(二)毒素

细菌毒素(Toxin)按其来源、性质和作用的不同,可分为外毒素和内毒素两大类。

1.外毒素(Exotoxin):有些细菌在生长过程中,能产生外毒素,并可从菌体扩散到环境中。若将产生外毒素细菌的液体培养基用滤菌器过滤除菌,即能获得外毒素。

外毒素毒性强,小剂量即能使易感机体致死。如纯化的肉毒杆菌外毒素毒性最强,1mg可杀死2,000万只小白鼠;破伤风毒素对小白鼠的致死量为10-6mg;白喉毒素对豚鼠的致死量为10-3mg。

产生外毒素的细菌主要是某些革兰氏阳性菌,也有少数是革兰氏阴性菌,如志贺氏痢疾杆菌的神经毒素、霍乱弧菌的肠毒素等。外毒素具亲组织性,选择性地作用于某些组织和器官,引起特殊病变。例如破伤风杆菌、肉毒杆菌及白喉杆菌所产生的外毒素,虽对神经系统都有作用,但作用部位不同,临床症状亦不相同。破伤风杆菌毒素能阻断胆碱能神经末梢传递介质(乙酰胆碱)的释放,麻痹运动神末梢,出现眼及咽肌等的麻痹;白喉杆菌外毒素有和周围神经末梢及特殊组织(如心肌)的亲和力,通过抑制蛋白质合成可引起心肌炎、肾上腺出血及神经麻痹等。有些细菌的外毒素已证实为一种特殊酶。例如产气荚膜的甲种毒素是卵磷脂酶,作用在细胞膜的磷脂上,引起溶血和细胞坏死等。

一般外毒素是蛋白质,分子量27,000-900,000,不耐热。白喉毒素经加温58~60℃1~2小时,破伤风毒素60℃20分钟即可被破坏。外毒素可被蛋白酶分解,遇酸发生变性。在甲醛作用下可以脱毒成类毒素,但保持抗原性,能刺激机体产生特异性的抗毒素。

表6-1 细菌外毒素举例

细菌种类 革兰氏染色 引起疾病 毒素名称 毒素作用方式
百日咳杆菌 - 百日咳 百日咳毒素 坏死性
内毒杆菌 + 肉毒中毒 6型特异性毒素① 麻痹(抑制乙酰胆碱释放)
Novyi氏水肿杆菌 + 气性坏疽 α-毒素 坏死性
β-毒素 溶血性卵磷脂酶,坏死作用
δ-毒素 溶血性
产生荚膜杆菌② + 气性坏疽 α-毒素 溶血性卵磷脂酶,坏死性
β-毒素 溶血性心脏毒素
λ-毒素 溶蛋白性
破伤风杆菌 + 破伤风 破伤风溶血毒素
破伤风痉挛毒素
溶血性心脏毒素
引起骨骼肌痉挛
白喉杆菌 + 白喉 白喉毒素 坏死性
鼠疫杆菌 - 鼠疫 鼠疫毒素 可能坏死性
志贺氏痢疾杆菌 - 菌痢 神经毒素 出血性,麻痹性
霍乱弧菌 - 霍乱 肠毒素 引起小肠过度分泌液体
金黄色葡萄球菌 + 食物中毒 肠毒素 呕吐
化脓性感染 α-毒素 溶血性,杀白细胞性坏死性
β-毒素 溶血性
δ-毒素 皮肤坏死性,溶血性,杀白细胞性
杀白细胞素 杀白细胞性
化脓性链球菌 + 化脓性感染与猩红热 α-毒素 溶血性
红疹毒素 猩红热红斑(疹)
溶血毒素O 细胞毒性,溶血性
溶血毒素S 收缩平滑肌,溶血性

① 毒素中C型与D型作用于低等动物。

② 只例举由这种细菌产生的部分毒素。

2.内毒素(Eedotoxin):内毒素存在于菌体内,是菌体的结构成份。细菌在生活状态时不释放出来,只有当菌体自溶或用人工方法使细菌裂解后才释放,故称内毒素。大多数革兰氏阴性都有内毒素,如沙门氏菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、奈瑟氏球菌等。

