分泌到细胞外的溶胶原由内切酶作用，水解N—末端和C—末端的附加肽链，形成原胶原蛋白，原胶原分子可在中性pH条件下，借分子间各部分不同电荷的相互吸引而自动聚合成胶原纤维，此种聚合不稳定，经共价交联成网使之进一步固定。
胶原纤维的共价交联由赖氨酸氧化酶(lysyloxidase)催化，此酶含Cu++，是参与交联反应过程的唯一酶，能将赖氨酸转变为醛赖氨酸(allysine)ε－醛赖氨酸与另一α－肽链的ε赖氨酸醛醛缩合生成ε－醛赖氨酸醛酸（Allysinealdol)，再与组氨酸反应生成醇醛组氨酸(aldol histidine)，后者再与5－羟赖氨酸进行醛胺缩合形成希夫碱结构(图13－9)可使4条α－肽链间共价交联。
通过共价交联，胶原微纤维的张力加强，韧性增大，溶解度降低，最终形成不溶性的胶原纤维。
图13－9 胶原纤维的交联过程
胶原蛋白分子共价交联对胶原正常功能有重要意义。例如人或动物进食山藜豆所致的山藜豆中毒(lathyrivsm)表现为严重的骨、关节及大血管壁的异常，其发病即因为山藜豆毒素β—氨基丙晴(β—mino propionitrile)
与赖氨酸氧化酶活性位点共价结合而使之失活，从而导致胶原纤维变脆弱。
胶原蛋白与许多人类疾病相关。如骨形成不全(osteogenesis imperfecta)或称脆骨病(brittle bonediesease)，即是由于胶原蛋白生物合成或转录后的修饰作用障碍所致。现已清楚是由于I型胶原突变所致，据突变发生的位置及性质不同，发病的严重性亦不同。此外，有些胶原性疾病涉及多种胶原合成紊乱或合成过程中酶(如赖氨酸羟化酶，赖氨酸氧化酶)活性的异常。如EhlersDanlos综合症即有10种以上不同胶原的缺陷，其症状主要为关节过度伸张，皮肤弹性增高、脆弱，血管脆弱及外伤后皮下粘蛋白或皮下脂肪小结形成等，又被称为“印第安橡皮人”(Indiarubber man)。
