(五)胆汁的分泌和排泄障碍

这里包括两种情况,一是肝内胆汁淤积(肝内胆汁淤积性黄疸)。二是胆汁由胆管排入肠道受阻,引起的阻塞性黄疸。胆道阻塞,毛细胆管内胆汁流不出去,以致压力升高,胆汁浓缩或胆栓形成,也反过来阻碍胆汁的分泌.

1.肝内胆汁淤积(intrahepatic cholestasis)由于各种原因使肝细胞排泌胆汁障碍,以致肝内胆汁淤滞和血中胆汁成分增多,而无胆道阻塞者,称为肝内胆汁淤积。可见于原发性胆汁性肝硬变、病毒性肝炎、某些药物的损害(如酒精、氯丙嗪、睾丸酮、妊酮等)及个别孕妇。其病变特点:光镜下,可见有肝细胞肿胀,内有胆色素沉积;严重的,有少数肝细胞变性坏死,毛细胆管内胆汁浓缩和有胆栓形成。电镜下,毛细胆管扩张,微绒毛减少,变平、甚至消失,滑面内质网呈不规则之增生,线粒体的嵴卷曲,毛细胆管周围溶酶体增多等。

肝内胆汁淤积的发病机制,目前还不完全清楚,可能与下列因素有关:

(1)自身免疫机制 原发性胆汁性肝硬化被认为与自身免疫有密切关系,早期见小胆管周围有淋巴细胞浸润和小胆管上皮细胞增生和坏死;以后发展成小胆管周围纤维组织增生和小叶间胆管萎缩,数目减少。病人血中抗线粒体抗体、抗小胆管抗体检出率高,免疫球蛋白浓度高。

(2)滑面内质网功能障碍胆固醇先在肝细胞滑面内质网中羟化,再在线粒体中进行侧链氧化,生成游离型初级胆汁酸(primary bile acibs),其中主要是三羟基的胆酸(cholic acid)和二羟基的鹅脱氧胆酸(lithochocholic acid)很少。游离型胆汁酸再与牛磺酸或甘氨酸结合,形成结合型初级胆汁酸(如牛磺胆酸或甘氨胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸或甘氨鹅脱氧胆),与胆红素、胆固醇形成亲水性强的乳粒,分泌入毛细胆管,经胆管排入肠道。胆汁酸盐在肠内受细菌作用,水解脱羟,成为次级胆汁酸(secondary bile acids),例如牛磺胆酸变为脱氧胆酸(deoxycholicacid),甘氨鹅脱氧胆酸变为石胆酸,然后被重吸收入肝,再经过羟化生成胆酸和鹅脱氧胆酸(图15-7)。

肝细胞主动分泌胆汁酸盐,使毛细胆管内渗透压升高,使水和电解质进入毛细胆管,因此胆汁酸盐是决定毛细胆管胆汁流量的重要因素,这部分胆汁称为“胆盐依赖性胆流”(bile saltdependent bile flow, BSDF)。滑面内质网质损,羟化胆固醇功能降低,此时胆固醇直接经侧链氧化而生成大量的石胆酸;从肠道重吸收入肝的石胆酸也增多,而在肝内又不能再羟化,因而在细胞内石胆酸过多。胆汁酸为两亲性化合物,一端为极性基团(-0H等),另一端为非极性基团(CH等),胆酸和鹅脱氧胆酸含羟基较多,极性较高,与胆红素和胆固醇形成的乳粒亲水性强,较易通过毛细胆管微绒毛分泌入毛细胆管,而石胆酸的羟基少,极性低,与胆红素和胆固醇形成的乳粒亲水性差,在毛细胆管微绒毛内发生淤积,渗透活性降低,从而使胆盐依赖性胆流减少,引起肝内胆汁淤积。

(3)毛细胆管内胆流受到抑制胆盐分泌可以带动水分流入毛细血管,这是推动毛细胆管内胆管内胆汁流动的一个因素。但是,在毛细胆管内胆汁流动率中还有40-70%是由另外的因素推动的,叫做“不依赖于胆盐的胆流(bile salt independent bile flow, BSIF)。BSIF在毛细胆管的胆汁流中似有更重要作用。实验证明,氨丙嗪、雌激素、特别是炔雌醇可抑制BSIF。凡能抑制细胞质膜Na+-K+-ATP酶的物质(如毒毛旋花苷),可抑制BSIF。氯丙嗪和炔雌醇(避孕药)在人可引起肝内胆汁淤积,可能是通过抑制Na+-K+-ATP酶而起作用的。

