(二)血氨增多的原因

1)尿素合成障碍:肝功能不全时,由于代谢障碍,ATP供给不足以及肝内酶系统受损害,导致鸟氨酸循环障碍,尿素合成能力降低,由组织代谢过程中形成的氨及肠道吸收的氨在肝内合成尿素减少,血氨增多(图15-2)。

2)门体侧枝循环形成:肝硬化时,由于门静脉高压,门腔静脉侧支循环形成,由肠道吸收门静脉血的氨,经侧支循环绕过肝脏,直接流入体循环,血氨增多(图15-2)。

3)产氨增多:门脉高压时,可因胃肠道粘膜于血水肿或胆汁分泌减少,而使消化吸收功能减弱,胃肠运动迟缓,肠内蛋白质及其含氮的分解产物,受细胞作用(腐败),产氨增多,物别在进食高蛋白膳食或上消化道出血时(每100毫升血液约含15-20克蛋白质,还有尿素),将更加重血氨的升高。

正常人和肝性脑病患者的氨及胺类代谢示意图

图15-2 正常人和肝性脑病患者的氨及胺类代谢示意图

(2)血氨增多对中枢神经系统的损害正常时血氨含量很少,脑组织内少量的氨与α-酮戊二酸在谷氨酸脱氢酶的作用下形成谷氨酸。谷氨酸在谷氨酰合成酶及ATP、Mg++的参与下,再与氨结合形成谷氨酰胺(图15-3)。谷氨酰胺是运送氨的一种形式,在肝及肾内经谷氨酰胺酶的作用,再分解成谷氨酸和氨。氨在肝内经鸟氨酸循环形成尿素,在肾内形成的NH4+,由肾排出。

血氨增多时,血氨通过血脑屏障进入脑组织的氨增多,氨损伤中枢神经系统机能的机理,至今尚未完全阐明。可能通过下列几个环节干扰神经细胞代谢(图15-3):

1)氨与脑细胞中的α-酮戊二酸结合,形成谷氨酸,消耗了大量的α-酮戊二酸。有人认为在一般组织内,α-酮戊二酸用去后,可以很快从血液中得到补充,而脑组织因α-酮戊二酸很难通过血脑屏障,α-酮戊二酸消耗后,不易从血液中得到补充。α-酮戊二酸是三羧酸循环的中间反应物,当α-酮戊二酸减少后,三羧酸循环不能正常进行,ATP生成减少,能量供应不足,不能维持大脑的正常活动,从而产生机能紊乱,以至发生昏迷。

2)在谷氨酸形成过程中,大量消耗了还原型辅酶Ⅰ(NADH),妨碍了呼吸链中递氢过程,ATP生成减少。

3)谷氨酸在谷氨酰胺合成酶及ATP参与下,再与氨结合,形成谷氨酰胺,这样又大量消耗ATP。

4)高浓度氨对丙酮酸和a-酮戊二酸的脱氢酶系有抑制作用(这可能与维生素B1不能在肝脏有效地转变成焦磷酸硫胺素有关),影响三羧酸循环,而使ATP生成减少。

氨干扰脑组织代谢

图15-3 氨干扰脑组织代谢的可能环节①α-酮戊二酸减少,影响三羧酸循环②NADH减少,使呼吸链生成ATP减少③谷氨酰胺合成时,消耗ATP④丙酮酸和α-酮戊二酸脱氢酶系受抑制⑤γ-氨基丁酸含量改变⑥乙酰胆硷减少

5)γ-氨基丁酸生成减少。γ-氨基丁酸是一种中枢抑制性神经递质,是由谷氨酸经谷氨酸脱羧酶作用脱羧而形成的。当脑中氨增多时,谷氨酸被消耗,因而γ-氨基丁酸形成减少。目前认为肝性脑病时的躁动、精神错乱、抽搐等神经精神症状与γ-氨基丁酸减少有关。故对兴奋型肝性脑病患者,有人主要给予γ-氨基丁酸治疗,以制止抽搐和躁动。但也有报导,肝性脑病时γ-氨基丁酸含量增多(可能通过对转氨酶的抑制,使γ-氨基丁酸不能转变为琥珀酸半醛),加重中枢的抑制和昏迷。

