场地安置设备、物料;用于中间产品、待包装品的贮存间应与生产要求相适应。

第十二条厂房内的输送管道及水电、工艺管线应暗装(如设在技术夹层);照明设备应避免形成和不无清洁的部位。

第十三条厂房内的照度一般不应低于300勒克斯;对照度另有要求的生产部位可增加局部照明。生产车间应安装应急照明设备。

第十四条厂房必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别。洁净厂房内空气的尘粒数和微生物应符合规定,结果应予记录。

厂房洁净级别及换气次数的要求和如下表:

洁净级别 尘粒数/立方米 活微生物数/立方米 换气次数
≤0.5微米 ≥5微米
100级 ≤3,5000 ≤5 垂直层流0.3米/秒
水平层流0.3米/秒
10,00级 ≤350,000 ≤2,000 ≤100 ≥20次/时
100,000级 ≤3,500,000 ≤20,000 ≤500 ≥15次/时

第十五条100级洁净厂房适用于生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液(指灌时前不需无滤过)及灌封;能在最后容器中灭的大体积(≥50毫升)注射用药品的滤过、灌封;粉针剂的分装、压塞;无菌制剂、粉针剂原料药的精制、烘干、分装。

10,000级洁净厂房适用于生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液(指灌封前需无菌滤过);能在最后容器中灭菌的大体积注射用药品的配液及小体积(〈50毫升)注射用药品的配液、滤过、灌封;滴眼液的配液、滤过、灌封;不能热压灭菌口服液的配液、滤过、灌封;不在最后容器中灭菌的油、霜膏、悬浮液、浮化液等药品的制备和灌封;注射用药品原料的精制、烘干、分装。

100,000级洁净厂房一般适用于片剂、胶襄剂、丸剂及其它制剂的生产;原料的精制、烘干、分装。

第十六条洁净厂房的窗户、天花板及进入室嵺的管线,风口,灯罩与墙壁或天花板的连接部位均应气密。洁净级别不同的厂房之间应保持≥4.9帕(相当于0.5毫米水柱或近似于0.0368毫米汞柱)的压差,并应有指示压差的装置。洁净级别要求的厂房对相信的洁净相邻的洁净级别低的厂房一般呈相对正压。

第十七条洁净厂房的温度和相对湿度应与其生产及工艺要求相适应(温度控制在18-24℃,相对湿度控制在45%-65%之间为宜)。

第十八条洁净厂房内安装的洗手池,下水道的位置应适宜,不得对药品生产带来污染。下水道的开口位置应对厂房的洁净级别影响最小,并有避免污染的措施。100级洁净厂房不宜设下水道。

第十九条洁净级别不同的厂房之间应有缓冲设施。人员及物料应分别通过与其生产洁净级别要求相适应的缓冲设施进入。

洁净厂房内除了人用、物用缓冲设施安全门外,不应有通往生产操作区外的其它门、窗或通道。

第二十条生产β-内酰胺结构类药品的生产厂房与其它厂房严格分开;青霉素类的生产厂房不得与其它药品的生产厂房安排在同一建筑内。该类生产厂房应装有独立的专用空调系统;分装室内应呈相对负压;空调系统的排气应经净化处理,排放的废气不得含有该类药品的尘粒;排风口应远离其它空调系统的进风口。

第二十一条激素类、抗肿瘤类化学药品的生产应使用专用设备;厂房装有防尘及捕尘设施;空调系统的排气应经净化处理。

同位素药品生产厂房应符合国家关于放射保护的要求,并应获得同位素使用许可证。

第二十二条生产用菌种与非和生产用菌毒种、生产用细胞与非生产细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不同时在同一生产厂房内进行,其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽胞菌制品的生产厂房应呈相对负压,并有独立的空调系统。

第二十三条药材的前处理、提取、浓缩(蒸发)以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作,不得与其制生产使用同一生产厂房。

药材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作应分别在与其生产规模相适应,有良好的通风、除烟、除尘、降温设施厂房内进行。药材的筛选、切片、粉碎等生产操作应在装有减震、捕吸尘和易于清洁等设施的厂房内进行。药材的提取、浓缩(蒸发)等的生产操作应在装有有效的除湿、排风设施的厂房内进行。

