第一节 肾功能不全的基本发病环节(当前章节内容组合)

一、肾小球滤过功能障碍

肾脏滤过功能以肾小球滤过率(glomerularfiltration rate ,GRF)来衡量,正常约为125ml/min。GFR受肾血流量、肾小球有效滤过压及肾小球滤过膜的面积和通透性等因素的影响。肾功能不全可能是下列有关肾小球滤过功能的因素发生改变的结果。

(一)肾血流量减少

正常成人两肾共重仅300g左右,但其血灌流量却高达心输出量的20~30%,即两侧肾脏的血液灌流量约为1200ml/min。其中约94%的血液流经肾皮质,6%左右的血液流经肾髓质。实验证明,当全身平均动脉压波动在10.7~24kPa(80~180mmHg)时,通过肾脏的自身调节,肾脏血液灌流量仍可维持相对恒定。但当平均动脉压低于8.0kPa(60mmHg)(例如在休克时)时,肾脏血液灌流量即明显减少,并有肾小动脉的收缩,因而可使GFR减少,并可使肾小管因缺血缺氧而发生变性、坏死,从而加重肾功能不全的发展。此外,肾脏内血流分布的异常,也可能是造成肾功能不全的重要原因。其主要表现为肾皮质血流量明显减少。而髓质血流量并不减少,甚至可以增多,这可见于休克、心力等竭等。

(二)肾小球有效滤过压降低

肾小球有效滤过压=肾小球毛细血管血压-(肾小球囊内压+血浆胶体渗透压)。在大量失血、脱水等原因引休克时,由于全身平均动脉压急剧下降,而肾小球毛细血管血压也随之下降,故肾小球有效滤过压降低,GFR减少。此外,肾小球入球及出球小动脉的舒缩状态,也会影响肾小球有效滤过压及滤过率。当入球小动脉舒张或出球小动脉收缩时,可提高肾小球毛细血管血压,故GFR增多;反之,当入球小动脉收缩或出球小动脉舒张时,则会降低肾小球毛细血管血压而使GRR减少。

肾小球囊内压一般比较恒定,然而在尿路梗阻,管型阻塞肾小管以及肾间质水肿压迫肾小管时,则会引起囊内压升高,肾小球有效滤过压降低,原尿形成减少。

血浆胶体渗透压与血浆白蛋白含量有关。血浆胶体渗透压的变化对肾小球有效滤过压的影响并不明显。因为血浆胶体渗透压下降后,组织间液的形成增多,可使有效循环血量减少,进而通过肾素-血管紧张素系统使肾脏入球小动脉收缩而降低肾小球毛细血管血压。可见在血浆胶体渗透压下降时,肾小球有效滤过压不会发生明显改变。在大量输入生理盐水,引起循环血量增多和血浆胶体渗透压下降时,则会造成肾小球有效滤过压及GFR增高,出现利尿效应。

(三)肾小球滤过面积减少

单个肾小球虽然很小,但成人两肾约有200万个肾单位,肾小球毛细血管总面积估计约为1.6m2,接近人体总体表面积,因而能适应每天约180L的肾小球滤过量。在病理条件下,肾小球的大量破坏,可引起肾小球滤过面积和CFR的减少,但肾脏具有较大的代偿储备功能。切除一侧肾脏使肾小球滤过面积减少50%后,健侧肾脏往往可以代偿其功能。在大鼠实验中,切除两肾的3/4后,动物仍能维持泌尿功能。但在慢性肾炎引起肾小球大量破坏后,因肾小球滤过面积极度减少,故可使GFR明显减少而导致肾功能衰竭。

