第三节 肝脏的生物转化作用(当前章节内容组合)

一、肝脏生物转化的概述

生物转化的定义 机体将一些内源性或外源性非营养物质进行化学转变,增加其极性(或水溶性),使其易随胆汁或尿液排出,这种体内变化过程称为生物转化(biotransformation)。

日常生活中,许多非营养性物质由体内外进入肝脏。这些非营养物质椐其来源可分为:(1)内源性物质:系体内代谢中产生的各种生物活性物质如激素、神经递质等及有毒的代谢产物如氨、胆红素等。(2)外源性物质:系由外界进入体内的各种异物,如药品、食品添加剂、色素及其它化学物质等。这些非营养物质既不能作为构成组织细胞的原料,又不能供应能量,机体只能将它们直接排出体外,或先将它们进行代谢转变,一方面增加其极性或水溶性,使其易随尿或胆汁排出,另一方面也会改变其毒性或药物的作用。

一般情况下,非营养物质经生物转化后,其生物活性或毒性均降低甚至消失,所以曾将此种作用称为生理解毒(physiological detoxification)。但有些物质经肝脏生物转化后其毒性反而增强,许多致癌物质通过代谢转化才显示出致癌作用,如3,4-苯并芘的致癌。因而不能将肝脏的生物转化作用一概称为“解毒作用”。

肝脏是生物转化作用的主要器官,在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类。其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也可进行一定的生物转化,但以肝脏最为重要,其生物转化功能最强。

二、生物转化反应类型

肝脏内的生物转化反应主要可分为氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)与结合(conjugation)等四种反应类型。

(一)氧化反应

1.微粒体氧化酶系

微粒体氧化酶系在生物转化的氧化反应中占有重要的地位。它是需细胞色素P450的氧化酶系,能直接激活分子氧,使一个氧原子加到作用物分子上,故称加单氧酶系(monooxygenase)。由于在反应中一个氧原子掺入到底物中,而一个氧原子使NADPH氧化而生成水,即一种氧分子发挥了两种功能,故又称混合功能氧化酶(mixedfunction oxidase)。亦可称为羟化酶。加单氧酶系的特异性较差,可催化多种有机物质进行不同类型的氧化反应。

(1)加单氧酶系的组成

加单氧酶系由NADPH,NADPH细胞色素P450还原酶及细胞色素P450组成。NADPH-细胞色素P450还原酶以FAD和FMN为辅基。二者比例为1:1。细胞色素P450是以铁卟啉原IX为辅基的b族细胞色素,含有与氧和作用物结合的部位。

(2)加单氧酶系反应过程

加单氧酶系催化总反应式如下:

NADPH+H++O2+RH→NADP++H2O+ROH

反应中作用物氧化生成羟化物。细胞色素P450含单个血红素辅基,只能接受一个电子,而NADPH是2个电子供体,NADPH-P450还原酶则既是2个电子受体又是1个电子的供体。正好沟通此电子传递链。作用物经加单氧酶系氧化的步骤见图11-2。

氧化与还原型FAD与FMN

图11-1 氧化与还原型FAD与FMN

加单氧酶系的反应过程

图11-2 加单氧酶系的反应过程

(3)加单氧酶系的生理意义及作用特点

加单氧酶系的生理意义是参与药物和毒物的转化。经羟化作用后可加强药物或毒物的水溶性有利于排泄。如甲苯为常用化工原料,在肝脏经加氧羟化生成对-甲酸,极性增强,易于排出体外。另外,维生素D3羟化为具有生物活性的25-(OH)D3。

加单氧酶系酶可诱导生成,如苯巴比妥类药物可诱导加单氧酶的合成,长期服用此类药物的病人,对异戊巴比妥,氨基比林等多种药物的转化及耐受能力亦同时增强。

2.线粒体单胺氧化酶系

胺氧化酶属于黄素酶类,存在于线粒体中,可催化组胺、酪胺、尸胺、腐胺等肠道腐败产物氧化脱胺,生成相应的醛类。例如:

加单氧酶系的反应过程

3.脱氢酶系

胞液中含有以NAD+为辅酶的醇脱氢酶与醛脱氢酶,分别催化醇或醛脱氢,氧化生成相应的醛或酸类。如:

加单氧酶系的反应过程

(二)还原反应

肝微粒体中存在着由NADPH及还原型细胞色素P450供氢的还原酶,主要有硝基还原酶类和偶氮还原酶类,均为黄素蛋白酶类。还原的产物为胺。如硝基苯在硝基还原酶催化下加氢还原生成苯胺,偶氮苯在偶氮还原酶催化下还原生成苯胺。此外,催眠药三氯乙醛也可在肝脏被还原生成三氯乙醇而失去催眠作用。

(三)水解反应

肝细胞中有各种水解酶。如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等,分别水解各种酯键、酰胺键及糖苷键。分布广泛,人肝脏中水解酶类可催化乙酰苯胺、普鲁卡因、利多卡因及简单的脂肪族酯类的水解。如