第二十四条仓贮区应有足够的空间,并设有外包装清洁场所及取样室;其照明、通风等设施及温度、温度应与药品生产要求相适应。

取样品的洁净级别应与生产要求一致,并有防止污染或交叉污染或交叉污染的设施。

第二十五条药品生产企业应设备料室,其洁净级别应与生产要求一致并有捕尘和防止交叉污染的设施。β-内酰胺结构类药品的备料室应设在专用厂房内。

第二十六条药品生产企业的质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察、实验动物室及其它种类实验室不得与药品生产相互干扰,其设施就应与生产要求相适应。实验动物室应按国家有关规定的要求进行设计、建造。

第四章 设备

第二十七条设备的设计、选型、安装应符合生产要求,易于清洗、消毒或灭菌,便于生产操作和维修,保养,并能防止混淆。

第二十八条凡与药品直接拉触的设备表面均应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀,不得与药品发生化学变化或吸附所生产的药品。

设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。

第二十九条药品生产所用传送设备不得穿越不同洁净级别的厂房。

第三十条药品生产采用的自动化或程控设备应有验证,其性能及准确度应符合生产要求。

第三十一条粉碎、过筛、混合、压片、包衣等生产设备及设施应安装有效的捕尘装置或防止交叉污染的隔离措施。筛网、冲具在使用之前后应检查其完整性。

第三十二条灭菌设备的选择,安装,使用与药品生产的要求相适应。灭菌设备内部工作情况须用仪表监测,定期验证。

第三十三条纯水、注射用水的贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀,其管道不应有不循环的静止角落,并规定灭菌、清洗周期。贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的贮罐必要时可采用80℃以上保温或65℃以上循环。

第三十四条用于生产和检验的仪器、仪表、量器、衡器等的范围和精密度应符合生产和质量检验的要求,有明显的状态标志,并规定校正期限。热压灭菌设备、用于分装无菌或灭制剂的灌装设备及除菌滤器安装后应验证,半规定验证周期。

第三十五条设备应定期进行维修、保养和以和验证,其安装、维修、保养的操作不得影响产品质量。设备更新时应予以验证,确认对药品质量无影响时方能使用。

第三十六条生产、检验设备均应有各自的使用登记,记录其使用、维修、保养的实际情况,并由专人管理。

第五章 卫生

第三十七条药品生产企业所处环境的空气、场地、水质应符合生产。生产厂房周围应无污染源。废料及垃圾转运站应远离生产区。

药品生产企业应制订卫生管理制度,并由专人负责。

第三十八条药品生产车间、工序、岗位均应按生产和洁净级别的要求制订其厂房、设备、容器等的清洁规程,内容至少应包括;清洁方法、程序、间隔时间,使用的清洁剂或消毒剂清洁工具的清洗方法和存放地点。

第三十九条生产操作区内不得存放非生产物料,严禁吸烟和带入(或贮存)生活用品、食品及个人杂物等。废弃物等不得在生产区内存放。

第十四条工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和洁净级别的要求相适应;不同生产操作区及不同洁净区域的工作服不得混用。

洁净厂房内使用的工作服的质地应光滑、无静电、不脱落纤维和颗粒性物质,其服装应宽松合身,边缘应封缝,接应内封,不应有不必要的横褶与带子。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部、并能阻留人体脱落物。

工作服应按洁净的要求使用各自的清洗设施、制订清洗周期。无菌工作服的清洗和灭菌符合洁净级别要求。

第四十一条洁净厂房仅限于该区生产操作人员和经批准的人员进入,其物料及人员进入的方式应遵循洁净厂房的卫生管理制度。

第四十二条生产操作人员不得化妆和佩带装饰物,并不得用物直接接触药品。100级洁净厂房内的生产操作人员不得裸手操作。

第四十三条洁净厂房定期消毒。使用的消毒剂不得对

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药材的每件包装上应有品名、产地、日期、调出单位,并由专业人员按药材质量标准验收。

第四十八条待验、合格、不合格原料、辅料及包装材料的货位要严格分开,按批次放,并有易于识别的明显标记。

不合格、过失效期的原料应按有关规定及时处理。

第四十九条原料、辅料及包装材料应分区离地存放。对有温度、湿度及特殊要救出主的原料、辅料、中间产品或成品,按规定条件贮存。固体,液体原料应分末期贮存;挥发性物料应注意避免污染其它物料;炮制、整理加工后的净药材应使用洁净容器或包装不得与未加工、炮制的药材同库存放。

第五十条麻醉药品、精神药品、毒性药品(包装药材)、放射性药品及易燃、易爆和其它危险品的验收、贮存、保管要严格执行国家有关规定。菌毒种的验收,贮存,保管,使用,销毁应招待中华人民共和国卫生部颁布的《中国医学微生物菌种保藏管理办法》的规定。