胆汁酸的生成和肝肠循环

图15-7 胆汁酸的生成和肝肠循环

正常石胆酸生成很少,结合石胆酸约占结合型胆汁酸总量的1-2%,滑面内质网功能障碍时,石胆酸生成增多。

(4)微丝的功能降低毛细胆管微绒毛中有丰富的微丝,其中含有肌动蛋白样的收缩蛋白。微丝在胆汁分泌中的重要性可用下述实验说明;用细胞松弛素(选择性地降低微丝的功能)灌流大鼠肝脏1小时,胆汁流量减少50%,灌流2小时,胆流完全停止,微丝的作用大概是通过它的收缩、松弛,使微绒毛变形,毛细胆管扩张或缩小,从而推动胆汁流动。

各种原因引起的肝内胆汁淤积,几乎无例外地都有毛细胆管微绒毛的形态变化,如肿胀、变形、数目减少等。

由于肝细胞胆汁分泌障碍,发生肝内胆汁淤积,胆汁则从肝细胞弥散入血,造成肝内胆汁淤积性黄疸(图15-8),血液中胆汁酸盐增多。其胆色素代谢变化:血清结合胆红素明显增多,胆红素定性试验直接阳性反应;粪和尿内尿(粪)胆素元减少;尿内胆红素阳性。除胆红素代谢变化外,绝大多数病人血清硷性磷酸酶显著升高,还有其它肝功能损害的变化。

2.胆汁由胆管排入肠道受阻—阻塞性黄疸

常见于胆道结合、蛔虫、肿瘤或胆管炎,使胆道狭窄或阻塞。胆汁排入肠道受阻,阻塞上部的胆管内则有大量的胆汁淤积,胆管扩张,压力升高,胆汁通过破裂的小胆管和毛细胆管而流入组织间隙和血窦,引起血内胆红素增多(胆汁酸盐也进入血循环),产生黄疸(图15-6,15-8)。

阻塞性黄疸(obstructive jaundice)的胆色素代谢特点和肝内胆汁淤积性黄疸很难加以区别(表15-2),都表现为血清结合胆红素明显增多,尿内胆红素阳性,尿和粪内尿(粪)胆素元减少,如胆道完全阻塞,尿(粪)胆素元可以没有,但是阻塞上部胆道有感染,结合胆红素可被细菌还原为尿(粪)胆素元,吸收入血由肾脏排出。由于对这两种黄疸治疗不同,必须认真加以区别,肝内胆汁淤积性黄疸,除胆色素代谢障碍外,往往有其它肝功能的损害。另外,肝脏穿剌取活组织检查和胆道造影,对确定诊断有较大的帮助。

结合型胆红素返流入血机理

图15-8 结合型胆红素返流入血机理

……未结合胆红素

——结合胆红素

M:滑面内质网,L:溶酶体,G:Golgi(高尔基)氏器

1.肝细胞之间的桥粒体受破坏,毛细胆管内胆汁流入狄氏腔和血窦。

2.小胆管破裂,胆汁流入组织间隙,再吸收入血。

3.肝胆汁分泌方向发生改变,由肝细胞分泌入狄氏腔和血窦。

肝内胆汁淤积和阻塞性黄疸时,不仅血清结合胆红素增加,胆汁酸盐在血液中也大量增加。胆汁酸盐可剌激皮肤感觉神经,引起搔痒;通过对迷走神经作用而引起心动徐缓,血压降低。胆汁酸盐也有抑制脑的呼吸作用,表现为疲倦,精神不振。

胆汁酸盐排入肠道减少,可引起脂肪消化吸收不良,维生素K等脂溶性维生素吸收减少。正常凝血酶原和凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成需要有维生素K参与,如果维生素K缺乏,上述凝血因子的谷氨酸残基不能羟化成γ-羧基谷氨酸残基,就不能Ca++结合参与凝血过程,而使血液凝固性降低。