6)乙酰胆硷含量减少。高浓度氨抑制丙酮酸的氧化脱羧过程,使乙酰辅酶A生成减少,从而影响乙酰胆硷的合成。乙酰胆硷是中枢兴奋性神经递质,它的减少可导致脑功能抑制。

综上所述,脑内氨浓度的升高主要引起:①能量代谢受干扰,ATP消耗增加和因三羧酸循环受影响而使ATP的生成减少,造成脑内ATP供应不足;②通过对谷氨酸代谢和丙酮酸代谢的干扰,改变了脑内某些神经递质的浓度和相互平衡关系。

2.假性神经递质的形成(假递质学说,theory of false neurotransmitter)由于肝性脑病的病人,不是所有患者都有血氮增多,或经治疗后血氨虽已下降,但病人的精神神经症状并未得到改善,于是有人对氨中毒的观点提出了怀疑,并认为肝性脑病的发生可能与中枢神经系统正常的神经递质被假性神经递质所取代有关。

在我们的食物蛋白中,包含一些芳香族氨基酸,如苯丙氨酸及酪氨酸,经肠内细菌脱羧酶的作用,形成苯乙胺及酪胺。这些胺类物质从肠道吸收,经门静脉到达肝脏,经肝脏单胺氧化酶的作用氧化分解,而被清除(图15-4,15-5)。

假性神经递质的形成

图15-4 假性神经递质的形成

肝功能不全时,由于肝脏解毒功能降低,或经侧枝循环,使血液中的苯乙胺及酷胺积聚,随体循环进入脑组织,在脑细胞内经非特异性的β-羟化酶的作用,在侧链β位置上被羟化,形成苯乙醇胺和对羟苯乙醇胺(鱆胺)。

当脑组织中的苯乙醇胺及对羟苯乙醇胺增多,特别是在脑干网状结构中,由于苯乙醇胺和对羟苯乙醇胺在结构上与脑干网状结构以及黑质、纹状体的正常递质去甲肾上腺素和多巴胺很相似,于是发生竟争,而被儿苯酚胺能神经元所摄取、贮存,并作为神经递质释放出来。脑中苯丙氨酸还具有抑制酪氨酸羟化酶的作用,使多巴胺和去甲肾上腺素生成减少,由于苯乙醇胺和对羟苯乙醇胺的作用远不如正常递质强(如羟苯乙醇胺的作用不到去甲肾上腺素的1/50),因而不能产生正常的效应,故称为假性神经递质(falseneurotransmitter),使脑组织中这类神经细胞功能失常。脑干网状结构中,此类儿苯酚胺能神经元的上行神经纤维属于非特异性投射系统,经丘脑后再向大脑处于觉醒状态有关,故当其功能失常时,可导致昏迷。而大脑基底核内有关神经元的功能失常,造成锥体外系失调,可能与扑翼样震颤的发生有关。

在一些肝性脑病的患者,采用左旋多巴治疗(去甲肾上腺素及多巴胺不易通过血脑屏障),由于增加了中枢神经系统内儿茶酚胺的合成与贮存,在恢复神志上常有明显效果,但只有短时清醒的效应。

3.胰岛素、血浆氨基酸失衡学说(theory of insulin, plasma amino acid inbalance)正常血浆及脑内各种氨基酸的含量有适当的比例。近年来证实,肝脏受损害时,许多氨基酸的含量有变化,其中主要有芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)增多,支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)减少。