(1)化学成份:内毒素是磷脂一多糖一蛋白质(Phospholid-polysaccharide-protein)复合物,主要成份为脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)。是细胞壁的最外层成分,覆盖在坚韧细胞壁的粘肽上。各种细菌内毒素的成份基本相同,都是由类脂A、核心多糖和菌体特异性多糖(O特异性多糖)三部分组成。类脂A是一种特殊的糖磷脂,是内毒素的主要毒性成份。菌体特异多糖位于菌体胞壁的最外层,由若干重复的寡糖单位组成。多糖的种类与含量决定着细菌种、型的特异性,以及不同细菌间具有的共同抗原性。它还参与细菌的抗补体溶解作用。

内毒素耐热,加热100℃1小时不被破坏,必须加热160℃,经2~4小时或用强碱、强酸或强氧化剂煮沸30分钟才能灭活。内毒素不能用甲醛脱毒制成类毒素,但能刺激机体产生具有中和内毒素活性的抗体。

(2)内毒素的作用:内毒素对组织细胞的选择性不强,不同革兰氏阴性细菌的内毒素,引起的病理变和临床症状大致相同。

①发热反应:内毒素作为外源性致热原(即热原质)作用于粒细胞和单核细胞等,使之释放内源性致热原,引起发热。

②糖代谢紊乱:先发生高血糖,转而为低血糖,大量糖元消耗,可能与肾上腺素大量分泌有关。

③血管舒缩机能紊乱:内毒素激活了血管活性物质(5-羟色胺、激肽释放酶与激肽)的释放。末梢血管扩张,通透性增高,静脉回流减少,心脏输出量减低,导致低血压并可发生休克。因重要器官(肾、心、肝、肺与脑)供血不足而缺氧,有机酸积聚而导致代谢性酸中毒。

④弥漫性血管内凝血(Disseminatedintravascular coagulation,DIC):内毒素能活化凝血系统的Ⅻ因子,当凝血作用开始后,使纤维蛋白原转变为纤维蛋白,造成DIC;由于血小板与纤维蛋白原大量消耗,以及内毒素活化胞浆素原为胞浆素,分解纤维蛋白,进而产生出血倾向。

⑤施瓦兹曼现象(Shwartzmanphenomenon):可能是由内毒素引起DIC的一种特殊形式。将内毒素注入动物皮内,次日再以内毒素静脉注射,数小时后第一次注射的局部皮肤出现坏死。如果二次均为静脉注射内毒素,就可出现DIC。现认为第一次剂量的内毒素封闭了单核吞噬细胞系统,以至不能消除第二次注入的内毒素,故发生这种反应。亦可用炭粒代替第一次内毒素剂量以阻断单核吞噬细胞系统,或以肾上腺皮质类因醇处理,也可得同样结果。

此外,内毒素还能引起早期粒细胞减少血症,以后继发粒细胞增多血症;活化补体C3,引起由补体介导的各种反应等。

表6-2 外毒素与内毒素的主要区别

区别要点 外毒素 内毒素
存在部位 由活的细菌释放至细菌体外 为细菌细胞壁结构成份,菌体崩解后释出
细菌种类 以革兰氏阳性菌多见 革兰氏阴性菌多见
化学组成 蛋白质(分子量27,000~900,000) 磷脂一多糖一蛋白质复合物(毒性主要为类脂A)
稳定性 不稳定,60℃以上能迅速破坏 耐热,60℃耐受数小时
毒性作用 强,微量对实验动物有致死作用(以ug计量)。各种外毒素有选择作用,引起特殊病变,不引起宿主发热反应。抑制蛋白质合成,有细胞毒性、神经毒性、紊乱水盐代谢等 稍弱,对实验动物致死作用的量比外毒素为大。各种细菌内素的毒性作用大致相同。引起发热、弥漫性血管内凝血、粒细胞减少血症、施瓦兹曼现象等
抗原性 强,可刺激机体产生高效价的抗毒素。经甲醛处理,可脱毒成为类毒霉,仍有较强的抗原性,可用于人工自动免疫 刺激机体对多糖成份产生抗体,不形成抗毒素,不能经甲醛处理成为类毒素