(二)T细胞

1.胸腺细胞的发凋谢 淋巴干细胞通过血流进入胸腺,在胸腺中的发育成熟过程中要发生基因的重排和分化,同时,胸腺细胞要经历严格的选择过程,只有那些对自身MHC分子亲和力较高的细胞克隆才被允许发育为CD4+和CD8+双阳性细胞(阳性选择)。其中那些对自身抗原和力较高的胸腺细胞必须清除(阴性选择)。胸腺细胞在胸腺中的阳性选择和阴性选择是通过凋谢机制来实现的,其机制与胸腺细胞和胸腺基质细胞间的相互作用有关。大部分的胸腺细胞是未经阳性选择或阴性选择过的,因此其平均寿命很短,只有3-4天,代表了胸腺中凋谢的整体水平。在胸腺细胞中,凋谢与内源性糖皮质激素有关,未成熟胸腺细胞对糖皮质激素是敏感的,而成熟T细胞对糖皮质激素则是抵抗的。

2.活化T细胞与凋谢 静止T细胞受到丝裂原CD3-TCR抗体的诱导而发生增殖,产生细胞因子。同样的信号在未成熟T细胞和T细胞杂交瘤则诱导细胞的凋谢,这种凋谢也称为活化诱导的细胞死亡(activation-inducedcell death, AICD)。决定这种差别的因素目前还不完全清楚,可能与Ca2+流量和蛋白激酶C(PKC)有关。蛋白激酶C可以阻断引起核酸内切酶海参性所需的Ca2+流,它可能通过抗原刺激依赖的第二因子(如IL-1激活的蛋白激酶C)的存在与否来诱导凋谢或增殖。

活化诱导的细胞死亡并不仅仅限于未成熟的胸腺细胞和T细胞杂交瘤,在成熟的外周T细胞也发现了类似的情况。表达TCRαβ或TCRγδ的小鼠和人T细胞在受到抗CD3-TCR抗体、PHA或抗Fas单抗的诱导时发生凋谢。

(1)活化状态的外周T细胞更易发生凋谢:经丝裂原活化和体外扩增培养的人外周T细胞对凋谢更为敏感。小鼠脾脏T细胞在对凋谢易感之前也需要受到抗原的激活。在活化的T细胞中,对凋谢的敏感性在CD4+和CD8+T细胞亚群之间无差异,在小鼠CD4+细胞中,Th1和Th2亚群之间亦无明显的区别。

(2)细胞因子在凋谢中的作用:目前关于细胞因子在体外诱导和阻止凋谢中发挥作用的报道不尽一致。在辅助性T细胞亚群和细胞毒T细胞亚群中,不仅其激活和增殖需要依赖IL-2,其存活也需要IL-2的支持。如在上述细胞的培养基中支除IL-2可使细胞在6小时内进入PCD。在体内,这种对细胞因子的信赖性与机体在抗原清除后扩增的效应淋巴细胞亚群的消失有关。以防止过高和维持时间过长的免疫应答。

(3)抗原诱导的T细胞的凋谢:抗CD3单克隆抗体及PHA虽然能有效地诱导外周T细胞的活化,但它们不是生理性的刺激剂。目前认为AICD也能以抗原特异性的方式发生于T细胞,如超抗原葡萄球菌肠毒素(SF)能在体外及体内诱导活化T细胞的凋谢。抗原诱导的T细胞的凋谢也发生于同种异体抗原的刺激,当同时异体抗原再次刺激机体时,有20%-30%的同种异体反应细胞发生了AICD。

(4)AICD的调节及其意义:相同的抗原在通过CD3-TCR刺激静止T细胞活化的同时,也启动了活化T细胞的凋谢过程。那么,静止细胞和活化细胞发生凋谢是如何调节的呢?一种可能的机制是某一特定的T细胞克隆的活化和凋谢是同时进行的,抗原的量决定增殖抑或凋谢。SE超抗原在诱导部分活化细胞(40%-50%)凋谢的同时,也有MHCⅡ抗原阳性的抗原提呈细胞的作用下诱导其余T细胞(50%-60%)的增殖。AICD是外周T细胞克隆清除(clonal deletion)的一种机制,有助于机体免疫耐受机制的建立,也是对细胞免疫调节的补充。当抗原活化的T细胞与特异性抗原接触时诱导部分T细胞发生AICD,使得机体能在一定范围内限制免疫应答的强度。