肝功能不全时,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸在肝内分解代谢发生障碍,致血液和脑组织内苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸含量增多。苯丙氨酸和酪氨酸则在脑组织内形成假性神经递质(图15-5)。色氨酸则在脑组织内经色氨酸羟化酶和5-羟色氨酸脱羟酶的作用,生成过多的5-羟色胺。5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质,是去甲肾上腺素的拮抗物。脑中的5-羟色胺大量集中在脑干的中缝核(此神经核与睡眠有关),脑内5-羟色胺增高可引起睡眠,故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。

芳香族氨基酸为什么进入脑增多呢?目前认为芳香族氨基酸与支链氨基酸都是在正常pH下不电离的氨基酸,它们通过血脑屏障是由同一载体转运的,因此它们之间有竞争作用。肝功能不全病人,血中支链氨基酸浓度降低,其竞争力量减弱,芳香族氨基酸争得载体而入脑的机会就增多。

酪氨酸在脑内的浓度升高,使脑内对羟苯乙醇胺生成增多。苯丙氨酸的升高,使脑内苯乙醇胺生成增加,而且高浓度的苯丙氨酸对酪氨酸羟化酶有抑制作用,阻碍多巴和多巴胺以及去甲肾上腺素的生成,而有利于对羟苯乙醇胺的生成(图15-5)。

严重肝损害病人血中支链氨基酸为什么会降低呢?原因是血中胰岛素浓度升高。正常胰岛素在肝脏失活,一次循环,门静脉中的胰岛素就可被肝脏清除40-50%。以此维持血中胰岛素于一定水平。支链氨基酸的分解代谢主要在骨骼肌和肾脏等组织中进行,而肝脏处理支链氨基酸的能力极为有限。当肝功能受损时,血中岛素因清除减少而增多。胰岛素不仅有降低血糖的作用,还能增加肌肉对支链氨基酸的摄取和分解,使血中支链氨基酸浓度降低。

肝功能不全,一方面由于芳香族氨基酸分解代谢障碍,使血浆芳香族氨基酸含量增多;另一方面血中胰岛素升高,使血液支链氨基酸含量减少,结果芳香族氨基酸进入脑组织增多,在脑组织内生成假性神经递质和过多的5-羟色胺,儿茶酚胺生成减少和儿茶酚胺能神经元功能降低,而引起中枢神经系统功能障碍,这就是肝性脑病的胰岛素、血浆氨基酸失衡学说的主要论点。

血浆氨基酸谱(plasma aminogram),除上述六种氨基酸有变化外,还有其他氨基酸的变化,如甲硫氨酸、门冬氨酸、谷氨酸含量增多等。

血浆氨基酸的变动不仅表现为氨基酸绝对值的变化,而且表现为氨基酸的克分子比率(molar ratio)的变化。正常人,(缬+亮+异亮)/(苯丙+酷氨酸)的平均克分子比率为3.0-3.5,而在有肝性脑病患者,其比率明显降低,可降到1.0以下(表15-1)。若用中性氧基酸混合液将此比率矫正到3-3.5,则中枢神经系统功能可得到改善,神志恢复。无脑病的慢性肝病患者也有上述克分子比率的变化,因此,某些研究者试图纠正血浆氨基酸比例来治疗肝性脑病,例如输注特制的氨基酸葡萄糖混合液,其中支链氨基酸含量高而芳香族氨基酸含量低,使之有利于纠正已经失衡了的血浆氨基酸谱,以改善中枢神经系统的功能。动物实验证明,给肝昏迷动物输注特制的氨基酸平衡液,使失衡的比值恢复正常,动物也随之苏醒。