第五十一条药品生产企业制定原料、辅料及包装材料的贮存期,一般不得超过三年。期满后应复验,特殊情况应及时复验。

第七章 生产管理

第五十二条每一产品均制订生产工艺规程及岗位操作规则。生产工艺规程的内容至少应包括:品名、剂型、处方,生产工艺的操作要求,中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存的注意事项,理论收得率、计算收得率和实际收得率的计算方法,成品的容器、包装材料的要求等。

第五十三条生产工艺规程和岗位操作规则的制订修改应履行起草、审查、批准程序,并不得任意更改。

非正常情况不能按岗位操作规则生产时,操作人员应做紧急处理,并语录及时上报,由生产管理部门会同质量管理部门提出处理方案,批准后方可继续生产。

第五十四条每批药品的均应有一份反映各个生产环节实际情况的生产记录。此记录应字迹清晰、内容真实、数据完整,并由操作人及复核人签名,记录应保持整洁,不得撕毁和任意涂改;更改时,在更改处应签名,并使原数据仍可辩认。

批生产记录应按批号归档,保存至药品失效期后一年,未规定药品失效期的生产记录至少保存三年。

第五十五条每批包装品的计算收得率应与实际收得率进行核对。若有显著差异必须查明原因,在得出合理解释,确认无潜在质量事故后,经批准方可按正常产品处理。

第五十六条在规定限度内具有同一性质和质量,并在同一连续生产周期中生产出来一定数量药品为一批,每批药品均应指定生产批号,并按下述原则确定:

(1)原料药经最后混合具有均一性的成品为一批号。

(2)灭菌制剂(包括滴眼液、注射液用药及其它需灭处理的制剂)以一个配液罐配制的均质药液,并使同一台灭菌设备灭菌的产品为一个批号;当使用数台灭菌设备灭菌时,批号应能表示出所用的灭菌设备。

(3)粉针剂以同一批原料药中同一天分装的产品为一个批号;当使用数台分装设备时,批号应能表示出所用的分装设备。

(4)冻干粉针以同一批药液使用同一台浆干设备在同一生产周期内生产的产品为一个批号;当使用数台冻干设备时,批事情应能表示出所用的冻干设备。

(5)以同一生产周期内,进行包装前使用同一台混合设备生产的一次混合量为一个批号。

(6)细粒剂、颗粒剂(冲剂)以在同一生产周期内,颗粒干燥后使用同一台混合设备生产的一次混合量为一批号。

(7)生物制品的批号按生物制品分批规程确定。

(8)片剂、胶襄剂以压片前或胶襄装前使用同一台混合设备生产的一次混合量为一个批号。

(9)中成药丸剂以制丸前使用同一台混合设备产生的一次混合量为一个批号。

(10)软膏剂以分装前使用同一台混合器的混合量为一个批号。

(11)口服液体制剂以灌装(封)前经最后混合质量的均一药液为一个批号。

(12)中药提取物以经最后混合质量的均一次混合量为一个批号。

第五十条为了防止药品的污染和混淆,生产操作应采取以下措施:

(1)生产操作应衔接合理、传递迅速,防止物料的混淆、交叉污染和遗漏生产、检验步骤。

(2)不同产品(包括同一产品的不同批号)的生产操作不得同一生产操作间同时进行。

生物制品生产用的培养罐、冻干、灌封等共用设备必经过彻底清洁、消毒处理后,方能且用生产。

毒性药材生产用的设备、输送管道、容器及其它设施应专用。

(3)生产开始前应检查设备、器械和容器是否洁净或灭菌,并确认无前次生产遗留物。

(4)每一生产操作间及生产用设备、容器均应有能够指明正在加工产品或物料、批号及数量等的状态标志。

(5)生产用的设备、容器、输送药液的管道用后应立即清洗。用于无菌制剂生产的设备、容器及输送管道清洗后应灭菌。

(6)进入100级、10,00级洁净厂房的人数不得超过厂房设计时的限度,其人员的着装、生产操作等应符合要求。

(7)洁净厂房的空气滤器安装或更换后应检查和监测其滤效,使换气数或层流数风速符合要求洁净要求。

(8)拣选后药材的洗涤应使用流动水,用过的水不得用于洗涤其它药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制的饮片不得露天干燥。