(四)肾小球滤过膜的通透性改变

肾小球滤过膜具有三层结构,由内到外为:内皮细胞,基底膜和肾小球囊的脏层上皮细胞(足细胞)。内皮细胞间有小孔,大小约为500~1,000A。小的溶质和水容易通过这种小孔。基底膜为连续无孔的致密结构、厚度为3200~3400A,表面覆有胶状物,胶状物的成分似以粘多糖为主,带负电荷。肾小球囊的脏层上皮细胞(足细胞)具有相互交叉的足突,足突之间有细长的缝隙,宽约100~400A,长200~900A,上覆有一层薄膜,此薄膜富含粘多糖并带负电荷。过去认为肾小球滤过膜小孔的大小是决定其通透性的因素,而小孔只允许相当于或小于白蛋白分子量大小(约68,000)的分子滤过,因而滤过的蛋白质主要为白蛋白以及其他低分子量蛋白如溶菌酶(分子量14,000)、β2-微球蛋白(分子量11,800)及胰岛素等。这些滤过的蛋白质绝大部分又都在近曲小管被重吸收。当炎症、缺氧等因素使肾小球滤过膜通透性增高时,滤过的蛋白质就增多并可出现蛋白尿。但是近年发现,某一物质能否经肾小球滤过,不仅取决于该物质的分子量,而且还和物质所带的电荷有关。因为肾小球滤过膜表面覆盖一层带负电荷的粘多糖,所以带负电荷的分子如白蛋白因受静电排斥作用,正常时滤过极少。只有在病理情况下,滤过膜表面粘多糖减少或消失时,才会出现蛋白尿。抗原-抗体复合物沉积于基底膜时,可引起基底膜中分子聚合物结构的改变,从而使其通透性增高。这也是肾炎时出现蛋白尿的原因之一。肾小球滤过襄上皮细胞的间隙变宽时,也会增加肾小球滤过膜的通透性。肾小球滤过膜的通透性增高是引起蛋白尿的重要原因。

二、肾小管功能障碍

肾小管具有重吸收、分泌和排泄的功能。在肾缺血、缺氧、感染及毒物作用下,可以发生肾小管上皮细胞变性甚至坏死,从而导致泌尿功能障碍。此外,在醛固酮、抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)利钠激素及甲状旁腺激素作用下,也会发生肾小管的功能改变。

由于肾小管各段的结构和功能不同,故各段受损时所出现的功能障碍亦各异。

(一)近曲小管功能障碍

肾小球滤液中60~70%的钠以等渗形式由近曲小管主动重吸收;同时,近曲小管上皮细胞内分泌H+以利碳酸氢钠的重吸收。此外,葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、尿酸、蛋白质、钾盐等经肾小球滤过后,绝大部分也由近曲小管重吸收。因此近曲小管重吸收功能障碍时,可引起肾小管性酸中毒(renal tubular acidosis)。此外,近曲小管具有排泄功能,能排泄对氨马尿酸、酚红、青霉素以及某些用于泌尿系造影的碘剂等。近曲小管排泄功能障碍时,上述物质随尿排出也就减少。

(二)髓袢功能障碍

髓袢重吸收的钠约占肾小球液中钠含量的10~20%。当原尿流经髓袢升支粗段及其相邻部分的远曲小管(称为远曲小管稀释段)时,Na+被肾小管上皮细胞主动重吸收,而Cl-则属于继发性的主动重吸收。由于此处肾小管上皮细胞对水的通透性低,因此原尿逐渐转变为低渗,而髓质则呈高渗状态,且越到髓质深部,高渗程度越高。此高渗状态是造成尿液浓缩的重要生理条件。高渗状态的形成,还与尿素由内髓集合髓质间质有关。髓袢功能障碍可致钠、水平衡失调。慢性肾盂肾炎使肾髓质高渗状态破坏时,可出现多尿、低渗尿和等渗尿。

(三)远曲小管和集合管*功能障碍

这两部分重吸收的钠占肾小球滤液中钠含量的8~10%。远曲小管在醛固酮的作用下,具有重吸收Na+和分泌H+、K+和NH3的功能。远曲小管功能障碍可导致钠、钾代谢障碍和酸碱平衡紊乱。远曲小管和集合管在髓质高渗区受ADH的调节而完成肾脏对尿浓缩与稀释功能。集合管的功能障碍可引起肾性尿崩症。

