(四)四环素类抗生素

四环素是一类较早应用于临床的常用抗生素,可分为于然产品和半合成品两类:天然产品有金霉素、土霉素、四环素和去甲金霉素已淘汰,而去甲金霉素我国不生产,故主要为土霉素和四环素;半合成品中有甲烯土霉素、强力霉素和二甲胺环素等。本类抗生素的基本结构、抗菌作用、药动学及临床应用特点相似。

1.不良反应

(1)消化系统:胃肠道反应最为常见,在给药最初几天可出现恶心、呕吐、上腹不适、胃肠充气、厌食腹泻等症状。以金霉素反应最为明显,土霉素次之,四环素最轻。其反应发生率与剂量有关:每日剂量为1g时,症状一般不严重;当剂量增至每日2g时,反应发生率可高达30%。

(2)二重感染:可抑制正常分布于体内的某些部位(如口腔、上呼吸道、肠道等处)的敏感细菌,使正常菌群维持平衡的共生状态到破坏,一些耐药菌和真菌得以大量繁殖,造成二重感染,发生率为2%~3%。大剂量静滴,因药物可随胆汁排入肠道,亦可引起二重感染,一般多见于老、幼、体质衰弱、抵抗力低的患者。特别在合并应用肾上腺皮质激素等药时更易发生,应予注意。

(3)对骨、牙生长的影响:能与新形成的钙质结合,引起牙釉质发育不全、着色,并易形成龋齿,其损害程度可因药物、剂量和年龄等而异。其中土霉素和强力霉素的毒性远小于去甲金霉素和四环素。怀孕5个月以上或哺乳妇女、以及小于7~8岁的小儿,应避免应用本类抗生素。

(4)对肝脏的毒性:大剂量长期口服或静脉内给药(每日超过2g)可引起肝脏损害,肝内有广泛性空泡性脂肪浸润。妊娠妇女及儿童,如本类抗生素使用过量可产生脂肪肝,其中以金霉素多见,土霉素及四环素次之。孕妇伴有肾功能不良者尤易发生,有时可致死。成人静脉给药每日不应超过1g,禁用于肾衰患者或孕妇。

(5)过敏反应:偶可引起药物和皮疹等。常见者有荨麻疹、多形性红斑、湿疹样红斑等,有时也可见血管神经性水肿、丘疱疹、固定性红斑及轻症剥脱性皮炎等反应。

(6)其他:

1)局部刺激性强,肌肉注射时疼痛,静注可引起静脉炎和血栓形成。金霉素盐酸刺激性最强,土霉素次之,四环素最轻。

2)肾功能中全患者如连续给药,半衰期可显著延长,蓄积体内可引起氮质血症、血磷过高、酸中毒、体重减轻、食欲不振、恶心、呕吐、尿氮和钠排出增多等不良后果。

3)婴儿应用本类抗生素可出现前囟隆起及视乳头水肿。成人可出现头痛、恶心、呕吐、眩晕、视力模糊、复视等颅内压增高症状,停药后可恢复。四环素易透过胎盘,动物实验有致畸作用,值得注意。

4)四环素过期变质后,可以形成一种抗菌作用弱,毒性大的差向四环素,故应禁用。

5)本类抗生素治疗急性布氏杆菌病时可能发生赫氏样反应,症状有寒战、发热、虚脱等,此与病原菌被杀后释放出大量内毒性有关。

2.相互作用

(1)与硫酸亚铁合用可影响吸收,降低疗效。

(2)与甲氧氟烷合用加强本类抗生素毒性,导致肾衰,严重者可死亡。

(3)静脉滴注可降低血浆凝血酶原活性,故宜减少抗凝剂的用量。与潘生丁合用,可增加出血倾向。

(4)与降糖灵(DBI)合用,可产生酸中毒。

(5)与糖皮质激素合用,因降低机体抵抗力,易引起二重感染。

(6)与碳酸氢钠合用,由于pH的改变可使本类药物的吸收减少和活性降低,从而减弱抗菌作用。

(7)如与复合维生素B合用,将使本类抗生素逐渐失效。与强利尿剂如呋苯胺酸等合用,将加重病人的肾功能损害。

(8)如与含有钙、镁、铝等二、三价金属离子的药物合用,将使药效减弱,应避免。

(9)如与青霉素类、二性霉素B、巴比妥类、氯霉素、氢化可地松、肝素、多粘菌素B、磺胺嘧啶钠、乳酸钠、碳酸氢钠、维生素C等药物混合静滴,将发生混浊、沉淀或效价降低。