(四)结合反应

结合反应是体内最重要的生物转化方式。凡含有羟基、羧基或氨基等功能基的非营养物质,在肝内与某种极性较强的物质结合,增加水溶性、同时也掩盖了作用物上原有的功能基团,一般具有解毒功能。某些非营养物质可直接进行结合反应,有些则先经氧化、还原、水解反应后再进行结合反应。结合反应可在肝细胞的微粒体、胞液和线粒体内进行。椐参加反应的结合剂不同可分为多种反应类型:

1.葡萄糖醛酸结合反应

葡萄糖醛酸结合是最为重要和普遍的结合方式。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)为葡萄糖醛酸的活性供体,由糖醛酸循环产生。肝细胞微粒体中有UDP葡萄糖醛酸转移酶,能将葡萄糖醛酸基转移到毒物或其他活性物质的羟基、氨基及羧基上,形成葡萄糖醛酸苷。结合后其毒性降低,且易排出体外。胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等均可在肝脏与葡萄糖醛酸结合而进行生物转化。临床上,用葡萄糖醛酸类制剂(如肝泰乐)治疗肝病,其原理即增强肝脏的生物转化功能。

葡萄糖醛酸结合反应

2.硫酸结合反应

以3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸(PAPS)为活性硫酸供体,在肝细胞胞液中有硫酸转移酶,能催化将PAPS中的硫酸根转移到类固醇、酚类的羟基上,生成硫酸酯。雌酮在肝内与硫酸结合而失活。

硫酸结合反应

3.乙酰基结合反应

在乙酰基转移酶的催化下,由乙酰CoA作乙酰基供体,与芳香族胺类化合物结合生成相应的乙酰化衍生物。如磺胺类药物及抗结核药异烟肼在肝脏经乙酰化而失去作用。

乙酰基结合反应

4.甲基结合反应

肝细胞液及微粒体中具有多种转甲基酶,含有羟基、巯基或氨基的化合物可进行甲基化反应,甲基供体是S腺苷蛋氨酸(SAM)。例如,尼克酰胺可甲基化生成N甲基尼克酰胺。

甲基结合反应

5.甘氨酸结合反应

某些毒物、药物的羧基与辅酶A结合形成酰基辅酶A后,在酰基CoA:氨基酸N-酰基转移酶催化下与甘氨酸结合,生成相应的结合产物。如马尿酸的生成。

甘氨酸结合反应

由上可见,肝脏的生物转化作用范围是很广的。很多有毒的物质进入人体后迅速集中在肝脏进行解毒,这是一方面,然而另一方面,正是由于这些有害物质容易在肝脏聚集,如果毒物的量过多,也容易使肝脏本身中毒,因此,对肝病患者,要限制服用主要在肝内解毒的药物、以免中毒。

上面列举的一些生物转化反应包括药物、毒物或腐败产物,经转化后毒性或生物活性减弱。然而有些物质,通过生物转化、其活性或毒性反而加强,即不是灭活而是激活。如苯骈芘(致癌物)是在肝内经过生物转化才形成终致癌物的。

甘氨酸结合反应

还有些致癌物在体内存在多种转化方式,有的属于致癌(活化),有的则属于解毒,例如黄曲霉素B1的生物转化。

甘氨酸结合反应

三、影响生物转化的因素

生物转化作用受年龄、性别、肝脏疾病及药物等体内外各种因素的影响。例如新生儿生物转化酶发育不全,对药物及毒物的转化能力不足,易发生药物及毒素中毒等。老年人因器官退化,对氨基比林、保泰松等的药物转化能力降低,用药后药效较强,副作用较大。此外,某些药物或毒物可诱导转化酶的合成,使肝脏的生物转化能力增强,称为药物代谢酶的诱导。例如,长期服用苯巴比妥,可诱导肝微粒体加单氧酶系的合成,从而使机体对苯巴比妥类催眠药产生耐药性。同时,由于加单氧酶特异性较差,可利用诱导作用增强药物代谢和解毒,如用苯巴比妥治疗地高辛中毒。苯巴比妥还可诱导肝微粒体UDP-葡萄糖醛酸转移酶的合成,故临床上用来治疗新生儿黄疸。另一方面由于多种物质在体内转化代谢常由同一酶系催化,同时服用多种药物时,可出现竞争同一酶系而相互抑制其生物转化作用。临床用药时应加以注意,如保泰松可抑制双香豆素的代谢,同时服用时双香豆素的抗凝作用加强,易发生出血现象。

肝实质性病变时,微粒体中加单氧酶系和UDP-葡萄糖醛酸转移酶活性显著降低,加上肝血流量的减少,病人对许多药物及毒物的摄取、转化发生障碍,易积蓄中毒,故在肝病患者用药要特别慎重。