第二节 移植排斥反应

在同种异体组织、器官移植时,受者的免疫系统常对移植物产生排异反应(transplant rejection),这是一个十分复杂的免疫学现象,涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制,都是针对移植物中的人类主要组织兼容抗原HLA(human leucocyte antigen) 的反应,供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。除单卵双生外,二个个体具有完全相同的HLA系统的组织配型几乎是不存在的,但选择供者与受者配型尽可能地接近,是异体组织器官移植成功的关键。

HLA系统是目前人类已知的最复杂的基因群—HLA复合体,或称MHC基因的编码产物。HLA复合体位于第六对染色体的短臂,是免疫遗传的调控中心。每个基因位点存在多种等位基因,导致HLA系统的高度多态性。HLA复合体的基因位点,从功能角度可分为三类。第一类:包含基因位点HLA-A·B·C,所有真核细胞均具有Ⅰ类基因位点。第二类即HLA-D(DR)位点,主要见于抗原递呈细胞、B细胞及T辅助细胞,此外,血管内皮细胞、纤维母细胞及肾小管上皮细胞等如果受到淋巴因子IFN-γ的诱导,亦可表达Ⅱ类抗原。第三类则属于编码补体C2、C4和B因子的基因位点。HLA分子的主要生理作用是将抗原递呈给T细胞,因而无论对诱导体液及细胞免疫反应均起重要作用。已知调控免疫反应的Ir(immune response)基因亦位于HLA-D区,所以Ⅱ类抗原的基因亦具有Ir基因的功能,调控免疫反应的幅度。因而可以认为与HLA直接相关的免疫病理现象是:移植排斥反应、对疾病的反应过度或反应不足。

一、排斥反应的机制

移植排斥反应过程很复杂,既有细胞介导的又有的抗体介导的免疫反应参与作用。

1.T细胞介导的排斥反应 在人体和实验性组织、器官移植中证实,T细胞介导的迟发性超敏反应与细胞毒作用对移植物的排斥起着重要的作用。移植物中供体的淋巴细胞(过路淋巴细胞)、树突细胞等具有丰富的HLA-Ⅰ、Ⅱ抗原,是主要的致敏原,它们一旦被受体的淋巴细胞识别,即可引起以下系列变化(图4-3)。

(1)CD8+细胞毒性T细胞(CTL)前细胞:前细胞具有HLA-I受体,与HLA-i 抗原结合后可引起分化,成为成熟的CTL,溶解移植组织。

(2)CD4+T辅助细胞(TH):TH细胞能识别HLA-Ⅱ抗原并与之发生作用引起移植物中抗原递呈细胞释放白细胞介素I(IL-I),后者可促进TH细胞增生和释放IL-2,而IL-2可进而促进TH细胞增生并为CTL细胞的分化提供辅助信号。除了IL-2之外,TH细胞还能产生IL-4、IL-5、促进B细胞分化并产生抗移植物的抗体,参与移植排斥。此外与迟发变态反应相拌随的血管损害、组织缺血及巨噬细胞介导的破坏作用,也是移植物毁损的重要机制。

2.抗体介导的排斥反应 T细胞在移植排斥反应中无疑起着主要作用,但抗体也能介导排斥反应,其形式有二:①过敏排斥反应,发生在移植前循环中已有HLA抗体存在的受者。该抗体来自过支曾多次妊娠、接受输血、人工透析或感染过某些其表面抗原与供者HLA有交叉反应的细菌或病毒。在这种情况下,器官移植后立即可发生排斥反应(超急性排斥),此乃由于循环抗体(抗HLA)固定于移植物的血管内皮(表达HLA)发生Ⅱ型变态反应,引起血管内皮受损,导致血管壁的炎症、血栓形成和组织坏死;②在原先并无致敏的个体中,随着T细胞介导的排斥反应的形成,可同时有抗HLA抗体形成,此抗体在移植后接受免疫抑制治疗的患者中对激发晚期急性排斥反应颇为重要。免疫抑制药虽能一定程度上抑制T细胞反应,但抗体仍在继续形成,并能过补体介导的细胞毒(CMC)、依赖抗体介导的细胞毒(ADCC)及抗原抗体免疫复合物形成等方式,引起移植物损害。

组织不相容性移植物破坏过程示意图

图4-3 组织不相容性移植物破坏过程示意图

二、排斥反应的病变

移植排斥反应按形态