三、肾脏内分泌功能障碍

肾脏具有分泌肾素、前列腺素、促红细胞生成素和形成1,25-(OH)2-D3等内分泌功能。

肾素由近球细胞分泌。全身平均动脉压降低、脱水、肾动脉狭窄、低钠血症、交感神经紧张性增高等,可分别通过对入球小动脉壁牵张感受器、致密斑钠受体,以及直接对近球细胞的作用而引起肾素释放增多。肾素进入血液循环后,即使由肝细胞生成的血管紧张素原(angiotensinogen,一种α2-球蛋白)分解成为血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ);后者在转化酶的作用下形成血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ);血管紧张素Ⅱ在血管紧张素酶A的作用下,分解而形成血管紧张素Ⅲ(angiotensin Ⅲ)。血管紧张Ⅱ、Ⅲ均具有明显的生理效应,主要具有收缩血管(血管紧张素Ⅱ>血管紧张素Ⅲ)和促进肾上腺皮质分泌醛固酮(血管紧张素Ⅲ>血管紧张素Ⅱ)的作用。血管紧张素Ⅱ、Ⅲ除可被靶细胞摄取外,主要为血浆中血管紧张分解酶所灭活。在休克、脱水等肾前性因素作用时,肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性即可增加,从而可提高平均动脉压,促进钠水潴留,因而具有代偿意义。但如血管紧张素形成过多,作用延续过久,则也可因肾脏血管的过度收缩而使肾小球血液灌流量和GFR显著减少,从而造成肾脏泌尿功能严重障碍。肾脏疾病如肾小球肾炎、肾小动脉硬化症等,均可使肾素-血管紧张素系统活性增强,从而引起肾性高血压,醛固酮分泌过多,则是造成体内钠、水潴留的重要发病因素。

(* 集合管不属于肾小管,也不包括在肾单位内,但在功能上与远曲小管密切联系,在尿生成过程中,特别是在尿浓缩过程中起重要作用。因此,为了理解方便,此处把远曲小管和集合管的功能障碍一并论述。)

肾髓质间质细胞可形成前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、A2(porstaglandinA2,PGA2)、和F2α(porstaglandinF2α,PGF2α),其中PGE2、PGA2具有扩张肾血管和促进排钠、排水的作用。因此有人认为肾内PGE2、PGA2形成不足可能是引起肾性高血压的发病因素之一。它们对体内钠、水潴留可能也起一定的作用。

促红细胞生成素(erythropoietin)是由肾脏皮质形成的一种激素,具有促进骨髓造血干细胞分化成原始红细胞,加速幼红细胞增殖分化,促进血红蛋白合成等作用。因此当肾脏疾病使这种激素形成减少时,就可引起贫血,这是慢性肾炎引起贫血的重要原因之一。但在两侧肾脏切除后依赖透析疗法生存的病人,其血红蛋白浓度仍可保持在10%左右。因此有人认为,肾脏以外的组织也可产生促红细胞生成素。

维生素D3本身并无生物学活性,它在体内首先必须在肝细胞微粒体中经25-羟化酶系统在C-25中羟化而生成25-(OH)-D3,然后25-(OH)-D3在肾脏近曲小管上皮细胞线粒体中,经1-羟化酶系进一步羟化生成1,25-(OH)2-D3,才具有生物学活性。1,25-(OH)2-D3进入血液循环后,就能作用于远隔靶组织而显示其生理功能,例如促进肠道对钙、磷的吸收,促进成骨作用等等。因此可以把肾脏形成1,25-(OH)-D3看成是肾脏的内分泌功能。在慢性肾功能衰竭时,由于肾脏生成1,25-(OH)-D3减少,故肠道对钙的吸收减少,因而可发生低钙血症。这种低钙血症用维生素D治疗并无效果。故肾脏生成1,25-(OH)2-D3减少是慢性肾功能衰竭患者具有抗维生素D作用的重要原因。