第十四章 镇静催眠药

能缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物称镇静药(sedatives)。能促进和维持近似生理睡眠的药物称催眠药(hypnotics)。但同一药物,在较小剂量时起镇静作用,在较大剂量时则起催眠作用。可见,

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的衍生物。临床常用的有20余种。虽然它们结构相似,但不同衍生物之间,抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定作用则各有侧重。本节只讨论主要用于镇静催眠的衍生物,包括地西泮(diazepam,安定)、氟西泮(flurazepam,氟安定)、氯氮地尔硫(chlordiazepoxide)、奥沙西泮(oxazepam)和三唑仑(triazolam)。

表14-1 苯二氮地尔硫类的结构、半衰期和剂量比较表

*包括活性代谢产物的半衰期;氯氮 R4为→O,其他药R4无取代

【药理作用和临床应用】

1.抗焦虑作用 苯二氮地尔硫类小于镇静剂量时即有良好的抗焦虑作用,显著改善紧张、忧虑、激动和失眠等症状。这可能是选择性作用于边缘系统的结果。主要用于焦虑症。对持续性焦虑状态则宜选用长效类药物。对间断性严重焦虑患者则宜选用中、短效类药物。临床常用地西泮和氯氮

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类药物都有抗惊厥作用,其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显,临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是目前用作癫痫持续状态的首选药。对于其他类型的癫痫发作则以硝西泮和氯硝西泮的疗效为较好(详第十五章)。 4.中枢性肌肉松弛作用动物实验证明,本类药物对去大脑僵直有明显肌肉松弛作用。对人类大脑损伤所致肌肉僵直也有缓解作用。但有报道认为其疗效并不比其他中枢抑制药为佳。 【作用机制】放射配体结合试验证明,脑内有地西泮的高亲和力的特异结合位点苯二氮地尔硫受体。其分布以皮质为最密,其次为边缘系统和中脑,再次为脑干和脊髓。这种分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的GABAA受体的分布基本一致。电生理实验证明,苯二氮地尔硫类能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应;还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。GABAA受体是氯离子通道的门控受体,由两个α和两个β亚单位(α2β2)构成Cl-通道(图14-1)。β亚单位上有GABA受点,当GABA与之结合时,Cl-通道开放,Cl-内流,使? ■[此处缺少一些内容]■

口服吸收较慢,肌肉给药吸收也缓慢,且不规则。欲快速显效时,应静脉注射。 苯二氮地尔硫类血浆蛋白结合率较高。其中地西泮的血浆蛋白结合率高达99%。由于脂溶性很高,使之能迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积。静脉注射时首先分布至脑和其他血流丰富的组织和器官。脑脊液中浓度约与血清游离药物浓度相等。随后进行再分布而蓄积于脂肪和肌组织中。其分布容积很大,老年患者更大。 此类药物主要在肝药酶作用下进行生物转化。但多数药物的代谢产物(尤其是其N-去甲基代谢物—去甲地西泮)具有与母体药物相似的活性,而其半衰期则比母体药物更长。例如氟西泮的血浆t1/2仅2~3小时,而其主要活性代谢产物N-去烷基烷氟西泮的t1/2却在50小时以上。连续应用长效类药物时,应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积。苯二氮地尔硫类及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合而失活,经肾排出。结构中含羟基者可直接与葡萄糖醛酸结合而失活,这一途径较少受其他因素影响。结构上7位上有硝基者(如硝西泮)在生物化转化时,硝基还原为氨基,进一步乙酰化为乙酰氨基,这两种代谢物均无生物活性,且此代谢途径也较少受其他因素影响。但本类药物在体内的氧化代谢过程则易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制,使t1/2延长。图14-2示苯二氮地尔硫类几种药物的生物转化过程。

图14-1GABAA受体在细胞膜上的模式图

▲加糖基的位点;cAMP依赖性磷酸化部位;

细胞外亲水序列中两个C构成β-结构环(自BornardE.A.et al.Trends in pharmacol Sci 1987;10:502) 【不良反应】治疗量连续用药可出现头昏、嗜睡、乏力等反应,长效类尤易发生。大剂量偶致共济失调。过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制,但安全范围大,发生严重后果者少。静脉注射对心血管有抑制作用,治疗量口服则无此作用。同时应用其他中枢抑制药、吗啡和乙醇等可显著增强毒性。因可透过胎盘屏障和随乳汁分泌,孕妇和哺乳妇女忌用。本类药物虽无明显药酶诱导作用,但长期用药仍可产生一定耐受性,需增加剂量。久服可发生依赖性和成瘾,停药时出现反跳和戒断症状(失眠、焦虑、激动、震颤等)。与巴比妥类相比,本类药物的戒断症状发生较迟、较轻。图14-2苯二氮地尔硫类的代谢(*=活性代谢物)