药材及其中间产品的灭菌方法应不改变药品的药效、质量为原则。直接入药的药材,配料前微生物检查应符合国家药品卫生标准的要求。

第五十八条药品生产中每批产品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场,填写记录,内容至少包括:工序名称、产品名称、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签字。清场记录应纳入批生产记录。

第五十九条纯水的水源应符合饮用水标准。纯水、注射用水的质量应符合中国药典的规定,必要时纯水应控制微生物数。

制备注射用药、滴眼液及冲洗灭菌制剂溶器的注射用水应保证使用时无菌。

灭菌用蒸气不得对产品、设备或其它生产用具产生污染。

第六十条生产、检验用实验动物应符合中华人民共和国《医学实验动物管理实施细则》的要求。

第八章 包装和贴签

第六十一条只有既符合工艺要求又符合质量标准的产品方能进行包装操作。

第六十二条每批产品的包装均应有记录。批包装记录的内容至少应包括(1)待包装产品名称、批号、规格;(2)印有批号的包装样本、标签和使用说明书;(3)待包装产品和包装材料的领取数量及发/领用人、核对人签名;(4)包装方法;(5)已包装产品的数量;(6)前次包装操作的清场记录(副本)及本次包装清场记录(正本);(7)本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名;(8)生产操作负责人签名。

第六十三条药品的标签、使用说明书应与卫生行政部门批准的内容相一致标签、使用说明书印制后需经企业质量管理部门校对无误后,发放使用。

标签的内容至少应包装(1)批准文号;(2)品名;(3)批号;(4)规格;(5)生产日期、失效期;(6)生产单位等。特殊管理的药品其标签应按规定印制标记。安瓿上印字至少应包括品名、批号、规格等,字亦必须清晰,不易磨灭。铝塑包装上至少应印有品名、批号、规格、生产单位等内容。

使用说明书至少应印有药品的批准文号、药品名称、主要成分、用法、用量、药理作、毒副反应、适应症、禁忌、注意事项、贮存条件等内容。

第六十四条药品的包装材料应由专人保管、领用,其要求如下:

(1)标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜保存;(2)凭批包装指令发放,按实际需要量领取;(3)计数发放、领用人核、签名;(4)使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符;(5)印有批号的残损或剩余包装材料应由专人负责数销毁;(6)领用、销毁包装材料应有记录。

第六十五条包装车间同时有数条生产线进行包装时,应有有并效的隔离设施。包装生产线须标明包装产品的名称、批号。外观相似的产品不应在相邻的包装生产线上包装。

第九章 生产管理和质量管理文件

第六十六条药品生产企业应有完整的一产管理和质量管理文件,内容至少应包括:

(1)生产管理部门、质量管理部门、生产辅助部门的各项管理制度。

(2)原料、辅料及包装材料的规格标准和管理制度。

(3)每种产品的生产管理文件。如产品处方、生产指令、生产工艺规程、岗位操作规则等。

(4)每种产品的质量管理文件。如:物料的检验规格标准,检验操作规程,取样及留样制度,原料、辅料及包装材料的贮存期和药品失效期的确认制度,中间产品的管理制度等。

(5)厂房、设备、检测仪器等的设计、安装、使用、维护、保养制度等。

(6)各部六各项卫生管理制度。如:环境、厂房、设备、人员的卫生管理制度,物料及人员进出洁净厂房的卫生管理制度,体验制度等。

(7)《规范》和专业技术培训制度。

(8)与产品的生产和质量管理有关的各种记录。如:物料验收、检验、发放等记录,批生产记录,批包装记录,成品的销售和用户意见记录等。

(9)其它。如:成品的出入库管理制度、物料报废制度、紧急情况处理制度等。

第六十七条药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外,不得在工作现场出现,以免与现行文本混淆。

第六十八条制度生产管理文件和质量管理文件一般要求:

(1)文件的标题应能清楚地说明文件的性质;

(2)各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期;

(3)每种产品质量管理文件。如产品处方、生产指令、生产工艺规程、岗位操作规则等。

(4)每种产品的质量管理文件。如:物料的检验规格标准,检验操作规程,取样及留样制度,原料、辅料及包装材料的贮存期和药品失效期的确认制度,中间产品的管理制度等。

(5)厂房、设备、检测仪器等的设计、安装、使用、维护、保养制度等。

(6)各部门各项卫生管理制度。如环境、厂房、设备、人员的卫生管理制度,物料及人员进出洁净厂房的卫生管理制度,体检制度等。

(7)《规范》和专业技术培训制度。

(8)与产品生产和质量管理有关的各种记录。如:物料验收、检验、发放等记录,批生产记录,批包装记录,成品的销售和用户意见记录等。

(9)其它。如:成品的出入库管理制度、物料报废制度、紧急情况处理制度等。

第六十七条药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外,不得在工作现场出现,以免与现行文本混淆。