假递质生成过程

图15-5 假递质生成过程

→:减弱 ↑:升高 ↓减低 (—):抑制

表15-1 肝性脑病病人的血浆氨基酸含量的变化

对 照 组 肝硬化组 肝昏迷组
总色氨酸(微克分子%) 4.7±0.5 4.4±0.3 2.8±0.3
游离色氨酸(微克分子%) 0.43±0.03 0.54±0.05 1.94±0.23
缬氨酸(微克分子%) 22.6±2.3 13.5±1.5 13.4±1.3
异亮氨酸(微克分子%) 7.2±0.5 3.7±0.3 4.3±0.3
亮氨酸(微克分子%) 12.4±1.3 9.4±0.5 7.7±0.5
苯丙氨酸(微克分子%) 6.1±0.4 6.7±0.3 9.5±0.9
酪氨酸(微克分子%) 6.1±0.3 10.1±1.3 19.6±0.9
蛋氨酸(微克分子%) 5.1±0.2 8.5±0.5 9.1±0.5
游离脂肪酸(毫克当量/升) 0.63±0.06 0.83±0.06 1.04±0.05
白蛋白(毫克%) 4.1±0.1 3.7±0.1 2.3±0.3

4.短链脂肪酸中毒学说(theory of short chain fatty caid intoxication)肝病患者的血及脑脊液中,某些短链脂肪酸(指4-10碳原子的低级脂肪酸)含量较高;在肝性脑病患者的血液中,其浓度特别高。将大量短链脂肪酸给动物注射可引起昏迷。因此有人认为短链脂肪酸增多与肝病的发生有关。正常从肠道吸收的短链脂肪酸在肝内进行氧化分解;肝功能严重损害及门体分流存在时,可大量出现于血循环,并进入脑组织中。脑电图变化的研究表明,短链脂肪酸主要作用于脑干网状结构。关于短链脂肪酸对脑的损害机制,目前还不清楚。主要材料来自离体实验。①在体外,高浓度的短链脂肪酸对氧化磷酸有解偶联作用,使ATP生成减少;②直接与神经细胞膜或突触部位的某些成分结合,从而影响神经的电生理效应;③在突触处与正常神经递质(如多巴胺等)结合,从而干扰正常脑功能。

5.其它除上述因素较重要外,下面一些因素在肝性脑病的发生中,可能也起一定的作用。

(1)严重的肝功能不全时,由于血糖降低(特别是空腹时),脑组织能量供应不足,可促使肝性脑病的发生。

(2)电解质代谢紊乱及酸碱平衡失调。

1)低血钾:肝病病人常因饮食减少,腹泻,放腹水,特别是长期使用利尿剂(如双氢克尿噻等),使钾摄入不足,丢失过多。低血钾可以引起中枢神经系统兴奋性降低,严重的可以发生昏迷。

2)碱中毒:肝功能不全时,可能由于血氨增多,氨剌激呼吸中枢,使呼吸中枢兴奋,换气过度,而出现呼吸性碱中毒。低血钾时伴有代谢性碱中毒。血液的pH正常时,只有4%的NH3呈游离状态,96%是成离子状态的NH4+,NH4+容易通过细胞膜,进入脑细胞。当血液的pH值增高时,则下面的反应

假递质生成过程

朝着NH3的方向进行。因此,随着血液pH值的增高,游离的NH3增多,大量的NH3进入脑细胞,促使肝性脑病的发生。

3)代谢性酸中毒:肝功能不全时,促进丙酮酸氧化脱羧的脱氢酶的辅酶,如焦磷酸硫胺素(在肝内合成)合成减少,于是丙酮酸氧化脱羟过程障碍,三羟酸循环不能正常进行,丙酮酸堆积,乳酸生成增多,同时乳酸在肝内合成糖元的功能也降低。由于血液中丙酮酸和乳酸增多,引起代谢性酸中毒。酸中毒时,脑组织氧化过程受抑制,能量供应不足,可以发生昏迷。

综上所述,肝性脑病主要是由脑性毒物在体内增多,作用于中枢神经系统的结果,而在肝病时,脑对一些毒物的敏感性增加,更促进了脑病的发生。慢性肝功能不全的患者,镇静剂、感染、电解质紊乱、缺氧等因素,易引起昏迷。脑的敏感性升高,可能与脑长期受各种毒物剌激或肝脏提供的某些物质(如白蛋白)减少有关。