第六十八条制度生产管理文件和质量管理文件的一般要求:

(1)文件的标题应能清楚地说明文件的性质;

(2)各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期;

(3)文件使用的语言应确切、易懂。

(4)需填写数据时应有中够的空格;

(5)文件制订、审查和批准的责任应明确,并有责任签名。

第十章 质量管理部门

第六十九条药品生产企业的质量管理部门应直属企业领导人,负责药品生产全过种的质量监督,质量管理部门应配备一定数年量的质量检验人员,专职和兼职的质量检查人员,并有与检验要求相适应的仪器、设备。

第七十条质量管理部门的主要任务和权限。

(1)负责物料检验规格标准和管制度的制订和修订,并报请有关管理部门审核批准。

(2)制订物料的检验项目和详细的操作规则。

(3)负责对物料的取样、检验、留样、出具检验报告书。

(4)有决定原料,中间产品投料及成品出库的权利。

(5)有决定内、外包装物料、标签、使用说明书等的使用权利。

(6)有处理退回的药品的及不合格产品的权利。

(7)负责制订物料的取样、留样制度、物料贮存期及药品失效期。

(8)负责原料、中间产品及成品的质量稳定性评价,为克定原料的贮存期、药品的失效期或质量负责期提供数据。

(9)评定原料、中间产品及成品的贮存条件。

(10)负责对检验用的设备、仪器、试剂、试液、标准品(或参考品)、标准溶液、培养基、实验动物待制订管理办法。

(11)负责厂房的尘粒数和活微生物数的监测以各种生产用水的质量监测。

(12)负责制订质量检验人员、专职和兼职的质量检查人员的职责,并保证其工作的正常进行。

(13)负责质量检验人员、专职和兼职的质量检查人员的专业培训,参与药品生产企业对各类人员的《规范》和药品质量意识的培训和教育工作。

(14)质量管理部门应定期向卫生行政部门汇报药品生产质量情况,并接受药品检验部门的业务指导。

第十一章 自检

第七十一条药品生产企业应组织检查组,定期对生产和质量管理进行全面检查。实行自我检查企业仍需按受卫生行政部门对药品的监督检查。

第十二章 销售记录

第七十二条每批成品均应有销售记录,内容至少应包括;品名、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。根据记录应能追查每批药品的售出情况,必要时应能及时全部追回。

第七十三条销售记录保至药品失效期后一年;未规定药品失效期的销售记录应保存三年。

第七十四条药品退出货应有记录,其内容至少包括:品名、批号、规格、数量,退货单位和地址、退货原因及日期、处理意见。

退货原因涉及它批号时,应同时处理,并向行政部门提出书面报告。

第十三章 用户意见和不良反应的报告

第七十五条对用良提出的药品质量的意见和使用中出现的药品不良反应应详细记录和调查处理,并及时向当地卫生行政部门报告。

防疫用药品的不良反应应及时向卫生行政部门逐级报告。

第十四章 附则

第七十六条本《规范》下列用语的含义是:

生产:药品制造过程中的全部操作步骤。

药品:指用于预防、治疗、诊断人的疾病,有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质,包括药材、中药饮片、中成药、化学原料及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。

原料药;具有《中华人民共和国药品管理法》规定的药品标准文号的,供药制剂生长产用化学物质。

物料:原料、辅料、中间产品、包装材料和成品等。

原料:药品生产过程中使用的所有投入物,辅料除外。

辅料:指生产药品的调配处方的所用的赋型剂和附加剂。

包装材料:指内、外包装物料,标签和使用说明书。

中间产品:需进一不加工的物质或混合物。

产品:中间产品及成品。

批:在规定限度内具有同一性质和质量,并在同一生产周期中生产出来的一定数量的药品。

批号:用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用之可以追溯和审查该药品的生产历史。

待验:系指物料允许投料或出厂前所处的搁置,等待检验结果不能使用的状态。

第七十七条本《规范》,是中华人民共和国卫生部负责修订、解释。

第七十八条本《规范》自公布之日起施行。